Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-490-G-10

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Formes familiales de cavernomes crbraux

P Labauge L Brunereau

Rsum. Entre 10 et 15 % des cavernomes crbraux sont familiaux. Leurs principales caractristiques cliniques et radiologiques par rapport aux formes sporadiques sont des lsions multiples, une plus grande expressivit clinique et une pntrance de limagerie par rsonance magntique leve. Dautres localisations en dehors du systme nerveux central ont t rapportes, essentiellement rtiniennes et cutanes. Trois localisations gntiques sont connues (7q, 7p, 3q). Le premier gne situ sur le bras long du chromosome 7 (CCM1/Krit 1) a t identi en 1999. La fonction de la protine pour laquelle il code est inconnue chez lhomme.
2001 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : cavernomes, lsions multiples, cavernomes rtiniens et cutans, localisation gntique, KRIT1/CCM1.

Introduction
Les cavernomes crbraux, anciennement appels malformations vasculaires cryptiques, sont des malformations vasculaires, de type capillaire, essentiellement localises dans le systme nerveux central [46]. Ils sont dnis par la prsence de cavits vasculaires, sans interposition de tissu nerveux, entoures dune paroi endothliale et dun n tissu conjonctif. Ils sont dpourvus dlastine, de bres musculaires et de membrane basale (g 1). Lobservation au sein de ces cavits de thrombus dge variable et de calcications suggre le caractre volutif de ces lsions. Ces cavits sont alimentes par des vaisseaux de petit calibre, sans artre ni veine de drainage visible. Dautres malformations vasculaires coexistent frquemment avec ces lsions, tels des angiomes veineux, des stules artrioveineuses, des tlangiectasies. La coexistence de ces malformations soulve le problme de formes de passage des cavernomes vers dautres types de malformations vasculaires. Il semble cependant de plus en plus admis que les tlangiectasies et les cavernomes crbraux soient des malformations voisines, voire identiques. Rigamonti (1991) a propos de les rassembler sous le terme de malformations crbrales capillaires [44]. La prvalence des cavernomes au sein de la population gnrale est estime 0,5 % [38]. Les cavernomes sont dans 80 % des cas situs ltage supratentoriel, 15 % tant situs dans la fosse postrieure ; 5 % tant mdullaires [1, 45]. La plupart de ces lsions sont uniques [38]. Lexpressivit clinique des cavernomes solitaires semble trs faible. Otten et al [39] ont estim, partir dune tude rtrospective concernant plus de 24 000 cadavres, que seulement 5 % des cavernomes avaient t symptomatiques du vivant des sujets [38]. Cette faible expressivit explique le caractre longtemps mconnu de ces lsions.

1 Coloration par le trichrome de Masson ( 5). Cavernome crbral. Lsion forme par la juxtaposition de cavits sanguines sans interposition de tissu crbral, les cavits sanguines ont une paroi constitue dun endothlium sous-tendu par du tissu conjonctif, sans cellule musculaire lisse ni bre lastique. Ces cavits sont de taille variable avec des parois dpaisseur variable : aspects en dentelles (che) en cas de juxtaposition de petites cavits paroi ne ; paroi plus paisse (toile) (clich d au professeur Franoise Chapon, laboratoire de neuropathologie, CHU de Caen).
Lorsquils sont symptomatiques, leurs manifestations cliniques sont essentiellement la survenue dhmorragies crbrales (11-32 %), de crises convulsives (38-51 %) gnralises ou partielles, de signes de focalisation (12-45 %) et de cphales. Limagerie par rsonance magntique (IRM) reprsente actuellement le meilleur examen complmentaire vise diagnostique. Laspect le plus typique en est lassociation en T2 dun hyper- et dun hyposignal, entour dune couronne dhyposignal correspondant aux produits de dgradation de lhmoglobine (dpts dhmosidrine) (g 2). Cet aspect dit aspect en popcorn ou nid-dabeilles est pratiquement spcique des cavernomes. Certaines mtastases, notamment dorigine rnale, ont pu cependant prsenter le mme aspect radiologique. Lutilisation de plus en plus

Pierre Labauge : Neurologue, mdecin des Hpitaux, service de neurologie, CHU de Montpellier-Nmes, CHU Caremeau, 30029 Nmes cedex 4 et EPI 99-21, laboratoire de gntique des maladies vasculaires, (Pr E Tournier-Lasserve) facult de mdecine Lariboisire, 10, avenue de Verdun, 75010, France. Laurent Brunereau : Radiologue, mdecin des Hpitaux, service de radiologie-adultes, CHU Bretonneau, 37044 Tours cedex, France.

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Labauge P et Brunereau L. Formes familiales de cavernomes crbraux. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Neurologie, 17-490-G-10, 2001, 5 p.

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Formes familiales de cavernomes crbraux

2 IRM (axial, T2). Cavernome parital droit de type 2. Association hyper- et hyposignal, entour dune couronne dhyposignal.

Neurologie

* B * A
3 IRM (axial, T1). Cavernome crbelleux de type 1. Hypersignal entour dune couronne dhyposignal. 5 IRM (axial T2 et cho de gradient). Cavernomes de type 4. IRM normale en T2 (A), prsence dhyposignaux sur les squences en cho de gradient (B).

Formes familiales
Les formes familiales de cavernomes ont t dcrites pour la premire fois en 1928 par Kufs et al. Des observations ponctuelles ont t par la suite rapportes de manire sporadique et de faon htrogne ; seules les publications les plus rcentes ont utilis lIRM. Une tude multicentrique franaise a t initie partir de 1995, avec pour objectifs de dterminer les caractristiques cliniques et radiologiques des formes familiales, partir dune srie homogne de patients porteurs de cavernomes familiaux [24] (1).
CARACTRISTIQUES CLINIQUES

IRM (axial, T2). Cavernome de type 3. Hyposignal du lobe crbelleux gauche.

La frquence des formes familiales de cavernomes est mal connue. Rigamonti et al (1988) lont estime 54 % de lensemble des patients porteurs de cavernomes [43]. Cette valeur est probablement surestime en raison de biais possibles de cette tude (srie rtrospective, cas non conscutifs, population hispanique originaire du Nouveau-Mexique). Une prvalence comprise entre 10 et 20 % de lensemble des patients porteurs de cavernomes semble plus vraisemblable (Tournier-Lasserve, donnes personnelles) [36]. Lune des grandes caractristiques des formes familiales publies dans la littrature est la multiplicit des lsions. En fonctions de ces donnes, nous avons tudi en IRM les apparents de 22 sujets porteurs de cavernomes multiples et se prsentant de manire sporadique (cest--dire sans apparent connu comme affect). Cette tude a permis de montrer que les trois quarts de ces patients appartenaient en fait une forme familiale mconnue [24]. Certaines caractristiques cliniques des formes familiales ont pu tre dtermines :

large de lIRM a permis de dnir diffrents aspects de lsions cavernomateuses. Une classication a t dnie par Zabramski et al en 1994 [50]. Outre le type 2 prcdemment cit, trois autres types ont t individualiss : le type 1 correspond un hypersignal en squences pondres T1 et T2 (g 3), le type 3 est visible sous la forme dun hyposignal en T1 et T2 (g 4), le type 4 est une lsion isoT1 et isoT2 et est visible uniquement en cho de gradient (g 5). Certaines corrlations histologiques ont pu tre tablies. Le type 1 correspond des hmorragies aigus, le type 2 des hmorragies diffrents stades (aigus, subaigus, chroniques) et des calcications. En revanche, les lsions visibles sous la forme dhyposignal en T2 ou en cho de gradient ne correspondent pas forcment des cavernomes. Elles peuvent correspondre des saignements anciens quelle quen soit la cause, aux stigmates dune hypertension artrielle chronique, des calcications, voire des squelles traumatiques.
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lge moyen de rvlation des sujets symptomatiques (33 ans ; extrmes : 5-74 ans) ; les manifestations rvlatrices : crises dpilepsie (45 % des cas) (gnralises et partielles), hmorragies crrbrales (41 %), signes de focalisation (11 %), cphales (3 %) ; lge moyen de survenue des hmorragies crbrales infrieur celui des autres signes cliniques (25 ans versus 38 ans, p < 0,001) [24, 28] . Ces donnes cliniques sont cependant semblables celles des formes sporadiques [6].

(1) Ltude franaise a t conduite sour lgide de la Socit Franaise de Neurochirurgie, et a inclus lensemble des centres de neurochirurgie, de neurologie et de neuroradiologie franais que nous tenons remercier pour leur aide. Elle a t conduite sous la direction du Professeur Elisabeth Tournier-Lasserve (Inserm EPI 99-21, Facult de Mdecine Lariboisire, Paris).

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IRM (T2). Cavernomes de type 2 thalamique droit et de type 3 dans linsula gauche (A). Contrle IRM 12 mois (B). Augmentation de taille des deux lsions.

* A
PRONOSTIC DES FORMES FAMILIALES

* B
Ltude en IRM des sujets risque (issus dun parent atteint) et cliniquement asymptomatiques a permis de montrer en fait que la moiti dentre eux taient porteurs de cavernomes silencieux. Le nombre moyen de lsions chez ces sujets tait en T2 de cinq (extrmes : 1-47), valeur semblable celle retrouve chez les sujets symptomatiques [3] . Ces donnes permettent de conclure que lexpressivit clinique des formes familiales de cavernomes est plus importante que dans les formes sporadiques, sans que le caractre symptomatique ou asymptomatique ne dpende du nombre moyen de lsions. La rpartition des lsions entre les tages supra- et infratentoriel est similaire celle des sujets symptomatiques. Les lsions de type 1 sont moins frquentes chez les sujets asymptomatiques, les autres types de lsions tant retrouvs dans les mmes proportions. Ltude des formes familiales a permis par ailleurs dvaluer la sensibilit de lcho de gradient dans la dtection des lsions infracliniques. Le nombre moyen de lsions en T2 est de cinq par sujet, il est de 16 en cho de gradient (p < 0,001). Un tiers des sujets porteurs de cavernome unique en T2 se sont avrs avoir des lsions multiples en cho de gradient. De plus, 5 % des sujets ayant une IRM normale en T2 ont en fait des lsions en cho de gradient et passent ainsi du statut sain au statut affect. Le risque derreur de porter un statut sain en T2 est donc de 5 %, ce qui renforce la ncessit dtudier systmatiquement les apparents des patients ayant des cavernomes familiaux en cho de gradient [24].
CORRLATION DU NOMBRE DE LSIONS ET DE LGE

Le pronostic des formes familiales est mal connu. On estime que la majorit des patients (78 %) porteurs de cavernomes familiaux vont prsenter un seul vnement hmorragique symptomatique au cours de leur vie. Le nombre moyen dvnements hmorragiques symptomatiques pour les autres patients varie de deux quatre pisodes durant leur vie, lintervalle moyen sparant deux vnements tant de 37 mois (extrmes : 3-138 mois). Le risque actuariel de rcidive hmorragique est de 30 % 48 mois. Le suivi radiologique permet de mettre en vidence des modications radiologiques des cavernomes, le plus souvent sans traduction clinique. La frquence des remaniements hmorragiques est de 2,5 % par lsion par an, les modications de taille et de signal de 1,1 % et 1,7 % par lsion et par an (g 6). Le risque dhmorragies radiologiques est deux fois plus important que dans les formes sporadiques. Ce risque est augment dans les lsions du tronc crbral et dans les lsions de type 1 ; en revanche, la taille initiale de la lsion, le jeune ge du sujet, le sexe fminin, ne semblent pas reprsenter des facteurs pronostiques en soi [26]. Dcrites pour la premire fois par Hayman et al [19], les lsions de novo sont une des caractristiques des formes familiales. Leur prvalence est estime 0,2 lsion par an et par sujet. Il sagit le plus souvent de lsions cliniquement asymptomatiques, visibles sous la forme dun hyposignal en T2 (48 % des cas), classes type 3 dans la classication de Zabramski et al (1994) [50]. Certains facteurs prdisposant au dveloppement de ces lsions ont t nots, notamment la radiothrapie, le traitement par gamma-knife [8, 42]. Leur signication nest cependant pas univoque ; il peut sagir de lsions initialement non visibles et qui augmentent de taille, soit par hmorragies, soit par prolifration endothliale, soit de vritables nouvelles lsions. Ces caractristiques des formes familiales de cavernomes pemettent de conrmer le caractre dynamique de cette malformation, dynamique dans le temps, mais galement dans lespace. Le pronostic au long cours est relativement favorable avec dans 80 % des cas une autonomie conserve. Le pronostic fonctionnel dpend essentiellement des localisations dans le tronc crbral, comme cest le cas dans les formes sporadiques [23, 45].
CARACTRISTIQUES RADIOLOGIQUES

La principale caractristique des formes familiales de cavernomes est la multiplicit des lsions. Quatre-vingt-trois pour cent des sujets ont plus de deux lsions, avec un nombre moyen de sept lsions par sujet sur les squences T2 (extrmes : 1-51). Quatre-vingts pour cent de ces lsions sont retrouves ltage supratentoriel. La rpartition suivant le type de signal met en vidence une prpondrance des lsions visibles sous la forme dun hyposignal (70 %) (type 3), 23 % ayant un signal mixte (type 2) et 7 % se prsentant sous la forme dun hypersignal en T1 et T2 (type 1). Certains sujets ont uniquement des lsions en hypo-T1 et T2 (type 3), sans aspect typique (type 2) individualis.

Bien quil sagisse de malformations vasculaires, les angiomes caverneux doivent tre considrs comme des lsions volutives. Le nombre de lsions est statistiquement corrl lge des sujets avec un nombre moyen de cinq lsions chez les sujets de moins de 50 ans, et de 15 chez les sujets de plus de 50 ans (p < 0,0001). Cette augmentation du nombre moyen de lsions est surtout constate chez les sujets gs de plus de 50 ans. Cette corrlation avec lge est conrme par la constatation de lapparition de nouvelles lsions dans le temps (lsions de novo) [4]. Kattapong et al ont estim que le nombre moyen de lsions augmente dune lsion par dcennie [21]. Sur un suivi rtrospectif de 40 sujets sur 3 ans, 28 % dentre eux vont prsenter de nouvelles lsions, essentiellement visibles sous la forme dhyposignal en T1 et T2, et le plus souvent cliniquement asymptomatiques [26]. Certains facteurs prdisposants ont t nots, comme un traitement par radiothrapie [32].
AUTRES LOCALISATIONS ET MALFORMATIONS ASSOCIES

Dautres types de malformations vasculaires crbrales sont associs aux cavernomes crbraux : tlangiectasies, angiomes artrioveineux, angiomes veineux. Ces derniers, actuellement regroups sous le terme danomalies de dveloppement veineux, sont le plus souvent de dcouverte fortuite et sont rarement symptomatiques. Leur potentiel volutif et hmorragique est particulirement faible.
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Neurologie

Angiome cutan associ une cavernomatose crbrale. Angiome veineux souscutan, angiome plan et contingent hyperkratotique superciel.

Les localisations extraneurologiques sont de plus en plus reconnues. Lobservation anatomoclinique de Wood (1957) [49] est ce titre remarquable, avec mise en vidence chez un patient porteur de cavernomes crbraux multiples, de localisations cardiaques, rnales, surrnaliennes et cutanes. Ltude anatomopathologique des localisations extraneurologiques dans cette mme observation a permis de montrer quil sagissait de malformations de type capillaire, daspect similaire celui des cavernomes crbraux. Les localisations les plus documentes sont les localisations cutanes et rtiniennes. De multiples malformations cutanes ont t dcrites : nodules bleus, angiomes plans, angiokratomes multiples ruptifs dvolution subaigu [2, 38]. Une malformation strotype a t dcrite dans quatre familles franaises avec cosgrgation de cavernomes crbraux et cutans [ 2 7 ] . Latteinte cutane est extrmement homogne : il sagit de lsions congnitales, non volutives, uniques, situes le plus souvent sur la cuisse ou le bras. Elles sont constitues dun angiome veineux sous-cutan, dun angiome plan cutan et dune partie supercielle hyperkratotique (g 7). Ltude histologique met en vidence une dilatation des capillaires, intressant le derme et lhypoderme, associe une ortho- et hyperkratose. Suivant les critres de lInternational Society for the Study of Vascular Malformations [12], ils ont t regroups sous le terme dangiomes capillaroveineux hyperkratotiques (HCCVM). notre connaissance, cet aspect na jamais t dcrit de faon isole. Latteinte rtinienne est encore plus rare. Il sagit de malformations vasculaires, mises en vidence au fond dil ou langiographie la uorescine, de type capillaire, unilatrales, en gnral asymptomatiques (g 8) [5, 9, 13, 15, 22, 33, 34, 35, 40, 48]. Leur observation chez un sujet sans antcdent neurologique doit faire raliser une IRM crbrale an de mettre en vidence des cavernomes crbraux asymptomatiques [29]. De faon plus rcente, ont t dcrits des hmangiomes chorodiens. lissue de ces observations, il semble certain que les cavernomes puissent tre localiss en dehors du systme nerveux central. Ils correspondent des malformations de type capillaire. Labsence dvolutivit de ces lsions extraneurologiques les oppose cependant aux cavernomes crbraux.

8 Angiographie la uorescine. Cavernome rtinien sous forme de dilatation anormale de capillaires (clich d au docteur Antoine Brezin, service dophtalmologie, CHU Cochin, Paris).
asymptomatiques. Ces donnes permettent destimer le caractre incomplet de la pntrance clinique, voisine de 50 %. Cette estimation est largement suprieure la pntrance estime des formes sporadiques (5,5 %), probablement en raison du caractre multiple des cavernomes familiaux. La pntrance radiologique, reposant sur lIRM incluant des squences pondres en cho de gradient, est trs leve, mais probablement incomplte. Il a en effet t observ des sauts de gnration en IRM chez des sujets transmetteurs obligatoires [41]. Lge auquel la pntrance clinique et radiologique est complte est inconnu. Lanalyse des formes familiales permet de montrer une trs grande htrognit clinique et radiologique inter- et intrafamiliale. Il n a pas t observ de vritable anticipation clinique. Ltude en IRM des apparents de cas-index porteurs de cavernomes multiples sans forme familiale avre a permis de montrer que 75 % dentre eux appartiennent en fait une forme familiale mconnue. Labsence de mise en vidence de cavernomes chez les apparents de patients porteurs de cavernomes multiples peut tre explique par une nomutation survenue chez le cas-index, une pntrance radiologique incomplte, voire par la survenue dune mutation somatique (donc non transmissible) chez le cas-index. Nanmoins, mme chez ces patients porteurs de cavernomes multiples et restant sporadiques, lvolutivit peut tre similaire celle des formes familiales avres, avec apparition de lsions de novo dans le temps [25].
GNTIQUE MOLCULAIRE

tude gntique
GNTIQUE MDICALE

Lanalyse des formes familiales de cavernomes permet de mettre en vidence une transmission de type autosomal dominant (sex-ratio 1:1 ; transmission de type pre-ls). La moiti des sujets transmetteurs de la maladie et porteurs de lsions sont cliniquement
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La premire localisation gntique (CCM1) a t dnie en 1995 sur le bras long du chromosome 7 (7q11-q22), partir dune grande famille amricaine dorigine hispanique, dans un intervalle initial de positionnement de 33 centimorgans (cM) [10, 16] . Lanalyse ultrieure de cinq familles amricaines dorigine hispanique a permis de conrmer cette localisation et de rduire lintervalle 4 cM entre les marqueurs D7S2410 et D7S689 [14, 20]. Toutes les familles amricaines dorigine hispanique ont la particularit dtre lies au bras long du chromosome 7 et de partager un haplotype commun. Cette observation deffet fondateur est explique par la notion dun anctre commun (mutation ancestrale) [17]. Fait remarquable, cet haplotype commun nest pas partag par les familles espagnoles originaires dExtremadure. Cette localisation en 7q a t conrme sur les familles franaises [37]. On estime que 65 % des familles franaises sont lies CCM1 [31]. Affection gntiquement htrogne [18], deux autres localisations ont t dnies sur le bras court du chromosome 7 (7p15-13) et le bras long du chromosome 3 (3q25.2-27) [7]. Aucune corrlation gnotype-phnotype na t pour le moment dtermine.

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Le gne situ sur le bras long du chromosome 7 (CCM1) a t identi en 1999 [30, 47]. Diffrents types de mutations ont t mis en vidence : mutations ponctuelles (C-T, nt 1283 ; G-A nt 615 ; G-A, nt 261), dltions (1-84 paires de bases), insertions de nuclotides. Ces mutations sont galement mises en vidence dans les familles o il existait une cosgrgation de cavernomes crbraux et de lsions cutanes [11] et rtiniennes [29]. Toutes ces mutations ont comme rsultante une troncation de la protine, suggrant une perte de fonction. La protine KRIT1 pour laquelle code CCM1 contient 529 acides amins, avec un domaine riche en ankyrine. Sa fonction est

inconnue chez lhomme. Elle interagit chez lanimal avec la voie de signalisation Rap1a, implique dans langiogense des modles animaux. Les deux autres gnes CCM2 et CCM3 sont pour le moment non identis.

Remerciements. au professeur Franoise Chapon (CHU de Caen) et au docteur Antoine Brezin (CHU Cochin) pour le prt de leur iconographie.

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