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5les Antiépileptiques
5les Antiépileptiques
I.Crises partielles
A. Crises simples :sans B. Crises complexes ( C. Crises partielles
secondairement 2. Epilepsie et neurotransmission excitatrice
troubles de la conscience altération de la conscience). • Glutamate(+++): Ø Des expériences anciennes avaient montré une + du glutamate
généralisées.
1- avec signes moteurs. 1- début partiel simple suivi par une extracellulaire dans du tissu humain épileptogène Ø+conductances membranaires
2- sympt sensitifs et altération de la conscience. cationiques: dépolarisation : (+) perméabilité au Ca2+
sensoriels. 2- début par une altération de la 3. Epilepsie et neurotransmission inhibitrice :
3- sympt végétatifs. conscience. Le GABA, principal neurotransmetteur inhibiteur cérébral, est synthétisé dans les
4- sympt psychiques. terminaisons synaptiques à partir d’un AA : l’acide glutamique grâce à une décarboxylase
II. Crises généralisées - En se liant à un Rc GABA.A post-synaptique il induit une entrée d’un flux Cl-
A. Absences D. Crises toniques hyperpolarisant inhibiteur.
B. Crises myocloniques E. Crises atoniques
C. Crises cloniques F. Crises tonico-cloniques ( grand mal) G. Spasmes infantiles 2. Classification selon le l’efficacité
III. Crises inclassables Les antiépileptiques majeurs Les antiépileptiques mineurs
- La fixation sur les Rc GABA.B pré-synaptiques induit un blocage des canaux Ca++. Ils suppriment la majorité des crises lorsqu’ils Ils peuvent agir seuls mais ils sont
L’activation des récepteurs GABA B postsynaptiques module l’ouverture des canauxK+ sont employés seuls (en monothérapie). plus efficaces en association.
hyper pol - Un défaut d’inhibition GABAergique pourrait être impliqué dans la genèse de phénobarbital, phénytoïne, valproate vigabatrin, lamotrigine
certaines crises épileptiques en particulier les crises focales. 3.classification en génération : voir diapo
4. Epilepsie et principaux canaux ioniques (Na+, K+, Ca++ et Cl-)
Plusieurs facteurs touchant les canaux ioniques peuvent être invoqués dans l’émergence III. Mécanismes d’action des antiépileptiques
d’épilepsies. EX: Certains dérèglements de l’excitabilité sont dus à la mutation d’un gène • D’une manière générale, les antiépileptiques sont appelés à rétablir l’équilibre rompu
codant des canaux par gain (Na+, Ca2+) ou perte (K+, Cl-) de fonction conduisant dans lors de la survenue de l’épilepsie : soit en agissant sur les facteurs excitateurs qu’ils ↘,
tous les cas à une augmentation de l’excitabilité neuronale. soit en agissant sur les facteurs inhibiteurs qu’ils ↗
5. Epilepsie et plasticité neuronale 1. Action sur les canaux sodiques voltage dépendants
La destruction initiale des neurones GABAergiques provoquent un processus de • ↘pénétration de sodium • ↘ l’excitabilité cellulaire • Effet stabilisant de membrane.
compensation la plasticité neuronale. Ce dernier permet de remplacer les synapses Exemples : Carbamazépine (Tegrétol®) ; Phénytoïne (Dihydan ®) ; Valproate (Dépakine ®)
perdues grâce au bourgeonnement des axones des neurones survivants. ; Lamotrigine (Lamictal®)…
Malheureusement, les nouvelles synapses sont des synapses excitatrices glutamergiques 2. Action sur les canaux calciques • L’inhibition des canaux calciques
et non inhibitrices. • diminue la formation des décharges répétitives(ABSENCE)
V- traitement : Exemples : Triméthadione(Epidione®) Ethosuximide (Zarontin®) Ac valproïque
1.Traitement médicamenteux : 80% des patients, ceux chez lesquels les médicaments ne 3. Action sur la transmission glutamergique
sont pas efficaces sont dits pharmaco-résistants (20%), • ↘ des fonctions des synapses excitatrices à glutamate
2.Traitement chirurgical : Chez la moitié d'entre eux (5 à 10%) la chirurgie est possible. • peuvent agir comme antagonistes du Rc à glutamate(NMDA et non NMDA)
Lors de l'intervention, le neurochirurgien essaye de réséquer le foyer épileptique. Si, • ↘ du flux sodique excitateur.
malheureusement, le foyer est inaccessible, ou s'il y en a plusieurs, l'opération est Exemples : Felbamate (Taloxa®) Topiramate (Topamax®) lamotrigine(Lamictal®)
impossible. 4. Action sur la transmission GABAergique
3.Régime cétogène : pauvre en glucides et riche en lipides • Action agoniste sur les Rc GABA A • Action sur les sous unités du Rc GABA A
4.Stimulation vagale : électrode implantée • Action sur l’ensemble du métabolisme du GABA.
Progabide = analogue du GABA. Il agit sur les Rc GABA par (+) du flux de chlore
B/ les antiépileptiques : hyperpolarisant inhibiteur.
I. Historique : Les Benzodiazépines « clonazépam (Rivotril®), diazépam (Valium®) et
La première molécule à avoir été utilisée pour le traitement de l’épilepsie fut le bromure de clobazam(Urbanil®) » ainsi que les Barbituriques (phénobarbital) exaltent le système
potassium en 1857, après la découverte fortuite de ses propriétés anticonvulsivantes. • 1912 que GABA-ergique, non pas par substitution ou ↗ de libération, mais par potentialisation de
le premier médicament antiépileptique fut synthétisé : le phénobarbital, 1937 la phénytoïne. • Au l’affinité des récepteurs pour le GABA Certains antiépileptiques induisent
cours des années 1960, deux molécules antiépileptiques apparurent, la carbamazépine et le l’augmentation de la concentration de GABA par :
valproate de sodium qui, jusqu’à présent, représentent la majorité des prescriptions. • Après près
•- enzymes de dégradation du GABA cérébral : vigabatrine
de trois décennies de stagnation, sont apparues, depuis le début des années 1990, de nouvelles
molécules considérées comme antiépileptiques « nouveaux » dits de 3ème et 4ème génération
• + des enzymes de synthèse : l’acide valproique
II. Classification des antiépileptiques • - de la recapture présynaptique du GABA : tigabine
1. Classification selon le Mécanisme D’action
Les Sodiques (canaux sodiques): oxcarbazépine, carbamazépine, felbamate, acide Les aléas cinétiques des anciens produits sont les suivants :
valproïque 1) cinétique non linéaire (ex : phénytoïne) ; 2) forte liaison protéique ;
Les Gabaergiques (système GABAergique) Vigabatrin, Gabapentine, Tiagabine, BDZ ; 3) autoinduction de leur propre métabolisme hépatique ; 4) métabolites actifs ;
Les Calciques (canaux calciques) : ethosuximide, zonisamide. 5) interactions nombreuses ; 6) cinétique variable selon l'âge (enfant, sujet âgé).
Les Glutamatergiques (système glutamergique): Lamotrigine, topiramate Monitoring plasmatique
Phénobarbital Les hydantoines : Phénytoine:(Dihydan®)
Évacuateur: - lavage gastrique - Charbon activé Évacuateur: § Lavage gastrique. § Charbon activé.
Symptomatique: - Ventilation assistée - Remplissage - Correction de l’hypothermie Symptomatique: § Ventilation assistée en cas de coma. § Diazépam si convulsions. §
Épurateur: - Diurèse osmotique alcaline Lactate ou bicarbonate de Na+ en cas de trouble de conduction.
Antidote: Aucun Épurateur: Diurèse forcée et hémodialyse peu efficaces. Antidote: Aucun
ème
antiépileptiques 2 génération
2.1. Succinimides Ethosuximide (Zarontin®) 2.2. Iminostilbènes Carbamazépine (Tégretol®) 2.3 Acide valproique : Valproate de sodium
Toxico-cin - Absorption: rapide et complète (le pic plasm : Structure proche des antidépresseurs tricycliques. Spécialités disponibles :
étique 3h). Médicament de base dans le traitement des crises DEPAKINE (sirop, soluté buvable, cpés gastrorésistants)
- Liaison aux protéines plasmatiques: non partielles et tonicocloniques. DEPAKINE CHRONO 500 mg (forme LP)
significative. Absorption digestive: lente (pic 4-8h voire 24h). Fixation VALPROATE DE SODIUM IREX (Sol. buvable, cpés
- Métabolisme: hépatique ; dérivé hydroxyéthyl protéines plasmatiques: 75-80 %. gastrorésistants)
inactif. Distribution : se distribue dans tous les tissus. Le rapport MICROPAKINE LP (microgranules Actif sur les différentes
- Élimination: urinaire , sous forme entre Cp et cérébrale est voisin de un. formes de l’épilepsie.
glucuronoconjuguée et métabolite hydroxyéthyl. Demi-vie : 10 - 25 heures. Absorption : L’absorption digest est quasi complète. Pic
- 25% sous forme inchangée. Biotransformation hépatique: 97% de [ ] 1-4h.
- 1/2 vie plasmatique: 40-50 heures. - Dérivés époxydes actifs. - Métabolites inactifs. Distribution : forte liaison protéique (80 à 94 %).
* inducteur enzymatique . Excrétion: rénale sous forme Métabolisme : glucuronoconjugaison 1/2vie=8-15h.
glucuroconjuguée. 1-2% de la forme inchangée. • Inhibiteur enzymatique
Élimination : urinaire des métabolites 51
Mode Diminue le courant Ca++ « courant T » au niveau Blocage des canaux Na+voltage dépendant Canaux Na+ voltage-dépendants et favorise l'entrée de
D’action thalamique, impliqué dans la genèse de Cl- par effet GABA-mimétique
l’absence.
Indication traitement des absences. Tous les types de crises avec une prédominance de son Effets II :
efficacité sur les crises partielles Pas d'efficacité, voire
aggravation des absences typiques
Posologie usuelle : 10 à 12 mg/Kg/jour chez l'adulte 20 à 25
mg/Kg/jour chez l'enfant en 2p/jr pour la forme LP
toxicité Doses toxiques: adulte :4g enfant :0.05g/kg. Dose toxique: Adulte : 3g. Enfant : 30 mg/kg. - L’intoxication associe dépression du SNC : convulsion,
- Troubles digestifs (anorexie, nausées, Toxicité aigue: - Troubles de conscience évoluant vers un coma calme et aréflexique
vomissements). - Plus rarement s’observent des coma qui peut être profond et s’accompagner de signes - Intoxication massive : œdème cérébral, atteinte
manifestations neurologiques (somnolence, extrapyramidaux et anticholinergiques. hépatique et pancréatique, rhabdomyolyse et atteinte
céphalées, ataxie). - convulsions. - dépression respiratoire peut être hématologique
- Psychiques (irritabilité, troubles psychotiques) importante - troubles cardiaques (effet stabilisant Tératogénecité
ou hématologiques (leucopénie). membranaire).
Trt intox Lavage gastrique. - Charbon activé. - Benzodiazépines.
- Soluté hypertonique de Na+ en cas de troubles
intraventriculaires.