Physiologie endocrinienne.

PANCREAS

I. Introduction
Il existe deux types de tissus au niveau du pancras : o Du tissu exocrine. o Du tissu endocrine (ilots de Langerhans) : 1 2% du pancras. Les ilots de Langerhans sont : o Situs essentiellement au niveau de la queue du pancras. o Sont trs vasculariss et sont innervs par le SN ortho et parasympathique. o On distingue trois types de cellules qui scrtent diffrentes hormones (peptides) : o Linsuline scrte par les cellules (70% des cellules des ilots situs au centre). o Le glucagon scrt par les cellules (20%). o La somatostatine scrte par les cellules (10%). Elle agit par voie paracrine. Entre les ilots et les acini de tissu exocrine on trouve des cellules qui scrtent le polypeptide-pancratique (dont on ne connait pas bien laction). Linsuline et le glucagon sont scrt par exocytose, se retrouvent dans le sang et vont directement dans le foie par le systme porte. Ces deux hormones sont souvent scrtes en mme temps bien quelles aient des effets opposs. Ce qui importe est le rapport entre la quantit dinsuline et la quantit de glucagon (plus que les valeurs absolue de lune ou de lautre).

II. Orientations du mtabolisme nergtique

Le mtabolisme nergtique est surtout celui des glucides et des lipides. Le glucose est la principale source dnergie de lorganisme. 1. Etat postprandial Il a lieu aprs la prise dun repas, pendant la digestion et labsorption, lorsque les nutriments prsents dans le tube digestif passent dans le sang ou la lymphe. Vont entrer dans le sang par la circulation portale : o o o Des monosaccharides : glucose, lactose et fructose. Des monomres de protines : des acides amins. Des triglycrides, le cholestrol et les phospholipides. Ils sont emballs et formant dans le sang les VLDL et dans la lymphe les chylomicrons.

Cours dIns Masmoudi. PCEM2 2009-2010.

Physiologie endocrinienne. Les monomres des glucides et des protines entrent dans le sang et vont directement au foie par le sang portal. Par contre pour les lipides, les polymres sont emballs avec les apoprotines sous forme de chylomicron (lymphe) ou VLDL (sang).

Le foie nutilise pas de glucose comme substrat nergtique. Il le met en rserve : o o Sous forme de glycogne avec la glycogne-synthase. De transformations plus complexes partir du glucose et des acides gras pour mettre en rserve des TG. Ces TG peuvent rester dans le foie ou passer dans le sang pour rejoindre le tissu adipeux.

En surface des adipocytes on trouve une enzyme qui spare les TG en glycrol et acides gras. Acides gras et glycrol reforment des TG lintrieur des adipocytes. Le tissu adipeux : o Une certaine quantit de TG mise en rserve provient directement des TG de lalimentation. Lautre partie des TG vient du foie.

o -

Le glucose, non utilis par le foie, est utilis dans le muscle comme substrat nergtique et pour former des rserves. Dans les autres tissus lnergie est fournie par le glucose et les acides amins qui ont taient pralablement transforms en acides ctoniques (dans le foie ou dans ces tissus).

Cours dIns Masmoudi. PCEM2 2009-2010.

Physiologie endocrinienne. En postprandial, on utilise les nutriments absorbs pour fournir de lnergie aux tissus (avec glucose et autres) et il y a une mise en rserve. Cest une activit anabolisante. 2. Ltat de jene On ne retrouve pas dabsorption intestinale car il ny a pas dapports (lintestin est vide). On retrouve ltait de jene trois fois par jour : o o o Fin de matine. Aprs-midi. Nuit.

Lencphale naccepte comme source dnergie que le glucose. Lorganisme se dbrouille donc pour donner du glucose et orienter son mtabolisme pour que ce soit lencphale qui profite de cette production de glucose. Les possibilits de fournitures de glucose : o Le glycogne du foie. Le foie dispose dune enzyme appele la glucose-6-phosphatase permettant la conversion du glycogne en glucose. Le glycogne du muscle. Il ny a pas lenzyme capable de dgrader le glycogne en glucose. On utilise une enzyme qui le dgrade en pyruvate et lactate. Ce pyruvate et lactate sont transforms en glucose. Les autres tissus ont leur substrat nergtique partir des acides gras lesquels sont fourni par dissociation des triglycrides du tissu adipeux. Ils sont pris en charge au niveau du foie o ils sont convertis en corps ctoniques. En mme temps quil y a production dacides gras il y a production de corps ctoniques qui sont normalement limin. Si ils sont en grandes quantit ils sont limins par le systme respiratoire en donnant lhalne dactone.

Si le glycogne hpatique ou musculaire est puis, le tissu nerveux a du glucose partir des acides gras en passant par une noglucogense hpatique. Dernier recours si le jeune se prolonge encore, est lutilisation des protines qui vont tre dgrads en acides amins. Lesquels sont des substrats pour la noglucogense et fournir du glucose.

Cours dIns Masmoudi. PCEM2 2009-2010.

Physiologie endocrinienne.

Durant le jene cest le catabolisme qui lemporte. Le glucose fourni est rserv aux tissus nerveux. Ce sont les lipides en passant par la noglucogense qui fournissent lnergie aux autres tissus. En cas de jeune prolong on peut avoir une dgradation des protines. Les deux hormones principales du pancras interviennent pour orienter le mtabolisme en tat postprandial ou en tat de jeune.

III. Linsuline
Elle a t dcouverte en 1822 (il y a assez longtemps). 1. Structure et synthse SCHEMA 1 Linsuline est un polypeptide avec deux chaines dacides amins : o o La chaine A (21 acides amins). La chaine B (30 acides amins).

Ces deux chaines sont relies entre elles par deux ponts disulfures. Il y a un troisime pont disulfure sur la chaine A. Cette molcule est scrte sous forme dune pr-pro-insuline. Il y a une synthse de pr-pro-insuline.

Cours dIns Masmoudi. PCEM2 2009-2010.

Physiologie endocrinienne. Puis il y a une premire tape de transformation dans le rticulum endoplasmique ou il y a clivage du peptide signal pour donner la pro-insuline. Dans lappareil de golgi il y a scission du peptide-C pour donner dans des granules de scrtions le peptide-C et linsuline. Chez les patients diabtiques, le dosage du peptide-C (scrt dans les mmes proportions que linsuline), permet dapprcier la quantit dinsuline que le patient continu scrter. Ainsi on peut doser quelle est la participation de la production dinsuline du patient par rapport linsuline quon lui a inject. 2. Scrtion SCHEMA 3 Le stimulant majeur de la scrtion dinsuline est le glucose. Le glucose circulant vient se fixer sur un systme de transport GLUT-2 afin de rentrer dans les cellules . Le glucose est alors transform en pyruvate avec libration dATP. LATP ferme des canaux K+-ATP dpendant ce qui ouvre des canaux calcium. Il y a alors une entre de calcium qui permet la migration des granules de scrtion et donc la scrtion de linsuline. 3. Circulation & demi-vie Linsuline circule libre car cest un polypeptide. Sa demi-vie est assez courte (environ 5minutes). Elle est donc rapidement dgrade au niveau du foie et des autres tissus cibles. 4. Mcanismes cellulaires daction de linsuline Les rcepteurs linsuline sont prsents peu prs sur tous les tissus de lorganisme. Les principaux tissus cibles sont deux du mtabolisme nergtique : o o o Le foie. Les muscles. Le tissu adipeux.

Les cellules qui nont pas de rcepteurs linsuline sont : o Les globules rouges.

Cours dIns Masmoudi. PCEM2 2009-2010.

Physiologie endocrinienne. o o o Les gonades. Les cellules des tubules rnales. Le tissu nerveux sauf au niveau de lhypothalamus. En effet lhypothalamus est un centre rgulateur de la faim. Cette rgulation se fait partir de la glycmie.

Le rcepteur linsuline est un rcepteur coupl aux enzymes : des protines kinases. Cest un ttramres qui comportent : o o Deux sous units extra-membranaires : . Deux sous units transmembranaires : .

Linsuline se fixe sur les sous-units ce qui entraine la phosphorylation des rsidus tyrosine des sous-units . Puis il va y avoir phosphorylation des substrats peptidiques qui servent de seconds messagers (exemple : IRS-1). Cest partir de ces substrats que vont tre activs dautres messagers intracellulaires qui sont lorigine de ses actions. Aprs cette cascade de raction on observe les effets de linsuline sur les tissus cibles que lont peut classer en fonction de leur temps dapparition, en trois types dactions : o Des actions rapides, qui se produisent sur des bases de temps de lordre des secondes. Ce sont des actions de transport des substrats travers la membrane des cellules du tissus cible : o o o o Entre de glucose. Entre dacides amins. Entre dions potassium.

Des actions intermdiaires, qui se produisent sur des bases de temps de lordre de la minute. Ce sont des actions qui portent sur lactivit denzyme intracellulaire dj prsente : o Soit lactivit de ses enzymes est augmente : enzymes anabolisantes. Soit lactivit de ces enzymes est diminue : enzymes catabolisantes.

Des actions longues, qui se produisent sur des bases de temps de lordre de lheure. Cest une action sur le noyau pour permettre la synthse denzymes qui ntaient pas prsentent dans le tissu cible.

Cours dIns Masmoudi. PCEM2 2009-2010.

Physiologie endocrinienne. Il y a des modulations de lactivit des rcepteurs. Ces modulations vont dans le sens des modifications daffinit pour linsuline : o o Elle diminue sous linfluence des glucocorticodes. En cas dinsuffisance surrnalienne il y a une augmentation de laffinit.

Le nombre de rcepteurs par cellule de tissu cible : o o o Augmente au cours du jeune. Diminue en cas dobsit. Il y a une down-rgulation c'est--dire quau fur et mesure que linsuline se lie sur des rcepteurs, ceci sont internaliss ce qui diminue le nombre de rcepteurs disponibles pour laction de linsuline. 5. Effets biologiques

Linsuline fait rentrer le glucose, elle favorise les effets anabolisants. Cest donc lhormone de la priode postprandial do son surnom hormone de labondance . Elle favorise le stockage nergtique. a. Mtabolisme nergtique On favorise toutes les ractions qui utilisent le glucose. On dfavorise toutes les ractions qui produisent le glucose.

Cest donc un lment rgulateur de la glycmie. Cest un lment majeur car cest la seule hormone qui est hypoglycmiante. Les hormones hyperglycmiantes sont nombreuses (adrnaline, cortisol, glucagon). Le tissu cible premier touch par linsuline est le foie. Linsuline passe dans le systme porte et passe directement dans le foie : o o o Elle y active la glycolyse transformation du glucose en pyruvate. Elle favorise les enzymes glycognognse. Elle inhibe les enzymes de la glycognolyse et celle de la noglucognse.

Les deux autres tissus du mtabolisme nergtique sont le muscle et le tissu adipeux. Linsuline va quand aussi agir sur le sens de la consommation du glucose : o o Activation des enzymes de la glycognogense musculaire. Sur le tissu adipeux :

Cours dIns Masmoudi. PCEM2 2009-2010.

Physiologie endocrinienne. o Diminution de lipolyse. Diminue la quantit dacides gras libres qui est un des substrats de la noglucogense. Activation de loxydation des acides gras pour le tissu adipeux. Cela a pour action de diminuer la formation de corps ctonique. En effet lhormone est aussi une hormone anti-ctogne (la seule de lorganisme). Pathologie : Une complication majeure dune absence dinsuline est la grande quantit de corps ctoniques dans lorganisme aboutit un coma qui peut aboutir la mort. Cest une complication majeure du diabte sucr. Cest une manire de dcouverte de c e diabte sucr. b. Mtabolisme des protines Linsuline favorise lente des acides amins. Elle donne plus de substrat aux cellules et active les enzymes de la synthse protique. Elle inhibe la protolyse. c. Autres effets Linsuline a une action sur la croissance et le dveloppement. Linsuline est un facteur de croissance. Le diabte du sujet jeune, lorsquil nest pas diagnostiquer et traiter temps, va pouvoir entrainer des troubles de la croissance. Devant une stagnation de la courbe de croissance il faut penser ventuellement un diabte.

IV. Le glucagon
Elle a t dcouverte assez rcemment dans les annes 50. 1. Structure et synthse Il sagit dun polypeptide qui est synthtise sous forme dun prproglucagon. Le glucagon peut tre considr lui-mme comme la pro-hormone de ce quon appelle le mini-glucagon laquelle a des effets sur le cur : chronotrope et inotrope positif. Elle a 29 acides amins. 2. Circulation et demi-vie Etant un peptide, le glucagon circule libre. Sa demi-vie est courte (du mme ordre de grandeur que linsuline).

Cours dIns Masmoudi. PCEM2 2009-2010.

Physiologie endocrinienne. 3. Les rcepteurs Les rcepteurs au glucagon sont des rcepteurs classiques des hormones peptidiques cest--dire des rcepteurs membranaires ici li une protine Gs. Cette protine Gs stimule la synthse de lAMPc. Le glucagon nagit pas sur les muscles qui ne prsentent pas des rcepteurs au glucagon. Cependant on retrouve des rcepteurs au glucagon sur le foie et le tissu adipeux. Le principal tissu cible tant le foie. 4. Les effets biologiques a. Mtabolisme nergtique Le glucagon est lhormone catabolisante de la priode de jene. Le glucagon est une hormone glycmiante. Il existe dautres hormones hyperglycmiantes : o o Le cortisol. Ladrnaline.

Laction du glucagon sur le foie est lorigine : o o o Par stimulation dune glycognolyse, dune production de glucose. Dune stimulation dune noglucognse. Dune diminution de la glycolyse et de la glycognognse.

Le glucagon a peu deffet sur le tissu adipeux o il arrive dose trs faible. On y retrouve tout de mme un effet majeur : stimulation de lipolyse et inhibition de lipogense. Au niveau du foie en stimulant la noglucognse, il y a production de corps ctognes. Le glucagon est donc ctogne. b. Autres effets Le glucagon est natri-urtique. A forte dose cause du mini-glucagon, on peut observer sur le cur des effets inotrope et chronotrope positifs.

V. Contrle des scrtions dinsuline et de glucagon

La scrtion dinsuline : o o Est stimule par lalimentation. Est inhibe par le jene.

Cours dIns Masmoudi. PCEM2 2009-2010.

Physiologie endocrinienne. La scrtion de glucagon augmente au cours : o o o Du jeune. De lexercice physique. Du stress.

Linsuline a une concentration sanguine jeun de 10 20mU/L. En postprandiale la glycmie est 10 fois plus importante quen priode de jeune. Il y a diffrents types de contrles de ces scrtions : o o o o Contrles par rtroaction ngative. Contrle par anticipation. Contrle par le SNA. Contrle par des hormones. 1. Par rtroaction ngative

a. La glycmie Le principal facteur qui intervient dans le contrle de la scrtion de linsuline et du glucagon cest la glycmie. La glycmie est : o o o Un peu infrieur 1g/L (5,5mmol/L) en interprandial. De lordre de 8mmlo/L en postprandial. En cas de jeune elle est diminue.

En dessous de la valeur de 2,3mmol/L, il y a un dysfonctionnement de lencphale qui ne consomme que du glucose. En cas dhypoglycmie on peut mme aller jusquau coma. Toute augmentation de glycmie contrle la scrtion. Classiquement cette scrtion se fait en deux phases : o Une scrtion prcoce, dans la minute qui suit laugmentation de la glycmie, dinsuline prforme qui est stocke proximit de la membrane par exocytose. Une scrtion plus tardive, dans lheure qui suit le dbut de la prise alimentaire, il sagit : o o Dinsuline prforme qui est stocke distance de la membrane. Et dune insuline noforme.

Cours dIns Masmoudi. PCEM2 2009-2010.

Physiologie endocrinienne. Inversement toute diminution de la glycmie inhibe la scrtion dinsuline.

Pour le glucagon : o o Une baisse de glycmie stimule la scrtion du glucagon. Une lvation de la glycmie inhibe la scrtion de glucagon.

SCHEMA Le rle de capteur et comparateur est jou par les cellules des ilots de Langerhans (les cellules insuline). Le point de consigne correspond la valeur interprandiale (1g/L). Si la glycmie capte est infrieure au point de consigne, il y a scrtion de glucagon. Le glucagon va dans le sens contraire de cette variation pour augmenter cette glycmie (effecteur : foie). Si la glycmie capte est suprieure au point de consigne, il y a scrtion dinsuline. Linsuline va dans le sens contraire de cette variation pour diminuer cette glycmie (effecteurs : foie, muscle, tissu adipeux). b. Concentration sanguin dacides amins Dans ce contrle par rtroaction ngative, si la glycmie joue un rle majeur, ce nest pas la seule intervenir, il y a aussi un rle majeur des concentrations sanguines en acides amins, en particulier : o o o Larginine. La lysine. La leucine.

Lorsquil y a une diminution de concentration en acide amin seule la scrtion dinsuline est stimule. Lorsquil y a une augmentation de la concentration des acides amins ce sont en mme temps linsuline et le glucagon qui voient leur scrtion stimuls. Ce contrle pour intrt de ragir face des repas qui sont soit riche en glucides soit riche en protines : o Si le repas est riche en glucides (pauvre en protines), il y a une diminution de concentration des acides amins donc scrtion dinsuline seule. Si le repas est riche en protines (pauvre en glucides), il y a une augmentation de concentration des acides amins donc une scrtion dinsuline et de glucagon. Le fait que le glucagon va tre scrt en

Cours dIns Masmoudi. PCEM2 2009-2010.

Physiologie endocrinienne. mme temps que linsuline, cela prvient leffet hypoglycmiant de linsuline. 2. Par anticipation Ce contrle se fait sur la scrtion dinsuline en priode postprandial et mme un peu avant cette priode postprandiale (do le terme par anticipation). Le contrle de la scrtion avant mme laugmentation de la glycmie se fait grce la scrtion dans le tube digestif dhormones gastro-intestinales : o o o o o Pour lestomac la gastrine. Pour le duodnum la scrtine. La cholcystrokinine (CCK). Le peptide insulinotrope dpendant du glucose (GIP). Des glucagon-like peptide (GLP).

Ces hormones sont toutes scrtions en rponse des aliments prsents dans le tube digestif et stimulent tous la scrtion dinsuline. Par contre certaines de ces hormones inhibent la scrtion du glucagon : o o Le GLP1. La scrtine. 3. Le SNA

Le SN parasympathique (rcepteurs muscariniques lactylcholine) stimule la scrtion dinsuline et de glucagon. Le SN orthosympathique par ses rcepteurs la noradrnaline : o o il stimule la scrtion. il inhibe la scrtion.

Le bilan global de lorthosympathique est : o o Une inhibition de la scrtion dinsuline. Une activation de la scrtion de glucagon.

Au niveau de lhypothalamus on retrouve des rcepteurs glucosensible qui en fonction de la glycmie peuvent mettre en jeu le SNA ct ortho ou parasympathique selon la valeur de la glycmie.

Cours dIns Masmoudi. PCEM2 2009-2010.

Physiologie endocrinienne. 4. Hormones Certaines hormones ont un rle un peu mineur mais qui est major en cas de pathologie dexcs de ces hormones. Il sagit essentiellement le cortisol (glucocorticode de la corticosurrnal) qui a tendance faire o o Diminuer la scrtion dinsuline. Augmenter la scrtion du glucagon.

La somatostatine sont scrts par des cellules des ilots de Langerhans a des effets inhibiteurs, par voie paracrine, sur la scrtion de ces hormones.

VI. La physiopathologie
Cest la pathologie par insuffisance de scrtion dinsuline qui prdomine. Elle correspond au diabte sucr et qui touche environ 2% de la population franaise. Ce diabte sucr peut tre de deux types : o o Diabte de type I / insulinodpendant / juvnile. Diabte de type II / non-insulinodpendant / de la maturit (50ans).

Le diabte de type I. Il est du une absence de scrtion dinsuline qui rsulte dune attaque autoimmune des cellules des ilots de Langerhans. Cest une maladie qui est souvent gntique, le traitement est dadministrer de linsuline. Manifestations cliniques : o Polyurie-polydipsie. Comme la glycmie est trs leve, le rein ne suit pas pour la rabsorption de glucose et donc il est limin en grande quantit dans les urines. Perte de poids. Le glucose qui a t absorb est limin dans les urines, les tissus nen profitent donc pas. Ces individus sont presque tout le temps en tat de jeune (mme en postprandial). Complication majeur : coma acido-ctonique.

Le diabte de type II.

Cours dIns Masmoudi. PCEM2 2009-2010.

Physiologie endocrinienne. On retrouve l aussi des composantes gntiques mais il est fortement facilit par lobsit. Ici ce nest pas une destruction systmatique des cellules , mais : o Une insuffisance de scrtion dinsuline par rapport au poids de lindividu. Cette scrtion est devenue aussi peu stimulable par le glucose. Une insulino-rsistance lorigine dune diminution de lentre de glucose dans les tissus.

Ces deux circonstances font quil y a une augmentation de la glycmie. Traitement : o Pour le sujet en surpoids, essayer de ramener le sujet un poids normal. Mdicaments qui vont stimuler la scrtion dinsuline ou diminuer linsulino-rsistance.

o -

La dcouverte de ce type de diabte ce fait de faon fortuite (par exemple bilan sanguin). En effet ce diabte volue en bas bruit car la glycmie est plus basse que dans le diabte de type II. On ne retrouve jamais de coma acido-ctonique. Il y a des complications en cas de sursaturation de glucose dans les diffrents tissus : au niveau de lil, du tissu nerveux, des reins, etc. On peut aboutir : o o o Polynvrite. Insuffisance rnale. Ccit.

Le diabte sucr peut du un excs de scrtion de certaines hormones : o o o Lhormone de croissance (dans lacromgalie). Ladrnaline (phochromocytome). Les glucocorticodes (endogne ou exogne du un traitement forte dose). Le glucagon peut gnrer un diabte sucr mais cest extrmement rare. 2. Excs dinsuline

Lexcs de scrtion dinsuline peut tre du des tumeurs des ilots de Langerhans.

Cours dIns Masmoudi. PCEM2 2009-2010.

Physiologie endocrinienne. Il peut tre du aussi un trop dinjection dinsuline dans le diabte de type I. Effet dun excs dinsuline : hypoglycmie (risque pour lencphale qui peut aller au coma hypoglycmique).

VII. Somatostatine
La somatostatine inhibe la scrtion dinsuline et de glucagon par voie paracrine. En tant quhormone scrt au niveau gastro-intestinal elle a des effets inhibiteurs sur pas mal de fonctions du systme digestif : o o o Elle inhibe la scrtion acide de lestomac. Elle ralentit la vidange gastrique. Elle diminue la contraction de la vsicule biliaire.

Toutes ces actions ont pour but de retard la digestion et labsorption donc pour taler la priode postprandial.

VIII. Polypeptide pancratique

Sa scrtion est augmente : o o En cas dhypoglycmie aige. Dans lexercice musculaire.

Cours dIns Masmoudi. PCEM2 2009-2010.