Pharmacodynamie et Mécanisme

d’action des médicaments

Pr Faouzi Moulay El Abbes

Année 2021-2022
  
Un médicament provoque un ou plusieurs effets
pharmacodynamiques, pour des doses qui peuvent
être différentes.
Un médicament possède :
• un effet principal, utilisé en thérapeutique
• des effets secondaires (latéraux), qui sont utiles ou
indifférents ou gênants ou nuisibles.
 Principe actif dans
un médicament
Voies Effet(s)
d’administration Pharmacologique(s)

Devenir du médicament Effet du médicament sur le

dans l’organisme site d’action

Pharmacocinétique Pharmacodynamie

Etude de la relation Etude de la relation

dose-concentration dose-effet
 La pharmacodynamie
• Définition :
La pharmacodynamie correspond à la mesure de
l’effet d’un médicament dans l’organisme, qui
dépend de la dose du médicament reçue.

• Objectifs principaux :
 Evaluation de la relation concentration-effet ou relation
pharmacocinétique-pharmacodynamique
 Détermination de l’intervalle thérapeutique
 Aspects
Pharmacologiques

Relations concentrations-effets
 Les niveaux d’étude de l’activité et
l’affinité des principes actifs

in vitro in vivo

Récepteurs fragments cellules organe organisme

purifiés membranaires isolées isolé entier

Étude de liaison spécifique

Études fonctionnelles

Yves Landry et Jean Pierre Gies: Pharmacologie:

des cibles vers l’indication thérapeutique, Ed
Dunod, 2009
 Mécanismes d’action

- Action substitutive
- Action physico-chimique
- Interaction avec les bactéries / virus / parasites
/levures
- Interaction avec l’ADN
- Action sur le phénomène de transport ionique
- Interaction avec une enzyme
- Action au niveau du récepteur
 Différents mécanismes d’action des médicaments

 Certains médicaments  pas de cible précise de l’organisme

= pas d’interaction avec une macromolécule de l’organisme

- Agents qui modifient le pH sanguin ou de l’estomac

- Laxatifs osmotiques (Ils attirent l'eau vers les selles favorisant
ainsi leur hydratation )

 La majorité des médicaments  Action du médicament sur une cible

de l’organisme
 Mécanismes d’action

 Actions non-spécifiques : propriétés physico-chimiques

 Pansements gastriques, intestinaux
 Modificateurs de l’équilibre acido-basique
 Modificateurs de l’équilibre osmotique (mannitol)
Augmente l’osmolarité plasmatique, ce qui entraîne une augmentation du
transfert d’eau des tissus (cerveau, yeux, liquide céphalo-rachidien) vers le
liquide interstitiel et la circulation sanguine.

 Actions spécifiques : interactions avec des macromolécules

 Acides nucléiques
Agents anticancéreux
 Protéines : récepteurs, canaux ioniques, enzymes, transporteurs
 Mécanismes d’action
Action substitutive

Remplacement d’une substance nécessaire à

l’organisme :

- Défaut de synthèse : ex : insuline,

- Défaut d’apport : vitamine D, …

- Défaut physiologique de synthèse :

œstrogènes après la ménopause
 Mécanismes d’action
Action physico-chimique

Réponse de l’organisme suite à une stimulation

provoquée par le médicament (augmentation du
volume, de la pression osmotique,…)
Ex : laxatifs osmotiques
Modification du pH (acidification ou alcalinisation
du milieu)
Ex : Antiacides pour diminuer l’acidité gastrique
 Mécanismes d’action
Interactions avec bactéries, virus, …

Inhibition de synthèse d’un constituant

indispensable à leur survie ou à leur
développement

Ex : - Béta-lactamines :
inhibition de synthèse de la
paroi bactérienne
 Mécanismes d’action
Interactions avec l’ADN
Cible dans les cellules tumorales
En bloquant son ouverture par des liaisons covalentes
Agents antimétaboliques (bloquent ou inhibent les voies de
synthèse du DNA ...);
Ex : Sels de platine, agents alkylants

Ces médicaments détruisent les cellules en attaquant

directement l'ADN. Ils ont comme caractéristique commune de
former des radicaux alkyles (méthyles ou éthyles), d'où leur
nom d'agents alkylants. Ces radicaux forment des liaisons
covalentes avec certains atomes de l'ADN ou de l'ARN.
 Mécanismes d’action
Action sur le transport ionique

Interactions avec les systèmes de transport ionique

transmembranaire
Ex : Diurétiques de l’anse, anti-arythmiques

Ils inhibent la réabsorption du sodium au niveau de l'anse

de Henlé en bloquant la cotransporteur Na-K-Cl (en) (
cotransporteur Na+/K+/2Cl-) au niveau de la branche
ascendante de l'anse de Henlé ce qui entraîne une
augmentation de l'excrétion urinaire de sodium, potassium,
chlore, magnésium et calcium, entraînant une perte d'eau.
 Mécanismes d’action
Interaction avec une enzyme

Blocage de l’enzyme par un inhibiteur

enzymatique (fixation sur le site actif de l’enzyme)
 Pas de produits de réaction (dégradation ou
synthèse)
 Potentialiser l’action du substrat
 Diminuer l’action du produit de réaction
 Mécanismes d’action
Interaction avec une enzyme

Stimulation de l’enzyme par un inducteur enzymatique

(fixation sur le site actif de l’enzyme)

 Diminuer l’action du substrat

 Augmenter l’action du produit de réaction

Ex : Les statines, médicaments hypocholestérolémiants

inhibent la HMG-CoA-réductase, enzyme indispensable à
la synthèse du cholestérol
 Mécanismes d’action
Interaction avec une récepteur

 Définition:
- cible principale des médicaments
- protéines membranaires ou intracellulaires activées
par des substances endogènes (hormone,
neuromédiateur,….)

 Cascade réactionnelle à l’origine d’un effet

biologique
 Mécanismes d’action
Interaction avec une récepteur

 différentstypes de récepteurs :
*récepteurs couplés à la protéine G (protéine qui
permet le transfert d’informations à l’intérieur de la
cellule)
*récepteurs couplés à une enzyme
*récepteurs couplés aux canaux ioniques
*récepteurs nucléaires, …..

 Fixation d’un substrat agoniste (ligand) 

réponse cellulaire au moyen d’un système de
transduction
 Le type de réponse étudiée

La réponse étudiée peut être

- quantitative (mesure de l’intensité de l’effet
en fonction de la dose)
- qualitative (ou binaire), cad succès ou échec,
mort ou survie)
Réponses quantitatives

Noradrénaline (M)
Relation concentration/effet

Représentation graphique

notion d'effet maximum = Emax

Agoniste
 Relation concentration-effet
Représentation graphique (réponse quantitative)

Effet
Emax

Partie assimilable à une

droite et dont la pente
caractérise l’activité du
principe actif

Log C Agoniste
 Relation concentration-effet
Représentation graphique (réponse qualitative)

% cumulés d’individus
100 % Emax

50 %

Log C Agoniste
I - Notion de cible

1. Liaison du médicament à sa cible

Paul Ehrlich (1854-1945)

«Les substances n’agissent pas si elles ne se fixent pas»
 Concept de cible du médicament

Effet du médicament :
 liaison à une macromolécule de l’organisme = cible moléculaire
- Protéine cellulaire : enzyme, récepteur, canal ionique, transport ionique
- ADN, ARN messager

 reconnaissance mutuelle des 2 partenaires - affinité

- sélectivité
 réaction de la cellule - réponse cellulaire
 Définition du récepteur

Récepteur : les récepteurs sont des composantes

cellulaires (macromolécules protéiques, acides
nucléiques ou complexes protéo-phospholipides) qui
interagissent de façon spécifique ou non spécifique
avec des substances endogènes (neuromédiateur,
hormone…) ou exogènes (médicament) et qui initient
une série d’événement biochimique conduisant à la
production d‘un effet.
I - Notion de cible
1. Liaison du médicament à sa cible

médicament

Cible (récepteur)
Affinité
reconnaissance mutuelle des 2 partenaires

Sélectivité Couplage avec des effecteurs

Transduction intracellulaire

Réponse biologique  effet Activité

I - Notion de cible
1. Liaison du médicament à sa cible

Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments

Médiateur endogène (ex : noradrénaline)

cible
Mécanisme de Activation / inhibition de voies enzymatiques,
modulation canaux ioniques, …
signalisation cellulaire
cellule

Contraction cellules musculaires

Réponse cellulaire
lisses

Modification du fonctionnement d’un organe  Réactivité et  diamètre artères

Modification d’une fonction de l’organisme  Résistances périphériques

  pression artérielle
I - Notion de cible
1. Liaison du médicament à sa cible

Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments

(Médiateur endogène, ex : noradrénaline)
cible Ex : Médicament antagoniste de la cible

Mécanisme de Activation / inhibition de voies enzymatiques,

modulation canaux ioniques, …
signalisation cellulaire
cellule

Pas de contraction cellules

Réponse cellulaire
musculaires lisses

Modification du fonctionnement d’un organe  Réactivité et  diamètre artères

 Résistances périphériques
Modification d’une fonction de l’organisme   pression artérielle
 Prazosine (Minipress®, Alpress®) = anti-hypertenseur
I - Notion de cible

2. Diversité des cibles des médicaments

 ± 1200 molécules actives / 330 cibles

270 : génome humain 60 : organismes

pathogènes

 Plusieurs milliers protéines codées (homme + agents pathogènes)

 grande réserve de cibles de médicaments

I - Notion de cible
2. Diversité des cibles des médicaments

D’après Landry & Gies, 2009

Inhibiteurs Ligands des

d’enzymes récepteurs
couplés aux
± 25 %
LigandsGdes
protéines
récepteurs
±5% ± 25 %
Ligands de cibles ± 50 %
inconnues ±5%
± 15 %
Ligands de cibles
diverses

Ligands
des canaux et pompes ioniques
et transporteurs membranaires

Répartition des molécules utilisées actuellement comme médicaments

 Cibles de médicaments : récepteurs hormonaux
 Définition
Macromolécule (protéine ou glycoprotéine) qui assure la
reconnaissance et la transmission d’un message hormonal à un effecteur

 Reconnaissance
Spécificité

 Transmission
Amplification
 Effecteur, second messager

 Conséquences : concentrations efficaces plus faibles, doses

plus faibles
 Spécificité

Amplification
 Classification des récepteurs
 Récepteurs membranaires
 Liaison directe avec un effecteur (canal ou enzyme)
 Récepteurs-canaux : R. nicotinique à l’acétylcholine …
 Récepteurs-enzymes : R. à l’insuline (activité tyrosine-kinase) …

 Liaison indirecte avec un effecteur

 Récepteurs couplés aux protéines G : R. muscarinique à l’acétylcholine
…
 Récepteurs intra-cellulaires
 Récepteurs facteurs de transcription

 Conséquences
 Délais d’apparition et durées des effets
  
 

La première étape de l’action d’une substance

endogène ou exogène sur l’organisme correspond
très souvent à sa liaison à une macromolécule
biologique réceptrice.

M  R  complexe M-R  ACTION PHARMACODYNAMIQUE

 EFFET THERAPEUTIQUE
 Théorie de l'occupation des récepteurs

L’occupation des récepteurs obéit à loi d'action de masse :

Affinité
Activité intrinsèque
k1
[M] + [R] [M-R] Effet
k2 pharmacologique

[M] = concentration en médicament

[R] = concentration en récepteur
[M-R] = concentration du complexe médicament-récepteur
k1 = constante cinétique d’association
k2 = constante cinétique de dissociation
Agoniste : Substance qui se fixe sur un récepteur, le stimule et
entraîne une réponse biologique.
Un agoniste mime les effets d’un ligand endogène du récepteur

Antagoniste : Toute substance qui se lie à un récepteur sans pour

autant l’activer donc sans produire d’effet biologique et du même
coup empêche l’agoniste de se lier au récepteur.

Antagoniste compétitif : L’agoniste et l’antagoniste sont en

compétition, il se lient au même site récepteur. La réaction entre
l’antagoniste et le récepteur est réversible ou irréversible : il
déplace la courbe dose effet vers la droite.

Antagoniste non compétitif : Il ne déplace pas la courbe vers la

droite : il diminue l’effet maximum, ceci peut être due à une
élimination, une déformation des récepteurs par les antagonistes
non compétitifs, cette réaction peut être irréversible.
  
 
Comment se lient les drogues aux récepteurs :

Plusieurs types de liaisons dont les principales sont les suivantes :

Liaisons de Van der waals : (1 kcal/mole), entre atomes similaires, en
particulier les carbones, importantes dans les effets des
médicaments.
Liaison hydrogène : ( 2 à 5 kcal/mole)
Les protons peuvent accepté une paire d’électron de chacun des deux atomes tel
l’oxygène ou l’azote et former une pont entre eux.
Liaisons ioniques : (5 kcal/mole)
Résulte de l’attraction électrostatique entre deux ions de charges opposés.
Liaison covalente : (40 à 140 kcal/mole)
La même pair d’électron est partagée par deux atomes adjacents, liaisons très
fortes, difficile à briser, donc produit des effets prolongés.
 QUANTIFICATION DE L’INTERACTION
MEDICAMENT-RECEPTEUR

• De façon générale, la quantification de

l’effet d’un médicament est représentée sur
des courbes dose-réponse.
• Quand la concentration est indiquée en
valeurs logarithmiques on obtient alors une
courbe de type sigmoïde.
Relation entre concentration d’un médicament et
réponse biologique
A partir des courbes doses-réponses, on peut évaluer l’affinité, la
puissance, l’efficacité des agonistes et des antagonistes.

Affinité des agonistes : c’est le degré ou la capacité de liaison

d’un agoniste avec son récepteur. C’est la concentration
effective de l’agoniste qui produit 50% de l’effet maximal.
La constante de dissociation KD du complexe ligand-récepteur
représente l’affinité du ligand marqué pour son récepteur. Elle
peut être définie comme la concentration du médicament qui
occupe la moitié des récepteurs.
Les substances biologiques et les  médicaments peuvent être
classées en 4 catégories principales :1) agoniste complet,
2) agoniste partiel, 3) antagoniste, 4) substance inerte.

AFFINITE ACTIVITE
BIOLOGIQUE

1- Agoniste complet  ++

2- Agoniste partiel ++ +/-

3- Antagoniste ++ -

4- Substance inerte - -
Liaison médicament-récepteur

 Concentration en ligand pour obtenir

50% de l’occupation des récepteurs

 Utilisé pour caractériser l’affinité du

ligand pour le récepteur

 Plus KD est faible, plus l’affinité du

récepteur pour le ligand est importante

 Comparaison des ligands en fonction de

KD (ex : développement de nouveaux
médicaments)
 Courbe dose-réponse

Dose seuil : dose à partir

de laquelle un effet
apparaît

Zone des doses efficaces :

- augmentation proportionnelle de l’effet
pharmacologique avec la dose
- pente de la courbe  maniabilité du
médicament
Courbe dose-réponse

 Pas d’augmentation de l’effet

pharmacologique
liaison saturable  plateau atteint

 Risque de survenue ou d’aggravation

d’effets indésirables

 Prévoir la relation entre posologie et

effet thérapeutique

 Prévoir la relation entre posologie et

effets indésirables
 Notion d’agoniste
• Médicament qui provoque un effet
comparable à celui du médiateur naturel
après sa liaison au récepteur

• L’effet pharmacologique maximal obtenu

est variable d’un agoniste à un autre
 Efficacité de l’agoniste

• Agoniste entier ou pur :

produit l’effet maximal
Efficacité :
• Agoniste partiel :
effet < effet maximal A>B>C
 Les différents types d’agonistes

L’activité intrinsèque permet de définir des agonistes

entiers, partiels, et des antagonistes.
 Notion d’agoniste entier –
agoniste partiel

morphine

morphine codéine

Récepteur µ Récepteur µ

codéine

Antalgie Antalgie

Agoniste (log M)
 Notion d’agoniste

Puissance d’un agoniste :

– Plus la concentration pour obtenir l’effet pharmacologique est faible,
plus le ligand a d’affinité pour le récepteur

– Affinité   Puissance 

A, B et C donnent l’effet maximal

 même efficacité (agonistes purs)

Affinité : A > B > C

Puissance : A > B > C

Notion d’agoniste

EXERCICE

Les quatre molécules

ont-elles la
même efficacité ?
Notion d’agoniste

Les quatre molécules ont-

elles la
même efficacité ?

NON

A=C=D

B < A, C et D
B = agoniste partiel
Notion d’agoniste

Classez les quatre

molécules
en fonction de
leur puissance
Notion d’agoniste

Classez les quatre

molécules en fonction
de leur puissance

B>A>C>D
Notion d’antagoniste

antagoniste

Récepteur

Pas
d’effet
 Notion d’antagoniste

Antagoniste compétitif
– Compétition entre l’agoniste
et l’antagoniste pour la
liaison sur le même site

– En présence d’antagoniste, il
faut augmenter les doses de
ligand pour obtenir le même
effet qu’en son absence
 Notion d’antagoniste

Antagoniste non compétitif

– Liaison au récepteur sur un
autre site que l’agoniste
 diminution de l’affinité du
récepteur pour l’agoniste

– Diminution de l’effet maximal

 diminution de l’efficacité
 antagonisme insurmontable
III – Exemples de cibles de médicaments
1 - Récepteurs des médiateurs

 Mécanisme d’action du salbutamol

Salbutamol (aérosol)

Activation des Récepteurs 2 bronchiques

Bronche durant la crise d’asthme

relaxation des muscles lisses des voies respiratoires

dilatation bronchique

Traitement de la crise d’asthme Bronche après traitement

III – Exemples de cibles de médicaments
2 - Enzymes

 Enzymes des organismes pathogènes

Antibiotique : pénicilline
 Bactérie :

 Paroi Bactérie = indispensable à la survie

Peptidoglycanne = constituant de la paroi

 Transpeptidase = enzyme nécessaire à la synthèse des peptidoglycannes

 cible de médicaments antibiotiques : les penicillines

III – Exemples de cibles de médicaments
2 - Enzymes

 Mécanisme d’action des penicillines

= inhibiteur de transpeptidases bactériennes

penicilline

Inhibition synthèse
Synthèse de
peptidoglycanne
peptidoglycanne
Blocage de la formation de nouvelles bactéries
III – Exemples de cibles de médicaments
2 - Enzymes

Enzymes humaines : Inflammation – Douleur – Fièvre

Anti-inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)

 Catabolisme de l’acide arachidonique

Phospholipides membranaires

Acide arachidonique
COX-1 COX-2

prostaglandines prostaglandines pro-inflammatoires

 Cyclo-oxygénases = COX = enzymes du catabolisme ac. arachidonique

 cible de médicaments inhibiteurs des COX : les AINS (ex: ibuprofène, Advil®)
 Récepteurs et mécanismes d’action
• Il existe différents types d’interactions entre un médicament et un
récepteur.
• Il y a des interactions non spécifiques (mannitol…)
• Et d’autres spécifiques (comme les antibiotiques, neuroleptiques…)
• Les médicaments n’agissent pas tous via un récepteur (spécifique
ou non).
• 1- L’eau peut être une cible non spécifique des médicaments.
• Exemple : le mannitol (diurétique osmotique) n’est pas réabsorbé
par le rein et retient ainsi dans la lumière du tubule rénal, l’eau qui
aurait du être réabsorbée. Il produit donc une diurèse.
2- Les enzymes se comportent comme récepteurs spécifiques des
médicaments.
Exemple : la pénicilline agit spécifiquement sur une enzyme
membranaire bactérienne.
  
Mécanisme d’action

Les médicaments peuvent induire un effet biologique soit en :

a -activant un récepteur (spécifique ou non) : neurotransmetteurs
endogènes (Acétylcholine…), hormones (insuline,
histamine…).
b- Affectant la libération d’hormone (inhibition ou stimulation) (les
antidiabétiques augmentent la libération d’insuline).
c- Affectant certains systèmes de transport (inhibition) : canaux
ioniques (antagonistes du calcium).
Certains médicaments activent des récepteurs (ce sont des
agonistes, comme les corticostéroïdes) tandis que d’autres les
bloquent (ce sont des antagonistes, comme les antihistaminiques)
 Désensibilisation des récepteurs

Après des stimulations répétées pendant une longue

période, il arrive que le tissu ne répond plus ou répond
peu à un médicament (ou à une hormone).
Ceci est synonyme de tolérance, tachiphylaxie ou
désensibilisation médicamenteuse. Elle serait due à
une perte, ou une destruction des récepteurs dans la
cellule.

Exemples :
- Analgésiques opioïdes
- Benzodiazépines
 Pharmacodépendance

• Usage répété, compulsif d’un médicament pour le plaisir

chimique qu’il procure ou pour éviter les effets
désagréables de sa suppression (syndrome de sevrage)

• Dépendance physique  syndrome de sevrage

• Dépendance psychique état compulsif

• Exemples :
– Analgésiques opioïdes
– Barbituriques
– Benzodiazépines
   Et marge de sécurité
Index thérapeutique (IT)

a) Index thérapeutique :

Permet de comparer les substances entre elles au niveau de

leurs effets thérapeutiques et toxiques.

Index thérapeutique (IT) : Dose toxique 50/

Dose effective 50.

• Cette notion d’IT est importante car plus l’IT est élevé
plus le médicament peut être prescrit avec sécurité.
•En revanche, plus l’IT est faible plus le médicament sera
difficile à utiliser.
• Un médicament destiné à traiter le mal de tête doit avoir
un IT très large alors que pour un médicament utilisé
dans le traitement de maladie grave, l’IT est trop étroit
(exemple : la cyclosporine A dans la greffe d’organes).
 Notion de marge thérapeutique

Effet
Effet bénéfique Effet indésirable
Emax

Emax/2

Log [concentration en PA]

CE50 CE50
efficac toxicité = concentration toxique 50 (CT50)

ité
 Notion de marge thérapeutique
Effet
Effet bénéfique Effet indésirable
Emax

Emax/2

CE50
Log [concentration en PA]
CE50
efficac Ou concentration toxique 50 (CT 50)
ité

Risque intervalle / risque

d’inefficacité index accru de
thérapeutique toxicité

concentrations plasmatiques
Médicaments à marge thérapeutique étroite
Effet
Effet bénéfique Effet indésirable

Log [concentration en PA]

CE50CT50

Risque d’inefficacité risque accru de toxicité

Index (ou marge) thérapeutique

Ces médicaments doivent faire l’objet d’un suivi

thérapeutique pharmacologique, cad d’un suivi de
leurs concentrations plasmatiques (ou sanguines)
 b) Marge de sécurité :

• Est définie comme le ratio de la dose requise pour causer

une toxicité sérieuse chez un % très faible d’individus
(DT1) à la dose requise pour améliorer un état (comme par
exemple : le mal de tête) dans une proportion très large de
sujets (DE99).

• Marge de sécurité : Dose toxique 1% / Dose effective 99%

• Plus la valeur est grande, plus la différence entre DT50 et

DE50 est grande, et moins importants sont les risques de
toxicité.
Conclusion

La compréhension de l’effet thérapeutique d’un médicament

et la découverte de nouvelle thérapeutique
nécessitent de connaître :

1) sa cible moléculaire
2) le fonctionnement de cette cible
3) les mécanismes biochimiques qui engendrent la réponse de
la cellule = voies de transduction ou voies de signalisation
Conclusion

 Découverte de médicaments : 2 démarches

 Pharmacologie classique :
= à partir du médicament, définir sa cible
= méthode de recherche globale : réponse de l’organisme
entier en utilisant des modèles expérimentaux animaux

+ récemment : meilleures connaissances du génome

 Pharmacologie inverse :
= à partir de la structure de la cible
(identification du gène, de la protéine et développement de
molécules susceptibles de s’y lier)