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Le haschich du cerveau : un nouveau type de neurotransmetteur

On savait que le cannabis mimait les effets dune molcule crbrale physiologique, lanandamide. Mais le rle de ce haschich crbral restait inconnu. Des chercheurs de lInserm viennent de rvler que cette molcule est un neurotransmetteur dun type inconnu ce jour. Une dcouverte qui permet bien sr denvisager la mise au point de nouvelles classes de mdicaments.
ensation de bien-tre, euphorie, dtachement du rel, perte de mmoire Comment le cannabis (chanvre indien) sous ses diverses formes (haschich, marijuana) exerce-t-il ses effets comportementaux ? La question fait lobjet depuis de nombreuses annes de recherches menes dans le monde entier. Lhistoire commence en 1964 quand un chimiste isralien, Raphal Mechoulam, isole parmi les centaines de substances qui composent la fume de cannabis le principe psychoactif le plus important : une molcule appele delta-9 ttrahydrocannabinol, ou THC. A la fin des annes 1980, on dcouvrit dans le cerveau un rcepteur des cannabinodes. Ce rcepteur est prsent dans des zones spcifiques du cerveau et notamment le cortex, le striatum et lhippocampe rgions en partie impliques dans les processus cognitifs et motifs ! Mais pourquoi le cerveau possde-t-il un rcepteur destin reconnatre le principe psychoactif dune plante poussant sur une partie restreinte du globe ? La quesComme toutes les substances exognes actives sur le SNC, le cannabis possde un quivalent endogne.

tion dacide arachidonique et dthanolamine. Mais les chercheurs de lInserm pensent que lanandamide serait produite sous laction dune enzyme partir dun prcurseur de la molcule, un phospholipide prexistant dans la membrane du neurone. Quoi quil en soit, le nouveau mode de neurotransmission dcrit pour lanandamide pourrait sappliquer toute une famille de composs apparents, qui pourraient constituer une nouvelle classe de neuromdiateurs. Ces travaux laissent envisager la mise au point de mdicaments innovants. Le THC et ses drivs, qui possdent (entre autres) des effets analgsiques et antinauseux, ont dj fait lobjet dtudes thrapeutiques. La conception dinhibiteurs de linactivation de lanandamide est dsormais imaginable. On pourrait ainsi renforcer les actions de la molcule de la flicit et agir, par exemple, sur la douleur ou sur lhumeur.

Forme commune du diabte non insulinodpendant : la premire piste gntique

e DNID, ou diabte de type 2, touche 5 % de la population mondiale et plus de 85 % des diabtiques des pays dvelopps. Cliniquement, il a longtemps bnfici dune rputation immrite de gravit modre. En fait, il ny a pas de petit diabte : lvolution du DNID peut tre greve de graves complications (cardiovasculaires, osseuses, rnales). Jusqualors, les connaissances sur la gntique du DNID restaient fragmentaires. Des mutations du gne de la glucokinase sont responsables dune forme inhabituelle, le diabte du sujet jeune transmission dominante (MODY), et des mutations de lADN mitochondrial ont t repres dans les familles o le diabte, souvent accompagn de surdit, est transmis par la mre. Cependant, lensemble de ces mutations expliquent moins de 5 % des DNID et jusqu ce jour, aucun gne navait t associ aux formes communes de la maladie, celles dbut tardif. Actuellement, plusieurs pistes de gnes-candidats sont explores, dont celle du rcepteur du glucagon, lhormone pancratique hyperglycmiante charge dquilibrer laction de linsuline. En effet, les patients atteints de DNID prsentent souvent, malgr leur hyperglycmie, des taux levs de glucagon.
N 17 1995 A.I.M.

Le gne du rcepteur du glucagon a t rcemment clon, chez le rat puis chez lhomme, par M. Kindsvogel, de lU. Inserm 358. Cette unit a pu ds lors se lancer dans la recherche de mutations de ce gne chez 216 patients franais atteints de DNID et chez 96 malades sardes (la frquence du DNID est trs leve en Sardaigne). Les rsultats de ces travaux vienent dtre publis par la revue Nature Genetics (mars 1995).

sente dans une population contrle de sujets non diabtiques et sans antcdents familiaux de DNID, et trs rare (moins de 1 %) dans la population gnrale. Les patients porteurs de la mutation du rcepteur nont pas de caractristiques cliniques trs particulires, en dehors dun poids plus faible que les diabtiques non porteurs de la mutation. Les chercheurs sont alls plus loin en examinant la frquence de transmission

Une quipe de lInserm anime par le Dr Philippe Froguel* (Unit Inserm 358, dirige par Mark Lathrop, CEPH, Paris) vient de mettre en vidence limplication dune mutation du gne du rcepteur du glucagon dans la forme la plus commune ( dbut tardif) du diabte non insulinodpendant (DNID). Cest la premire fois quune mutation est incrimine dans la prdisposition cette affection.
Grce des techniques damplification de gnes et de sparation lectrophortique, ces chercheurs viennent didentifier dans le gne du rcepteur du glucagon une mutation unique qui induit, au niveau de la protine, la substitution dun acide amin glycine en srine. Cette mutation a t dcouverte chez 5 % des Franais et 8 % des Sardes tests. En revanche, elle est totalement abde cette mutation de parents htrozygotes leur descendance affecte. Celle-ci est de 73 %, ce qui reprsente une valeur significative en faveur dune liaison gntique entre la maladie et la mutation. Une liaison significative existe galement chez les sujets les moins atteints, cest-dire ne prsentant quune simple intolrance au glucose. Aussi, les auteurs avancent-ils lhypothse dun rle de la

mutation du gne du rcepteur du glucagon ds les premiers stades de la maladie. Quels sont les effets biologiques de cette mutation ? Dans des cellules eucaryotes o la mutation a t introduite, laffinit du rcepteur mut pour le glucagon est trois fois plus faible que celle du rcepteur normal. Cette faible affinit du rcepteur entranerait une production accrue de glucagon et une diminution de la scrtion dinsuline, induisant une hyperglycmie. Des tudes mtaboliques permettront de mieux comprendre les troubles en cause. Il faut maintenant dterminer la prvalence de la mutation du gne du rcepteur du glucagon dans dautres pays. Des travaux sont en cours en Europe. Mais ds prsent, la dcouverte de cette mutation place les gnes des rcepteurs des autres hormones digestives au premier plan des candidats explorer dans cette maladie complexe et multifactorielle quest le DNID. Pour y parvenir, le recrutement de familles atteintes est indispensable.

* M. Froguel a pris le 1er janvier 1995 la direction dun laboratoire du CNRS, EP 10, lInstitut Pasteur de Lille.

Cnri

tion stait dj pose une dizaine dannes auparavant, avec la dcouverte du rcepteur des opiacs. Lisolement des enkphalines, vritables morphines endognes produites par le cerveau, avait apport la rponse. Par analogie, plusieurs quipes sengagrent dans la recherche dun cannabinode endogne. Et en 1992, lquipe de R. Mechoulam dcouvrit effectivement une substance endogne capable dactiver fortement le rcepteur et de reproduire les effets des cannabinodes : lanandamide (de ananda , qui signifie flicit). Si lanandamide est assez loigne chimiquement du principe psychoactif du cannabis, sa ressemblance structurelle est nanmoins suffisante pour que le rcepteur reconnaisse aussi bien lun que lautre. Cependant, tout ntait pas dit. Nous savons que les enkphalines sont impliques, entre autres, dans le contrle de la douleur. Mais quelle pouvait tre la fonction physiologique de cette molcule de la flicit ? La revue Nature a rcemment publi des travaux novateurs raliss par

le Dr Daniele Piomelli (U. Inserm 109, Pr Jean-Charles Schwartz), en collaboration avec une quipe italienne. Selon ces chercheurs, lanandamide serait un nouveau neurotransmetteur. En effet, lanandamide nest synthtise que dans les neurones, qui la librent dans le milieu extra-cellulaire lors dune stimulation. Elle est ensuite immdiatement inactive (par recapture) aprs avoir agi sur le rcepteur cannabinode. Ces trois caractristiques sont le propre des neurotransmetteurs. La transmission de signaux par lanandamide serait, de plus, trs originale. Contrairement aux neuromdiateurs dj connus, stocks lavance par le neurone dans des vsicules spcialises o ils sont prts tre scrts, lanandamide serait synthtise la demande , chaque stimulation du neurone. Un tel mcanisme tait inconnu ce jour. La formation de lanandamide est dailleurs au centre dun dbat scientifique. Selon une quipe amricaine, lanandamide serait forme par simple condensa-