Sida

Infection MAC chez le siden

La rifabutine permet douvrir le parapluie

Linfection dissmine Mycobacterium avium complex (MAC) est devenue linfection bactrienne opportuniste la plus frquemment observe au cours du sida. La gravit de son pronostic souligne lintrt dun traitement prophylactique, selon la stratgie du parapluie . Louverture de ce parapluie est possible grce la rifabutine (Ansatipine, Laboratoires Pharmacia), disponible en ville depuis peu.
our que le Mycobacterium avium complex (MAC), mycobactrie atypique qui limitait jusqu ces dernires annes ses ravages aux oiseaux, devienne un germe proccupant en mdecine humaine, il a fallu lapparition du sida. Aux EtatsUnis, o une trentaine de cas peine avaient t dcrits auparavant, 2269 ont t relevs de 1979 1987 et 9933 de 1988 1990 ! En France, 803 cas ont t mis sous traitement de juin 1990 mai 1992.

Linfection MAC, ranon de lefficacit des traitements du sida

Cette augmentation foudroyante sexplique par deux raisons. Dabord, par lamlioration des techniques de diagnostic bactriologique. Mais surtout, par laugmentation de la dure de vie des sidens fortement immunodprims. Grce aux traitements an? ?@@6K? ? ?@@@@6X? ? ?@@@@@)K ? ?@@@@@@@6K ? ?@@@@@@@@@6K ? ?@@@@@@@@@@@6X ? ?@@@@@@@@@@@@)K?hg? ?@@@@@@@@@@@@@@6K?hf? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@6K?he? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@6X?h? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@)Kh? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@6Kg? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@6Xf? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@)K?e? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@6K?? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@5? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(Y? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@0Y?? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@0M?e? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@0M?f? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@(M?g? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@0Yh? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@0Mhe? ?@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@0Mhf? ?@@@@@@@@@@@@@(Mhg? ?@@@@@@@@@@@@0Y?hg? ?@@@@@@@@@@0M? ? ?@@@@@@@@(M? ? ?@@@@@@@0Y ? ?@@@@@0M ? ?@@@0M ? ?@0M ? ?

tirtroviraux et la prophylaxie dautres infections opportunistes (pneumocystose et toxoplasmose notamment), de plus en plus de sidens vivent aujourdhui en assez bon tat gnral, mais avec peine quelques dizaines de lymphocytes CD4 par mm3. Ces patients sont les victimes dsignes de linfection MAC. Celle-ci, qui touche de plus en plus de sidens, est trs souvent observe chez les malades en phase terminale (33 % actuellement). Selon une tude de Nightingale (USA), le risque dinfection MAC est significativement corrl au taux de CD4. Trs faible (3 %) au dessus de 100 CD4/mm3, il est notable (15 %) partir de 50 et devient majeur (39 %) en dessous de 10.

Un tableau clinique svre, mais non spcifique

La source dinfection MAC est environnementale (par leau, les poussires, les aliments). La porte dentre est en gnral gastro-intestinale. Les signes les plus constants de linfection dissmine sont la fivre (38 40), les sueurs nocturnes et laltration de ltat gnral (anorexie, amaigrissement). Tous ces lments sont fort peu vocateurs

Source :
Confrence de presse organise par le laboratoire Pharmacia avec la participation des Prs B. Dautzenberg et W. Rozenbaum (Paris), et des Drs J.-L. Meynard (Paris), A. Mignon (Pharmacia) et P. Philibert (Marseille).

chez un malade trs souvent polyinfect. Il en est de mme de la polyadnopathie, de la splnomgalie et de lhpatomgalie que lon peut retrouver lexamen physique. Lorsquil existe une localisation respiratoire ou digestive, on peut relever des signes en rapport : respectivement toux, dyspne, anomalie de la radio pulmonaire ; ou diarrhes, douleurs abdominales, vomissements Toujours rien qui accuse spcifiquement le MAC. Ce nest quau stade terminal que lon peut dcouvrir des signes spcifiques. Il sagit de nodules cutans riches en mycobactries. Le diagnostic dinfection MAC est donc difficile, dautant que la confirmation bactriologique, obtenue partir dhmocultures, demande environ 40 jours. En effet, si les techniques de culture se sont amliores, la croissance de ces mycobactries est trs lente. Les mthodes de biologie molculaire (PCR) sont plus rapides (4 jours), mais elles sont encore exprimentales. Or, linfection MAC rduit gravement la dure de vie des sidens. La survie moyenne des sidens touchs est de 6 mois en moyenne deux fois moins que chez les patients au mme stade non atteints. Un traitement curatif, qui associe la clarithromycine deux ou trois autres anti-mycobactriens, dont la rifabutine, est certes possible.

Cependant, il demeure lourd, souvent mal tolr, et ne prolonge que peu la survie. Do lintrt dune prophylaxie.

La rifabutine permet une prophylaxie efficace du MAC

La prophylaxie de linfection MAC est possible grce la rifabutine. Cet antibiotique est un driv de la rifamycine issu de la recherche Farmitalia Carlo Erba et prsent en France sous le nom d Ansatipine par le Laboratoire Pharmacia. Trs active sur les mycobactries, sa grande lipophilie et son important volume de distribution lui confrent une excellente pntration intracellulaire, capitale pour lutter contre un germe tel que le MAC. Deux tudes en double insu contre placebo menes sur 2 ans aux Etats-Unis et au Canada chez 1 146 sidens en tout ont vrifi lintrt dune prophylaxie de linfection MAC par la rifabutine. Les patients inclus devaient avoir un taux de CD4 infrieur 200/mm3 et les hmocultures recherchant le MAC devaient tre ngatives. Aprs randomisation, ils ont reu un placebo ou 300 mg/j de rifabutine per os. Les rsultats ont t trs favorables
A.I.M. 1994 N 6

A SUIVRE... A LINSERM
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A - Mycobacterium avium complex en microscopie optique. Trs rpandu dans la nature (il est isol dans le sol, leau, les poussires, les aliments), le MAC est lagent de la tuberculose des oiseaux et nest pas pathogne chez lhomme sain. Sur ce clich, les germes apparaissent colors en rouge. On note le grand nombre de bactries prsentes, la diffrence des rares M. tuberculosis (proche cousin du MAC) que lon peut observer chez un sujet non immunodprim tuberculeux. B - Mycobacterium avium complex en microscopie lectronique. Le germe est visible ici sous la forme dune inclusion dans un macrophage (M. intracellulare).

CD4 /mm3 500 450 300 350 300 250 200 150 100 50 Infections pneumocoques Vaccin anti-pneumococcique Tuberculose INH Anti-rtroviral Pneumocystose + Toxoplasmose TMP-SX/dapsone Pneumocystose Toxoplasmose TMP-SX/dapsone 1re : TMP-SX/dapsone /pentamidine 2eme : pyrimthamine en association MAC CMV Rifabutine Ganciclovir (Ansatipine) ( l'tude) Temps Prophylaxie des infections opportunistes du sida. Les infections herptiques, le zona, la tuberculose et les infections pneumocoques peuvent survenir chez un sropositif VIH lorsque le taux de CD4 est encore relativement lev (entre 200 et 400/mm3). En revanche, le risque de dvelopper une pneumocystose, une toxoplasmose, une infection dissmine MAC ou une infection CMV est gradu dans le temps en fonction du bilan immunitaire. Le risque pour les deux premires est maximal partir de 200 CD4/mm3, et partir de 50/mm3 pour les infections MAC ou CMV. La prophylaxie doit tenir compte de ces donnes.

Femmes enceintes VIH+ : le risque pour lenfant dpend du stade de la maladie, mais lAZT limite la transmission du virus
eux tudes rcentes ont permis de mieux connatre le risque encouru par un enfant contamin in utero par sa mre VIH+, et de dmontrer que lAZT peut limiter cette transmission. G Parmi les enfants infects par le VIH durant leur vie intra-utrine, une minorit (20 %) dveloppent ds leur naissance une forme svre de la maladie : dficit immunitaire profond, infections opportunistes graves, encphalopathie. Les autres (80 %) ne souffrent que dune atteinte plus lentement progrssive, comparable celle de ladulte. Pour quelle raison ? Deux chercheurs de lInserm, Stphane Blanche (U. 132, Pr Fischer) et Marie-Jeanne Mayaux (U. 292, Pr Spira), sont parvenus consituer une cohorte initiale de 1244 enfants de mres sropositives, dont 162 ont pu tre suivis pendant 18 mois ou jusqu leur dcs. Il savre que le risque dinfections opportunistes, dencphalopathie ou de dcs dans les dix-huit mois suivant la naissance tait de 50 % chez lenfant contamin si la mre souffrait de sida dclar au moment de laccouchement, contre seulement 14 % si elle tait asymptomatique ou ne prsentait quune polyadnopathie persistante. Les marqueurs biologiques (antigne p24, taux de CD4) ont confirm ces donnes cliniques. Cette relation pourrait sexpliquer par le degr de virulence du VIH chez la mre, la charge virale ou la prcocit de la transmission ftomaternelle. Un traitement antirtroviral, diminuant la gravit de laffection de la mre, pourrait donc amliorer le profil volutif de la maladie chez lenfant en cas de contamination. G Par ailleurs, une autre quipe Inserm (U. 131, Pr Delfraissy) vient de participer une tude franco-amricaine qui a dmontr que ladministration dAZT la femme enceinte VIH+ permet bel et bien de diminuer le risque de transmission du VIH lenfant (quoiquelle ne lempche pas entirement, do lintrt de ltude prcdente). Cet essai en double insu contre placebo a port sur 477 femmes enceintes, qui navaient jamais reu dantirtroviral, qui avaient un taux de CD4 dau moins 200/mm3 et chez qui lAZT navait pas dindication clinique. Ces patientes ont commenc prendre de lAZT

linstitution dune prophylaxie. Sous rifabutine, lincidence de survenue de linfection MAC tait deux fois moins leve que sous placebo (8,7 % contre 17,9 %), et cette infection, lorsquelle survenait, se dclenchait au bout dun temps deux fois plus long. Cette survenue sous traitement ntait pas due la slection dune souche rsistante la rifabutine (risque apparemment inexistant), mais sans doute ltat immunitaire plus gravement altr du patient. Globalement, les patients traits ont bnfici dune survie la fois plus longue et de meilleure qualit. Lanalyse rtrospective des patients bnficiant dune telle prophylaxie actuellement traits lhpital Saint-Antoine (Paris) confirme lensemble de ces donnes.

Mettre en route une prophylaxie par la rifabutine partir de 100 CD4/mm3

Les rsultats trs probants de ces tudes ont permis dautoriser la mise sur le march de lAnsatipine pour la prophylaxie de linfection MAC. Comme les autres prophylaxies, la dcision de linstaurer dpend du taux de CD4. Elle simpose lorsque ce taux devient infrieur
N 6 1994 A.I.M.

100/mm3, et condition davoir limin une infection MAC ou une tuberculose volutive. La posologie est de 300 mg/j (2 glules) en une seule prise. A cette posologie, la tolrance est trs bonne (aucune diffrence en ce qui concerne les effets secondaires na t note entre le groupe placebo et le groupe rifabutine). Seule une surveillance rgulire de la NFS, des plaquettes et de la fonction hpatique est conseille. Du fait que la rifabutine exerce une induction enzymatique plus faible que la rifampicine, Ansatipine peut cette dose tre associe sans adaptation posologique la plupart des mdicaments habituellement prescrits dans le sida. Afin de faciliter la prophylaxie par Ansapitine, ce mdicament peut maintenant tre dlivr par les pharmacies de ville. Cest un avantage notable pour les malades, de plus en plus souvent soigns en ambulatoire, mme avec un taux de CD4 trs bas. Lapplication de la stratgie du parapluie recommande par le Pr Willy Rozenbaum en est donc facilite. Pour lavenir, des travaux sont en cours afin de dterminer la place dAnsatipine dans le traitement curatif de linfection MAC et dans la prophylaxie de la tuberculose. I Dr Frank Stora

(zidovudine) ou un placebo entre la 14e et la 34e semaine de grossesse. Le traitement (500 mg/j) a t poursuivi jusqu laccouchement, avec une injection de 2 g pendant le travail. Les enfants ont ensuite reu du sirop de zidovudine (8 mg/kg/j) pendant six semaines. Les rsultats intermdiaires ont t si favorables que lessai a t interrompu avant son terme par le comit dthique. Le taux de transmission de la mre lenfant tait en effet de 25,5 % dans le groupe placebo et de 8,3 % seulement dans le groupe zidovudine. Le traitement a t bien tolr. Le National Institute of Health a dores et dj dcid de recommander la prescription de zidovudine toute femme enceinte VIH+. En France, on se hte plus lentement. Le ministre de la Sant a demand lAgence du Mdicament de charger un groupe dexperts de dfinir, avec lAgence nationale de recherche sur le sida (qui participait ltude franco-amricaine), les protocoles les plus appropris. Par ailleurs, dautres spcialistes devront faire des propositions adaptes la sitution des pays en voie de dveloppement, en concertation avec le ministre de la Coopration et les pays dAfrique. Plusieurs millions de femmes africaines sont dj VIH+ et le taux de transmission materno-ftale du VIH est de 25 50 % (contre 15 25 % en Europe et aux Etats-Unis). G Il est intressant de relever ici les dernires statistiques publies par le Bulletin pidmiologique hebdomadaire du ministre. Depuis le dbut de lpidmie, 28 497 cas de sida ont t dnombrs en France, et 57 % de ces malades sont dcds (16 331 morts). Le nombre rel de cas serait cependant suprieur de 15 20 %. Parmi les 28 497 malades recenss, on compte 4 636 femmes. Enfin, 391 transmissions materno-ftales ont t dnombres. I