Section

5 item 12

12-Benzodiazpines et apparents
La premire BZD, le chlordiazpoxide (LIBRIUM) maintenant retir, a t commercialise en 1961 suivie en 1964 par le diazpam (VALIUM) qui a longtemps t BENZODIAZEPINES considr comme le chef de file de LES ET APPARENTES la famille.

V12 LES BENZODIAZEPINES ET APP

polyvalence de leurs effets pharmacologiques, utilises tant Les BZD sont les mdicaments psychotropes les plus souvent prescrits danslargement le traitement de en mdecine gnra ranimation ou entrs mdecine durgence. l'anxit et des troubles du sommeil. Elles sont efficaces, bien tolres et ne prsentent que La premire BZD, le chlordiazpoxide (LIBRIUM) maintenant retir, a t commercialise peu deffets secondaires. Cependant, elles peuvent entraner dune part qui une accoutumance et comme une le chef de file de la 1964 par le diazpam (VALIUM) a longtemps t considr dpendance et dautre part un syndrome associant, des divers, une altration de l'tat de dans le traitement d Les BZD sont les degrs mdicaments psychotropes les plus souvent prescrits troubles du sommeil. Elles sont efficaces, trs bien tolres et ne prsentent que peu deffet conscience des troubles du comportement et de la mmoire.

Dcouvertes en 1957 par Sternbach et Reeder les benzodiazpines (BZD) sont aujourdhui,

1 Structure

Cependant, elles peuvent entraner dune part une accoutumance et une dpendance et da syndrome associant, des degrs divers, une altration de l'tat de conscience des troub comportement et de la mmoire.

LES BENZODIAZEPINES

Les benzodiazpines doivent leur nom leur structure chimique commune : le noyau Structure benzodiazpine. structure cyclique qui associe : + une molcule benzne (benzo-) + nom un htrocycle 2 commune : le noyau benzo Lesde benzodiazpines doivent leur leur structuredont chimique structure cyclique qui associe : + une molcule de benzne (benzo-) atomes sont des azote (-diaz-), prsents en 1,4 ! ; 1,5 ou 2,3 3 classes distinctes mais la plus grande sont de type 1,4

+ un htrocycle dont 2 atomes sont des azote (-dia 1,4 ; 1,5 ou 2,3 majorit des BZD actuellement en thrapeutique ! 3 classes distinctes mais la plus utilises grande majorit des BZD actuellement utilises en thra type 1,4

"

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Relation structure-activit

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Substitution en 7 : position la plus favorable pour augmenter lactivit CF3 > NO2 > Br > Cl > OCH3 > R. - si NO2 : action hypnotique - si X : action anxiolytique Substitution en 1 : activit par alkylation
Relation structure-activit
! Substitution en 7 : position la plus favorable pour augmenter lactivit CF3 > NO2 > Br > Cl > OCH3 > R. - si NO2 : action hypnotique - si X : action anxiolytique ! Substitution en 1 : " activit par alkylation

!glucuronoconjugaison Substitution en 3 : non substitue ou OH : " polarit : glucuronoconjugaison : li Substitution en 3 : non substitue ou OH : polarit : : limination plus rapide

Substitution en 2 : - atome lectrongatif (O ou N) drivs carboxyls : BZD de 1re gnration ! Cycle benznique en 5 : - non substitues (mdazpam NOBRIUM : plus commercialis) - substitution en ortho : Cl, F : " activit (groupe attracteur dlectrons)
- remplac par un autre cycle : Cyclohexenyl (ttrazpam) Cycle benznique en 5 : Pyridyl (bromazpam) - substitution en ortho : Cl, F : activit (groupe attracteur dlectrons) - remplac par un autre cycle : Cyclohexenyl (ttrazpam) Pyridyl (bromazpam)

! Substitution en 2 : re - atome lectrongatif (O ou N) drivs carboxyls : BZD de 1 gnration - non substitues (mdazpam NOBRIUM : plus commercialis)

Pharmaetudes

Section 5 item 12

2 Mcanisme daction et proprits pharmacologiques

Les benzodiazpines se fixent spcifiquement sur le rcepteur GABA A (rcepteur canal Chlore). Le site de fixation des BZD sur ce rcepeur est appel sous unit . Les rcepteurs GABA A sont localiss dans : systme limbique, cortex, tronc crbral, noyaux gris V12 LES BENZODIAZEPINES ET APPARENTES _ 27/02/08 centraux. ! Ivanne Pinced 40% des neurones comportent des Rc GABA A.
Mcanisme daction et proprits pharmacologiques
Les benzodiazpines se fixent spcifiquement sur le rcepteur GABA A (rcepteur canal Chlore). Le site de fixation des BZD sur ce Rc est appel sous unit !.

Un rcepteur GABA-A, comporte, en plus des sites de fixation au GABA : des sous-units des rcepteurs GABA A :systme limbique, cortex, tronc crbral, noyaux gris centraux correspondant aux sites de fixation des Localisation : ! 40% des neurones comportent des Rc GABA A. - benzodiazpines - barbituriques Sous la dnomination de rcepteur GABA-A, on dsigne un complexe macromolculaire qui, en plus des sites de fixation du GABA, comporte des sous-units correspondant aux sites de fixation des : - certains strodes notamment les mtabolites de la progesterone - benzodiazpines
- barbituriques - certains strodes notamment les mtabolites de la progesterone L'ouverture de ce rcepteur-canal permable aux ions Cl - est commande directement par le GABA. L'ouverture de ce rcepteur-canal permable aux ions Cl est commande directement par le GABA qui est le La fixation de deux molcules de GABA entrane son pntration des ions Cl- et mdiateur essentiel. Laouverture, fixation de deuxla molcules de GABA entrane son ouverture, la une pntration des ions Cl et une cellulaire. Cependant, un excs de GABA dsensibilise le rcepteur. hyperpolarisation cellulaire. Cependant, unhyperpolarisation excs de GABA dsensibilise le rcepteur.

Une particularit du rcepteur GABA-A Ces rcepteurs favorisent leffet du GABA.

Une particularit du rcepteur GABA-A est d'tre modul allostriquement par d'autres rcepteurs. Ces rcepteurs (BZD, barbituriques) sont situs auprs des sites de fixation du GABA et leur activation favorise leffet du GABA. Cette activation est sans effet en absence de GABA. est d'tre modul allostriquement par d'autres rcepteurs. NB. Il existe des agonistes agissant sur des rcepteurs effet oppos ceux des benzodiazpines et que l'on dsigne par agonistes inverses.

Note : du GABA est quand meme ncessaire cette action.

Le GABA possde un rle dans :

la motricit extrapyramidale les sensations le,comportement (prise alimentaire, sommeil, stress) les fonctions cognitives

Rcepteur GABA-A

Effets de louverture du canal chlore :

V12 LES BENZODIAZEPINES ET APPARENTES _ 27/02/08 !

Ivanne Pinced

Effets de la modulation de l'ouverture du rcepteur-canal GABA-A Le GABA possde un rle dans :

- la motricit extrapyramidale - les sensations ouverture du canal Chlore Fermeture du canal Chlore - le comportement (prise alimentaire, sommeil, stress) ! entre de Cl ! inhibition d'entre de Cl - les fonctions cognitives

Anxiolytique Sdatif hypnotique EFFETS PHARMACOLOGIQUES Anticonvulsivant Amnsiant Myorelaxant

Anxiogne
2

Stimulant Proconvulsivant Promnsiant

Les benzodiazpines sont des agonistes qui favorisent l'ouverture du canal Cl par le GABA et ont donc un effet inhibiteur. Elles ont des proprits pharmacologiques communes : - !!"#$%&'()*+ Pharmaetudes - "#,&$-!%&'()*+ - #!$.)-/,/#%)*+ - "0#1*&/#%)*+ - 2#%&+$$#3(-*&3/#%)*+

Section 5 item 12
Les benzodiazpines sont des agonistes qui favorisent l'ouverture du canal Cl par le GABA et ont donc un effet inhibiteur. Elles ont des proprits pharmacologiques communes : Hypnotiques Anxiolytiques Myorelaxantes Amnsiantes Anti Convulsivantes

Pour rsumer :
Les BDZ entrainent : affinit GABA pour son rcepteur ouverture Canal Chlore Hyperpolarisation de lexcitabilit

3 Classification
Classification
Les BZD sont classes selon - leur demie vie - leur indication

V12 LES BENZODIAZEPINES ET APPARENTES _ 27/02/08 !

Ivanne Pinced

ANXIOLYTIQUES

ANTIEPILEPTIQUES

HYPNOTIQUES

MYORELAXANTS

action courte (5 h) Clotiazpam VERATRAN

action courte (3 h) Triazolam HALCION Midazolam HYPNOVEL

action intermdiaire (10-24 h) Oxazpam SERESTA Alprazolam XANAX Lorazpam TEMESTA Bromazpam LEXOMIL

action intermdiaire (8-10 h) Loprazolam HAVLANE Lormtazpam NOCTAMIDE Tmazpam NORMISON

action longue (>24 h) Diazpam VALIUM Clobazam URBANYL

action longue (>30 h)

action longue (>15 h)

action longue (>24 h) Ttrazpam MYOLASTAN

Nitrazpam MOGADON Diazpam VALIUM! Clonazpam RIVOTRIL! Estazolam NUCTALON Flunitrazpam ROHYPNOL Clobazam URBANYL

action trs longue (>48 h) Prazpam LYSANXIA Nordazpam NORDAZ Clorazpate diK TRANXENE loflazpate dthyle VICTAN

4 Pharmacocintique
! Anxit :

Indications

4.1

Orale : rapide et complte (30 min 6 heures) Le pic plasmatique est obtenu 1h 3h aprs - associes des neuroleptiques dans le traitement des psychoses chroniques l'administration per os, la biodisponibilit tant de 80 95%.
- Prvention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations du sevrage alcoolique

- Traitement symptomatique des manifestations anxieuses svres et/ou invalidantes - associes un antidpresseur en dbut de traitement pour viter un risque de passage lacte Absorption suicidaire (traitement des troubles obsessionnels compulsifs (TOC), des syndromes dpressifs, des attaques de panique et du trouble panique )

IM : irrgulire et plus lente, capable de se fixer sur les protines musculaires

!!!!

traitement 3 mois (12 semaines) avec arrt progressif.

! Troubles du sommeil : Pharmaetudes - endormissement (utilisation de BZD daction rapide)

- insomnie matinale (utilisation de BZD daction longue) - rveil nocturne

!!!!

traitement 4 semaines

Section 5 item 12

IV : rapide donc utilisation en IV lente (sinon, raction veineuse locale et dpression respiratoire) Rectale : rapide mais incomplte (Attention : utilisation quand IV impossible, chez les enfants)

4.2 Distribution
trs bonne du fait de la lipophilie fixation aux protines plasmatiques +++,

4.3 Mtabolisme
La plupart des BDZ sont transforms avant leur limination en mtabolite le plus souvent actifs eux aussi ce qui peut prolonger leur demie vie de faon trs importante.

4.4 Elimination
Les BZD sont essentiellement limines par voie rnale sous forme de mtabolites glucuroconjugus. Une faible fraction est limine par voie biliaire. Les BZD sont galement retrouves dans le lait maternel

5 Effets Pharmacologiques
Effet anxiolytique :
A dose faible et sans effets sdatifs. A dose + importante : de lactivit motrice, du niveau de vigilance induction du sommeil Cauchemars si arrt brutal

Effet sdatif / Hypnotique :

-

Effet myorelaxant :
tonus musculaire Si trop important chutes Intrt dans Ttanos , hyperspasticit

Effet anti-convulsivant
Traitement durgence : Crise dpilepsie rebelle, Etat de mal asthmatique

Effet Amnsiant :
Touche mmoire antrograde ou de fixation ( long terme) Touche faits qui se sont produit aprs administration Peut tre mise profit lors dexamens endoscopiques ;)

Pharmaetudes

Section 5 item 12

6 Indications
Anxit :
Essentiellement avec des BDZ demie vie longue.

Traitement symptomatique des manifestations anxieuses svres et/ou invalidantes.

En association avec un ATD pour viter les leves dinhibition ( acte suicidaire ), TOC, syndromes dpressifs et attaques de panique.

avec des neuroleptiques dans le traitement des psychoses chroniques En prvention et pour le traitement du delirium tremens et des autres manifestations du
sevrage alcoolique

ATTENTION ici le traitement est limit 3 mois (12 semaines) avec arrt progressif. Bromazpam Lorazpam Oxazpam Clobazam Alprazolam Diazpam Clorazpate LEXOMIL TEMESTA SERESTA URBANYL XANAX VALIUM TRANXENE

Troubles du sommeil :
- endormissement (utilisation de BZD daction rapide) - insomnie matinale (utilisation de BZD daction longue) - rveil nocturne ATTENTION ici le traitement est limit 4 semaines Triazolam HALCION Nitrazpam MOGADON Lomtazpam NOCTAMIDE Flunitrazpam ROHYPNOL Clorazpate+NL NOCTRAN

Epilepsie & Convulsions

Traitement des crises pileptiques et notamment ltat de mal +++ Diazpam VALIUM Clonazpam RIVOTRIL (crises partielles et gnralises) Traitement dentretien des pilepsies rfractaires Clonazpam RIVOTRIL Clobazam URBANYL Convulsion hyperthermique de lenfant (diazpam en intra rectal)

Pharmaetudes

Section 5 item 12

Dlirium tremens
Prvention et traitement NB. Efficace aussi sur les autres manifestations du sevrage alcoolique

Contractures musculaires (Ttrazpam MYOLASTAN)

Diazpam Lorazpam VALIUM TEMESTA

Prmdication (avant une exploration fonctionnelle) Ttanos (diazpam VALIUM) Douleurs

AMM : RIVOTRIL : - nvralgies du trijumeau - douleurs de dsaffrentation fulgurantes Hors AMM : BZD antipileptiques : douleurs neuropathiques Note : Cas ou les BZD doivent tre utiliss en IV : Utilisation comme agent adjuvant aux anesthsiques Utilisation comme anticonvulsivant Utilisation comme myorelaxant Utilisation dans les intoxications la chloroquine Urgences neuropsychiatriques (clorazepate dipotassique TRANXENE)

7 Effets secondaires
Les accidents graves provoqus par les BZD sont exceptionnels, mais la frquence des troubles mineurs est de l'ordre de 10%.

Effets respiratoires ( surtout avec les BZD injectables)

Les BZD sont dpresseurs respiratoires. La dpression respiratoire est plus marque chez les personnes ges, ainsi que chez les insuffisants respiratoires, ils feront lobjet de posologies rduites

Somnolence et sdation
La somnolence est l'effet indsirable le plus courant. Elle s'estompe gnralement en quelques semaines, ou aprs diminution de la posologie. L'effet sdatif peut tre responsable d'une asthnie.

Dpendance, syndrome de sevrage et tolrance

La prise de doses fortes ou de doses usuelles de faon prolonge peut induire des tats de dpendance psychique, voire physique, exposant un syndrome de sevrage. l'arrt du traitement devra toujours tre progressif, afin d'viter tout phnomne de rebond. Il existe aussi un phnomne de rebond qui oblige augmenter les doses.

Hypotonie musculaire Effets psychiques

Troubles de la mmoire :

Pharmaetudes

Section 5 item 12 amnsie antrograde (amnsie de la priode prcdant la prise du mdicament), amnsie-automatisme (tat d'obnubilation euphorique avec leve de l'inhibition )
Dsinhibition pouvant produire des troubles du comportement ( sexuel notamment ) Ractions paradoxales titre dagitation, d'agressivit, troubles de l'humeur (surtout chez les personnes ages)

Effets indsirables divers

- ruptions cutanes - effets cardiovasculaires ( notamment hypotension )

8 Contre-Indications
Absolues : - Insuffisance respiratoire svre. - Syndrome dapne du sommeil. - Insuffisance hpatique svre (risque de survenue dune encphalopathie). - Hypersensibilit aux BZD. Relatives : - Alcool - MyasthnieHypersensibilit

9 Prcautions demploi
- sujets ags (rduction de la posologie) - Grossesse (si traitement obligatoire , prfrer des BZD sans mtabolites actifs), allaitement - Insuffisance hpatique (adaptation posologique ncessaire) - Insuffisance rnale (adaptation posologique ncessaire) - Utilisateurs de machine (sdatif) - Toxicomanie, alcoolisme - ATCD de dpendance

10 Interactions mdicamenteuses
potentialisation de leffet sdatif avec : - antidpresseurs - neuroleptiques - hypnotiques - alcool - antihypertenseurs centraux potentialisation de leffet myorelaxant avec : - les curarisants - myorelaxants

11 Toxicit
Intoxication frquente : - bon pronostic si BZD seules - moins bon si associs de lalcool ou un autre toxique.

Pharmaetudes

Section 5 item 12
Coma peu profond, calme, pas de perte de rflexes (stades 1-2) avec dpression respiratoire et hypotonie. Traitement : vacuation du toxique et antidote : Flumazenil ANEXATE (inhibition comptitive spcifique des BZD). Le flumaznil, imidazobenzodiazpine, est un antagoniste spcifique des rcepteurs GABA centraux. Linjection de flumaznil en prsence dune benzodiazpine va entraner la leve de certains de ses effets pharmacologiques (narcose, dpression respiratoire), mais pas de lamnsie. En absence de BZD dans le sang, le flumaznil nentrane aucun effet clinique. La dure daction du flumaznil reste infrieure celle de lagoniste, obligeant des rinjections multiples, ou une injection . Lutilisation du flumaznil peut entraner des effets dltres lis la leve des effets des BZD. Dans les intoxications poly-mdicamenteuses associant BZD et anti-dpresseurs, ladministration de flumaznil peut entraner des convulsions. En effet les BZD protgent le patient de leffet convulsivant des anti-dpresseurs.

Pharmaetudes

Section 5 item 12

Les apparents aux Benzodiazpines

Driv de la famille des ciclopyrrolones : Zopiclone IMOVANE
Remarque : effets anxiolytiques, myorelaxants et anti-convulsivants faibles.

Pharmacocintique
- bonne rsorption - faible liaison aux protines plasmatiques - mtabolisme hpatique - limination rnale - t courte (6 h)

Effets secondaires
dose dpendants Idem aux BZD mais amnsie moins frquente.

Contre-indications
allergie insuffisance respiratoire svre grossesse, allaitement et enfants de moins de 15 ans.

Interactions mdicamenteuses et prcautions demploi

Idem aux BZD

Indications
Insomnie dendormissement ( dure et de la qualit du sommeil, rveil nocturne et prcoce). !!!! Traitement limit 4 semaines

Contre indications
- hypersensibilit - Insuffisance respiratoire - Insuffisance hpatique svre - apnes du sommeil - grossesse, allaitement - enfants < 15 ans

Driv de la famille imidadazopyridines : Zolpidem STILNOX, IVADAL 10 mg

Mme pharmacologie que la zopiclone, pas deffets anxiolytiques, myorelaxants, anticonvulsivants

Pharmacocintique
- action rapide (t courte : 2-3 h) - forte liaison aux protines plasmatiques - mtabolisme hpatique - limination : urinaire (mtabolites inactifs) et fcale (37 %)

Pharmaetudes

Section 5 item 12

Effets indsirables
dose-dpendants - somnolence diurne - vertige, confusion - cphale - amnsie

Indications
Insomnie dendormissement ( dure et de la qualit du sommeil, rveil nocturne et prcoce). Traitement maximum 4 semaines.

Contre indications
- hypersensibilit - Insuffisance respiratoire - Insuffisance hpatique svre - apnes du sommeil - grossesse, allaitement - enfants < 15 ans

Pharmaetudes

Section 5 item 12

Autres Anxiolytiques

CARBAMATES Meprobamate EQUANIL

Fixation sur Rcepteur BZD + Rcepteur Spcifique Indication : Sdatif, Anxiolytique, Myorelaxant, Anxit li un tat dagitation Anxit de la personne ge (Pas deffet amnsique) EI : Dpendance + Rebond Contre-Ind : Idem BZD (Sevrage Alcoolique),

ANTIHISTAMINIQUES Hydroxyzine ATARAX

Faible Anxit mineure Ex : Stress avant un examen IRM EI : Anticholinergique et Dpendance

Agoniste des rcepteurs srotoninergiques 5HT1A Buspirone

Transmission Dopamine et Nor Adrnaline Anxiolytique uniquement EI : Rebond mais pas sdatif, pas dpendance

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