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Lymphomes intracrniens du sujet immunocomptent

E. Louis, S. Camilleri-Brot, E. Crinire, K. Hoang-Xuan
Les lymphomes intracrniens sont reprsents dans leur grande majorit par les lymphomes crbraux primitifs (LCP) dont lincidence a considrablement augment ces deux dernires dcennies. Il sagit essentiellement de lymphome grandes cellules de type B. Dans 20 % des cas, latteinte crbrale est associe une uvite lymphomateuse quil faut savoir rechercher. La prsentation neuroradiologique est souvent vocatrice. Le diagnostic repose sur la biopsie crbrale, mais ventuellement aussi sur la cytologie du vitr ou du liquide cphalorachidien (LCR). Le traitement repose sur une chimiothrapie (CT) base de mthotrexate (MTX) forte dose suivie dune radiothrapie (RT) encphalique in toto. Malgr un taux de rmission lev, le contrle local reste insuffisant et la mdiane de survie varie entre 3 et 4 ans. Pour les personnes ges (> 60 ans), une CT seule sans RT est propose en premire intention en raison du risque lev de leucoencphalopathie lie au traitement combin. Les lymphomes secondaires (localisation crbrale dun lymphome systmique) partagent la mme prsentation clinicoradiologique que les LCP, mais surviennent tardivement dans lhistoire de la maladie. Les lymphomes duraux sont beaucoup plus rares, mimant volontiers un mningiome, et sapparentent classiquement sur le plan histologique aux lymphomes de type mucosa-associated lymphoid tissue (MALT). Les lymphomes endovasculaires sont des lymphomes systmiques fort tropisme neurologique et cutan caractriss par une prolifration intravasculaire de lymphocytes tumoraux responsables dune occlusion des vaisseaux de petits calibres. La maladie peut se rvler par des accidents ischmiques rpts mais la prsentation peut tre trompeuse sous la forme de dmence subaigu. Le pronostic est sombre.
2005 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Lymphome ; Systme nerveux central ; Uvite ; Lymphome dural ; Lymphome endovasculaire ; Radiothrapie ; Chimiothrapie ; Mthotrexate ; Neurotoxicit

Plan
Introduction Lymphome crbral primitif pidmiologie Histopathologie tiopathognie Prsentation clinique Aspects neuroradiologiques particuliers Diagnostic et bilan dextension Traitement Facteurs pronostiques Chirurgie Corticothrapie Radiothrapie Combinaison chimio/radiothrapie Chimiothrapie intrathcale Chimiothrapie sans radiothrapie la phase initiale Autres modalits de chimiothrapie Traitement du lymphome oculaire Traitement des LCP du sujet immunodprim Lymphomes duraux primitifs Lymphomes crbraux secondaires Lymphome endovasculaire 1 1 1 2 3 4 4 4 6 6 6 6 6 7 7 8 8 8 10 10 10 11

Introduction
Le cerveau, bien que ne possdant pas dorganes lymphodes, peut tre le sige de survenue dun lymphome. Les lymphomes intracrniens sont reprsents essentiellement par les lymphomes crbraux primitifs (LCP) et les lymphomes secondaires (localisation crbrale dun lymphome systmique), les lymphomes duraux primitifs et les lymphomes endovasculaires sont des entits beaucoup plus rares. Dans ce chapitre nous traiterons des lymphomes intracrniens de la population immunocomptente qui reprsente la grande majorit des cas.

Lymphome crbral primitif

Les LCP se dfinissent comme des lymphomes non hodgkiniens se dveloppant dans le cerveau, ventuellement dans les mninges et lil et cela en labsence de toute autre localisation systmique.

pidmiologie
Les LCP reprsentent 1 % des lymphomes non hodgkiniens et 5 % de lensemble des tumeurs crbrales. Lexistence dune immunodpression est un facteur favorisant clairement tabli, quelle soit dorigine congnitale ou acquise (sida, patients transplants sous immunosuppresseurs, maladies de systme). Leur incidence a considrablement augment ces deux dernires

Neurologie

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Figure 1. A. Biopsie strotaxique vue faible grandissement. Inltration dune partie seulement de la biopsie par la prolifration tumorale. B. Immunohistochimie avec lanticorps anti-CD20. Les cellules tumorales sont localises essentiellement autour des espaces de Virchow-Robin.

Figure 2. A. Lymphome diffus grandes cellules B de sous-type centroblastique. Aspect histologique fort grandissement (hmatine osine). On note la prsence de centroblastes multilobs. B. Lymphomes diffus grandes cellules B riches en immunoblastes. Aspect histologique fort grandissement (coloration de Giemsa lent).

dcennies (globalement dun facteur 10). [1, 2, 3] Lincidence est estime 3-5 cas par million dhabitants aux tats-Unis. La propagation de lpidmie de sida nexplique quen partie cette recrudescence de LCP. En effet, une augmentation de lincidence dans des proportions similaires a galement t signale dans la population immunocomptente. Lorigine de ce phnomne dans la population immunocomptente demeure mystrieuse. La seule tude cas-tmoin ralise ce jour na pas mis en vidence de facteur de risque convaincant. [4] Une tude pidmiologique rcente suggre une diminution rcente de lincidence des LCP la fin des annes 1990 chez les patients atteints du sida vraisemblablement lie au dveloppement des trithrapies antivirales efficaces contre le virus de limmunodficience humaine (VIH) ; [5] en revanche, lincidence reste leve chez les immunocomptents qui reprsentent la grande majorit des patients prsentant des LCP. [5, 6]

Histopathologie
Le diagnostic est le plus souvent fait par la biopsie strotaxique, plus rarement la biopsie chirurgicale. La variabilit du pourcentage de chacun des types histologiques dans les LCP dans la littrature ancienne reflte probablement plus une difficult appliquer les diffrentes classifications internationales quune relle htrognit. [7] Les LCP sont en fait relativement homognes, la trs grande majorit dentre eux correspondant des lymphomes diffus grandes cellules B, selon la classification de lOrganisation mondiale de la sant (OMS) [8, 9] (Fig. 14). Au cours de lintervention, la ralisation dun examen extemporan (par coupe au cryostat et/ou talement cytologique) permet souvent de suspecter le diagnostic de lymphome par la prsence de nombreuses cellules rondes , monomorphes ayant des caractristiques cytologiques de centroblastes ou dimmunoblastes (dtaills ci-aprs). Cependant, il est parfois difficile de le distinguer dautres tumeurs crbrales cellules rondes (e.g. oligodendrogliome ou de type PNET). Seule ltude histologique aprs fixation et inclusion en paraffine permet le diagnostic dfinitif et la classification du lymphome. Trois types dinfiltration tumorale, parfois associs sur la mme biopsie, peuvent tre rencontrs :

Figure 3. Forte expression nuclaire de la protine BCL-6 lexamen immunohistochimique.

Figure 4. Forte expression nuclaire de la protine IRF-4 lexamen immunohistochimique.

une destruction du parenchyme crbral par une prolifration tumorale en nappes (au centre de la prolifration) ; une localisation privasculaire des cellules tumorales dans les espaces de Virchow-Robin, les cellules tumorales CD20+ tant
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parfois associes de nombreux petits lymphocytes T ractionnels (cette disposition considre comme vocatrice du diagnostic est le plus souvent rencontre en priphrie de la prolifration tumorale) ; une infiltration du neuropile par des cellules tumorales isoles respectant le parenchyme crbral est parfois rencontre (en priphrie). Parfois difficile reconnatre sur lhistologie classique elle est bien mise en vidence par limmunohistochimie. Les lymphomes diffus grandes cellules B reprsentent plus de 80 % des LCP. Ils sont caractriss par une majorit de centroblastes (noyau de grande taille arrondi, deux trois petits nucloles accols la membrane nuclaire, cytoplasme troit), auxquels sassocient des immunoblastes (caractriss par un volumineux nuclole central) et des cellules parfois plus difficiles classer, de taille moyenne. Limmunohistochimie confirme le phnotype B des cellules tumorales (CD20+ , CD79a+ ) et la prsence de petits lymphocytes T ractionnels (CD3+ , CD5+ ) en nombre variable. Sur le plan strictement histologique, les LCP des patients positifs au VIH se distinguent par leur histologie avec une prdominance immunoblastique ( diffrenciation plasmocytaire), la prsence de vastes plages de ncrose et du virus dEpstein-Barr (EBV). [10] Ce virus peut tre recherch par immunohistochimie (anticorps anti-LMP1) ou hybridation in situ (ARNm EBER). La recherche dune monoclonalit nest pas ncessaire pour le diagnostic mais peut avoir un intrt pour les lsions dinterprtation difficile. Celle-ci peut tre effectue rtrospectivement sur du matriel cryoprserv ou fix et inclus en paraffine. Les lymphomes T reprsentent moins de 2 % des cas et sembleraient avoir un meilleur pronostic. [11] Dautres types histologiques ont t dcrits : les lymphomes grandes cellules anaplasiques CD30+ , les lymphomes lymphocytiques.

prfrentiel de diapdse des leucocytes lors des ractions inflammatoires, et en particulier des encphalites. Cependant, cette disposition est galement observe dans des localisations crbrales secondaires de lymphomes systmiques ce qui serait, associ au caractre multicentrique, un argument en faveur de la deuxime hypothse.

Localisation crbrale : rle des molcules dadhrence et chimiokines

De par leur rle majeur dans la diapdse leucocytaire, les molcules dadhrence cellulaire ont t incrimines dans la pathognie des LCP. Ils expriment LFA-1 (CD11a, famille des intgrines), molcule non exprime dans les lymphomes intravasculaires, o les cellules tumorales restent confines dans les lumires vasculaires. Plus rcemment, il a t montr une expression de la chimiokine CXCL13 ( B cell attracting chemokine-1, BCA-1) et de son rcepteur CXCR5 par les LCP. [15] Le rle exact de cette chimiokine reste mal compris car les deux molcules (chimiokine et rcepteur) sont exprimes par les cellules tumorales elles-mmes. De plus, cette expression nest absolument pas spcifique des LCP, mais a t observe dans de nombreux lymphomes diffus grandes cellules B systmiques, en particulier extraganglionnaires. [16]

Origine des lymphocytes B (contrepartie normale)

La classification des lymphomes repose sur des entits anatomocliniques dtermines par leur ressemblance leur contrepartie normale. Selon la dernire classification OMS, [9] la plupart des LCP sont des lymphomes diffus grandes cellules B. Cette entit morphologique est htrogne, tant sur le plan clinique, morphologique, quvolutif. Ltude du transcriptome des lymphomes diffus grandes cellules B systmiques a permis de distinguer au moins deux sous-types : [17, 18] ceux dorigine centrogerminative et ceux dont le profil dexpression les rapproche des lymphocytes B activs, ces derniers tant de moins bon pronostic. Les LCP ne constituent pas une entit part dans la classification OMS. Une origine centrogerminale a t voque pour les LCP, essentiellement sur deux arguments : lexpression frquente de la protine BCL-6 [19] et la prsence dun fort taux de mutations somatiques. [20] Cependant, lexpression de la protine postgerminale IRF4/MUM-1 dans presque tous les LCP remet en cause cette question (donnes non publies).

tiopathognie
Systme nerveux central : site immunitaire spcialis
Il est actuellement admis que le systme nerveux central (SNC) nest pas un vritable sanctuaire immunitaire , mais plutt un site spcialis de la rponse immunitaire, caractris par labsence de vaisseaux lymphatiques, labsence de cellules prsentatrices dantignes endognes et la prsence de la barrire hmatoencphalique qui limite les changes avec la circulation sanguine. [12] Il existe ltat normal une surveillance immune ralise essentiellement par des lymphocytes T. Longtemps ignore, la prsence dexceptionnels lymphocytes B activs (CD23+ ) a t montre dans le SNC de personnes dcdes accidentellement. [13] Le faible nombre des lymphocytes B ltat normal dans le SNC contraste avec le phnotype B dune grande majorit des LCP.7

Rle des agents pathognes

LEBV est associ presque 100 % des LCP des patients immunodficients (infection par le VIH, transplantation dorgane). [21] Ces derniers sont reprsents galement par des lymphomes diffus grandes cellules B. Leur association lEBV explique en partie leur caractristiques morphologiques : vastes plages de ncrose, morphologie immunoblastique avec diffrenciation plasmocytaire. Les LCP des patients immunocomptents sont en revanche rarement associs lEBV. [8, 19, 22] Dautres virus de type herps (e.g. HHV6, HHV8) ont t recherchs sans succs. [23, 24]

Lieu de la transformation du lymphocyte B

Concernant le lieu de la transformation tumorale (intracrbrale ou systmique), les deux hypothses exposes par Hochberg et al. [14] restent dactualit. La premire hypothse est que le LCP serait la consquence dune transformation maligne dune lsion inflammatoire chronique ou dysimmunitaire in situ prexistante. Cette premire hypothse est appuye par le modle particulier des LCP associs au sida, qui surviennent le plus souvent au dcours dautres pathologies crbrales (toxoplasmose, encphalite du VIH). En revanche, except quelques cas rapports dans la littrature, la plupart des LCP surviennent de novo, sans pathologie sous-jacente apparente. La deuxime hypothse repose sur une transformation extracrbrale du lymphocyte B, suivie dune migration secondaire dans le SNC grce un marqueur de type homing . La localisation particulire des LCP dans les espaces de Virchow-Robin (privasculaire) ne permet pas de trancher entre ces deux hypothses. En faveur de la premire hypothse, les veinules sont le lieu
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Anomalies gntiques
Les travaux portant sur les anomalies cytogntiques et molculaires complexes des LCP sont rares, en partie du fait de la raret de la pathologie et dautre part du fait dun matriel le plus souvent biopsique de petite taille (biopsies strotaxiques), ne permettant pas dtude molculaire extensive. Les rares tudes existantes montrent quil sagit de lsions monoclonales [20] ayant des anomalies cytogntiques complexes similaires celles rencontres dans les lymphomes diffus grandes cellules B systmiques. [25, 26] Des altrations inactivant le gne suppresseur de tumeur p16/CDKN2A ont t rapportes. [7, 27, 28] Mais, il na pas t mis en vidence jusqu prsent daltration gntique spcifique des lymphomes crbraux.

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survenue ultrieure dun LCP dans prs de 80 % des cas. [40] Lil constitue galement un sige de rechute des LCP dans 20 % des cas. [40, 41]

Aspects neuroradiologiques particuliers

Aspects typiques
Les caractristiques radiologiques des LCP au scanner et lIRM, bien que non spcifiques, permettent souvent dvoquer le diagnostic limagerie. Au scanner non inject, il sagit de lsions isodenses ou spontanment hyperdenses. lIRM sans injection, les lsions apparaissent classiquement sous laspect dun isosignal en squence T1 ; dans prs de la moiti des cas, le lymphome apparat sous la forme dune lsion en iso- ou hyposignal en T2. [42]. Aprs injection, les lsions prennent le contraste classiquement de manire intense et homogne. [43] Chez limmunocomptent, la prise de contraste est classiquement intense et homogne (en boule de neige , aspect cotonneux ) (Fig. 6). la diffrence de ce que lon observe chez limmunodprim, les prises de contraste sont le plus souvent uniques (70 %). Les lsions sigent prfrentiellement dans les rgions profondes (noyaux gris centraux, corps calleux, substance blanche priventriculaire, infiltration sous-pendymaire) et peuvent parfois revtir laspect dune ventriculite trs vocatrice (Fig. 7). Ldme pritumoral et leffet de masse sont souvent modestes au regard de la taille des lsions. Ces lsions sont corticosensibles dans un peu moins de la moiti des cas, ce qui peut constituer un argument de prsomption supplmentaire. [44] Cependant, le test aux corticodes doit tre banni car il nest pas spcifique et rduit la chance dobtenir un diagnostic de certitude bas sur lhistologie.

Figure 5. A. Fond dil : inltration lymphomateuse sous-rtinienne. B. Examen la lampe fente : uvite lymphomateuse (courtoisie Dr Cassoux, service du Pr Le Hoang).

Aspects atypiques
Certains aspects plus inhabituels des LCP illustrent le polymorphisme radiologique de ces tumeurs. Les LCP peuvent mimer un mningiome quand ils sont superficiels et prsentent une extension sur la dure-mre (Fig. 8). Ces formes pseudomningiomateuses qui constituent un vrai pige diagnostique sont loin dtre rares et reprsentent 5-10 % des cas. [43] Les LCP peuvent aussi apparatre sous la forme dune infiltration diffuse avec lIRM, une (ou plusieurs) plage(s) dhypersignal en T2, sans effet de masse, ni prise de contraste (Fig. 9). Ces formes reprsenteraient 10 % des cas. [45] Le diagnostic constitue alors un vrai dfi et les pathologies les plus frquemment discutes sont les gliomatoses crbrales, les pathologies inflammatoires du systme nerveux, en particulier la sclrose en plaques et la neurosarcodose, les vasculites crbrales, et les leucoencphalopathies infectieuses (LEMP) ou postinfectieuses. Nous citerons aussi les classiques mais exceptionnelles tumeurs fantmes pouvant disparatre spontanment en labsence de tout traitement et en particulier les corticodes. [46, 47] Les prises de contraste annulaires ( pseudoabcs ) sont exceptionnelles dans les LCP de limmunocomptent vierges de toute corticothrapie, [29] alors quelles sont retrouves dans 50 % des LCP de limmunodprim (Fig. 10). Chez un patient sans antcdent connu, la prsence dune prise de contraste annulaire doit faire rechercher une sropositivit VIH ou une autre cause dimmunodpression.

Prsentation clinique
Manifestations neurologiques
Les LCP peuvent survenir chez ladulte tout ge mais avec une prdilection chez le sujet g. Lge mdian de survenue se situe entre 50 et 60 ans. [29, 30] Les manifestations neurologiques sont polymorphes et non spcifiques. [14, 29, 31, 32, 33] la phase diagnostique, les signes de souffrance crbrale diffuse sont gnralement au premier plan (confusion, ralentissement idomoteur, hypertension intracrnienne). Les dficits focaux ne sobservent la phase initiale que dans la moiti des cas. Les crises dpilepsie (10 %) sont plus rares que dans les autres tumeurs crbrales, probablement en raison de la localisation profonde des LCP. Certaines prsentations cliniques plus rares sont en revanche prfrentiellement rencontres dans les LCP, en particulier un diabte insipide ou un panhypopituitarisme par atteinte de laxe hypothalamohypophysaire [34] ou une hyperventilation neurogne centrale. [35] Enfin, il faut signaler les exceptionnelles formes primitives leptomninges [36] et mdullaires. [37]

Manifestations oculaires
Le principal signe clinique qui oriente vers un LCP devant un processus expansif intracrbral est une atteinte oculaire (uvite, hyalite) qui est associe latteinte crbrale dans 10 20 % des cas. [38] Elle est asymptomatique dans la moiti des cas, et nest souvent dcouverte qu lexamen ophtalmologique ralis titre systmatique. Celui-ci pour tre complet doit comporter un fond dil et un examen la lampe fente. Latteinte oculaire sige prfrentiellement au ple postrieur de la rtine, au vitr et la tte du nerf optique [39] (Fig. 5). Dans 10 % des cas elle prcde latteinte du SNC de plusieurs mois, voire de plusieurs annes. La dcouverte dun lymphome oculaire isol annonce la

Diagnostic et bilan dextension

Le diagnostic de LCP repose sur lexamen histologique et immunohistochimique de la biopsie crbrale. Ladministration de corticodes avant la biopsie crbrale doit donc tre vite dans la limite du possible, car elle peut faire disparatre la cible biopsier et/ou rendre linterprtation anatomopathologique difficile, voire impossible. La dcouverte de cellules lymphomateuses lexamen cytologique du LCR ou du vitr complt par une tude immunohistochimique, permet galement de poser le diagnostic sans quil soit ncessaire davoir recours une biopsie
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Figure 6. Lymphome crbral primitif : aspects typiques au scanner. A. Scanner crbral sans injection : lsion arrondie du carrefour droit spontanment hyperdense. B. Scanner crbral avec injection : la lsion prend le contraste de faon homogne et intense. Ldme et leffet de masse sont discrets par rapport la taille de la lsion. C. Scanner crbral avec injection : lsions multiples frontale et paritale droites prenant le contraste de faon intense et homogne (aspect en boule de neige ).

Figure 7. Lymphome crbral primitif : aspects typiques lIRM (avec injection de gadolinium). A. Lsion du splnium du corps calleux. B. Lsions priventriculaires. C. Lsions sous-pendymaires et intraventriculaires ( ventriculites ).

Figure 8. Lymphome crbral primitif prsentation pseudomningiomateuse . IRM avec gadolinium : lsion frontale droite intressant les mninges.

Figure 9. Lymphome crbral primitif inltrant ne prenant pas le contraste . IRM coupe axiale en squence T2.

crbrale. La positivit de la cytologie du LCR varie de 10 30 % selon les sries. [33, 48] Ces chiffres sous-estiment vraisemblablement la frquence de linfiltration mninge car 80 % des LCR sont perturbs de faon non spcifique (hyperprotinorachie, pliocytose) et sur certaines sries autopsiques lexistence
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dune infiltration mninge est frquente. Le diagnostic diffrentiel cytologique est parfois difficile dans certaines mningites chroniques comme la maladie de Lyme. [49] Laugmentation des lacticodshydrognases (LDH) et de la bta-2-microglobuline

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Figure 10. Lymphome crbral primitif de limmunodprim. IRM coupe axiale en squence T1 avec injection de gadolinium : prises de contraste annulaires chez un patient VIH.

une biopsie ostomdullaire, un scanner thoraco-abdominopelvien, et une chographie testiculaire, en particulier quand le patient est jeune. En cas de tumeur rapidement volutive et menaante, la ralisation de ce bilan ne doit bien entendu pas retarder le dbut du traitement.

Traitement
Des avances significatives ont t raliss dans le traitement des LCP dans la dernire dcennie. Lassociation de la chimiothrapie la radiothrapie la phase initiale du traitement, gnralise dans les annes 1990, a permis de doubler la mdiane de survie des patients qui se situe aujourdhui entre 2 et 4 ans dans la plupart des essais. Des rmissions prolonges avec une bonne qualit de vie sont le plus souvent obtenues. Malheureusement, des rechutes surviennent dans la majorit des cas, parfois mme de faon trs tardive (plus de 5 ans aprs la mise en rmission) et le pronostic global reste sombre. Le taux de survivants long terme (plus de 5 ans) est de 20 30 % pour les meilleurs des protocoles. En raison de la toxicit retarde du traitement combin pour le SNC en particulier chez le sujet g, la chimiothrapie seule (sans radiothrapie) dans le traitement initial savre une alternative thrapeutique intressante actuellement en cours dvaluation.

Facteurs pronostiques
Lge (> ou < 60 ans) et lindice fonctionnel de Karnofsky constituent les critres majeurs prendre en considration dans lvaluation pronostique des patients. [31, 57, 58] Lhistologie ne semble pas avoir de valeur pronostique, mais il faut se rappeler que les LCP sont pratiquement tous des lymphomes malins grandes cellules. De faon plus discute, le taux de LDH srique, la protinorachie dans le LCR, la localisation profonde et multiple ont t rapports comme tant galement des facteurs pronostiques. [59, 60]

Chirurgie
Des survies de plusieurs annes ont t rapportes dans la littrature aprs une simple exrse chirurgicale sans autres traitements complmentaires. [61] Mais ces cas demeurent exceptionnels. La chirurgie dexrse ne fait plus partie de larsenal thrapeutique des LCP. En effet, en raison du caractre trs infiltrant et multifocal du LCP, la chirurgie naugmente pas de manire significative la dure de vie des patients. La mdiane de survie ne dpasse pas 3 mois aprs chirurgie seule. [29, 62, 63]

Figure 11.

Cellules lymphomateuses la cytologie du vitr.

dans le LCR ne sont pas spcifiques et ne sont pas dune grande aide dans le diagnostic. La dtection dune hyalite est plus intressante et doit faire pratiquer une vitrectomie qui permet daffirmer le diagnostic dans prs de la moiti des cas (Fig. 11). Un immunophnotypage lymphocytaire ou une recherche de monoclonalit par tude du rarrangement des gnes dimmunoglobulines par PCR dans le LCR ou le vitr peuvent contribuer au diagnostic. [50, 51, 52] Rcemment, des tudes ont suggr que laugmentation de lIL10 dans le vitr pouvait tre un bon marqueur de lorigine lymphomateuse dune uvite. [41, 53, 54] La valeur diagnostique de lIL10 dans le LCR semble moins fiable. Une fois le diagnostic de LCP pos, si cela na pas dj t contrl, il convient de pratiquer une srologie VIH titre systmatique. Lintrt de raliser un bilan dextension trs approfondi (biopsie ostomdullaire, scanner thoracoabdomino-pelvien, et chographie testiculaire) pour affirmer le caractre primitif du lymphome crbral reste controvers. [55] En effet, un lymphome systmique se rvle rarement par des mtastases crbrales. Dans lexprience de la Mayo Clinic, un bilan exhaustif permet de retrouver une localisation systmique dans 4 % des cas. [56] Compte tenu de ce faible rendement, certains auteurs se limitent un examen clinique gnral minutieux, une numration formule sanguine et une radiographie de thorax. Dans la mesure o la dcouverte dun lymphome systmique a des consquences dans le choix de la chimiothrapie utiliser, nous ralisons de faon systmatique

Corticothrapie
Les corticodes possdent une activit cytolytique propre sur les cellules lymphomateuses et font partie intgrante de la chimiothrapie des LCP. [64] Ils entranent une rponse tumorale objective dans environ 40 % des cas dont 10 % de rponse complte. Le dlai de rponse peut tre trs court et varier de quelques heures plusieurs jours. En cas de rponse, la symptomatologie clinique samliore souvent de manire spectaculaire. La rponse ne persiste pas habituellement au-del de quelques semaines. Des rmissions prolonges parfois de plusieurs annes ont toutefois t dcrites. [44]

Radiothrapie
La radiothrapie (RT) exclusive a longtemps t le traitement de rfrence des LCP (Tableau 1). Lirradiation inclut lencphale in toto. En labsence dtude comparative contrle, les doses optimales dlivrer restent dterminer. [69] Quand la RT est utilise seule, la majorit des auteurs dlivrent une dose totale comprise entre 40 et 50 Gy avec un fractionnement classique (dose par fraction quotidienne de 1,8 2 Gy). Lintrt dun surdosage sur la rgion prenant le contraste na jamais t dmontr et pose un problme pratique en termes de toxicit pour les lymphomes trs tendus et/ou lsions multiples. La seule tude prospective concernant la RT dans les LCP ralise
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Tableau 1. Rsultats de la radiothrapie externe.

Srie Nelson
[65] [72]

Anne 1992 1992 1993 1995 1997 1998

tude P P M R M P

n 47 16 450 64 312 15

Protocole (Dose) 40 Gy + 20 Gy f 40 Gy + 14 Gy f vari vari vari 40 Gy + 14 Gy f

MS (mois) 11,6 21,7 16,6 8 16

Survie 2 ans : 28 % 3 ans : 19 % 3 ans : 37 %

De Angelis Fine Blay Reni

[29] [76] [63] [67]

Mead

M.S. : mdiane de survie ; P : prospective ; R : rtrospective ; M : mta-analyse ; f : complment sur le lit tumoral.

Tableau 2. Rsultats de la chimio/radiothrapie sans utilisation de MTX forte dose..

Srie Chamberlain Lachance ONeill Schultz Mead
[70] [71]

Anne 1992 1992 1995 1996 1998

n 16 6 46 52 38

CT HU pendant RT PCB,CCNU,VCR aprs RT CHOP avant RT CHOP avant RT, Ara-C aprs RT CHOD avant RT CHOP aprs RT

RT (Dose) 55-62 Gy 45 Gy + 10 Gy f 50 Gy 41 Gy + 18 Gy f 40 Gy + 14 Gy f

R/CT (%) 83 63 67 -

MS (mois) 41 8,5 11 16 -

Survie 2 ans : 16 % 2 ans : 27 % 2 ans : 42 % 3 ans : 28 %

[68]

[69]

[67]

RT : radiothrapie ; t : encphale in toto ; f : focal sur le lit tumoral ; CT : chimiothrapie ; R/CT : rponse objective la chimiothrapie pr-RT ; MS : mdiane de survie. HU : hydroxyure ; PCB : procarbazine ; VCR : vincristine ; Ara-C : cytarabine.

ce jour est celle du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) ; la RT dlivrait une dose de 40 Gy sur lencphale in toto avec un complment de 20 Gy sur le lit tumoral. Malgr un taux de rponse objective denviron 80 %, les rmissions taient peu durables et la mdiane de survie ne dpassait pas 12 mois. Le contrle local tait clairement insuffisant, puisque plus de 8 tumeurs sur 10 rechutaient dans le site tumoral initial qui avait pourtant reu la dose maximale de 60 Gy. [65] Une irradiation spinale complmentaire nest pas recommande car son efficacit nest pas dmontre en termes de contrle local ou de survie ; de plus, elle compromet la tolrance dune chimiothrapie ultrieure. [63]

obtenu une rponse complte la chimiothrapie, Bessel et al. ont observ une dure de rmission significativement plus courte chez les patients gs de moins de 60 ans et ayant reu une radiothrapie rduite. En revanche, aucune diffrence ne fut retrouve chez les sujets gs. [85]

Neurotoxicit
Si le traitement combin CT-RT a permis dau moins doubler la survie des patients atteints de LCP ainsi que le nombre de longs survivants par rapport la RT exclusive, il expose au risque de survenue dune leucoencphalopathie retarde [86] (Fig. 12). Celle-ci peut sexprimer ds les premiers mois qui suivent la fin du traitement et se prsente sous la forme dune dmence sous-corticale svre qui altre considrablement la qualit de vie des patients par ailleurs en rmission et compromet leur pronostic vital. [87, 88, 89] Ce risque apparat particulirement important chez les personnes ges (> 60 ans) o il est valu prs de 50 % 1 an du traitement et 100 % 2 ans. [83] Le risque de dvelopper une dmence semble beaucoup moins important dans la population jeune (ge de moins de 60 ans). Toutefois, rares sont les tudes qui se sont attaches valuer de faon prcise avec des tests neuropsychologiques prospectivement cette population afin de dtecter des altrations cognitives susceptibles daltrer leur vie socioprofessionnelle. Dans une tude hollandaise, la moiti des patients navaient pas pu reprendre leur activit professionnelle. [90]

Combinaison chimio/radiothrapie
Efficacit
Les premires tudes combines furent dcevantes, expliquant que la CT ait longtemps occup une place de second plan dans le traitement des LCP. En ralit, la plupart des CT utilises comportaient des drogues, comme ladriamycine ou le cyclophosphamide, connues pour leur activit antilymphomateuse mais pntrant difficilement la barrire hmatocrbrale. Ainsi, les protocoles de type CHOP, classiquement utiliss dans le traitement des lymphomes systmiques, combins la RT napparaissent pas suprieurs la RT exclusive [68, 70, 71] (Tableau 2). Le mrite revient lquipe du Mmorial de NewYork (MSKCC) davoir montr pour la premire fois de manire convaincante lintrt de privilgier des agents capables datteindre des concentrations thrapeutiques dans le tissu crbral et les mninges et en particulier le mthotrexate administr par voie intraveineuse forte dose (> 1 g/m2). [66] De nombreuses tudes ont depuis confirm lintrt dune telle stratgie (Tableau 3). Le MTX est administr avant la RT afin de rduire le risque de neurotoxicit retarde. La mdiane de survie obtenue par la plupart de ces protocoles varie de 2 5 ans. [67, 75, 78, 79, 80, 81, 82] Dans les tudes qui ont le plus long recul, le taux de survivants 5 ans est voisin de 20-30 %. [59, 77, 83, 84] Dans une stratgie de traitement combin CT-RT, le protocole de RT optimal utiliser aprs la CT nest pas clairement dtermin. Dans une tude rtrospective comparant deux doses dirradiation 45 Gy versus 30 Gy, chez des patients ayant
Neurologie

Chimiothrapie intrathcale
La dissmination mninge des LCP la phase initiale ou dans lvolution justifie lattitude thrapeutique qui consiste associer au traitement une chimiothrapie intrathcale (MTX et/ou ara-C) par voie lombaire ou ventriculaire. Linjection intraventriculaire par lintermdiaire dun rservoir dOmmaya prsente le double avantage dune meilleure distribution du mdicament dans les espaces mnings et de concentrations plus leves dans le liquide intraventriculaire. Le bnfice de la chimiothrapie intrathcale demeure toutefois controvers, [91, 92] en particulier quand les protocoles utilisent une dose de

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Tableau 3. Rsultats de la chimiothrapie base de MTX haute dose combine une radiothrapie..
Srie Gabbai
[74] [62]

Anne 1989 1992 1994 1995 1996

[83]

n 22 31 25 25 18 135 31 31

CT MTX (3 g/m2) MTX (1g/m ), CT it Ara-C aprs RT MTX (3,5 g/m2) MTX (3 g/m ) CTX, ADR, VCR, Ara-C, CT it MTX (3,5 g/m2) CHOD MTX (3 g/m2) BCNU, TNP, CT it MTX (0,5-2 g/m2) CTX, ADR, VCR MTX (1,5 g/m2) Ara-C, BCNU, VCR CHOD MTX (1g/m2) MTX (2,5 g/m2) PCB, VCR, CT it, Ara-C MTX (3 g/m2) BCNU, TNP, CT it
2 2

RT (Dose) 30-45 Gy 40 Gy t+ 14 Gy f 30-55 Gy 20 Gy t + 30 Gy f 30- 60 Gy 40 Gy t + 10 Gy f 40-65 Gy 45 Gy t + 10 Gy f

R/CT (%) 95 64 80 72 78 45 (RC) 89 67 (RC)

MS (mois) 27 42 33 25 36 23 37

Survie 5 ans : 22 % 5 ans : 56 % 5 ans : 37 % 5 ans : 34 % 5 ans : 40 %

a a

De Angelis Glass Blay

[77]

[76]

Glass

[75]

Desablens Brada Bessel

[78]

1997 1998 2001

[79]

OBrien

[80] [81]

2000 2002 2003

46 102 52

45 Gy t + 5Gy f 45 Gy t 40 Gy t

82 (RC) 58 (RC) 33 (RC)

33 36.9 46

5 ans : 32 % 3 ans : 58 %

De Angelis Poortmans

[82]

* Rponses compltes. RT : radiothrapie ; t : encphale in toto ; f : focal sur le lit tumoral ; CT : chimiothrapie ; R/CT : rponse objective la chimiothrapie pr-RT ; MS : mdiane de survie ; CT it : chimiothrapie intrathcale Ara-C : cytarabine ; ADR : adriamycine ; CTX : cyclophosphamide ; VCR : vincristine ; TNP : tniposide. a tudes pour lesquelles le suivi mdian est suprieur 3 ans.

Figure 12. Leucoencphalopathie secondaire survenue 2 ans aprs un traitement dun lymphome crbral primitif associant chimiothrapie base de mthotrexate forte dose puis radiothrapie encphalique : IRM coupe axiale en squence T2.

compris les sujets jeunes (< 60 ans) [99, 101-104] (Tableau 5). Cependant, cette attitude dans la population jeune en labsence dtude randomise reste controverse. [79]

Autres modalits de chimiothrapie

Malgr un taux de rponse lev la CT-RT ou la chimiothrapie seule et une amlioration souvent spectaculaire des patients, une rechute survient dans la majorit des cas. Le pronostic global des LCP reste bien infrieur celui des lymphomes systmiques de mme type. Ceci souligne la ncessit damliorer lefficacit de la CT. Si le MTX intraveineux forte dose semble clairement tre une drogue de choix de la CT des LCP, la dose et la squence dadministration idale restent dterminer. La question de savoir sil faut utiliser le MTX en monochimiothrapie ou dans le cadre dune polychimiothrapie et le choix des meilleures drogues associer restent dbattus. Afin daugmenter la diffusion de la CT dans le parenchyme crbral, certaines quipes ont dvelopp un protocole de CT intra-artrielle aprs rupture osmotique de la barrire hmatoencphalique. [98, 105-107] Cette procdure originale qui est relativement lourde car se ralisant sous anesthsie gnrale et ncessitant des quipes exprimentes, semble bien tolre et permet dobtenir des rsultats encourageants. Toutefois, le bnfice de la voie intra-artrielle en termes de survie par rapport la voie intraveineuse reste dmontrer par une phase III. Lintensification de la CT avec greffe de cellules souches priphriques dans les LCP chimiosensibles constitue galement une perspective thrapeutique intressante en cours dvaluation. Des rsultats trs prometteurs ont t obtenus dans une tude pilote concernant des lymphomes oculaires, crbraux et oculocrbraux, en rechute ou rfractaires aux traitements conventionnels [108] ou plus rcemment en premire ligne de traitement. [109, 110] Une valuation prospective des fonctions cognitives et de la qualit de vie de ces patients au cours du suivi est ncessaire pour apprcier dventuelles neurotoxicits retardes de ce traitement.

MTX administre par voie veineuse dpassant 3 g/m2 ; en effet, de telles doses permettraient lobtention dune concentration thrapeutique efficace dans le LCR.

Chimiothrapie sans radiothrapie la phase initiale

En raison du risque de neurotoxicit important avec le traitement combin, la plupart des quipes ne recommandent plus de RT aux patients gs (> 60 ans) en premire ligne de traitement et se limitent une CT seule base de MTX forte dose. Des rsultats en termes de survie suprieurs la RT seule, dans lensemble comparables ceux du traitement combin ont t rapports mais avec une indiscutable meilleure prservation des fonctions cognitives et une meilleure qualit de vie (Fig. 13) (Tableau 4). [93-99] Dautres tudes suggrent que cette stratgie thrapeutique pourrait tre tendue tous les patients y

Traitement du lymphome oculaire

La stratgie thrapeutique dun lymphome oculocrbral ou dune localisation oculaire isole du lymphome (sans atteinte
Neurologie

Lymphomes intracrniens du sujet immunocomptent 17-270-A-10

Figure 13. A. Lymphome crbral primitif corticorsistant exerant un fort effet de masse. B. Rponse complte 3 semaines aprs une chimiothrapie base de mthotrexate intraveineux.

Tableau 4. Traitement des sujets gs (> 60 ans) et dmence radio- et/ou chimio-induite..
Srie n tude ge (ans) > 60 KPS mdian np Protocole MS (mois) 7,6 Dmence

RADIOTHRAPIE SEULE 17 Nelson [66] 1992

Phase II

RT (40 Gy+20 Gy f)

np

RADIOTHRAPIE + CHIMIOTHRAPIE 34 Phase II Schultz [69] 1996 ONeill 1999

[101]

> 60 > 60 > 70 > 60

np np np

CHOD RT (41 Gy+18 Gy f) CHOP RT (50 Gy), Ara-C MTX iv 3 g/m2 Tniposide, BCNU RT (40 Gy) MTX iv 1,5 g/m2 CHOD,BCNU, AraC RT (45 Gy + 10 Gy boost) MTX iv 2,5 g/m2 PCB, VCR RT (36 Gy-45 Gy) MTX iv (3,5 g/m2) PCB, VCR + RT (45 Gy)

10,7 9 6 18

np np 48 %

26 10 76

Phase II Prospec

Desablens 1999 Bessel 2001

[79]

[85]

14

Prospec

> 60 > 70 exclus > 60

np

23

62 %

De Angelis 2002 Abrey 2000

[94]

[81]

41

Prospec

np

21

19 %

12

Rtrospec

67

70

32

83 %

CHIMIOTHRAPIE SEULE Freilich 1996

[96]

13 10 22

Rtrospec Rtrospec Rtrospec Prospec

74 72 70 > 60

50 np 55 np

MTX iv (1-3 g/m2) PCB+/- VCR, TTP, AraC MTX iv (8 g/m2) MTX iv (3,5 g/m2) PCB, VCR MTX ia (2,5 g/m2) Cyclophosphamide toposide MTX iv (5 g/m2) VCR, Ifo, CTX, Ara-C MTX iv (1 g/m2) PCB, CCNU MTX - Ara-C it

30,5 36 33 16,3

0% 0% 5% 0%

Siobhan 2000 Abrey 2000

[73]

[94]

McAllister 2000 Pels [100] 2003

[99]

38

35
[96]

Prospec Phase II

> 60 > 60 mdian : 72

np 50

34 14,3

6% 8%

Hoang-Xuan 2003

50

RT : radiothrapie ; MTX : mthotrexate ; PCB : procarbazine ; Ara-C : cytarabine ; VCR : vincristine ; TTP : thiotpa ; iv : intraveineux ; ia : intra-artriel ; it : intrathcal ; np : non prcis

crbrale visible), ne doit pas diffrer de celle des lymphomes crbraux primitifs classiques. Le fait que plus de 80 % des lymphomes oculaires surviennent un moment ou un autre
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de lvolution dun lymphome crbral suggre quil sagit de la mme maladie et quil faut donc traiter globalement lensemble de lencphale incluant les yeux. La radiothrapie focalise aux

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Tableau 5. Rsultats de la chimiothrapie seule.

Srie Neuwelt Freilich
[106]

Anne 1991 1996

n 17 13

ge tous > 50

CT MTX intra-artriel (2,5 g) PCB, CTX MTX iv (1-3,5 g/m2) PCB, CT it +/- TTP, +/-VCR, +/-Ara-C MTX iv (8 g/m2) TTP, VCR, CT it MTX iv (8 g/m2) MTX iv (8 g/m2) MTX iv (5 g/m ) VCR, Ifo, CTX, Ara-C MTX (3 g/m2) CCNU, PCB, CT it
2

Rponse (%) RC + RP 81 + 19 77 + 15

MS (mois) 44,5 30,5

Survie -

[96]

Sandor

[105]

1998 2002 2003 2003 -

14 37 25 65 48

tous tous tous tous < 60

79 + 21 30 + 5 52 + 22 61 + 10 71 (RC)

> 40 > 23 50 > 30

4,5 ans : 69 % 5 ans : 43 % 3 ans : 77 %

Herrlinger Batchelor Pels

[100]

[55]

[103]

ANOCEF*

RC : rponses compltes ; RP : rponses partielles ; RT : radiothrapie ; t : encphale in toto ; f : focal sur le lit tumoral ; CT : chimiothrapie ; CT it : chimiothrapie intrathcale ; MS : mdiane de survie ; * Donnes personnelles (tudes en cours) ANOCEF : Association des neuro-oncologues dexpression franaise ADR : adriamycine ; Ara-C : cytarabine CTX : cyclophosphamide ; PCB : procarbazine ; VCR: vincristine ; TTP: thiotpa.

orbites seules semble ainsi insuffisante, de mme que les injections intraoculaires de MTX [111] qui doivent tre rserves des situations particulires (palliatives ou sujets gs en rechute aprs traitement conventionnel). Le MTX haute dose permet datteindre des concentrations cytotoxiques efficaces dans lil et une rponse dans la majorit des cas. [106] Si une radiothrapie de consolidation est envisage, elle pourra se limiter aux orbites par des champs latraux (afin dpargner au maximum lencphale) ou intresser les orbites et lencphale in toto. En cas de rechute, une chimiothrapie intensive avec greffe de cellules souches priphriques semble tre une alternative. [112]

Traitement des LCP du sujet immunodprim

Les LCP des patients sida surviennent une phase tardive de la maladie. La RT demeure le traitement de choix de ces LCP ; la CT risquant de majorer limmunodpression. La mdiane de survie est voisine de 3-5 mois ; la majorit des patients dcdent dune infection opportuniste. [29] Des survies prolonges ont nanmoins t rapportes chez des patients traits par un traitement combin radiochimiothrapie [72] ou par CT seule. [112] La CT peut tre propose chez des patients slectionns dont ltat gnral et immunitaire est encore satisfaisant (CD4 > 200/mm3).

Figure 14. Lymphome dural primitif de type MALT (IRM gadolinium) comblant langle pontocrbelleux gauche, inltrant les deux sinus caverneux et mimant un mningiome.

cervelet ou dans le sinus caverneux. Le traitement optimal nest pas connu. La majorit des patients ont t oprs puis traits par une radiothrapie focale. Des rmissions trs prolonges ont t observes suggrant, mme si le nombre de cas tudis est faible, que les LDP ont un meilleur pronostic que les LCP. La place de la chimiothrapie, peu utilise dans cette affection, reste dfinir.

Lymphomes duraux primitifs

Les lymphomes duraux primitifs (LDP) sont exceptionnels. Ils sont distinguer des LCP intraparenchymateux prsentation pseudomningiomateuse et des mningites lymphomateuses. Moins dune vingtaine de cas ont t rapports dans la littrature. Contrairement aux LCP, il sagit le plus souvent de lymphomes petites cellules de type B. Dans les cas les plus rcents, les descriptions morphologiques et immunohistochimiques sont compatibles avec un lymphome de la zone marginale/ MALT. [113-117] Ils sont caractriss histologiquement comme une infiltration localise de la dure-mre par une prolifration lymphode monomorphe faite de petits lymphocytes centrocyte-like , associs une diffrenciation plasmocytaire dintensit varie. Ils ont les mmes caractristiques histologiques (follicules rsiduels) et immunohistochimiques (CD5-, CD10-) que dautres lymphomes de la zone marginale/MALT. La prsentation clinique diffre aussi des LCP par la prdominance fminine et la frquence des crises dpilepsie rvlatrices. Laspect neuroradiologique au scanner et lIRM sapparente celui dun mningiome (Fig. 14) et le diagnostic est particulirement difficile quand il est localis sur la faux, la tente du

Lymphomes crbraux secondaires

Les localisations crbrales compliquent moins de 10 % des lymphomes non hodgkiniens (LNH) systmiques et surviennent tardivement dans lvolution de la maladie, environ 4 5 ans aprs le diagnostic initial. Les LNH systmiques rvls par des localisations crbrales sont exceptionnelles. Le risque dune dissmination secondaire au systme nerveux central est classiquement associ une atteinte de la moelle osseuse et/ou testiculaire ainsi qu un nombre accru de localisations extraganglionnaires ; il pourrait tre galement associ une biologie propre chaque lymphome. [118, 119] Plusieurs voies de dissmination au cerveau sont incrimines : la voie lymphatique, partir des ganglions cervicaux et au travers des orifices de la base du crne ; la voie hmatogne ; une extension partir des os du crne ; mais contrairement ce qui est observ dans les mningites lymphomateuses, un envahissement de la moelle est rarement retrouv.
Neurologie

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La prsentation clinique et radiologique ne diffre pas de celle des lymphomes crbraux primitifs. Certains auteurs remarquent toutefois que les lsions secondaires sont souvent plus petites et dissmines. Chez un patient ayant un lymphome systmique volutif et une imagerie crbrale typique, la ralisation dune biopsie crbrale est rarement ncessaire. Les lsions crbrales secondaires sont, comme les LCP, potentiellement corticosensibles. Le traitement comporte en outre une polychimiothrapie systmique base de MTX haute dose et/ou une radiothrapie encphalique in toto. Cliniquement, 80 % des sujets sont amliors aprs le traitement [120] mais la mdiane de survie est courte, se situant autour de 5 mois ; [121] la plupart des patients dcdant des complications de leur maladie systmique.

Lymphome endovasculaire
Le lymphome endovasculaire est une affection rare. Il sagit dun lymphome malin non hodgkinien, qui se caractrise par une prolifration de lymphocytes tumoraux dans la lumire des vaisseaux de petits calibre, provoquant leur dilatation et/ou leur occlusion. Les lymphomes endovasculaires constituent une varit particulire dans la classification OMS. [9] Ils sont caractriss par la prsence de cellules lymphodes tumorales de grande taille, de phnotype B (CD20+ , CD79a+ ) dans la lumire des vaisseaux (Fig. 15). Il sagit dune affection multisystmique. Cependant, les cas autopsiques montrent une prdilection toute particulire de la maladie pour le systme nerveux et la peau. Le diagnostic est facile quand la prsentation clinique est domine par les signes cutans daspects trs varis. Une biopsie de peau permet de faire aisment le diagnostic. Cependant, dans la majorit des cas, la prsentation clinique de la maladie est purement neurologique. Le diagnostic est alors beaucoup plus difficile et repose sur la biopsie crbrale. Ceci explique pourquoi moins dun tiers des formes neurologiques rapportes dans la littrature ont t diagnostiques du vivant des patients. [122, 123] De plus, le tableau clinique, qui traduit probablement pour lessentiel un processus vasculaire de type ischmique, est trs polymorphe et non spcifique. Il sagit le plus souvent dune encphalopathie ou dune dmence dinstallation subaigu ou progressive, de dficits focaux (hmiplgie, aphasie) en rapport avec un infarctus crbral ou plus rarement dune hmorragie, dune

Figure 16. Lymphome endovasculaire. IRM squence T2 : plusieurs plages en hypersignal T2 dissmines.

mylopathie progressive ou aigu, de crises comitiales. Lhistoire clinique est vocatrice quand se succdent des pisodes dficitaires multifocaux et dinstallation pseudovasculaire. Limagerie nest pas non plus spcifique. Les lsions apparaissent le plus souvent lIRM sous la forme de plages dhyposignal en squence T1 et dhypersignal en T2 prdominant dans les rgions priventriculaires et pouvant parfois prendre le contraste [124-126] (Fig. 16). Lartriographie crbrale est habituellement normale. Le bilan biologique retrouve frquemment un syndrome inflammatoire. Laugmentation des LDH sriques dans plus de 80 % des cas semble constituer un bon marqueur diagnostique. Le diagnostic de certitude repose sur la biopsie crbrale. Le pronostic est sombre ; la mdiane de survie est de 6 mois.
.

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Figure 15.
Neurologie

Lymphome endovasculaire.

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