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2006; 35: 1876-86

h é m ato l o g i e www.masson.fr/revues/pm
© 2006. Elsevier Masson SAS
Tous droits réservés
Mise au point

Purpura thrombotique
thrombocytopénique acquis idiopathique
Une maladie autoimmune à part entière

Paul Coppo, Agnès Veyradier, Matthieu Monge, pour le Réseau d’étude

des microangiopathies thrombotiques

Service d’hématologie et de thérapie cellulaire, Hôpital Saint-Antoine, Paris (75)

Correspondance :
Paul Coppo, Service d’hématologie et de thérapie cellulaire,
Hôpital Saint-Antoine, 184 rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris.
Tél. : 01 49 28 26 21
Fax : 01 49 28 32 00
paulcoppo@aol.com

■ Key points ■ Points essentiels

Acquired idiopathic thrombotic thrombocytopenic Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) est une
purpura: arguments for an autoimmune disease
forme particulière de microangiopathie thrombotique (MAT) caracté-
risée par une anémie hémolytique mécanique, une thrombopénie de
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a severe form of
consommation, et la présence de microthrombi au sein des capillaires
thrombotic microangiopathy (TMA) characterized by systemic plate-
et des artérioles de la majorité des organes.
let clumping, hemolytic anemia, and multiorgan failure.
Le PTT est secondaire à un déficit en une protéase plasmatique
TTP results from a defect in ADAMTS13, a plasma enzyme spe-
spécifiquement impliquée dans le clivage des multimères de facteur
cifically involved in the cleavage of highly hemostatic unusually
Willebrand (FW) de très haut poids moléculaire (ou mégamultimères
large (UL) von Willebrand factor (vWF) multimers into smaller
de FW), appelée ADAMTS13. Ce déficit aboutit à l’accumulation de
and less adhesive vWF forms. Failure to degrade these UL-vWF
mégamultimères de FW, qui sont responsables de la formation de
multimers leads to excessive platelet aggregation and capillary
thrombi par hyperagrégabilité plaquettaire.
occlusion.
Chez l’enfant, le déficit en ADAMTS13 est le plus souvent héré-
ADAMTS13 deficiency is related to mutations of the encoding
ditaire, alors que chez l’adulte, il est classiquement lié à l’existence
gene in hereditary TTP, whereas in acquired forms it results from
d’anticorps anti-ADAMTS13 altérant l’activité de la protéine. Ces anti-
autoantibodies that may alter the protein function. This latter finding
corps sont retrouvés à la phase aiguë d’un PTT, et sont en faveur du
strongly suggests that acquired idiopathic TTP corresponds to an
caractère autoimmun de la maladie.
autoimmune disease.
Le PTT peut s’associer à différentes maladies autoimmunes
Acquired idiopathic TTP appears to be associated with clinical
comme en particulier le lupus érythémateux aigu disséminé. Le PTT
features suggestive of autoimmunity in one third of cases. In two
peut s’associer à des manifestations cliniques (1/3 des cas) ou bio-
thirds, autoantibodies such as antinuclear antibodies may be
logiques (2/3 des cas) évocatrices d’autoimmunité. La réponse de
observed. This review, based on an analysis of the literature and
certains patients à un traitement immunomodulateur constitue un
on French experience with TMA, focuses on the different autoim-
argument supplémentaire en faveur du caractère autoimmun du PTT.
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tome 35 > n° 12 > décembre 2006 > cahier 2

 Le purpura thrombotique thrombocytopénique acquis idiopathique
h é m ato l o g i e

Mise au point
mune manifestations that may be observed in TTP, as well as the Les mécanismes précis de la rupture de la tolérance du système
putative pathophysiological link between autoimmune manifesta- immunitaire vis-à-vis d’ADAMTS13 restent à préciser. La fréquence
tions and TTP. accrue du PTT au sein de certaines ethnies suggère l’existence de
gènes de susceptibilité.
Coppo P, Veyradier A, Monge M, pour le Réseau d’étude
des microangiopathies thrombotiques. Le purpura thrombotique
thrombocytopénique acquis idiopathique. Une maladie autoimmune
à part entière. Presse Med. 2006; 35: 1876-86 © 2006. Elsevier Masson
SAS. Tous droits réservés

L e purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) est une

forme particulière de microangiopathie thrombotique (MAT),
La formation de microthrombi dans le PTT est consécutive à un
déficit sévère (< 5 % de l’activité normale) en une protéine
caractérisée dans sa forme typique par l’association de 5 mani- plasmatique spécifiquement responsable du clivage des multi-
festations: une atteinte du système nerveux central, une fièvre, mères de FW de très haut poids moléculaire (ou mégamulti-
une insuffisance rénale, une anémie hémolytique mécanique et mères de FW), transformant ces derniers en multimères de bas
une thrombopénie de consommation. Ce tableau n’est cepen- poids moléculaire [3-5]. Cette protéine est le treizième membre
dant complet que dans 40 % des cas, et de nombreux PTT peu- d’une famille de protéines appelée ADAMTS (A Desintegrin And
vent n’être révélés que par une bicytopénie isolée sans Metalloproteinase with ThromboSpondin-1 motifs) ; elle est
défaillance d’organe. Actuellement, la présence d’une anémie ainsi désignée sous le terme d’ADAMTS13. Un déficit en cette
hémolytique mécanique (caractérisée par la présence de schi- protéine aboutit à l’accumulation plasmatique de mégamulti-
zocytes sur le frottis sanguin) associée à une thrombopénie péri- mères de FW, au pouvoir hémostatique élevé, et ainsi à une
phérique doit être suffisante pour évoquer le diagnostic de PTT. hyperagrégabilité plaquettaire à l’origine des microthrombi [5].
Sur le plan histopathologique, le PTT se définit par la présence Ces mégamultimères sont libérés par les cellules endothéliales
de microthrombi riches en multimères de facteur Willebrand activées [6], le plus souvent à la suite d’une agression d’origine
(FW) [1]. Ceux-ci sont présents au sein des vaisseaux de la infectieuse.
microcirculation, et sont à l’origine de la souffrance viscérale. Ils Le déficit en ADAMTS13 peut être consécutif à des mutations
peuvent s’observer au sein de la plupart des organes [2], ce qui sur le gène codant pour la protéine, aboutissant au tableau
témoigne du caractère multisystémique de cette maladie. de PTT héréditaire observé chez l’enfant ou même le nouveau-
né, et caractérisé par des rechutes répétées à intervalles
variables. Chez l’adulte, le déficit en ADAMTS13 est dans la très
grande majorité des cas acquis et secondaire à la présence
d’autoanticorps altérant l’activité de la protéine. Ceux-ci dis-
paraissent le plus souvent et de manière durable au décours
Glossaire de l’épisode de PTT, qui est alors dit sporadique. Plus rarement,
les anticorps persistent en rémission, et sont alors responsables
ADAMTS A Desintegrin And
Metalloproteinase with d’un déficit persistant en ADAMTS13, exposant le patient à un
ThromboSpondin-1 motifs risque de rechutes répétées, ce qui définit le PTT intermittent
Elisa Enzyme-linked immunosorbent (ou récurrent) [5].
assay La mise en évidence d’anticorps anti-ADAMTS13 soulève à nou-
FW Facteur Willebrand veau l’hypothèse déjà ancienne de l’origine autoimmune du PTT
IL Interleukine acquis, qui était jusqu’alors fondée sur l’association occasion-
LED Lupus érythémateux aigu
disséminé
nelle du PTT à une maladie systémique, sur l’existence de com-
MAT Microangiopathie thrombotique plexes immuns circulants, et sur l’efficacité (bien qu’inconstante)
PTT Purpura thrombotique des corticoïdes à forte dose [7] ou d’autres immunosuppres-
thrombocytopénique seurs. Cette mise au point, basée sur une revue exhaustive des
SHU Syndrome hémolytique
et urémique
données de la littérature et sur l’expérience du Réseau d’étude
TLR Récepteurs toll-like français des MAT, a pour objectif de présenter les différentes
TNF-α Tumor Necrosis Factor manifestations autoimmunes décrites au cours du PTT, et de dis-
TSP-1 Thrombospondine-1 cuter des liens physiopathologiques pouvant être établis entre
ces manifestations et la survenue d’un PTT.
1877

tome 35 > n° 12 > décembre 2006 > cahier 2

 Coppo P, Veyradier A, Monge M

Purpura thrombotique thrombocytopénique La détection d’anticorps anti-ADAMTS13 (inhibiteurs ou non inhi-

acquis secondaire à un déficit acquis
en ADAMTS13
Le PTT de l’adulte est dans la grande majorité des cas acquis. Il
est alors secondaire à la présence d’autoanticorps capables de
neutraliser l’activité d’ADAMTS13. Cet effet inhibiteur peut être
mis en évidence en mélangeant le plasma d’un patient atteint
de PTT avec un plasma témoin, ce qui a pour conséquence de
neutraliser l’activité de la protéase du plasma témoin. Le rôle
prédominant des anticorps anti-ADAMTS13 inhibiteurs dans la
physiopathologie du PTT a été conforté par l’efficacité du rituxi-
mab (Mabthera®) dans la prévention des rechutes de la maladie
[8]. Dans tous les cas où il a été étudié, cet anticorps inhibiteur
s’est avéré être de type IgG [3, 4]. Dans 1/3 des cas cependant
[9, 10], le déficit en ADAMTS13 chez l’adulte ne s’associe pas à
un effet inhibiteur du plasma. Ce chiffre varie d’une équipe à
l’autre, et reflète l’absence de standardisation et la reproducti-
bilité limitée du test détectant un inhibiteur plasmatique. Par
conséquent, il n’est pas exclu que chez certains patients le titre
de l’inhibiteur soit trop faible pour être mis en évidence par les
techniques de détection actuelles. Il semble cependant que chez
une majorité de patients n’ayant pas d’inhibiteur plasmatique
détectable, le déficit en ADAMTS13 soit lié à la présence d’anti-
corps anti-ADAMTS13 non neutralisants, identifiés par technique
Elisa (Enzyme-linked immunosorbent assay) [11]. Les méca-
nismes par lesquels ces autoanticorps pourraient altérer l’acti-
vité d’ADAMTS13 restent à découvrir. Ceux-ci pourraient impli-
quer un processus d’opsonisation, une activité catalytique
vis-à-vis d’ADAMTS13, ou une inhibition de la liaison
d’ADAMTS13 à l’endothélium. Il est probable que d’autres méca-
nismes à l’origine d’un déficit en ADAMTS13 seront découverts
chez l’adulte. En particulier, certains PTT sans inhibiteur détec-
table pourraient correspondre à des formes héréditaires
à expression tardive [12]. Cependant, bien que leur prévalence
reste à déterminer avec précision, ces formes cliniques semblent
rares.
biteurs) par technique Elisa a permis d’étudier les cibles antigé-
niques de ces anticorps. Les anticorps anti-ADAMTS13 sont ainsi
le plus souvent dirigés contre le domaine riche en cystéine et le
domaine “spacer” d’ADAMTS13. Chez certains patients, ces anti-
corps sont les seuls trouvés. Dans d’autres cas, ils sont associés à
d’autres anticorps qui peuvent reconnaître les deux domaines
CUB, le premier domaine thrombospondine-1 (TSP-1), ou le frag-
ment d’ADAMTS13 comprenant le domaine catalytique (ou métal-
loprotéase), le domaine de type désintégrine et le premier
domaine TSP-1. Plus rarement, ces anticorps reconnaissent les
répétitions TSP-1 2 à 8, ou la région du propeptide [13] (figure 1).
Les anticorps anti-ADAMTS13 de type IgG détectés par technique
Elisa se sont révélés positifs chez une majorité de patients atteints
de PTT associé à un déficit en ADAMTS13 (35/36 patients, 97 %).
À l’inverse, ils n’ont été décelés chez aucun des 4 patients atteints
de syndrome hémolytique et urémique (SHU) (associé à une acti-
vité d’ADAMTS13 normale). Ces anticorps ont également été
détectés chez 3 patients atteints de PTT pour lesquels l’activité
d’ADAMTS13 était détectable (11 à 16 %), ce qui suggère que la
technique Elisa pourrait être au moins aussi sensible et plus rapide
que l’évaluation de l’activité fonctionnelle d’ADAMTS13 pour tra-
duire un déficit en ADAMTS13 en rapport avec un PTT acquis. Le
faible effectif de patients étudiés à ce jour nécessite cependant
une confirmation de ces résultats. Il faut de plus noter que ces
anticorps peuvent être trouvés chez les patients atteints de lupus
érythémateux aigu disséminé (LED) (12,5 %) ou de syndrome pri-
maire des antiphospholipides (5,5 %), chez des patients ayant
une thrombopénie sans rapport avec un syndrome de MAT (8 %),
ainsi que chez le sujet sain (3,6 % des cas). Dans ce dernier cas
cependant, le titre d’anticorps est faible [14].
Différents travaux ont tenté d’évaluer la valeur pronostique des
anticorps anti-ADAMTS13. Certains groupes ont rapporté que les
anticorps anti-ADAMTS13 inhibiteurs étaient associés à un délai de
normalisation du taux de plaquettes plus long et des volumes de
plasma plus importants, en rapport avec des épisodes de rechute
précoce durant le traitement ou lors de l’espacement des échanges

Figure 1
20 % 56 % 56 % 100 % 28 % 64 % Épitopes reconnus par les autoanticorps
anti-ADAMTS13
Fréquence de leurs spécificités.
CUB: acronyme formé avec les initiales de
3 protéines possédant ces domaines: complément
(C1r/C1s), uEGF (Epidermal growth factor-related
protein de l’oursin [sea urchin] et Bone morphome-
op PS

m téi e
en aine 1

-1

1
1

CU es
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iqu e

gr e

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m TSP-

P-

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Do cys rich
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tic protein; TSP-1: domaines thrombospondine-1.

P

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ac

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TS

TS

TS

TS

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TS
TS
ep

ca Dom

sin m

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Source: Klaus et al. Epitope mapping of ADAMTS13

dé Do

Do
e
Pr

ta

autoantibodies in acquired thrombotic thrombocyto-

Do

penic purpura. Blood. 2004; 103: 4514-9.

1878

tome 35 > n° 12 > décembre 2006 > cahier 2

Le purpura thrombotique thrombocytopénique acquis idiopathique
plasmatiques. À l’inverse, les patients ayant un déficit sévère en
ADAMTS13 sans inhibiteur détectable (et pour lesquels l’existence
d’anticorps anti-ADAMTS13 non neutralisants est fortement sus-
pectée) normalisent souvent rapidement leur taux de plaquettes
[15-17]. D’autres groupes ne semblent cependant pas trouver ces
résultats [18]. Ces résultats variables pourraient au moins en par-
tie s’expliquer par l’absence de standardisation de la technique de
recherche et de quantification de l’anticorps anti-ADAMTS13, qui
varie d’une équipe à l’autre. Une autre hypothèse est que les anti-
corps anti-ADAMTS13 non neutralisants pourraient avoir un rôle
pathogène, qui n’est actuellement pas exploré par les tests fonc-
tionnels. Ainsi, ces deux types d’anticorps (neutralisants et non
neutralisants) pourraient altérer l’activité d’ADAMTS13 par des
mécanismes distincts. L’étude du titre des anticorps anti-ADAMTS13
par technique Elisa, couplée à la recherche d’anticorps anti-
ADAMTS13 neutralisants, devrait permettre d’affiner la valeur pro-
nostique de ces anticorps. Par ailleurs, la valeur pronostique de ces
anticorps pourrait varier en fonction de leur type [11].
Chez l’enfant, le PTT résulte le plus souvent de mutations sur le
gène d’ADAMTS13 [5]. Cependant, différents travaux ont rap-
porté l’existence d’authentiques PTT acquis chez l’enfant, secon-
daires à la présence d’anticorps anti-ADAMTS13 [19-21]. Le dia-
gnostic n’est pas toujours aisé, et l’aspect clinique peut
ressembler à celui de cytopénie(s) autoimmune(s). Il faut ainsi
savoir évoquer ce diagnostic chez des enfants ayant en appa-
rence les signes d’un purpura thrombopénique idiopathique ou
d’un syndrome d’Evans ne répondant pas aux thérapeutiques
classiques. Dans ces situations, il faut rechercher de manière
répétée la présence de schizocytes sur le frottis sanguin, et réa-
liser une étude de l’activité d’ADAMTS13. La mise en évidence
d’une hémolyse mécanique associée à un déficit sévère en pro-
téase permet alors de redresser le diagnostic [21].
Le purpura thrombotique
thrombocytopénique acquis peut s’associer
à différentes maladies autoimmunes
Le PTT a pu être associé à de nombreuses maladies autoimmunes,
ce qui a constitué durant de nombreuses années un argument
indirect pour suspecter le caractère autoimmun du PTT.
PTT, lupus érythémateux aigu disséminé, et anticorps
antiphospholipides
L’association d’un PTT à un LED a été largement rapportée [9, 10,
22-25], mais reste rare (< 1 à 2 % des LED) [26, 27]. Cette fré-
quence est à distinguer de celle avec laquelle on trouve des
signes de MAT au niveau du rein des patients atteints de LED, qui
varie de 0,6 à 18 % [28-31]. En effet, ces lésions histologiques de
MAT ne sont pas spécifiques du PTT, et peuvent également s’ob-
server au cours du LED s’associant à un syndrome clinique et bio-
logique de MAT lié à un SHU, un syndrome des antiphospholi-
pides, ou une hypertension artérielle maligne [32- 34]. Dans
d’autres cas encore, ces lésions peuvent être purement rénales
tome 35 > n° 12 > décembre 2006 > cahier 2
h é m ato l o g i e
Mise au point
et survenir sans syndrome clinique ou biologique de MAT [35].
Si le diagnostic de LED semble être également rare chez le patient
adulte atteint de PTT (< 4 % des PTT) [2, 9, 10], il est par contre
plus fréquent chez l’enfant (jusqu’à 26 % des PTT) [36]. Le plus
souvent, le diagnostic de LED précède celui de PTT (73 % des cas)
[23, 27 37]. Le délai de survenue du PTT une fois le diagnostic
de LED fait est variable, pouvant aller de 3 mois à 25 ans. Le PTT
survient classiquement chez des patients dont la maladie lupique
est en rémission. Dans certains cas cependant, le PTT survient
alors que quelques manifestations autoimmunes persistent. Plus
rarement, le PTT précède le LED (15 % des cas), d’un délai variant
de 2 semaines à 9 ans [23]. Enfin, le PTT peut survenir chez un
patient en poussée de LED (12 % des cas) [23, 38]. Dans cette
situation, il est difficile de distinguer un PTT d’un syndrome
d’Evans. De plus, des schizocytes (en faible quantité cependant)
peuvent parfois être aperçus sur le frottis sanguin au cours d’une
poussée de LED, en dehors de tout PTT. La mise en évidence d’un
déficit sévère en ADAMTS13 dans ce contexte [24] peut per-
mettre de conforter le diagnostic de PTT associé, puisqu’en l’ab-
sence de PTT, l’activité d’ADAMTS13 dans le LED est sensiblement
normale [39]. Au moindre doute diagnostique, le pronostic péjo-
ratif du PTT non traité doit inciter à associer des échanges plas-
matiques au traitement immunosuppresseur de la maladie
lupique. L’association non fortuite entre PTT et LED, ainsi que le
caractère le plus souvent non simultané des épisodes de PTT et
de LED permettent de supposer l’existence d’une prédisposition
génétique commune aux 2 pathologies. Ainsi, les anticorps anti-
ADAMTS13 pourraient s’intégrer dans l’éventail des autoanticorps
pouvant être observés au cours de l’histoire du LED.
Le rôle des anticorps antiphospholipides en tant que facteur
déclenchant d’un épisode de PTT chez les patients lupiques reste
discuté. Cette hypothèse repose sur certaines observations qui ont
rapporté une prévalence plus élevée d’anticorps antiphospholi-
pides chez les patients lupiques ayant développé un PTT. Ainsi,
Nesher et al. rapportent l’existence d’anticorps antiphospholipides
chez 5/8 patients atteints de PTT et de LED (62 %). Des résultats
similaires ont été rapportés par Musio et al., qui retrouvent des
anticorps anticardiolipine chez 8/17 patients (47 %) [23]. Un autre
argument en faveur de cette hypothèse est que ces anticorps ont
été décrits comme pouvant activer les cellules endothéliales [40,
41]. Ainsi, si les anticorps antiphospholipides seuls s’avèrent pro-
bablement insuffisants pour être responsables d’un PTT, comme
en témoigne la rareté du PTT chez les patients atteints de syn-
drome primaire des antiphospholipides [42], il n’est pas totale-
ment exclu qu’ils puissent, en présence d’un déficit sévère en
ADAMTS13, favoriser la survenue d’un PTT. Cette hypothèse reste
cependant à valider sur le plan expérimental.
Quelques études rapportent l’association entre PTT et anticorps
antiphospholipides, en dehors de toute maladie lupique, parfois
dans le cadre d’un syndrome primaire des antiphospholipides.
Cette association reste cependant rare (< 4 % des PTT) [9, 10, 43-
46]. Dans certaines situations, la distinction entre PTT et syn-
1879
 Coppo P, Veyradier A, Monge M
drome primaire des antiphospholipides peut être difficile. C’est
particulièrement le cas chez les patients ayant un syndrome
catastrophique des antiphospholipides [47], chez lesquels l’at-
teinte multiviscérale, associée à une anémie en partie mécanique
et à une thrombopénie périphérique, peut mimer en tout point
un tableau de PTT. Dans cette situation encore, l’étude de l’acti-
vité d’ADAMTS13 permet de distinguer les deux pathologies,
puisque cette activité est normale dans le syndrome primaire des
antiphospholipides [45]. Les anticorps antiphospholipides, d’iso-
type IgG ou IgM, peuvent être découverts à l’occasion du dia-
gnostic de PTT [10, 43-46] ou apparaître à distance [10]. À l’in-
verse, un PTT peut survenir chez un patient ayant par ailleurs un
syndrome primaire des antiphospholipides connu [45]. Ces anti-
corps reconnaissent différentes variétés de phospholipides: car-
diolipine, phosphatidylsérine, ou phosphoinositol [44, 46]. Un
anticoagulant circulant peut être également retrouvé [46].
Comme pour le LED, le syndrome des antiphospholipides peut
s’associer à des signes histologiques de MAT au niveau du rein,
en dehors de tout contexte clinique de PTT [48-51].
Autres manifestations autoimmunes
pouvant être observées au cours du purpura
thrombotique thrombocytopénique acquis
Maladies autoimmunes
De nombreuses maladies autoimmunes (encadré 1) autres que
le LED ou le syndrome des antiphospholipides ont également
été rapportées en association à un PTT: polyarthrite rhumatoïde,
maladies inflammatoires de l’intestin, syndrome de Gougerot-
Sjögren, sclérodermie, ou connectivite mixte. Beaucoup plus
rarement, une hépatite autoimmune, une myasthénie, une
maladie de Behçet, une maladie de Still de l’adulte, une myo-
site inflammatoire, une pelvispondylite rhumatismale ou une
périartérite noueuse ont pu être rapportées. De plus, différents
travaux ont décrit une association entre le PTT et des cytopénies
autoimmunes : thrombopénie autoimmune, anémie hémoly-
tique autoimmune, et pancytopénie autoimmune. De manière
plus générale, le PTT s’associe dans près d’un tiers des cas à des
manifestations autoimmunes ou évocatrices d’autoimmunité,
comme un aspect de polyarthrite chronique non destructrice,
des lésions de lupus discoïde, un syndrome de Raynaud, ou des
endocrinopathies autoimmunes. Certains patients enrichissent
parfois leurs manifestations autoimmunes durant l’évolution,
jusqu’à développer une maladie autoimmune nosologiquement
bien définie. Ce phénomène d’addition progressive de manifes-
tations autoimmunes au cours de l’évolution, jusqu’à parfois la
constitution d’un tableau de LED à part entière, a été observé
au cours d’autres pathologies comme le lupus discoïde, le syn-
drome primaire des antiphospholipides, le purpura thrombocy-
topénique idiopathique, le syndrome de Goujerot-Sjögren, ou
même chez des patients n’ayant initialement que des signes
très frustres d’autoimmunité, ce qui constitue un argument sup-
1880
plémentaire pour considérer le PTT comme une maladie autoim-
mune à part entière [pour revue détaillée, voir 10]. Enfin, l’in-
terrogatoire chez les patients atteints de PTT acquis permet par-
fois de retrouver des antécédents de maladie autoimmune chez
d’autres membres de la famille.
Autoanticorps
Différents autoanticorps peuvent être observés dans le PTT acquis.
Des anticorps antinucléaires peuvent être retrouvés chez près des
2/3 des patients. Ces autoanticorps génèrent une fluorescence
mouchetée et/ou homogène, et/ou nucléolaire. Leur titre peut
varier de 80 à 1600. Des anticorps dirigés contre les antigènes
solubles du noyau (le plus souvent Ro/SSA, ou U1-snRNP) sont
rarement trouvés. Les anticorps anti-ADN natifs sont beaucoup
plus rares (< 10 % des cas). Des autoanticorps dirigés contre la
glycoprotéine membranaire CD36 (également appelée GPIV ou
IIIb) ont été mis en évidence dans 60 à 85 % des cas de PTT [52,
53]. Cette protéine se situe à la surface de différentes cellules,
dont les plaquettes, les cellules endothéliales (particulièrement
celles de la microcirculation), les réticulocytes, ou les monocytes.
De manière intéressante, les anticorps anti-CD36 ont la propriété
d’induire une activation plaquettaire, et pourraient ainsi interve-
nir dans le processus d’agrégation plaquettaire pathologique
observé dans le PTT. Le CD36 est également le récepteur de la
TSP 1, qui est une protéine ayant une activité de réductase vis-à-
Encadré 1
Différentes manifestations autoimmunes rapportées
en association au PTT
Maladies autoimmunes nosologiquement définies
Lupus érythémateux aigu disséminé
Polyarthrite rhumatoïde
Connectivite mixte
Syndrome de Gougerot-Sjögren
Myosites
Lupus discoïde
Sclérodermie
Maladie de Still de l’adulte
Pelvispondylite rhumatismale
Maladies inflammatoires de l’intestin
Maladie de Behçet
Hépatite autoimmune
Myasthénie
Cytopénies autoimmunes
Syndrome primaire des antiphospholipides
Autres manifestations autoimmunes ou d’allure autoimmune
Endocrinopathies autoimmunes
Polyarthrite non destructrice
Granulomatose
Syndrome de Raynaud
Anticorps antinucléaires
Anticorps anti-ADN natif
Anticorps antiphospholipides
tome 35 > n° 12 > décembre 2006 > cahier 2
Le purpura thrombotique thrombocytopénique acquis idiopathique
vis des ponts disulfure du FW. Cette réduction du FW semble per-
mettre un clivage plus efficace des mégamultimères de FW par
ADAMTS13 [54]. À l’inverse, des anticorps anti-CD36 pourraient,
en inhibant la liaison de la TSP-1 à son récepteur, altérer l’activité
réductase de celle-ci à la surface de l’endothélium, et ainsi réduire
le clivage des mégamultimères de FW par ADAMTS13. Cette hypo-
thèse n’a cependant pas été confirmée in vitro. Le rôle direct des
anticorps anti-CD36 dans la physiopathologie du PTT reste donc à
l’heure actuelle incertain. Ces derniers pourraient n’être finale-
ment que l’un des multiples témoins de l’atmosphère autoim-
mune existant dans le PTT. De plus, les anticorps anti-CD36 sem-
blent ne pas être spécifiques du PTT puisqu’ils sont également
retrouvés dans le SHU, aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte.
Bien qu’il semble exister une réaction croisée entre les anticorps
anti-CD36 et la toxine de la souche bactérienne Escherichia coli
O157: H7 [55], le rôle pathogène direct des anticorps anti-CD36
dans le SHU reste encore à démontrer.
Différents autres autoanticorps, comme des anticorps dirigés
contre les cellules endothéliales ou des anticorps anti-pla-
quettes ont été retrouvés à des titres significatifs à la phase
aiguë d’un épisode de PTT. Certains anticorps anticellules endo-
théliales reconnaissent un antigène de 43 kd présent au niveau
du cytosol et du noyau des cellules endothéliales de la micro-
circulation rénale [pour revue, voir 10]. Ces anticorps pourraient
activer ou léser les cellules contre lesquelles ils sont dirigés, et
accroître l’agrégabilité plaquettaire. Cependant, leur rôle direct
dans la physiopathologie du PTT reste actuellement très hypo-
thétique. De plus, ils ne sont pas spécifiques du PTT et ont été
décrits dans diverses autres pathologies ne s’accompagnant pas
de microangiopathie. De manière beaucoup plus anecdotique,
des anticorps anti-facteur VIII ont été décrits chez un patient
ayant présenté un PTT compliqué de rechutes multiples. Ce
patient avait cependant par ailleurs une leucémie à tricholeu-
cocytes traitée par interféron α, rendant difficile l’interpréta-
tion de ces anticorps dans ce contexte.
Prédisposition au PTT acquis de l’adulte
La survenue le plus souvent non simultanée du PTT et des diffé-
rentes manifestations autoimmunes, ainsi que l’absence de cor-
rélation entre le titre des différents autoanticorps observés
(comme par exemple les anticorps antinucléaires) et le pronos-
tic du PTT suggère que ces autoanticorps n’ont pas de rôle patho-
gène direct, mais sont plutôt les témoins d’un terrain propice aux
maladies autoimmunes plus général, au sein duquel apparais-
sent les anticorps anti-ADAMTS13. Par ailleurs, différents travaux
ont mis l’accent sur le fait que le déficit acquis en ADAMTS13
semble survenir préférentiellement au sein de certaines ethnies,
comme les sujets noirs et les sujets d’Afrique du Nord [10,18,
56], ce qui suggère l’existence chez ces patients de gènes de sus-
ceptibilité impliqués dans l’autoimmunité. Cette hypothèse est
confortée par la description de deux sœurs jumelles ayant cha-
cune développé un PTT acquis lié à un anticorps anti-ADAMTS13
tome 35 > n° 12 > décembre 2006 > cahier 2
h é m ato l o g i e
Mise au point
inhibiteur, survenu simultanément à l’âge de 23 ans pour l’une
et 24 ans pour l’autre [57]. Par ailleurs, l’antigène HLA DR53 a
été suggéré comme étant un facteur protecteur vis-à-vis du PTT
[58]. Ce résultat est cependant issu d’un groupe hétérogène de
patients (qui étaient atteints de PTT ou de SHU, et qui étaient
issus de diverses ethnies), et nécessite donc confirmation.
PTT acquis, facteurs déclenchants, et facteurs
de susceptibilité
La classification des MAT en fonction des facteurs de risque et
des facteurs déclenchants est détaillée dans la figure 2.
Antiagrégants plaquettaires
Des PTT ont été décrits, de manière paradoxale, chez des
patients traités par des antiagrégants plaquettaires comme la
ticlopidine [59] et le clopidogrel [60]. L’activité d’ADAMTS13 a
été retrouvée basse (en règle < 10 %) dans tous les cas étudiés,
en rapport avec des anticorps anti-ADAMTS13 inhibiteurs. Le
mécanisme physiopathologique aboutissant à la synthèse de ces
anticorps reste mal compris. Le délai entre la première prise de
clopidogrel et l’épisode de PTT, rapporté comme étant de 3 à
14 jours chez la majorité des patients, pourrait être compatible
avec un processus immunoallergique. À l’inverse, chez les
patients traités par ticlopidine, le PTT peut survenir plusieurs
semaines après la première prise du médicament, ce qui rend
peu probable l’hypothèse d’un mécanisme immunoallergique.
Le déficit en ADAMTS13 associé à la prise de ticlopidine pourrait
donc ainsi être un authentique processus autoimmun induit par
un médicament. La ticlopidine pourrait également favoriser la
survenue d’un PTT par un effet cytotoxique et proapoptotique
sur la cellule endothéliale [61].
Œstrogènes
Les mécanismes par lesquels les œstrogènes ou la grossesse
favorisent la survenue d’un PTT (et de manière générale une
maladie autoimmune) [62, 63] restent à l’heure actuelle encore
mal compris. Il a cependant été démontré que certains œstro-
gènes comme l’œstradiol sont capables d’entraîner une rupture
de la tolérance des lymphocytes B vis-à-vis de différents autoan-
tigènes chez la souris, et induire un phénotype proche de celui
du lupus [64, 65]. Le mécanisme de la rupture de la tolérance
médiée par l’œstradiol semble passer par l’expression de pro-
téines anti-apoptotiques comme Bcl-2 par les lymphocytes B
naïfs, ce qui leur permet d’échapper au processus de délétion
clonale [66]. De plus, l’œstradiol semble pouvoir favoriser la sur-
venue de manifestations autoimmunes en induisant la synthèse
d’interleukine (IL)-6 par les cellules dendritiques [67]. Ces tra-
vaux montrent que par différents mécanismes, les œstrogènes
peuvent favoriser la survenue de manifestations autoimmunes.
On peut émettre l’hypothèse que celles-ci pourraient inclure la
synthèse d’autoanticorps anti-ADAMTS13.
1881
 Coppo P, Veyradier A, Monge M

Par ailleurs, un travail a pu montrer que les œstrogènes avaient
la propriété d’augmenter la capacité d’agrégation des plaquettes
[68], ce qui pourrait favoriser la formation de microthrombi chez
un patient ayant un déficit sévère en ADAMTS13.
Cancers
D’authentiques PTT avec un déficit sévère acquis en ADAMTS13
ont été rapportés chez les patients atteints de différentes
pathologies tumorales : ostéosarcome, cancer du sein, ou leu-
cémie aiguë myéloïde [9]. Ces PTT sont à distinguer des autres
processus de MAT observés chez les patients atteints de cancer,
qui se distinguent par une thrombopénie moins profonde, et la
survenue à un stade le plus souvent plus tardif et disséminé de
la pathologie tumorale [69]. À ce jour cependant, aucune étude
n’a pu rapporter de corrélation claire entre l’activité
d’ADAMTS13 et le pronostic des MAT associées à un cancer.
Comme pour les autres maladies autoimmunes survenant dans
ce contexte [70, 71], les mécanismes aboutissant à la synthèse
d’anticorps anti-ADAMTS13 chez ces patients restent à l’heure
actuelle mal compris.

Infections
Syndrome de MAT
Il est fréquent de trouver à l’interrogatoire un épisode d’allure
infectieuse ayant précédé de 10 à 15 jours le PTT [2]. Ces pro-
cessus infectieux jouent très vraisemblablement un rôle majeur
en tant que facteur déclenchant. En effet, les constituants de la
ADAMTS13 détectable Déficit sévère
paroi de certaines bactéries comme le lipopolysaccharide, cer-
taines cytokines libérées lors d’un processus infectieux, (IL-1, IL-
en ADAMTS13
6, Tumor Necrosis Factor TNF-α) ou encore différents résidus pro-
téiques oxydés [72-76] sont capables d’activer les cellules
endothéliales, favorisant ainsi la libération de mégamultimères
SHU
de FW et l’agrégation des plaquettes. Chez la souris C57/BL6
dont le fond génétique a été enrichi avec celui des souris
HELLP syndrome PTT
CASA/Rk (caractérisées par des taux de FW plasmatiques spon-
Autre syndrome de MAT
tanément élevés), l’inactivation du gène d’ADAMTS13 aboutit
au développement d’une thrombopénie avec microthrombi au
sein des capillaires et des artérioles de la microcirculation. Dans
ce modèle, les souris ne développent un tableau de PTT com-
plet qu’après une injection de vérotoxine, ce qui confirme bien
PTT + mutations PTT + autoanticorps
que la physiopathologie du PTT inclut d’une part une suscepti-
d’ADAMTS13 anti-ADAMTS13
bilité à l’agrégabilité plaquettaire (déficit en ADAMTS13), et
d’autre part un facteur déclenchant (agression de l’endothélium
par des antigènes microbiens) [77].
De nombreux virus ont également été associés à un épisode de
PTT, comme en particulier le virus de l’immunodéficience
PTT + infection VIH
humaine (VIH). Le syndrome de MAT est plus fréquent chez les
+ prise d’antiagrégants
sujets infectés par le VIH que dans la population générale.
plaquettaires
Cependant, les associations d’antirétroviraux chez ces patients
+ maladie systémique
ont permis une nette régression du syndrome, puisque l’inci-
+ pathologie tumorale dence est passée de 1,4 % avant l’ère des associations d’anti-
“idiopathique” rétroviraux, à 0,3 % actuellement [78]. Différents mécanismes
peuvent contribuer à la survenue d’un PTT. Un premier méca-
nisme possible est la survenue d’anticorps anti-ADAMTS13. Cette
situation est particulièrement classique chez les patients infec-
tés par le VIH et jusqu’alors asymptomatiques. Le tableau est
PTT congénital PTT acquis celui d’un PTT typique et la réponse au traitement est généra-
lement satisfaisante. Chez les patients à des stades plus avan-
cés de la maladie, la présentation est moins typique, avec en
Figure 2 particulier une atteinte rénale plus sévère. Des infections oppor-
Classification des MAT en fonction des facteurs de risque et des facteurs tunistes, ainsi que différents médicaments pourraient agir
déclenchants comme des facteurs déclenchants de l’épisode de PTT [78].
1882

tome 35 > n° 12 > décembre 2006 > cahier 2

Le purpura thrombotique thrombocytopénique acquis idiopathique
Une autre hypothèse découlant de l’association entre infections
et PTT serait que les processus infectieux pourraient favoriser la
survenue de différentes manifestations autoimmunes en sti-
mulant le système immunitaire, comme cela a été souligné pour
d’autres pathologies autoimmunes. Récemment, différentes
protéines ont été reconnues comme pouvant établir un lien
entre l’immunité innée et adaptative. Parmi celles-ci, on peut
citer les récepteurs toll-like (TLR) [79-82]. Ces derniers recon-
naissent des peptides microbiens, et agissent de la même
manière qu’un adjuvant en activant différentes voies de signa-
lisation du lymphocyte B et de la cellule dendritique, comme en
particulier la voie NF-κB. Ce phénomène pourrait constituer un
des mécanismes de rupture de la tolérance immunitaire vis-à-
vis de différents antigènes comme la protéine ADAMTS13, chez
des individus ayant des facteurs de prédisposition qui restent à
déterminer.
Fas-ligand
Des concentrations élevées de Fas-ligand ont pu être trouvées
dans le plasma des patients au cours du PTT [83, 84]. La signifi-
cation de cette élévation de Fas-ligand n’est pas claire. Elle pour-
rait être à l’origine de lésions et/ou d’une activation des cellules
endothéliales aboutissant à la libération de mégamultimères de
FW et autres substances proagrégantes. Un argument en faveur
de cette hypothèse est la capacité du plasma des patients
atteints de PTT d’induire l’apoptose de cellules endothéliales en
culture [84]. Cependant, des concentrations élevées de Fas-
ligand ne sont pas spécifiques du PTT, puisqu’elles sont égale-
ment retrouvées dans un grand nombre d’autres maladies
autoimmunes non associées au PTT, comme le LED, la maladie
de Behçet et la sclérodermie [85, 86]. Là encore cependant, si
Fas-ligand seul peut s’avérer insuffisant pour déclencher un PTT,
les conséquences de son association à un déficit sévère en
ADAMTS13 restent à ce jour inconnues. La mise au point récente
de modèles murins invalidés pour le gène de la protéase devrait
pouvoir apporter des éléments de réponse, et permettre de
mieux préciser le rôle des différents facteurs déclenchants
potentiels [77].
Perspectives thérapeutiques
Le fait que le PTT puisse être considéré comme une maladie
autoimmune incite à rediscuter la place des thérapeutiques
immunomodulatrices dans cette pathologie. À la phase initiale,
une corticothérapie est généralement proposée en l’absence de
contre-indications. Cette mesure, qui est systématiquement
associée aux échanges plasmatiques, reste empirique puis-
qu’aucune étude contrôlée n’a pu démontrer clairement son
intérêt. Elle semble cependant s’être révélée efficace à elle
tome 35 > n° 12 > décembre 2006 > cahier 2
h é m ato l o g i e
Mise au point
seule dans des formes de PTT purement hématologiques [7].
Chez les patients ayant un PTT acquis réfractaire aux échanges
plasmatiques associé à des défaillances d’organe menaçantes
(atteinte du système nerveux central ou atteinte cardiaque), un
traitement par bolus de cyclophosphamide peut être associé
[17]. Chez des patients souffrant de PTT idiopathique avec défi-
cit acquis en ADAMTS13 réfractaire ou ayant des rechutes à répé-
tition, le rituximab (Mabthera®) s’est révélé particulièrement
intéressant, puisqu’utilisé à distance des échanges plasmatiques,
il a permis une correction partielle ou totale de l’activité
d’ADAMTS13 à 6 mois [8]. Une étude multicentrique cherche
actuellement à préciser l’intérêt du rituximab en association aux
échanges plasmatiques au cours des rechutes précoces, ou chez
les patients ayant un épisode d’aggravation en cours de traite-
ment d’attaque ou à la décroissance des séances d’échange
plasmatique, ou encore en situation de PTT réfractaire aux
échanges plasmatiques. Enfin, les échanges plasmatiques peu-
vent être considérés eux-mêmes comme une thérapeutique
immunomodulatrice puisqu’ils pourraient en théorie diminuer
le titre des anticorps anti-ADAMTS13. La réalité de ce phéno-
mène et son rôle thérapeutique nécessitent cependant d’être
clairement démontrés. L’intérêt des colonnes de protéine A sta-
phylococcique dans cette indication reste à évaluer.
Conclusion
De nombreux éléments suggèrent fortement que le PTT acquis
représente une maladie autoimmune à part entière. Des expé-
riences visant à reproduire la maladie chez l’animal (via le trans-
fert adoptif de lymphocytes de patients, ou via l’injection d’an-
ticorps anti-ADAMTS13) restent cependant nécessaires afin de
démontrer de manière définitive l’importance des autoanticorps
anti-ADAMTS13 dans la pathogenèse du PTT. De même, les tra-
vaux à venir devront préciser les mécanismes de la rupture de
la tolérance vis-à-vis d’ADAMTS13. Ceux-ci pourraient, entre
autres, inclure des particularités structurales de la protéine
ADAMTS13, des anomalies au niveau de la population de lym-
phocytes T régulateurs, ou encore une réponse anormale à des
stimuli infectieux, via les protéines TLR. La survenue du PTT
acquis au sein de certaines ethnies particulières suggère l’exis-
tence de facteurs génétiques de prédisposition, qui restent à
découvrir.
Conflits d’intérêts : ce travail a été financé en partie par une bourse
de l’Établissement français du sang (CS/2002/009) et du GIS/Institut
des maladies rares (GISMR0428).
Remerciements : Les auteurs remercient le Professeur K. Lassoued
(Service d’immunologie, CHU d’Amiens), le docteur D. Nochy
et le docteur E. Daugas pour la lecture critique du manuscrit,
et S. Malot pour son aide technique.
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Annexe

Les membres du Réseau d’étude des microangiopathies thrombotiques

Amoura Zahir, Service de médecine interne,
Hôpital la Pitié-Salpêtrière, Paris (75)
Audat Françoise, Service de thérapie cellulaire,
Hôpital Necker-Enfants malades, Paris (75)
Azoulay Elie, Service de réanimation
médicale, Hôpital Saint-Louis, Paris (75)
Belhocine Ramdane, Unité de clinique
transfusionnelle, Hôpital Hôtel-Dieu, Paris (75)
Bengoufa Djaouida, Laboratoire
d’immunopathologie, Hôpital Saint-Louis,
Paris (75)
Bordessoule Dominique, Service
d’hématologie, Hôpital Dupuytren,
Limoges (87)
Boulanger Emmanuelle, Service d’immuno-
pathologie, Hôpital Saint-Louis, Paris (75)
Bussel Annette, Unité de clinique
transfusionnelle, Hôpital Cochin, Paris (75)
Choukroun Gabriel, Service de néphrologie,
Hôpital Nord, Amiens (80)
Coppo Paul, Service d’hématologie clinique
et de thérapie cellulaire, Hôpital Saint-Antoine,
Paris (75)
Daubin Cédric, Service de réanimation
médicale, Hôpital de Caen (14)
1886
Frémeaux-Bacchi Véronique, Laboratoire
d’immunologie, Hôpital Européen
Georges Pompidou, Paris (75)
Galicier Lionel, Service d’immunopathologie,
Hôpital Saint-Louis, Paris (75)
Guidet Bertrand, Service de réanimation
médicale, Hôpital Saint-Antoine, Paris (75)
Hamidou Mohamed, Service de médecine
interne, CHU Hôtel-Dieu, Nantes (44)
Heshmati Farhad, Unité de clinique
transfusionnelle, Hôpital Cochin, Paris (75)
Korach Jean-Michel, Service de réanimation
médicale, Hôpital Châlon-en-Champagne (51)
Lepage Virginia, Laboratoire
d’Histocompatibilité, Hôpital Saint-Louis,
Paris (75)
Makki Jaffar, Unité de clinique
transfusionnelle, Hôpital de Beyrouth, Liban
Meyer Dominique, Service d’hématologie
biologique, Hôpital Antoine Béclère,
Clamart (92)
Mira Jean-Paul, Service de réanimation
médicale, Hôpital Cochin, Paris (75)
Monge Matthieu, Service de néphrologie,
Hôpital Nord, Amiens (80)
Poullin Pascale, Service d’hémaphérèse
et d’autotransfusion, Hôpital la Conception,
Marseille (13)
Ramakers Michel, Service de réanimation
médicale, Hôpital de Caen (14)
Ribeil Jean-Antoine, Service de thérapie
cellulaire, Hôpital Necker-Enfants malades,
Paris (75)
Rondeau Eric, Service de néphrologie,
Hôpital Tenon, Paris (75)
Saheb Samir, Fédération d’hémobiothérapie,
Hôpital la Pitié-Salpêtrière, Paris (75)
Samy Modeliar Santhi, Service
de néphrologie, Hôpital Nord, Amiens (80)
Schlemmer Benoît, Service de réanimation
médicale, Hôpital Saint-Louis, Paris (75)
Vernant Jean-Paul, Service d’hématologie,
Hôpital la Pitié-Salpêtrière, Paris (75)
Veyradier Agnès, Service d’hématologie
biologique, Hôpital Antoine Béclère,
Clamart (92)
Vincent François, Service de réanimation
médicale, Hôpital Avicenne, Bobigny (93)
Wolf Martine, Service d’hématologie
biologique, Hôpital Antoine Béclère,
Clamart (92)

tome 35 > n° 12 > décembre 2006 > cahier 2