Optimisation Pharmacogénétique Du Sevrage Tabagique Traitement

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Numéro spécial : Médecine de précision
Examen
Optimisation pharmacogénétique
du sevrage tabagique
Traitement
Meghan J. Chenoweth1,2 et Rachel F. Tyndale1,2,3,*
Dans le monde, environ un milliard de personnes fument des cigarettes. Le tabagisme persiste en partie parce que les
Les tendances
taux de sevrage tabagique à long terme sont modestes avec les traitements existants. Les résultats du sevrage tabagique
Métaboliseurs de nicotine plus lents (versus plus
sont influencés par des facteurs génétiques, notamment la variation génétique des enzymes qui métabolisent la nicotine rapides), par génotype CYP2A6 ou
phénotype CYP2A6 (rapport de métabolites de la
et les médicaments de sevrage tabagique, ainsi que les récepteurs cibles de la nicotine et des médicaments de traitement.
nicotine ; RMN), ont des taux d'abstinence tabagique
Par exemple, les fumeurs dont le métabolisme de la nicotine est génétiquement lent réussissent mieux à arrêter les plus élevés sur les conseils comportementaux, les
conseils comportementaux et les patchs de nicotine que les fumeurs dont le métabolisme de la nicotine est génétiquement timbres à la nicotine et en l'absence de traitement
("dinde froide")
rapide. Dans cette revue, nous soulignons de nouveaux progrès dans notre compréhension de la façon dont la variation
génétique des cibles pharmacologiques de la nicotine et des médicaments de sevrage tabagique pourrait être utilisée Chez les fumeurs assignés à un traitement en
pour adapter la thérapie de sevrage tabagique, augmenter les taux d'arrêt et réduire les dommages liés au tabac. fonction de leur RMN, les métaboliseurs plus lents
avaient des taux d'arrêt similaires avec la varénicline
et les patchs à la nicotine, tandis que les
métaboliseurs plus rapides arrêtaient mieux avec la
varénicline (par rapport aux patchs à la nicotine)
Chez les fumeurs dont l'activité du CYP2B6 est
génétiquement lente (par rapport à la normale), qui
active métaboliquement le bupropion, les taux
Application de la pharmacogénétique pour réduire le tabagisme Le tabagisme
d'arrêt du tabac étaient plus faibles sous bupropion
persiste malgré des décennies de recherche démontrant ses effets nocifs sur la santé et la disponibilité et sous placebo
de trois types de pharmacothérapie pour traiter la dépendance au tabac [thérapie de remplacement de
La variation génétique des cibles de la nicotine dans
la nicotine (TRN); bupropion et varénicline], qui se lient à des soustypes sélectionnés de récepteurs
le système nerveux central (p. ex., les récepteurs
nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR) pour exercer leurs effets variables [1–3]. Le bupropion peut en
nicotiniques et les voies dopaminergiques) a été
outre se lier au transporteur de la dopamine, qui contribuerait également à son action pharmacologique associée à l'arrêt du tabac, quoique de manière
[4]. Une grande partie de la capacité à arrêter de fumer est héréditaire (50 à 60 %) [5]. À la fin des incohérente
années 1990, il a été démontré que la variation génétique de la voie principale du métabolisme de la
nicotine modifiait la quantité de cigarettes fumées [6]. Ces dernières années, la variation génétique du
métabolisme de la nicotine et des gènes récepteurs, ainsi que des gènes de la voie dopaminergique, a
été impliquée dans la capacité à arrêter de fumer en l'absence et en présence de pharmacothérapie.
Les facteurs génétiques ayant des effets plus généraux sur l'arrêt sont susceptibles d'influencer
1
Santé mentale de la famille Campbell
l'abstinence à court terme (p. ex., 8 semaines) et à plus long terme (p. ex., 6 mois), tandis que ceux qui
Institut de recherche, Centre de
influencent l'arrêt de la pharmacothérapie sont susceptibles d'être plus apparents pendant la période Dépendance et santé mentale, Toronto,
d'abstinence. traitement actif, mais peut avoir des effets durables. Récemment, plusieurs métaanalyses Ontario, Canada 2
Département de pharmacologie et
ont indiqué la robustesse de certaines de ces découvertes génétiques spécifiques [7,8]. Les influences
Toxicologie, Université de Toronto,
monogéniques et polygéniques sur l'arrêt du tabac, dans et entre les conditions de traitement, ont été Toronto, Ontario, Canada 3
étudiées et sont passées en revue ici ; l'identification des variants génétiques associés à des taux Département de psychiatrie, Université de Toronto,
Toronto, ONT, Canada
d'abandon plus élevés d'un traitement par rapport à un autre sera probablement particulièrement utile
en milieu clinique pour personnaliser le traitement. La personnalisation basée sur la génomique du
traitement de la dépendance au tabac augmentera à son tour les taux d'arrêt du tabac et réduira le *Correspondance :
fardeau des maladies liées au tabac. r.tyndale@utoronto.ca (RF Tyndale).
Tendances des sciences pharmacologiques, mois année, vol. xx, n° yy http://dx.doi.org/10.1016/j.tips.2016.09.006 1
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Optimiser l'arrêt à l'aide de la génétique des enzymes du métabolisme des drogues Les
voies métaboliques de la nicotine La nicotine est le principal composé psychoactif de la
fumée de cigarette [9]. La vitesse à laquelle la nicotine est métaboliquement inactivée, ou éliminée, du
corps a des implications importantes pour la dépendance à la nicotine et la capacité à arrêter de fumer.
Jusqu'à 80 % d'une dose de nicotine est métaboliquement inactivée en cotinine, principalement (90 %)
par l'enzyme hépatique cytochrome P450 (CYP) 2A6 [10] (Figure 1), avec des contributions mineures du
CYP2B6 (10 %) [11]. La nicotine est également métabolisée en métabolites plus mineurs par des
enzymes supplémentaires, notamment FMO3 et UGT2B10 [12]. La majorité de la cotinine subit un
métabolisme supplémentaire en 30 hydroxycotinine dans une réaction exclusivement médiée par le
CYP2A6 [13] (Figure 1). Le rapport 30 hydroxycotinine:cotinine, connu sous le nom de
CH3
N
Nicone
CYP2A6
H
O
N
CH3
N
Conine
CYP2A6
H OH
H O
N
CH3
N
3′Hydroxyconine
Figure 1. Rôle du cytochrome P450 (CYP)2A6 dans la voie métabolique de la nicotine. Jusqu'à 80 % d'une dose de nicotine inhalée par
la fumée de cigarette subit une inactivation métabolique en cotinine. Le CYP2A6 est responsable d'environ 90 % de l'inactivation de la
nicotine en cotinine. La majeure partie de la cotinine est ensuite métabolisée en 30 hydroxycotinine, dans une réaction entièrement
médiée par le CYP2A6. Le rapport de ces deux métabolites (30 hydroxycotinine et cotinine), connu sous le nom de rapport des
métabolites de la nicotine ou RMN, sert de biomarqueur de l'activité du CYP2A6. Une activité CYP2A6 plus rapide se traduit par une RMN plus élevée.
2 Tendances en sciences pharmacologiques, mois année, vol. xx, non yy
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le rapport des métabolites de la nicotine (RMN) est un indicateur phénotypique établi et validé de l'activité du CYP2A6
chez les fumeurs quotidiens ; une activité CYP2A6 plus rapide se traduit par une RMN plus élevée [14–18].
Génétique du CYP2A6 et résultats de l'arrêt du tabac Le gène
CYP2A6 est hautement polymorphe, avec de nombreuses variantes altérant la fonction du CYP2A6 ; les individus
peuvent être génotypés pour ces variants et regroupés en groupes d'activité CYP2A6 (par exemple, métaboliseurs
plus rapides et plus lents) en fonction de l'impact métabolique prévu de leur génotype CYP2A6 sur la clairance de la
nicotine [19] . En plus de capturer l'influence de tous les polymorphismes existants du CYP2A6, la RMN reflète
également les sources environnementales de variation de l'activité du CYP2A6 (par exemple, l'utilisation d'une
thérapie hormonale contenant des œstrogènes [20] ). Semblable aux groupes d'activité basés sur le génotype, les
fumeurs peuvent être dichotomisés en métaboliseurs plus rapides et plus lents en fonction de la RMN. Il y a
actuellement, aucun seuil RMN optimal unique n'est utilisé pour distinguer les métaboliseurs plus lents des
métaboliseurs plus rapides pour l'optimisation du sevrage ou d'autres phénotypes du tabagisme (voir Questions en
suspens). Différentes enquêtes ont sélectionné des seuils de RMN basés sur des analyses de sensibilité et de
spécificité des résultats du sevrage tabagique et/ou des raisons pragmatiques (par exemple, objectifs de recrutement
ou puissance statistique) ; dans différentes études, les métaboliseurs lents représentent généralement les 25 à 40 %
les plus bas de la distribution RMN [21,22]. Les métaboliseurs de nicotine plus lents (déterminés par le groupe
d'activité CYP2A6 ou RMN) ont une consommation de cigarettes plus faible [23], une dépendance [24,25], une
disponibilité de nAChR [26] et une réponse cérébrale aux signaux de tabagisme (par rapport au contrôle) [27,28], par
rapport avec des métaboliseurs de nicotine plus rapides. Les métaboliseurs plus lents de la nicotine affichent
également des taux d'arrêt du tabac plus élevés en l'absence de pharmacothérapie [29–31].
En plus de la RMN, il existe une mesure alternative du taux de métabolisme de la nicotine basée sur le génotype
CYP2A6 qui utilise le rapport cotinine deutérée (D2) /(D2cotinine + D2nicotine) déterminé 30 min après l'administration
orale de nicotine D2 [32]. Chez les fumeurs caucasiens à la recherche d'un traitement randomisés pour recevoir un
placebo, ceux qui se trouvaient dans le quartile inférieur prévu du taux de métabolisme de la nicotine présentaient un
risque de rechute plus faible par rapport aux métaboliseurs plus rapides (risque relatif = 0,40 ; P = 0,013). De même,
sous placebo, les fumeurs caucasiens avec des taux d'activité du CYP2A6 plus lents (RMN inférieur) étaient moins
susceptibles de rechuter que ceux avec des taux plus rapides [31]. La variation du RMN est également associée aux
résultats du sevrage tabagique sous pharmacothérapie active, comme indiqué cidessous.
Le ratio des métabolites de la nicotine et les résultats de l'arrêt du tabac Chez les
fumeurs randomisés pour recevoir un patch de nicotine, les métaboliseurs de nicotine plus lents (quartile RMN le plus
bas) ont affiché des taux d'arrêt plus élevés que les métaboliseurs plus rapides [33,34]. Dans un essai distinct, les
fumeurs du quartile RMN le plus bas avaient des taux d'abandon plus élevés avec un traitement prolongé (6 mois) par
rapport à un patch de nicotine standard (8 semaines) ; en revanche, ceux dont le métabolisme de la nicotine était plus
rapide n'ont pas bénéficié d'un traitement prolongé [35]. Dans un autre petit essai portant sur des métaboliseurs de
nicotine plus rapides (RMN 0,18), il y avait une tendance à des taux d'arrêt plus élevés en fin de traitement avec les
patchs de 42 mg par rapport aux patchs de 21 mg (46 % contre 30 % ; P = 0,08) [21 ] . Ainsi, le timbre de nicotine, à
des doses plus élevées, peut être efficace chez les personnes ayant un RMN plus élevé. Des études de suivi sont
nécessaires pour déterminer si ces résultats se reproduisent audelà des paramètres d'essais cliniques. Chez les
fumeurs communautaires recevant une thérapie par timbres de nicotine, les métaboliseurs plus rapides (RMN 0,47)
ont affiché des taux d'arrêt de fin de traitement inférieurs à ceux des métaboliseurs plus lents (24 % contre 33 % ; P = 0,03)
[36]. À notre connaissance, il s'agit de la première étude démontrant que les relations entre la RMN et les résultats de
sevrage se reproduisent chez les fumeurs communautaires.
Chez les fumeurs randomisés de manière prospective pour recevoir un traitement basé sur la RMN, la varénicline
était plus efficace que les patchs de nicotine chez les métaboliseurs plus rapides (NMR 0,31) comme supposé ; chez
les métaboliseurs plus lents, l'arrêt ne différait pas selon le traitement [22] (Figure 2A, Figure clé). Chez les
métaboliseurs plus rapides, le nombre nécessaire à traiter (NNT) pour les patchs (versus placebo) et la varénicline
(versus placebo) était de 26 et cinq, respectivement ; pour les métaboliseurs plus lents, les valeurs NNT étaient
respectivement de dix et huit [22] (Figure 2B). De plus, la varénicline (versus placebo) a été associée
Tendances des sciences pharmacologiques, mois année, vol. xx, n° yy 3
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Personnage clé
Le ratio des métabolites de la nicotine (RMN) influence l'arrêt du tabac
Résultats sur la varénicline et les timbres de nicotine
(UN)
OR = 2,17 (IC à 95 % = 1,38, 3,42)
P = 0,001
40
OR = 1,13 (IC à 95 % = 0,74, 1,71)
35 P = 0,56
30
25
traitement
Abandon
du
fin
%
la
à
20
15
dix
0
Métaboliseurs plus Métaboliseurs plus lents
rapides (RMN ≥0,31) (RMN <0,31)
Légende : patch Nicone Varénicline
(B)
30
25
20
15
nécessaire
Nombre
traiter
95 %
IC)
à
(–
dix
0
Métaboliseurs plus Métaboliseurs plus lents
rapides (RMN ≥0,31) (RMN <0,31)
Légende : Patch Nicone (versus Placebo) Varénicline (versus Placebo)
Figure 2. Chez les fumeurs randomisés de manière prospective pour recevoir de la varénicline, des patchs de nicotine ou un placebo sur la base
du RMN, des taux d'arrêt de traitement à la fin du traitement et des rapports de cotes (OR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 % comparant
l'efficacité de la varénicline par rapport au patch de nicotine en fonction de Le groupe RMN (métaboliseurs de nicotine plus rapides par rapport à plus
lents) est indiqué en (A). Il y avait une interaction significative RMNpartraitement sur les taux d'abandon en fin de traitement : rapport de l'OR (ORR)
= 1,89 (IC à 95 % = 1,02, 3,45 ; P = 0,04) (A). Dans un modèle longitudinal incluant les taux de fin de traitement ainsi que les taux d'arrêt à 6 et 12
mois, l'interaction RMNtraitement était également significative : ORR = 1,96 (IC à 95 % = 1,11, 3,46 ; P = 0,02). Nombre nécessaire pour traiter les analyses
(La légende de la figure continue au bas de la page suivante.)
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avec une plus grande sévérité des effets indésirables chez les métaboliseurs plus lents (par rapport aux métaboliseurs
plus rapides). En revanche, le patch nicotinique (versus placebo) a été bien toléré dans les deux groupes. Ces résultats
suggèrent que la varénicline est plus adaptée aux métaboliseurs plus rapides, alors que le patch est plus adapté aux
métaboliseurs plus lents [22]. Des études de suivi chez des fumeurs communautaires évaluant la RMN et comparant
les résultats de sevrage avec la varénicline et les patchs aideront à éclairer la mise en œuvre de la RMN en tant qu'outil
clinique pour personnaliser la thérapie de sevrage tabagique.
Génétique du CYP2B6 et résultats du traitement au bupropion Comme
le CYP2A6, le CYP2B6 est également hautement polymorphe. La protéine CYP2B6 est exprimée dans le foie et dans
les tissus extrahépatiques, y compris le cerveau, et métabolise le bupropion en son métabolite pharmacologiquement
actif, l'hydroxybupropion [37]. Ainsi, la variation de l'activité du CYP2B6 qui modifie les niveaux d'hydroxybupropion
pourrait influencer l'arrêt assisté par le bupropion. La variabilité de l'activité du CYP2A6, qui ne métabolise pas le
bupropion, n'a pas été associée à l'arrêt assisté par le bupropion [31,32].
L'haplotype commun du CYP2B6*6 (p. ex., 25 % chez les Caucasiens [38]) comprend les variantes non synonymes du
CYP2B6*4 (rs2279343) et du CYP2B6*9 (rs3745274), et est associé à une expression hépatique réduite de la protéine
CYP2B6 [11] et à un métabolisme réduit. du bupropion [39]. Chez les fumeurs du Caucase, les taux d'abandon du
bupropion en fin de traitement ne différaient pas entre les individus sans copie du CYP2B6*6 et ceux avec une ou deux
copies du CYP2B6*6 (31 % contre 33 %, respectivement ; P = 0,84) . Cependant, les taux de bupropion et
d'hydroxybupropion n'ont pas été évalués dans cette étude ; ainsi, il n'est pas possible de déterminer l'observance du
traitement [40]. Chez les fumeurs légers afroaméricains adhérents au traitement vérifiés (moins de dix cigarettes/jour)
randomisés pour le bupro pion, les métaboliseurs lents du CYP2B6 (y compris ceux avec l'haplotype CYP2B6*6)
avaient des taux plasmatiques d'hydroxybupropion inférieurs à ceux des métaboliseurs normaux ; des niveaux inférieurs
d'hydroxybupropion, à leur tour, étaient associés à un arrêt assisté par le bupropion moins efficace [41]. Dans cette
étude, le génotype CYP2B6 n'a pas été associé à des effets indésirables du bupropion. Avec les données d'efficacité,
ces résultats suggèrent que les métaboliseurs génétiquement lents du CYP2B6 bénéficieraient d'une dose plus élevée
de bupropion [41].
Dans une étude distincte portant sur des fumeurs caucasiens traités au bupropion, plusieurs variantes supplémentaires
du CYP2B6 ont été associées à l'arrêt [42]. L'allèle G de rs8109525, présent dans une région non codante à 5 kb en
amont de CYP2B6, était associé à une probabilité plus élevée d'abstinence continue aux semaines 9 à 12 (OR = 1,8 ;
P = 0,0008). Ce polymorphisme nucléotidique unique (SNP) n'est pas en déséquilibre de liaison (c'estàdire qu'il n'est
pas hérité ensemble) avec les principaux polymorphismes fonctionnels du CYP2A6 et a été lié à une expression plus
faible de l'ARNm du CYP2B6 dans des échantillons de foie humain [43] .
Ainsi, l'allèle CYP2B6 rs8109525 G peut être associé à une activité CYP2B6 plus faible et au métabolisme du bupropion
en hydroxybupropion ; le mécanisme derrière son association avec un sevrage assisté par le bupropion plus élevé
reste à déterminer.
En plus de son rôle dans le métabolisme du bupropion, on suppose que le CYP2B6 joue un rôle dans le métabolisme
central (cerveau) de la nicotine. Chez le rat, l'inhibition sélective du CYP2B cérébral, dont on pense qu'il imite le
métabolisme génétiquement lent du CYP2B6 chez l'homme, a été associée à des taux de nicotine plus élevés dans le
cerveau (mais pas dans le plasma) et à un plus grand nombre de séances nécessaires pour éteindre le comportement
d'autoadministration de la nicotine [ 44 ]. Chez les gros fumeurs caucasiens traités par placebo, ceux qui possédaient
une ou deux copies du CYP2B6*6 présentaient des taux d'abandon à la fin du traitement inférieurs à ceux qui n'en avaient pas.
comparant l'efficacité de la varénicline versus placebo, et des patchs nicotiniques versus placebo, en fonction du groupe RMN
(métaboliseurs nicotiniques plus rapides versus plus lents) est montrée en (B). Par exemple, 26 métaboliseurs plus rapides devraient être
traités avec des patchs à la nicotine pour qu'un fumeur arrête de fumer. Les résultats complets de cet essai clinique (NCT01314001) sont
détaillés dans [22]. Abréviation : IC, intervalle de confiance.
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copies du CYP2B6*6 (14 % contre 32 %, respectivement ; P = 0,01) [40]. Ainsi, il semble qu'une activité lente du
CYP2B6 puisse être associée à un risque accru de rechute sous placebo [40] et éventuellement sous bupropion
[41].
La variation génétique du CYP2C19, qui peut également métaboliser le bupropion [45], a également été étudiée
pour une éventuelle implication dans le sevrage assisté par le bupropion [46]. Le CYP2C19*2 (rs4244285) était
associé à une aire de bupropion plus élevée sous la courbe concentration plasmatiquetemps (ASC), mais pas à
l'ASC de l'hydroxybupropion, chez 42 volontaires sains. Conformément à son absence d'association avec l'ASC
de l'hydroxybupropion, il n'y avait aucune association entre le CYP2C19 * 2 et les résultats de sevrage chez les
fumeurs afroaméricains traités au bupropion [46]. Ainsi, la variation du CYP2C19 peut ne pas influencer de
manière substantielle l'arrêt assisté par le bupropion.
OCT2 Génétique et résultats du traitement à la varénicline
La varénicline est le médicament de sevrage tabagique le plus efficace, avec des odds ratios (OR) d'environ trois
versus placebo et d'environ deux versus bupropion ou TSN pour une abstinence de 6 mois [47].
La varénicline ne subit pratiquement aucun métabolisme [48] et, par conséquent, il est peu probable qu'elle soit
influencée par des polymorphismes dans les enzymes métabolisant les médicaments. Cependant, la variation du
transport de la varénicline dans tout le corps peut modifier la pharmacocinétique de la varénicline et les résultats
de sevrage. La varénicline est transportée par le transporteur de cations organiques 2 (OCT2) [49], qui est
exprimé dans les cellules du tubule rénal proximal et les cellules endothéliales de la barrière hématoencéphalique
[50]. L'allèle rs316006 T du gène OCT2 (SLC22A2) était associé à une plus grande abstinence tabagique à la fin
du traitement et à 6 mois chez les fumeurs caucasiens traités à la varénicline [51]. Il reste à déterminer si la
variation OCT2 représente une cible utile pour l'optimisation du traitement de sevrage tabagique.
Optimisation de l'arrêt à l'aide de la génétique des cibles du système nerveux central On pense que les
effets de renforcement de la nicotine résultent de ses actions dans le système dopaminergique mésolimbique du
cerveau. La nicotine lie les nAChR dans l'aire tegmentale ventrale, qui contient les corps cellulaires de la voie
mésolimbique ventrale, évoquant la libération de dopamine dans le noyau accumbens [52]. La variation génétique
des cibles de la nicotine dans le système nerveux central, y compris les nAChR et les composants du système
dopaminergique (par exemple, les récepteurs et les transporteurs de la dopamine), est associée à des différences
dans l'arrêt du tabac. Les thérapies de remplacement de la nicotine, y compris les timbres, les gommes et les
vaporisateurs nasaux, qui libèrent la nicotine plus lentement que par le tabagisme, activent également les nAChR
et évoquent la libération de dopamine [1,53]. Semblable à la nicotine, le bupropion se lie également aux nAChR;
cependant, il a une activité antagoniste sur plusieurs soustypes de nAChR [54]. Le bupropion peut également se
lier au transporteur de la dopamine [4]. Alors que la nicotine a une activité agoniste complète sur les nAChR
contenant /4b2, la varénicline est un agoniste partiel de ce soustype de récepteur, mais a une affinité de liaison
relative plus élevée [55].
nAChRs
La variation des gènes nAChR, en particulier le cluster CHRNA5CHRNA3CHRNB4 situé sur le chromosome
15q25, a été examinée pour les associations avec le succès du sevrage tabagique en l'absence de traitement et
avec une pharmacothérapie active. Alors que le cluster CHRNA5CHRNA3CHRNB4 est fortement associé à de
petites différences dans la consommation de cigarettes et la dépendance à la nicotine [56], les associations entre
ce cluster et les résultats de sevrage ont souvent différé d'une étude à l'autre. Parmi les SNP étudiés dans ce
cluster, rs16969968, situé dans CHRNA5, a été le plus fréquemment étudié.
Variation du gène nAChR et arrêt du tabac : fumeurs non demandeurs de traitement Dans une
métaanalyse de 24 études portant sur des fumeurs caucasiens non demandeurs de traitement, ceux avec le
génotype de risque CHRNA5 rs16969968 AA ont arrêté une médiane de 4 ans plus tard par rapport aux fumeurs
GG [8 ]. Dans une analyse distincte de fumeurs communautaires de race blanche, un haplotype à haut risque
défini par rs16969968 (allèle A) et rs680244 (allèle C) a retardé l'arrêt du tabac
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(autorapporté) par une médiane de 2 ans par rapport aux groupes à faible risque [57]. L'allèle CHRNA5
rs16969968 A, qui a également été associé à une consommation de cigarettes et à des niveaux de cotinine
plus élevés (un biomarqueur de l'exposition au tabac) [58], entraînerait une réponse nAChR maximale plus
faible à la nicotine [59]. Chez la souris, l'inactivation du gène CHRNA5 a conduit à des niveaux plus élevés
d'apport en nicotine [60]. Ensemble, ces données suggèrent qu'une activité CHRNA5 réduite augmente la
lourdeur du tabagisme et diminue l'arrêt.
Variation du gène nAChR et arrêt du tabac : fumeurs en recherche de traitement En plus de
retarder l'arrêt du tabac chez les fumeurs non en recherche de traitement, l'haplotype à haut risque défini par
rs16969968 (allèle A) et rs680244 (allèle C) était associé à une rechute sous placebo, mais n'était pas actif
traitement, dans un essai clinique NRT et bupropion chez des fumeurs caucasiens [57]. De même, dans une
étude distincte, l'allèle de risque pour rs1051730 (en déséquilibre de liaison presque parfait avec rs16969968)
a augmenté la rechute sous placebo [61]. Ensemble, ces données suggèrent que la pharmacothérapie
atténuerait le risque de rechute chez les fumeurs avec l'haplotype à haut risque [57]. Cependant, l'association
entre la variation de rs16969968 et la rechute sous placebo n'a pas été reproduite dans tous les essais [62,63].
Contrairement à l'arrêt sans aide ou à l'arrêt sous placebo [8,57,61], la variation de rs16969968 ne semble pas
être associée à l'arrêt de la pharmacothérapie active. Une métaanalyse récente chez des fumeurs (> 95 % de
race blanche) recevant une TRN n'a montré aucune association entre rs16969968 ou rs1051730 et les taux de
fin de traitement ou d'arrêt à 6 mois [7] (Figure 3). Cela suggère que l'influence des génotypes à haut risque
rs16969968/rs1051730 sur l'augmentation des rechutes [8,57,61] est atténuée par le traitement par NRT.
Chez les fumeurs recevant de la varénicline, le CHRNA5 rs16969968 n'était pas associé à l'arrêt [62],
suggérant, comme pour la TSN, que la varénicline inverse le risque élevé de rechute associé au génotype AA
rs16969968. Chez les fumeurs caucasiens randomisés de manière prospective pour recevoir des patchs de
nicotine ou de la varénicline sur la base de la RMN [22], aucune association pour rs16969968 avec les taux
d'arrêt du traitement en fin de traitement sur les patchs de nicotine ou la varénicline n'a été observée [63]. Deux
autres SNP marquant des loci au sein du cluster CHRNA5CHRNA3CHRNB4 (rs588765 et rs578776) qui étaient auparavant
Figure 3. Le rs1051730
rs16969968 La variante génétique du récepteur
nicotinique n'influe pas sur les résultats de l'arrêt
De Luca et al. (2013)
du tabac avec la thérapie de remplacement de
la nicotine (TRN). Les tailles d'effet (odds ratios)
Bergen et al. patch (2013)
de quatre études cliniques [61, 79–81]
comprenant des bras de traitement NRT
Munafò et al. patch II (2011) montrent la probabilité d'un arrêt réussi du tabac
à la fin du traitement pour les fumeurs avec
Munafò et al. PiP (2011) l'allèle de risque rs1051730rs16969968 (allèle
rs1051730 T ou allèle rs16969968 A ) par
Bergen et al. pulvérisation (2013)
rapport aux fumeurs avec l'allèle de référence
rs1051730rs16969968
De Ruyck et al. (2010)
Global Taille d'effet = 0,97 (0,77, 1,23) (allèle rs1051730 C ou rs16969968 G).

La taille globale de l'effet de la métaana
les données lysées sont également représentées.
0,2 0,6 1 1.4 1.8 Les résultats ont été générés à partir de modèles
génétiques additifs ajustés en fonction de l'âge
Taille de l'effet (IC à 95 %)
et du sexe. Aucune hétérogénéité significative
n'était présente dans la métaanalyse (I2 =
50,6 % ; P = 0,07). La ligne verticale discontinue
représente la taille globale de l'effet, qui était de
0,97. Abréviations : IC, intervalle de confiance ;
Étude PiP, Patch in Practice. Adapté de [7].
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fortement associés à des influences mineures sur la consommation de cigarettes et la dépendance chez les
Caucasiens n'étaient pas non plus associés à des résultats de sevrage dans aucun groupe [63]. Trois essais
distincts contrôlés par placebo n'ont également trouvé aucune association entre rs16969968 et l'abstinence
sous varénicline au cours des 4 dernières semaines de traitement [42]. Chez les fumeurs caucasiens
recevant à la fois des timbres de nicotine et du bupropion, il n'y avait pas non plus d'association entre
rs16969968 et l'arrêt ; cependant, un SNP CHRNA5 alternatif, rs680244, a été associé à l'abstinence à 52
semaines chez ceux qui ont reçu du bupropion et des timbres de nicotine en combinaison [64]. Avec les
résultats des fumeurs non traités et traités par placebo [8,57,61], ces données suggèrent que la détermination
du génotype rs16969968 avant le traitement est utile pour identifier les sousensembles de fumeurs qui sont
plus susceptibles de bénéficier d'une pharmacothérapie active par rapport à des conseils comportementaux
ou à l'absence d'arrêt. interventions. Les effets du traitement sur les groupes de génotype rs16969968
pourraient être explicitement testés de manière prospective dans un essai clinique stratifié rs16969968,
similaire à l'approche utilisée dans l'essai stratifié RMN [22], ce qui pourrait améliorer les recommandations
cliniques pour le traitement de la dépendance au tabac.
Chez les fumeurs légers afroaméricains, ni rs16969968 ni rs578776 n'étaient associés à l'abstinence
tabagique sous traitement actif (gomme nicotinée ou bupropion) ou placebo [65]. Dans l'essai contrôlé par
placebo sur la gomme à la nicotine, les fumeurs porteurs de l'allèle rs588765 T avaient des taux d'abandon
plus élevés de la gomme à la nicotine ; cependant, chez ceux recevant de la gomme placebo, l'allèle
rs588765 T était associé à une abstinence plus faible. Des ampleurs et des directions d'effet similaires pour
les bras actifs versus placebo ont été observées dans l'essai sur le bupropion. L'allèle A d'un autre SNP,
rs2036527, situé à 6,2 kb 50 de CHRNA5, était associé à des taux d'arrêt plus faibles de la gomme à la
nicotine et du bupropion pendant et à la fin du traitement (OR non ajusté = 0,31–0,59). Cependant, dans les
bras placebo des deux essais, il n'y avait aucune association entre rs2036527 et l'abstinence [65].
Audelà du cluster CHRNA5CHRNA3CHRNB4, la variation génétique dans d'autres soustypes de nAChR
a été associée à l'arrêt du tabac chez les Caucasiens. L'allèle CHRNB2 rs2072661 A était associé à un taux
d'arrêt plus faible chez les fumeurs traités au bupropion et au placebo [66].
Des analyses dans trois essais cliniques contrôlés par placebo distincts ont identifié des SNP CHRNB2
supplémentaires (rs3811450 et rs4292956), ainsi que des SNP dans d'autres sousunités du nAChR,
notamment CHRNA4 (rs3787138 et rs2236196) et CHRNA7 (rs6494212), qui ont influencé l'abstinence sous
var énicline [42 ] . Il reste à déterminer si ces résultats se reproduiront chez d'autres fumeurs traités à la
varénicline ou s'étendront à d'autres traitements.
Ensemble, le manque de résultats répliqués pour les variants du gène nAChR et les résultats de sevrage
tabagique réduit la probabilité que cette région génomique soit utile dans la personnalisation de la thérapie
de sevrage tabagique. La comparaison des résultats d'arrêt de la pharmacothérapie active avec un seul
groupe placebo bien sélectionné peut faciliter l'interprétation des résultats de ces études [62].
Variation génétique de la voie dopaminergique et arrêt du tabac La
variation génétique des composants du système dopaminergique a également été étudiée comme source
potentielle de variabilité des taux d'arrêt du tabac. En général, on pense que les polymorphismes fonctionnels
qui conduisent à un tonus dopaminergique plus faible (c'estàdire une activité dopaminergique réduite)
contribuent à réduire le succès du sevrage tabagique [67].
La variation du gène du récepteur de la dopamine D4 (DRD4) a été examinée dans des essais cliniques
contrôlés par placebo. Le polymorphisme exonIII VNTR dans DRD4 n'était pas associé à l'abstinence
globale chez les fumeurs caucasiens recevant un placebo ou du bupropion [68]. Cependant, chez les
fumeurs avec une ou plusieurs copies de l'allèle long (sept répétitions ou plus), ce qui peut conduire à une
expression plus faible de l'ARNm de DRD4 [69], le bupropion a augmenté le sevrage (versus placebo) ; les
fumeurs avec deux copies de l'allèle court (moins de sept répétitions) n'ont pas bénéficié du bupropion [68]. Dans un
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Dans un échantillon distinct de fumeurs caucasiens, Bergen et ses collègues ont également observé un bénéfice
plus important, bien que non significatif, du bupropion (par rapport au placebo) chez les personnes présentant
l'allèle long (par rapport aux personnes homozygotes pour l'allèle court) [70] . Ensemble, ces données suggèrent
que le bupropion est un traitement plus approprié pour les fumeurs avec l'allèle long DRD4 exonIII VNTR. Dans un
essai contrôlé par placebo sur un patch de nicotine chez des fumeurs caucasiens, il y avait une association globale
pour l'allèle long DRD4 exonIII VNTR avec un arrêt réduit à la fin du traitement (12 semaines) ; cependant, l'effet
des patchs de nicotine (versus placebo) sur l'arrêt ne différait pas en fonction du génotype DRD4, suggérant que la
thérapie par patch de nicotine fonctionnait aussi bien dans les deux groupes de fumeurs [67]. Ces derniers résultats
ne soutiennent pas l'utilisation de ce polymorphisme DRD4 dans l'adaptation du traitement de sevrage avec des
patchs à la nicotine.
Les polymorphismes associés aux gènes du transporteur de la dopamine (SLC6A3) et du récepteur de la dopamine
D2 (DRD2) ont également été examinés en tant que modulateurs potentiels des résultats du sevrage tabagique. En
fin de traitement, ni le polymorphisme 30 VNTR dans SLC6A3 ni le polymorphisme de longueur du fragment de
restriction Taq1A2 situé à 10 kb 30 de DRD2 n'étaient associés à l'abstinence globale chez les fumeurs caucasiens
randomisés sous placebo ou bupropion [71]. Cependant, le polymorphisme Taq1A2 était associé à l'arrêt assisté
par le bupropion à 6 mois de suivi [71]. Chez ceux qui avaient le génotype DRD2Taq1A2/A2, les taux d'abandon
étaient plus élevés sous bupropion (par rapport au placebo) ; en revanche, chez les individus Taq1A1, dont on
pense qu'ils ont une densité de récepteurs DRD2 plus faible [72], le bupropion n'a pas été associé à un arrêt plus
important (par rapport au placebo)
[71]. Il convient de noter que les taux d'arrêt plus élevés assistés par le bupropion chez les personnes ayant le
génotype DRD2Taq1A2/A2 étaient limités à ceux ayant les génotypes CYP2B6 rs3211371 TT ou CT [71]. Ces
résultats soulignent l'importance potentielle de l'évaluation de plusieurs gènes et des interactions gènegène, par
opposition aux analyses de gène unique, pour identifier les sousgroupes de fumeurs qui sont plus susceptibles de
bénéficier d'un certain traitement, discuté plus loin.
Optimiser l'arrêt du tabac grâce à de multiples prédicteurs génétiques L'arrêt du tabac est influencé
par une multitude de facteurs génétiques et environnementaux (par exemple, le sexe, le statut socioéconomique
et l'origine ethnique) [73–75]. Les approches thérapeutiques qui tiennent compte de plusieurs facteurs prédictifs de
sevrage, par rapport à des facteurs prédictifs uniques, peuvent montrer des améliorations supplémentaires dans les
taux de sevrage tabagique.
Chen et ses collègues ont dérivé un score de risque génétique à quatre niveaux basé sur le CYP2A6 et le CHRNA5
chez les fumeurs caucasiens [32]. Avec la TRN, mais pas avec le bupropion, les résultats de sevrage différaient
selon le score de risque. Dans le groupe à risque le plus élevé (métabolisme rapide du CYP2A6 plus diplotype
CHRNA5 à haut risque rs16969968rs680244), la TSN a eu l'effet thérapeutique le plus important (par rapport au placebo).
Les individus présentant des niveaux de risque intermédiaires ont montré un niveau intermédiaire de bénéfice de la
TRN, tandis que les individus du groupe à plus faible risque (métabolisme lent du CYP2A6 plus diplotype CHRNA5
à faible risque rs16969968rs680244) n'ont pas bénéficié de la TRN [32] .
Un score d'efficacité génétique additif (AGES) a également été utilisé pour évaluer les polymorphismes fonctionnels
au sein du système dopaminergique et le risque de rechute chez les fumeurs caucasiens [76]. L'AGE, calculé sur
la base du nombre d'allèles supposés favoriser l'arrêt du bupropion (versus placebo), comprenait quatre variants
sélectionnés en fonction de leurs associations avec l'arrêt du tabac [77] : DRD4 exonIII VNTR, SLC6A3 30 VNTR
et DRD2 Taq1A ( discuté précédemment) et COMT V158M (rs4680). Chez les fumeurs traités au bupropion, l'AGE
n'était pas associé au délai avant la première rechute [76] ; cependant, le bupropion a atténué le risque de rechute
(par rapport au placebo) chez les personnes ayant des scores AGES plus élevés, ce qui suggère que ces personnes
devraient être traitées avec du bupropion.
Le raffinement de l'AGES et le développement d'autres outils de notation génétique informés par les voies
biologiques impliquées dans le sevrage tabagique et la pharmacologie du traitement peuvent montrer une utilité
clinique dans la personnalisation du traitement de la dépendance au tabac. L'ajout d'influences environnementales
sur le sevrage tabagique à de telles approches peut encore améliorer le sevrage.
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Remarques finales En résumé, un nombre Questions en suspens
croissant de publications ont démontré l'importance des gènes impliqués dans le métabolisme et les effets sur le système nerveux central de la nicotine et des L'affinement des scores de risque génétique, tenant
compte de la variation de plusieurs gènes,
médicaments de désaccoutumance au tabac dans l'altération du sevrage tabagique. Les fumeurs dont le métabolisme de la nicotine est plus rapide, tel que déterminé
amélioreraitil la personnalisation du traitement de
par le RMN, ont des taux d'abandon plus élevés avec la varénicline par rapport au timbre à la nicotine ; en revanche, la varénicline n'est pas supérieure au patch chez
la dépendance tabagique ?
les métaboliseurs lents [22] (Figure 2). Des études d'association RMN à l'échelle du génome ont identifié de nouvelles sources de variation génétique de l'activité du
CYP2A6 qui pourraient améliorer l'optimisation du traitement à l'aide de la génomique et du phénotype (RMN) du CYP2A6 à l'avenir [78] . Les études futures devraient Comment la variation pharmacogénétique des
viser à déterminer : (i) le seuil optimal de RMN pour faire la distinction entre les métaboliseurs plus rapides et plus lents (voir Questions en suspens ); et (ii) si l'utilité de gènes cibles des médicaments de sevrage tabagique
influencetelle les profils d'effets indésirables du
la RMN, par opposition à l'utilisation d'une approche purement génétique, peut être limitée par des influences environnementales transitoires. Les études sur l'abandon
traitement ?
du tabac chez les fumeurs communautaires ainsi que les analyses coûtsavantages amélioreront la mise en œuvre de la RMN et d'autres outils dans la prise de décision
clinique. Les fumeurs dont les taux d'activation métabolique du bupropion en hydroxybupropion sont plus lents, comme déterminé par la génétique du CYP2B6, peuvent
Les résultats pharmacogénétiques des essais
bénéficier d'une dose plus élevée de bupropion ou de traitements alternatifs [41]. La variation génétique des nAChR et des composants du système dopaminergique est cliniques sur l'arrêt du tabac se répliquerontils chez
les fumeurs communautaires et chez ceux présentant
également associée à l'arrêt du tabac ; cependant, les résultats de ces études ont été moins cohérents, nécessitant une enquête plus approfondie pour établir leur
des comorbidités supplémentaires et/ou
potentiel de personnalisation du traitement. Le développement d'approches de traitement qui tiennent compte de plusieurs facteurs génétiques et environnementaux en
psychiatriques ?
tandem peut apporter des améliorations supplémentaires dans les taux de sevrage tabagique et des réductions des dommages liés au tabac.
Étant donné que la plupart des investigations
pharmacogénétiques ont été menées dans des
essais cliniques chez de gros fumeurs (10 +
cigarettes/jour), ces résultats se répliquerontils
chez les fumeurs légers ?
Étant donné que de nombreux résultats
pharmacogénétiques ont été déterminés chez des
fumeurs de race blanche et africaine
Descendance américaine, ces résultats
Remerciements Nous
cogénétiques pharmaceutiques se reproduirontils
reconnaissons nos sources de financement : Chaire dotée en toxicomanie (RFT), subvention PGRN chez les fumeurs d'autres origines ethniques et culturelles
DA020830 des National Institutes of Health (NIH), subventions MOP86471 et TMH109787 des motifs et phénotypes de fumeurs?
Instituts de recherche en santé du Canada, Campbell Family Mental Health Research Institute of le
Quel est le seuil optimal du rapport des métabolites
Centre de toxicomanie et de santé mentale (CAMH), la Fondation CAMH, la Fondation canadienne
de la nicotine pour distinguer les métaboliseurs de
pour l'innovation (#20289 et #16014) et le ministère de la Recherche et de l'Innovation de l'Ontario. nicotine les plus lents des plus rapides lorsque
tenter d'optimiser les résultats du sevrage
tabagique ?
Déclaration de nonresponsabilité
RFT a été consultant pour Apotex. Les fonds n'ont pas été reçus d'Apotex pour ce travail, et le manuscrit non plus Une compréhension plus complète de la génomique
du CYP2A6 pourraitelle conduire au développement
examinés par des personnes affiliées à Apotex.
d'un algorithme génétique du CYP2A6 pour traiter
de manière optimale la dépendance à la nicotine ?
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