N 51 - 1998 - A.I.M.

Comment fonctionne
Le prsent article de cette rubrique a t ralis avec le soutien des Laboratoires Astra France
Limportance dun traitement bronchodilatateur au long cours
Bta 2 mimtique oral
trs longue dure
daction
Un bta 2 mimtique
de longue dure daction,
par voie orale en monoprise
le bambutrol (Oxol

)
Les bta 2 mimtiques constituent, pour certains dentre eux, le traitement essentiel de la crise dasthme :
ils ont une action rapide et courte. Dautres, action prolonge, contribuent au traitement de fond
de la maladie asthmatique. La longue dure daction du bambutrol, bta 2 mimtique oral,
sexplique par une pharmacocintique trs originale.
Le NHLBI (National
Heart, Lung and
Blood Institute)
a publi en 1997
un document
de consensus qui
simpose comme
une rfrence
pour le traitement
de lasthme.
Cl assi fi cati on et stratgi e thrapeuti que consensuel l es de l asthme
Daprs Guidelines for the diagnosis and management of Asthma NHLBI. NIH publication n 97-4051A Mai 1997
STADES
ASTHME
SIGNES
RESPIRATOIRES
DEP (% valeur thorique)
DEP (variations journalires)
I
INTERMITTENT
Crises
- diurnes < 2/semaine
- nocturnes 2/mois
Pas de gne
intercritique
80 %
< 20 %
II
PERSISTANT LGER
Crises
- diurnes 2/semaine et
< 1 fois/jour
- nocturnes > 2/mois
Activit pouvant tre g-
ne par les crises
80 %
20 30 %
III
PERSISTANT MODR
Symptmes journaliers
Utilisation quotidienne de

2
agonistes
Crises nocturnes
plus dune fois/semaine
Activit gne par les
crises
60 % < DEP < 80 %
> 30 %
IV
PERSISTANT SVRE
Symptmes continus
Crises frquentes tant
nocturnes que diurnes
Activit limite
60 %
> 30 %
TRAITEMENT
DE FOND
TRAITEMENT
DE LA CRISE
BRONCHODILATATEURS
INHALS DACTION RAPIDE
LA DEMANDE
BRONCHODILATATEURS
INHALS DACTION RAPIDE
LA DEMANDE
BRONCHODILATATEURS
INHALS DACTION RAPIDE
LA DEMANDE
BRONCHODILATATEURS
INHALS DACTION RAPIDE
LA DEMANDE
CORTICOSTROIDES INHALS
200 500 g
ou CROMONES
ou THOPHYLLINE
-

des corticodes
jusqu 800 g/jour
- Bronchodilatateurs
action prolonge en cas
de symptomatologie
nocturne
CORTICOSTROIDES INHALS
800 2000 g
(chambre dinhalation
conseille)
SI BESOIN
BRONCHODILATATEURS
DACTION PROLONGE
CORTICOSTROIDES INHALS
800 2000 g
(chambre dinhalation
conseille)
BRONCHODILATATEURS
DACTION PROLONGE
CORTICOIDES PER OS
Lasthme est une maladie qui se
manifeste par des pisodes rpts
dobstruction bronchique et une hy-
per-ractivit des bronches aux sti-
muli exognes et endognes.
GLes objectifs du traitement de
lasthme au long cours sont de r-
duire les phnomnes inflamma-
toires et de lutter contre le bron-
chospasme, afin de diminuer la
frquence et lintensit des crises. Ce
qui justifie lassociation dun trai-
tement anti-inflammatoire et dun
traitement bronchodilatateur.
Parmi les bronchodilatateurs in-
hals, on distingue les atropiniques
de synthse, qui lvent le tonus
bronchoconstricteur dorigine cho-
linergique de base en bloquant les
rcepteurs lactylcholine, et les
bta 2 mimtiques qui, par leur ac-
tion sur le systme adrnergique, sti-
mulent la relaxation des cellules
musculaires lisses bronchiques.
G Si les bta 2 mimtiques in-
hals classiques, comme la terbu-
taline ou le salbutamol, restent le
traitement de choix de la crise ai-
gu en raison de leur rapidit
daction, ils ne sont gure appro-
pris au traitement de fond du fait
de leur dure daction relativement
courte (4 6 heures), ncessitant
la multiplication des prises pour
couvrir le nycthmre.
G Larrive de bta 2 mim-
tiques daction prolonge, inhals
(salmtrol, formotrol) ou per os
(terbutaline libration prolonge),
a permis leur utilisation au long
cours, mme si plusieurs prises quo-
tidiennes sont encore ncessaires.
G La mise au point du bam-
butrol permet de proposer un
bta 2 mimtique destin au trai-
tement de fond de lasthme :
sous forme orale (dpourvu
des problmes de manipulation
inhrents aux systmes inhala-
teurs) ;
assurant une bronchodila-
tation sur 24 heures ;
avec un schma thrapeu-
tique simplifi (1 2 cp/j en mo-
noprise).
Le bambutrol a t synthtis
partir de la terbutaline laquelle ont
t adjoints deux radicaux N-N di-
mthylcarbamate.
Ces deux groupements confrent la
molcule des proprits spcifiques
(1)
:
G Protection du bambutrol dans la
circulation systmique, avec un trs
faible effet de premier passage hpa-
tique et une protection contre une d-
gradation plasmatique massive ;
G lipophilie lui confrant une affi-
nit lective pour le tissu broncho-
pulmonaire (10 fois suprieure celle
pour le cur, les muscles ou le cerveau,
limitant ainsi les effets secondaires sys-
tmiques ds la prsence de rcep-
teurs bta dans ces tissus) ;
Gactivation in situ : une fois le bam-
butrol sur son site daction, les radi-
caux greffs sont dtachs lun aprs
lautre par une enzyme, la cholinest-
rase, permettant lactivation de la mo-
lcule. Ces radicaux tant eux-mmes
des inhibiteurs de la cholinestrase,
celle-ci est freine dans le processus
dactivation. Ce phnomne dauto-
rgulation in situ permet dobtenir
une activation progressive et lente des mol-
cules de bambutrol et une bronchodilata-
tion continue pendant 24 heures avec une
seule prise par jour.
Sur le plan clinique, ces particularits phar-
macologiques et pharmacocintiques expli-
quent lefficacit du bambutrol dans
lasthme nocturne dont les manifestations,
survenant essentiellement dans la seconde moi-
ti de la nuit, ncessitent une couverture com-
plte du nycthmre
(2,3,4)
.
La prise quotidienne unique par voie orale
doit faciliter la prise en charge thrapeutique
des patients non observants et/ou mauvais co-
ordinateurs.
Gnralement associ un traitement anti-in-
flammatoire, le bambutrol peut tre utilis,
en traitement au long cours, ds le stade III
(asthme modr svre), lorsque lasthme
est insuffisamment contrl et dans lasthme
nocturne.
Comment fonctionne le bambutrol (OXEOL) sur 24 heures
O
R
H
3
C
H
3
C
C O
N
O
H
3
C
H
3
C
C O
N
R
1 Le bambutrol est hydro-
lys en driv monocarbamate
par la cholinestrase
driv
monocarbamate
2 Le 1
er
radical
libr se fixe sur
lenzyme et inhibe
son activit
3 Cette
inhibition est
rversible
4 Lenzyme peut
alors librer le 2
radical
5 et
transformer le
monocarbamate
en principe
actif
La stimulation
des rcepteurs
Bta 2 des
cellules
musculaires
lisses
bronchiques
6 Le 2 radical
libr se fixe sur
lenzyme et inhibe
son activit
7Cette
inhibition est
rversible
8 Lenzyme peut hydrolyser une nouvelle
molcule de bambutrol en driv
monocarbamate et le cycle dactivation
continue lentement pendant 24 h.
donc la dsactivation
du couple actine/myosine,
la relaxation cellulaire
entrane la
squestration
du Ca
++
cellulaire
et la dilatation
bronchique
cholinestrase
(1) Svensson L.-A., DN&P 1991; 4 (9) : 544-549.
(2) Petrie G. et al., Respir. Med. 1993, 87 : 581-585.
(3) Persson G. et al., Eur. Respir. J. 1995; 8 : 34-39.
(4) DAlonzo G.E. et al., Chest, 1995 ; 107 : 406-412.
Deux radicaux accrochs une
molcule de terbutaline forment
une molcule de bambutrol
inactive
Administr per os, le bambutrol
atteint les poumons o il est
stock sous forme inactive
La cholinestrase est lenzyme
qui, en dgradant le bambut-
rol, libre la molcule active
Celle-ci stimule les rcepteurs
bta 2 des cellules musculaires
lisses bronchiques, entranant
leur relaxation
et celle de larbre bronchique
Cellule
musculaire lisse
bronchique