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Evénements/1000 patients années

Pharmacologie…

Essai ASCOT:

une synergie pharmacodynamique entre l'amlodipine et l'atorvastatine?

Dr Atul Pathak

Amlodipine
Amlodipine

L'atorvastatine diminue davantage les cas incidents de coronaropathies lorsqu'elle est associée au traitement à base d’amlodipine que lorsqu'elle est associée au traitement à base d'aténolol. L’hypothèse d’une synergie pharmacologique entre les deux molécules a la faveur des auteurs de l’étude ASCOT.

IDM fatal + IDM non fatal

n. s. n. s. p < 0,0001 10 p = 0,015 9,8 9,0 8 7,5
n. s.
n. s.
p < 0,0001
10
p = 0,015
9,8
9,0
8
7,5
6
4
4,6
2
0
Aténolol
Aténolol
Amlodipine
Amlodipine
+ Atorvastatine
+ Atorvastatine

Interaction, p = 0,025

Alors que l’atorvastatine réduit globalement le risque relatif de coronaropathies de 36 % quand le produit est ajouté au traitement antihyperten- seur, cette réduction est de 53 % quand celui-ci est à base d’amlodipine et de 16 % seulement avec le traitement à base d’aténolol.

Source :

- Dr Atul Pathak, Service de Pharmacologie Clinique. Fédération de Cardiologie. CHU de Toulouse.

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La prise en charge de l'HTA a vu un changement de paradigme depuis l'avènement des essais de com- paraison de stratégies. Ces essais ont démontré que la notion de risque cardiovasculaire était aussi impor- tante que le niveau tensionnel. Pour preuve, les re- commandations de la HAS et des sociétés savantes nationales ou européennes. Ces dernières montrent que le cumul des facteurs de risque cardiovasculaire ou l'atteinte d'un organe cible chez un patient qui pré- sente une HTA de faible degré manométrique mettent ce patient dans le groupe des patients à haut risque cardiovasculaire. D'autre part, les essais d'interven- tion qui s'intéressent à ce type de patients montrent que certaines stratégies diminuent davantage le nombre d'événements que d'autres et, ce à diminution équiva- lente de la pression artérielle.

C'est en particulier la démonstration apportée par le programme ASCOT qui comporte deux types d'études ASCOT-BPLA et ASCOT-LLA. La première évalue l'intérêt d'une stratégie repo- sant sur la combinaison amlodipine-périndopril par rapport à l'association aténolol-thiazidique sur la pré- vention de la morbi-mortalité cardiovasculaire dans une population d'hypertendus (19 342 patients) cumulant au moins 3 autres facteurs de risque. L'ob- jectif de la deuxième étude est d'évaluer l'impact de l'ajout de 10 mg d'atorvastatine aux traitements à l'es- sai chez des patients dont le cholestérol total est in- férieur à 6,5 mmol/L. Le suivi initialement prévu à 5 ans de cette cohorte de 10 305 patients a été arrêté prématurément au bout de 3,3 ans. En effet, le bras recevant l'atorvastatine a présenté une réduction de 36 % du risque relatif de présenter le critère de jugement principal qui combine infarctus du myo- carde fatal et non fatal. Le bénéfice portait également sur la survenue d'AVC ou d'événements coronariens. Mais, plus étonnant, une analyse pré-spécifiée pré- sentée l’an dernier à l’AHA (ASCOT 2X2- voir AIM n° 111, p. 21) et qui vient d’être publiée dans le

European Heart Journal, met en évidence que l'ator- vastatine diminue davantage les cas incidents de coronaropathies lorsqu'elle est associée au traite- ment amlodipine-périndopril que lorsqu'elle est associée au traitement à base d'aténolol. Pourtant la réduction du LDL-Cholestérol et la baisse ten- sionnelle sont les mêmes dans les deux groupes. Si elle n’est pas due au hasard, quelles peuvent être les raisons de cette différence ? On pourrait en- visager une baisse d’efficacité de la statine quand elle est associée au bétabloquant, ou l’inverse, mais cette hypothèse n’est pas supportée par d’autres études comme HPS. Il reste donc la possibilité d’une poten- tialisation entre l’atorvastatine et l’amlodipine (et/ou le périndopril). Des travaux fondamentaux, en particulier ceux de R. Preston Mason, (Harvard Medical School, Boston, USA) sont en faveur d’une telle synergie.

Une cible commune, l’endothélium vasculaire

Le patient hypertendu à haut risque cardiovascu- laire présente une susceptibilité accrue à développer les lésions d'athérosclérose et ses corollaires cliniques que sont les événements cardiovasculaires. Cette propension s'explique en partie par la dysfonction endothéliale. Chez le sujet sain, l'endothélium est capable de libérer un grand nombre de substances vasorelaxantes, leur chef de file étant le NO qui reste l'agent le plus puissamment vasodilatateur de l'organisme. L'HTA et les autres facteurs de risque cardiovasculaires lèsent l'endothélium de manière directe mais égale- ment par l'intermédiaire d'autres mécanismes comme le stress oxydatif. A terme, ces lésions contribuent à la progression de la dysfonction endothéliale qui s'accompagne d'une diminution de la production de

A.I.M. 125 - 2007

Atorvastatine
Atorvastatine

Atorvastatine

- + Amlodipine
-
+
Amlodipine
Atorvastatine Atorvastatine - + Amlodipine Les cibles moléculaires des i nhibiteurs calciques comme d es statines

Les cibles moléculaires des inhibiteurs calciques comme des statines se situent dans la bicouche lipidique des membranes cellulaires. Selon l’hypothèse de RP Mason, les deux molécules d’atorvastatine et d’amlodi- pine dont les charges élec- triques sont opposées s’atti- rent et forment un complexe physico-chimique qui pé- nètre un peu plus profondé- ment dans la bicouche lipi- dique que chacune des molécules isolément.

NO et se traduit par un déséquilibre entre facteurs vasodilatateurs et facteurs vasoconstricteurs. Cet état favorise non seulement la progression des lésions d'athérosclérose mais aussi l'augmentation de la sur- venue des événements cardiovasculaires. Or, diffé- rents travaux ont montré que l'amlodipine et l'atorvastatine sont capables, par différents mé- canismes, de restaurer cette dysfonction endo- théliale et que ces effets sont potentialisés par leur association :

Ainsi, la libération de NO par des cellules en- dothéliales en culture est augmentée en présence de concentrations croissantes d'amlodipine. Cette rela- tion dose-réponse est potentialisée en présence d'ator- vastatine. Toujours d’après Mason, l'amlodipine sti- mule l'enzyme eNOS par un mécanisme qui fait intervenir la voie de la bradykinine et l'atorvastatine, potentialise cette production de NO en faisant dimi- nuer les concentrations de LDL circulants.

Les propriétés anti-athérogéniques de l'ator- vastatine sont établies mais on sait aussi que l'amlo- dipine est capable de stabiliser la progression de la plaque d'athérome. Cette propriété est indépendante

des effets presseurs et se traduit par une réduction de la progression des lésions d'athérosclérose tant en taille qu'en sévérité. Elle s'explique par des effets tro- phiques de l'amlodipine mais également par sa ca- pacité à ralentir la migration et la prolifération des cellules musculaires lisses.

Le stress oxydatif est un autre déterminant de la dysfonction endothéliale. Cette agression contribue à la formation de particules de LDL oxy- dées dont l'imputabilité dans la rupture de plaque est bien établie. L'amlodipine s'oppose à ce méca- nisme en inhibant la péroxydation des lipides. Elle potentialise les effets sur le LDL de l'atorvastatine et contribue à diminuer le stress oxydatif et donc la dysfonction endothéliale.

Mais, au-delà d'une synergie d'action pharma- codynamique c'est par une interaction physico- chimique que ces molécules pourraient avoir la capacité de potentialiser leurs mécanismes d'ac- tion respectifs. Ainsi, constitutivement l'atorvasta- tine est capable de s'enchâsser dans la bicouche lipidique pour exercer ses effets pléïotropes. On es- time que la lipophilie d'une statine contribue à

son efficacité sur le blocage de l'HMG-CoA réductase. L'amlodipine de par son caractère lipo- phile pénètre également dans la bicouche lipidique. Ces deux molécules possèdent des charges élec- triques opposées et s'attirent pour former à terme un complexe physico-chimique. Cette association pourrait stabiliser et renforcer la progression de l'atorvastatine dans la bicouche lipidique et lui conférer ainsi un surplus d'efficacité.

Ainsi ces deux molécules exercent non seule- ment des effets sur les facteurs de risque cardio- vasculaires traditionnels mais elles possèdent aussi chacune des propriétés pléïotropes et originales. De plus, la combinaison des deux molécules potentia- lise leurs actions pharmacodynamiques respectives en particulier sur la correction de la dysfonction endothéliale. Cette synergie d'action est renforcée par des interactions d'ordre physico-chimique. Ces données pharmacologiques pourraient en partie ex- pliquer le bénéfice de l'interaction amlodipine - atorvastatine au delà de l'effet presseur et lipidique comme observé dans l'essai ASCOT.

Libération synergique de NO par l’endothélium aortique sous amlodipine et atorvastatine

Libération de NO (nM)

400

300

200

100

0

*

*
Libération de NO (nM) 400 300 200 100 0 * Amlodipine Atorvastatine Amlodipine + Atorvastatine *

Amlodipine

de NO (nM) 400 300 200 100 0 * Amlodipine Atorvastatine Amlodipine + Atorvastatine * p

Atorvastatine

400 300 200 100 0 * Amlodipine Atorvastatine Amlodipine + Atorvastatine * p < 0,01 versus

Amlodipine

+

Atorvastatine

* p < 0,01 versus les autres traitements

L’amlodipine entraîne la libération de NO à partir de l’endothélium vasculaire et cette action est potentialisée par l’atorvastatine qui est sans effet propre sur ce paramètre. Mason RP et al. Circulation (AHA 2005).

2007 – A.I.M. 125

Effets de l’amlodipine et de l’atorvastatine versus lovastatine sur l’oxydation des LDL humains

%

d’inhibition

de

l’oxydation

des LDL

humains

50

40

30

20

10

0

*

* *

*

des LDL humains 50 40 30 20 10 0 * * Atorvastatine Amlodipine + Lovastatine Amlodipine

Atorvastatine

50 40 30 20 10 0 * * Atorvastatine Amlodipine + Lovastatine Amlodipine + Atorvastatine *

Amlodipine

+

Lovastatine

Amlodipine
Amlodipine

+

Atorvastatine

* p < 0,001 versus contrôle

L’atorvastatine inhibe l’oxydation des LDL. Cette inhibition est augmentée en présence d’amlodipine alors que l’association amlodipine + lovastatine est sans effet. Mason et al. Am J Cardiol, 2005 ; 96 (suppl) : 11 F.

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