CHIMIE ET SANT

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>>> Feuilles de lif europen, utilises dans la synthse du Taxotre, mdicament leader contre le cancer.

Les apports de la Chimie la recherche mdicale

La chimie a mauvaise presse. On doit pourtant cette discipline une part importante de laugmentation de notre esprance de vie.
Si la recherche mdicale est considre juste titre comme une priorit par nos concitoyens, on connat mal le rle essentiel jou par la chimie dans cette recherche. Paradoxalement, les mdias prdictifs, multiplie les chances de succs, tandis que la formulation par des vecteurs chimiques conduit la localisation slective du mdicament sur le site mme o il doit exercer son action. Laugmentation constante de notre esprance de vie doit beaucoup cet apport de la chimie au mdicament. Et lavenir ? La miniaturisation extrme des systmes, qui nous amne travailler lchelle du nanomtre, nous fait rver des supports actifs capables daller chercher eux-mmes leur cible. Un champ immense, qui ne sera bientt plus de la science fiction, souvre ainsi nous, et la chimie restera donc encore pour longtemps lalli indispensable de notre sant.

>>> Isabelle RICO-LATTES, Directeur de Recherches au CNRS, Directrice du Laboratoire Interactions

se font souvent lcho de la nocivit des produits chimiques en oubliant de rappeler combien la chimie a apport et continue dapporter au domaine de la sant : dans le diagnostic, tout dabord, avec des mthodes danalyse et de dosage permettant de dceler des traces de substances et de les identifier, mais aussi dans le domaine du mdicament. Depuis lpoque o lempirisme tait de rgle, que de progrs accomplis grce aux chimistes qui savent extraire des produits actifs partir des substances naturelles, identifier leur structure, les synthtiser lidentique, mais aussi les moduler pour optimiser leur activit et diminuer leur toxicit. La chimie de synthse, accompagne par des outils

Molculaires et Ractivit Chimique et Photochimique (IMRCP) (Unit mixte UPS/CNRS)

Contact : rico@chimie.ups-tlse.fr

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Les recherches en chimie appliques la sant lUniversit Paul Sabatier
Lengagement des chimistes de lUniversit Paul Sabatier vis--vis des questions de sant est fort, la hauteur des dfis qui restent encore considrables dans ce secteur de recherche.
En effet, en ce dbut de 21me sicle, de nombreuses maladies restent encore non matrises. On connat celles que lon croyait radiques, ou que lon croyait savoir gurir, comme les maladies infectieuses (tuberculose ou paludisme par exemple) et pour lesquelles des phnomnes de rsistance remettent sans cesse en question les traitements ; celles qui sont tristement clbres et pour lesquelles aucune vritable solution thrapeutique nexiste encore aujourdhui, comme le cancer ; enfin celles qui, de manire relativement rcente, prennent une ampleur alarmante comme les maladies neurodgnratives (Parkinson, Alzheimer), le sida ou encore les maladies prion. A ct de ces grands thmes, tous abords dans les laboratoires de recherche de lUniversit, on notera quelques approches plus cibles vers le traitement de lathrosclrose ou du dcollement de la rtine. Des mdicaments, une analyse des maladies, des outils Les activits des chercheurs dans le domaine de la chimie lUniversit Paul Sabatier illustrent les nombreux aspects abords par le chimiste et qui lui permettent dapporter sa contribution la recherche en sant. Il sagit non seulement de synthtiser de nouvelles molcules pour dvelopper de nouveaux mdicaments, mais aussi dutiliser la science chimie pour comprendre au niveau molculaire les rouages dune maladie de manire pouvoir concevoir intelligemment des molcules actives. Enfin, les chimistes toulousains sintressent galement lamlioration des moyens de diagnostic des maladies ou de formulation des mdicaments grce de nouvelles molcules ou entits (polymres, bio-capteurs, imagerie mdicale, bio-puces). page 5
>>> Genevive PRATVIEL, Directeur de Recherche CNRS au Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC, unit CNRS associe lUPS)

>>> Analyse par Spectromtrie de Masse du compos RMN3 entrant dans la formulation d'Oxane HD. (IMRCP, unit mixte UPS/CNRS)

Cest un potentiel dune soixantaine de chercheurs permanents engags dans ce domaine de chimie et sant lUPS. Ils sont rpartis principalement dans des quipes de 5 laboratoires : le Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC), le Laboratoire Interactions molculaires et Ractivit chimique et photochimique (IMRCP), le Laboratoire de synthse et physico-chimie de molcules dintrt biologique (SPCMIB), le Laboratoire htrochimie fondamentale et applique (LHFA) et le Laboratoire de pharmacochimie des substances naturelles redox. Le dynamisme du milieu scientifique de la rgion toulousaine constitue pour la chimie lUniversit un contexte privilgi qui permet louverture vers les milieux universitaires des sciences de la vie, les hpitaux ou les industriels. Une ouverture qui est source dchanges interdisciplinaires et des collaborations et qui contribue crer un ple de recherche chimie et sant attractif et productif. Contact : pratviel@lcc-toulouse.fr

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Maladie dAlzheimer : le rle des ions mtalliques

Certains ions mtalliques semblent jouer un rle essentiel dans la maladie dAlzheimer. Lidentification dune protine susceptible de les extraire du cerveau des malades suscite lespoir de ralentir la maladie.
La maladie dAlzheimer est une maladie neuro-dgnrative conduisant progressivement et irrversiblement la perte de la mmoire (amnsie) et des fonctions cognitives. Elle touche uniquement le cerveau et provoque la dgnrescence des cellules nerveuses (neurones) et en particulier de celles impliques dans la mmoire et les fonctions intellectuelles. 700 000 victimes en 2020 En France, on dnombre actuellement environ 400 000 cas, dont 85 % touchent les plus de 65 ans, ce qui situe la frquence de la maladie entre 3 et 7 % pour cette tranche dge. Compte tenu de la forte augmentation de la population des plus de 60 ans, rsultat de la croissance dmographique aprs guerre, on estime que la maladie fera plus de 700 000 victimes en 2020. Il est donc urgent de trouver des traitements mdicamenteux pour la maladie dAlzheimer. Urgent, mais complexe, car cette recherche implique des approches inter- et multidisciplinaires. Dans cet objectif, une meilleure connaissance de lorigine et des mcanismes de la dgnrescence des neurones est dun intrt capital. Fer, zinc et cuivre Un peptide nomm beta-amylode (A) semble jouer un rle essentiel. Prsent dans tous les cerveaux sains sous forme soluble, il forme des agrgats appels plaques amylodes ou sniles chez les personnes atteintes de la maladie. Sur la base dtudes en prouvette pratiques sur des cultures cellulaires et dtudes in vivo pratiques sur des souris transgniques, il a t dmontr que les ions de Zn, Cu, et Fe sont prsents au sein de ces plaques amylodes et quils induisent lagrgation de A. Ces ions tendraient acclrer la progression de la maladie. Cest partir de ce constat que les chercheurs de lquipe Mtalloneurochimie du LCC se sont penchs sur la chimie de linteraction entre les ions mtalliques et le peptide A. Ils ont identifi les sites de fixation du cuivre et du zinc, et en ont dduit laffinit du A vis--vis de ces deux mtaux. La connaissance de ce paramtre est essentielle si ont veut concevoir un mdicament capable dextraire lion mtallique du A de manire supprimer son effet nfaste. Dans cet esprit, une collaboration avec le groupe du Professeur Vasak lUniversit de Zrich, a conduit ltude dune protine naturelle qui possde une affinit pour ces mtaux suprieure celle de lamyloide, et qui pourrait donc extraire le cuivre. Cette meilleure comprhension des interactions entre les ions mtalliques et le peptide A pourrait ainsi dboucher sur le dveloppement dun mdicament. Contact : faller@lcc-toulouse.fr

>>> Peter FALLER, Professeur lUPS et chercheur au Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC), Unit CNRS associe lUPS

>>> Schma reprsentant la dgnrescence des neurones

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Lavnement des dendrimres

Nouveaux objets chimiques de synthse, les dendrimres possdent des proprits tonnantes. La thrapie gnique, les traitements du cancer, mais aussi des maladies prion pourraient en bnficier.
Un dendrimre (du grec dendron, arbre , et meros, partie ) est une macro-molcule arborescente de grande dimension construite par un processus itratif partir dune molcule initiale souvent qualifie de cur dendritique, et comportant au moins trois sites ractifs. En greffant sur chacun de ces sites une nouvelle molcule possdant elle-mme plusieurs sites ractifs en priphrie, on cre un dendrimre dit de premire gnration . La rptition de cette squence gnration par gnration conduit une architecture hautement ramifie dont la forme est une sphre possdant un grand nombre de fonctions priphriques et des cavits internes. Plusieurs applications de ces macromolcules des problmes de recherche mdicale ont t mises en vidence. En voici trois: Transfection gnique Pntrer dans une cellule pour y dposer du matriel gntique constitue une tape essentielle de la thrapie gnique. Cest ce que lon appelle la transfection gnique. Par analogie avec les polythylneimines (PEI) qui sont actuellement parmi les meilleurs agents chimiques de transfection gnique, nous avons utilis des dendrimres extrmits ammonium pour des essais de transfection in vitro. De trs bons rsultats ont t obtenus en particulier pour la transfection du gne de la Lucifrase (du plasmide) dans des cellules NIH 3T3 en prsence de srum. Des essais de transfection sur diverses souches de cellules humaines (cancreuses ou non) ont t rcemment effectus et se sont avrs positifs. Des tests effectus nont pas rvl de toxicit significative sur les cellules. Maladies prion La faible toxicit de ces dendrimres nous a conduit les tester avec succs pour llimination de la forme maligne du prion. Par des essais in vitro, nous avons montr que les dendrimres prsentent des activits anti-prion remarquables en inhibant la production dune forme scrapie de la protine du prion. Ces rsultats ont t confirms par une tude effectue sur des souris. Bien que ces rsultats ne permettent pas de conclure une utilisation des dendrimres phosphors comme agents permettant de faire disparatre dfinitivement la prsence de prion pathologique dans les diffrents organes (inhibition 80 % dans la rate), ils permettent daffirmer que ces molcules constituent un exemple concret dagents inhibant la rplication de la protine pathogne in vivo. Par ailleurs, ces molcules ont tout fait leur place dans une indication prophylactique ou comme traitement de premire intention lors dune contamination rcente par les prions (collaboration avec S. Lehmann, Montpellier). Puces ADN Nous avons mis au point de nouvelles puces ADN. Sur le principe, il sagit de fonctionnaliser de faon covalente une surface de verre (ou de plastique, ou dor) par des dendrimres. Sur certaines des fonctions restantes des dendrimres, des oligonuclotides sont galement greffs de faon covalente, donnant ce que nous avons appel des "dendri-puces". Si lon ajoute ensuite un oligonuclotide complmentaire marqu, lhybridation se produit et peut tre dtecte, par exemple par fluorescence. Les principaux avantages de ces nouvelles puces sont une excellente sensibilit en terme de rapport signal sur bruit, la possibilit de dtecter mme une seule mutation dans la structure de loligonuclotide complmentaire, et une excellente stabilit. Ces dendri-puces savrent tre les plus performantes des puces commercialises. Elles permettent la dtection doligonuclotides des concentrations de 10-12 moles.

>>> Jean-Pierre MAJORAL, Directeur de recherches CNRS et Anne-Marie CAMINADE, directeur de recherche CNRS, chercheurs au LCC, unit CNRS associe lUPS

>>> Principe dune dendripuce

Contacts : majoral@lcc-toulouse.fr et caminade@lcc-toulouse.fr

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Formulations bioactives et mdicaments : un concept original

Aujourdhui, la mise au point dun mdicament comprend gnralement deux phases, chacune delles incluant de nombreuses tapes : obtenir tout dabord une molcule active, puis en faire un mdicament. Les molcules issues de prparations dorigine naturelle sont un large vivier et surtout une puissante source dinspiration pour le chimiste de synthse. Ainsi, lheure actuelle, la plupart des mdicaments sont prpars partir de molcules actives synthtiques ou hmisynthtiques. Cependant, partir dun mme principe actif on doit rechercher quelle est la meilleure forme de prparation et dadministration du mdicament, cest--dire la meilleure prsentation ou formulation . Dans ce contexte, nous avons envisag un nouveau concept : la mise en uvre de formulations bioactives. Cest--dire, les constituants eux-mmes de la formulation (amphiphiles ; polymres etc.) apportent leur propre bioactivit et contribuent ainsi lactivit du mdicament. Le principe actif devient alors en quelque sorte acteur de sa propre formulation. A titre dexemples, nous avons de cette manire synthtis et optimis deux types damphiphiles bioactifs : Traiter les dcollements de rtine majeurs Les amphiphiles f luors prsentent des proprits trs particulires : fort pouvoir tensioactif, inocuit, pouvoir hydrophobe et olophobe importants. Cette dernire proprit rend parfois leur formulation difficile. Loriginalit de notre travail consiste associer dans la mme molcule la partie hydrogne et la partie f luore pour faciliter leur mise en forme. Ainsi nous avons dvelopp des molcules covalentes mixtes telles que RMN 3 utilis dans la formulation Oxane HD comme mdicament traitant les dcollements de rtine majeurs (entranant la ccit) dans lesquels il est ncessaire de "plaquer" la rtine contre la paroi de loeil avant de procder aux oprations ncessaires au recollement. Ceci peut tre ralis par un tamponnement interne par un substitut du vitr plus lourd que leau. Nous avons mis au point une huile de silicone dite lourde constitue de nanogouttelettes de RMN3 disperses dans de lhuile de silicone. Ce systme original, Oxane HD, brevet en collaboration avec la socit Chauvin/Bausch and Lomb, vient dtre commercialis comme mdicament (il peut tre maintenu dans lil durant plusieurs mois pour aider la cicatrisation). Depuis mai 2003, date de sa mise sur le march, ce mdicament a permis de traiter environ 40 000 patients dans le monde (dont plus de 10 000 en Europe) avec un taux de russite de plus de 85 %. Cette invention a t prime au Concours Chreau-Lavet de la meilleure innovation franaise en 2004 (nomination parmi les cinq meilleures innovations de lanne). Les tensioactifs catanioniques drivs de sucres : un exemple damphiphile bioactif activit anti VIH. Ces composs sont particulirement prometteurs car ils permettent des modulations structurales aises associes la formation dagrgats originaux : vsicules spontanes, filaments, etc. De plus ils peuvent conduire des amphiphiles bioactifs. Cest le cas dun compos amphiphile driv de sucre appel Gemini et qui possde une forte activit anti VIH in vitro ainsi quune trs faible toxicit. Cest donc un amphiphile bioactif qui, malgr une trs forte hydrophobie, prsente une trs faible toxicit, mme ltat agrg. Une hypothse consiste expliquer la faible toxicit de cet analogue par son importante partie hydrophobe masque. En effet des tudes physicochimiques des agrgats forms nous ont permis de montrer que ce compos sarrange de faon ce que son espaceur et les deux chanes latrales soient tires et se compactent pour limiter leur contact avec leau. Une formulation associant lAZT montre aussi une synergie tout fait remarquable, ce qui permet denvisager un dveloppement dune formulation bioactive associant ces deux types de composs pour une thrapie anti Sida. Contact : isabelle Rico-Lattes, rico@chimie.ups-tlse.fr

>>> RMN 3 entrant dans la composition dOxane HD

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Espionnage molculaire et ripostes cibles

Identifier les mcanismes chimiques qui conduisent la maladie permet dinventer des thrapies plus cibles et plus prcises.
La Chimie est une allie prcieuse de la mdecine. Elle contribue la comprhension du fonctionnement de la machinerie biologique au niveau molculaire et de ses drglements dans le cas de pathologies. La chimie permet galement de mettre au point et dutiliser des outils pour le diagnostic ainsi que de crer de nouvelles molcules ou doptimiser celles issues de la biodiversit (le monde vgtal, le monde marin, les insectes..). En voici quelques exemples prcis, issus de recherches menes dans les quipes de lUPS: Privs dnergie La glycolyse, processus mtabolique de transformation du glucose en pyruvate, assure aux cellules une production dnergie sous forme de molcules dATP (adnosine triphosphate). Llucidation du mcanisme de fonctionnement de chacune des enzymes impliques dans ce processus fournit un accs raisonn la conception de molcules inhibitrices. La glycolyse tant la voie unique de fourniture dnergie pour certains parasites, ces molcules inhibitrices peuvent fonctionner comme des antiparasitaires condition de mettre profit de lgres diffrences structurales entre enzymes parasitaires et humaines. Cette voie de la glycolyse est galement exploite dans une stratgie anticancreuse (les cellules cancreuses sont de grosses consommatrices dnergie) visant "affamer" les cellules cancreuses. Les pathologies suivies en direct Un autre exemple intressant est la conception et la synthse de sondes molculaires adresses un rcepteur impliqu dans une pathologie donne (cancer, Parkinson, Alzheimer) et dlivrant un signal utilisable en imagerie mdicale. Il peut sagir dun signal magntique (Imagerie par Rsonance Magntique, IRM), dun signal radioactif rsultant de lmission de positons par des molcules marques au fluor-18 (Tomographie par Emission de Positons, TEP), ou lmission de fluorescence longue dure de vie issue de complexes de lanthanides. Une autre approche, celle de la spectroscopie RMN ex vivo de prlvements de tumeurs cancreuses, permet de mettre en vidence des dsordres mtaboliques lis cette pathologie et de les quantifier. La RMN des htro noyaux (19F et 31P) permet galement du fait de sa spcificit dtudier le mcanisme daction, le mtabolisme et la toxicit de mdicaments anticancreux fluors ou phosphors. Nouveaux mdicaments Le recours la biodiversit vgtale a permis la mise sur le march de mdicaments extrmement efficaces (e.g.vinorelbine et taxotre pour la lutte anticancreuse). Le monde marin est une source fort potentiel pour cette stratgie, mais les difficults de rcolte dorganismes marins impliquent une participation indispensable du chimiste pour copier et optimiser les molcules bioactives identifies. Le chimiste peut galement mettre profit sa crativit et son savoir-faire pour concevoir des mdicaments partir de la connaissance des mcanismes molculaires de dysfonctionnements cellulaires et de particularits de pathognes. Ainsi, des quipes du LSPCMIB sont engages dans des programmes antituberculeux (inhibition de la formation de la paroi cellulaire de mycobactries par inhibition darabinosyl-transferases), anti-athrosclrose (action sur les espces radicalaires de loxygne: ROS) et anti-vitrortinopathie.

>>> Pierre TISNES, Professeur lUPS, Directeur du Laboratoire de synthse et physico-chimie de molcules dintrt biologique (SPCMIB) Unit mixte UPS et CNRS

Contacts : Contact : tisnes@chimie.ups-tlse.fr

>>> Premires images obtenues en France dune tumeur cancreuse par tomographie par mission de positrons (TEP), utilisant la 4-fluoro [18] ethyltyrosine

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Des mdicaments davenir mieux cibls

La connaissance lchelle molculaire du mcanisme daction dun mdicament ou dun processus physiopathologique constitue un moyen de crer de nouveaux mdicaments ou de mieux utiliser les mdicaments existants
La tuberculose aujourdhui La tuberculose est actuellement une maladie en recrudescence trs inquitante. Cette recrudescence est due en grande partie aux rsistances dveloppes vis--vis des principaux antibiotiques par le bacille tuberculeux. Dans le cas de lisoniazide, le dfaut dactivation in vivo de cet antibiotique majeur est responsable de trs nombreuses rsistances conduisant lchec thrapeutique. Ces rsistances peuvent tre contournes par la conception danalogues interagissant directement avec la cible, sans ncessit dactivation pralable. Le flau du paludisme La synthse danalogues savre galement utile quand les molcules naturelles utilises sont produites en quantits trop limites. Cest le cas des antipaludiques. Le paludisme ou malaria pose plus de cent pays un problme majeur de sant publique et de dveloppement. Dans la lutte contre ce f lau, lartmisinine, extraite dune plante asiatique, est un mdicament efficace et bien tolr mais dont lapprovisionnement est trs insuffisant pour traiter les 500 millions de cas annuels. Comprendre le mcanisme daction de lartmisinine, cest--dire la faon dont ce mdicament tue le parasite, permet par la suite dinspirer la synthse de nouveaux antipaludiques efficaces fonctionnant de la mme faon et conduit ainsi saffranchir des contraintes et des limites de lapprovisionnement en molcule naturelle. Cette approche a permis la synthse au laboratoire de nouveaux antipaludiques, les trioxaquines, dont le dveloppement est en cours. Age des cellules et cancer On sait maintenant que les cellules cancreuses sont des cellules dont lhorloge biologique programmant le vieillissement est arrte. Cela est d au rveil dune protine (la tlomrase) qui allonge les tlomres. Les tlomres sont des squences dADN situes lextrmit des chromosomes qui raccourcissent chaque division cellulaire et qui lorsquelles atteignent un certain seuil provoquent le dclin de la cellule. La tlomrase rallonge les tlomres des cellules cancreuses et les soustrait donc au vieillissement en leur confrant une capacit de multiplication rapide et non limite. Le blocage de la tlomrase rtablit le processus de vieillissement normal et supprime le caractre malin des cellules. La dcouverte de cette nouvelle cible biologique ouvre la voie la mise au point dinhibiteurs de tlomrase en tant quanticancreux. Ces inhibiteurs reprsenteraient un principe actif diffrent et complmentaire des molcules existant actuellement.

>>> Jean BERNADOU,

Professeur lUPS au LCC,

unit CNRS associe lUPS.

Contact : bernadou@lcc-toulouse.fr

>>> : Lartmisine, mdicament naturel, et les trioxaquines, molcules de synthse et nouveaux antipaludiques

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Des polymres prolongent leffet des mdicaments

Emprisonns dans des polymres qui se dgradent lentement, des mdicaments peuvent librer leurs principes actifs en continu pendant plusieurs mois.
Cest un rve de pharmacologue: un mdicament qui, en une seule prise, ferait effet pendant plusieurs heures ou mme plusieurs mois! Or ce rve devient ralit avec les mdicaments effet prolong. Le principe: la molcule active (appele principe actif) est emprisonne dans un support polymre qui la libre progressivement dans lorganisme aprs administration. Lnorme intrt de ces mdicaments effet prolong est de diminuer le nombre dadministrations et de mieux contrler la quantit de principe actif prsente dans lorganisme chaque instant. Ainsi avec une seule administration peut-on ajuster la concentration en principe actif pour une efficacit maximale et des effets secondaires minimaux (fentre thrapeutique). Ces mdicaments augmentent la qualit de vie du patient et sont particulirement appropris dans le cas de maladies longues ou chroniques. Extraits du mas Les polymres drivs des acides lactique et glycolique (PLGA) sont trs utiliss comme support dans ce type de mdicaments (Zoladex, Decapeptyl, Nutropin Depot, Atrigel) car ils prsentent de nombreux avantages. Le premier: ils sont biodgradables. Leur squelette, base de liaisons Carbone-Oxygne, est dtruit petit petit en prsence deau, avec reformation des acides lactique et glycolique. Le deuxime tient leur caractre bioassimilable. Les acides lactiques et glycoliques rsultant de la dgradation des polymres sont en effet assimils et limins par lorganisme. Dernier avantage: ils sont issus de sources renouvelables. Lacide lactique peut notamment tre extrait des pis de mas. Grce ces proprits, les PLGA sont aussi utiliss dans dautres secteurs comme lemballage (bouteilles) et la chirurgie (fils de sutures auto-rsorbables). Dans ce domaine, notre quipe dveloppe diffrents systmes catalytiques permettant de prparer de faon efficace et contrle des polymres de type PLGA. En parallle, nous cherchons mettre au point de nouveaux prcurseurs permettant daccder ces polymres dans des conditions plus douces. Linfluence des proprits de ces matriaux sur leur capacit piger et librer des mdicaments est galement tudie. Ces travaux font lobjet dtroites collaborations avec des groupes pharmaceutiques (Ipsen Pharma) et des socits de chimie fine (Isochem).

>>> Didier BOURISSOU, CR CNRS au Laboratoire Htrochimie Fondamentale et Applique (LHFA, unit mixte UPS/CNRS). Mdaille de bronze CNRS en 2005

Contact: dbouriss@chimie.ups-tlse.fr

>>> Cycle de synthse et biodgradation des polymres drivs dacides lactique et glycolique.

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