N 67 2000 A.I.M.

L
es leucmies aigus promy-
locytaires, qui reprsentent en-
viron 10 % de lensemble des
leucmies aigus myloblastiques, se
caractrisent par la prolifration tumo-
rale de promylocytes, dont le cyto-
plasme est riche en granulations azu-
rophiles, et en corps et btonnets
dAuer. Elles sont lies une anoma-
lie gntique, une translocation spci-
fique t(15;17), qui aboutit la produc-
tion dune protine de fusion anormale
baptise PML/RAR-a. Leur principale
traduction clinique est un syndrome
de coagulation intravasculaire dis-
smine (CIVD), qui aboutit des h-
morragies profuses potentiellement
mortelles.
G Jusquen 1990, le traitement re-
posait sur des protocoles complexes de
chimiothrapie qui permettaient dat-
teindre un taux de gurison denviron
50 %. Le Professeur Wang a le pre-
mier montr lefficacit de lacide tout-
trans-rtinoque (ATRA, all trans-reti-
noic acid) dans cette indication, indique
le Pr Claude Gorin (Unit de Greffe de
Moelle, Hpital Saint-Antoine, Paris).
De nombreuses autres quipes ont
confirm ces travaux, notamment celle
de L. Degos et P. Fenaux (Hpital Saint-
Louis) et plus rcemment celle de Tall-
man et coll., Chicago. On est en outre
parvenu lucider le mode daction de
cette molcule, totalement diffrent de
celui des chimiothrapies cytolytiques
habituelles : en effet, lATRA induit la
diffrenciation des cellules malignes
promylocytaires, qui redeviennent
normales. Lobservation de ce mode
daction permet un dveloppement ma-
jeur dans la comprhension de la pa-
thologie tumorale et dans la dfinition
dune nouvelle stratgie thrapeu-
tique.
G Dabord pilotes, puis randomi-
ss, les diffrents essais ont dmontr
lefficacit de lATRA en trois tapes.
LATRA utilis seul permet dob-
tenir des taux de rmission particuli-
rement levs, de lordre de 80 %, mais
ces rmissions sont de courte dure
avec rechute quasi inluctable.
La combinaison de lATRA avec
une chimiothrapie de type cytosine-
arabinoside et anthracycline permet,
aprs un taux de rmission complte
denviron 80 %, dobtenir un taux
de gurison sans rechute de lordre
de 70 %.
Lutilisation de lATRA en traite-
ment dentretien rduit encore le taux
de rechute long terme.
GMais en dpit de ces progrs sub-
stantiels, environ 30 % des patients
traits avec lATRA deviennent r-
fractaires ou rechutent. L encore,
lquipe du Pr Wang a innov, en es-
sayant chez ces patients le trioxyde
darsenic (AS203). Cette molcule d-
clenche un mcanisme dapoptose des
cellules tumorales, y compris aprs re-
chute et rsistance lATRA. Son mode
daction exact est encore mal connu. Il
pourrait sagir de la dgradation de la
protine PML/RAR-a. Par ailleurs, in-
utile de prciser que la toxicit du pro-
duit impose une surveillance troite !
Les rsultats de lquipe de Harbin
portent sur un total de 104 patients jeunes
(4 27 ans), en rechute pour la plupart
aprs ATRA, dautres aprs chimioth-
rapie ou transplantation mdullaire.
LAS203 a permis dinduire 55 % de
rmissions compltes chez ces patients
en rechute. Il a t confirm que larse-
nic dclenche lapoptose des cellules
tumorales, avec (et peut-tre par linter-
mdiaire dune) diminution de lexpres-
sion dun gne connu pour son implica-
tion dans dautres tumeurs : le gne bcl-2,
qui bloque lapoptose.
Issue logique de ces travaux : luti-
lisation du trioxyde darsenic vient
dtre approuve par la FDAchez les
patients atteints de rechute de LA pro-
mylocytaire, dans le cadre dune hos-
pitalisation en soins intensifs et sous
monitorage cardiaque. Quatre cents
personnes par an sont concernes aux
Etats-Unis. Lapprobation des autori-
ts europennes devrait suivre dici peu.
G Le traitement des leucmies ai-
gus promylocytaires connat actuel-
lement dautres dveloppements. On
parle notamment de nouveaux dri-
vs de lacide tout-trans-rtinoque,
en particulier lAm-80. Environ dix fois
plus efficace in vitro sur la diffren-
ciation que lATRA, il a t test sur
des patients en rechute aprs ATRA et
a permis dobtenir 58 % de nouvelles
rmissions compltes. La place des
auto- ou allo-greffes de moelle est li-
mite mais demeure fondamentale
chez les malades mis en seconde r-
mission complte. Les protocoles mo-
dernes prvoient dans ces situations soit
une allogreffe partir dun donneur in-
tra-familial, soit une autogreffe traite
in vitro afin de la dbarrasser des cel-
lules tumorales rsiduelles. I
Pierre Kanter
Hmatologie
Source :
Entretien avec le Pr Claude Gorin (Hpi-
tal Saint-Antoine, Paris).
Arsenic
et cellules malignes
Prolongs par ceux dquipes dautres pays,
franaises notamment, les travaux du Pr Zhen-Yi
Wang (Chine) ont vritablement rvolutionn le
traitement de la leucmie aigu promylocytaire.
Histoire dune victoire sur une hmopathie maligne.
GLes leucmies aigus chez des patients (relativement) gs ont galement t lun des sujets dtude
de la runion de la Socit Amricaine dHmatologie. On envisage aujourdhui dtendre ces sujets les
indications de lallogreffe grce des mini-transplants raliss partir dun donneur familial pas tou-
jours totalement compatible. Le conditionnement pr-greffe ne comporte pas dirradiation, mais une chimio-
thrapie de type FLAG-IDA (fludarabine, aracytine, G-CSF, idarubicine). Le recul est encore insuffisant pour
se prononcer sur ce protocole. On prvoit aussi dinjecter distance des greffes des lymphocytes du don-
neur, afin de provoquer un effet GVL (graft versus leukemia) pour dtruire les cellules malignes rsiduelles.
GPar ailleurs, certaines quipes (dont celle de Saint-Antoine, Paris) ont commenc pratiquer des au-
togreffes de cellules souches prleves dans le sang (vitant donc le recours un prlvement de moelle)
et traites in vitro par un driv de cyclophosphamide, la maphosphamide. Les rsultats sont trs intres-
sants : sortie daplasie plus rapide, meilleure tolrance chez les sujets gs. Une tude regroupant les
quipes de Saint-Louis, Saint-Antoine (Paris) et Edouard-Herriot (Lyon) doit comparer ces rsultats ceux
de lautogreffe de moelle, purge elle aussi in vitro par la maphosphamide.
Des allogreffes pour les leucmies aigus de ladulte ?
Les produits cits dans cet article peuvent
ltre dans un cadre exprimental ne corres-
pondant pas aux indications de lAMM. Se
reporter au Vidal.
Cellules mdullaires
signant une leucmie
aigu promylocytaire.
(photo CNRI)