A.I.M.

1998 N 52
Evolutions
Cet t, la rdaction a retenu dans la presse franaise
et internationale 13avances mdicales qui pourraient
sous peu changer votre pratique ou la changent dj*.
* Sous rserve, bien entendu, des mentions lgales, de lAMMet des dispositions des RMO
La metformine rduit le risque de complications micro- et macro-angiopathiques
chez les sujets diabtiques insulinodpendants en surcharge pondrale.
Le contrle de la glycmie par traitement mdicamenteux se traduit par une diminution no-
table des complications micro-angiopathiques chez les diabtiques non insulinodpendants.
Commence en 1977, lUKPDS (United King-
dom Prospective Diabetes Study) poursuivait deux
objectifs essentiels :
dterminer si un contrle strict de la gly-
cmie par linsuline ou par hypoglycmiants
oraux rduit le risque de complications mi-
cro- et macrovasculaires ;
tudier les avantages ventuels dune th-
rapeutique sur une autre.
Les diabtologues britanniques se sont donc
lancs dans une tude marathon : vingt ans ! Ils
ont recrut, entre 1977 et 1991, 3 867 patients
souffrant dun diabte de type II et prsentant,
aprs trois mois de rgime, une glycmie jeun
comprise entre 6,1 et 15 mmol/l, ont t rando-
miss avant dtre soumis un traitement inten-
sif : insuline ou sulfamides hypoglycmiants
(glibenclamide et chlorpropamide), ou un trai-
tement conventionnel : rgime seul. Dans le
second cas, des thrapeutiques additives ntaient
envisages que devant lapparition de signes cli-
niques dhyperglycmie ou en cas de glycmie d-
passant 15 mmol/l. Les critres tudis taient prin-
cipalement la survenue de complications micro-
ou macrovasculaires du diabte, la mortalit lie
au diabte et la mortalit globale.
G Les rsultats, aujourdhui publis dans le Lan-
cet et le British Medical Journal, sont nettement
en faveur du traitement mdicamenteux. La gly-
cmie est plus basse de 11 % sous mdicaments et
lhmoglobine glycosyle, 7,9 % sous r-
gime seul, est 7 % sous mdicaments. Les
risques de mortalit lie au diabte et de mor-
talit globale (dorigine cardio-vasculaire pour
56,6 % dans ltude), sont infrieurs de 10 % et
de 6 % chez les patients traits par insuline
ou sulfamides (UKPDS 33). Le risque de com-
plications du diabte est infrieur de 12 %
chez les patients traits par hypoglycmiant
par rapport ceux soumis au seul rgime. Mais la
diminution du risque de complications concerne
essentiellement les vnements de type micro-
vasculaire (rtinopathie, nphropathie) : 25%
(p=0,009). Elle existe, sans tre significative, pour
les vnements macrovasculaires (AVC, infarctus).
Mais aucune hausse du risque macrovascu-
laire nest observe, alors que ltude UGDP, ra-
lise dans les annes 60, avait pu le faire craindre
(UKPDS 38).
Aucune diffrence defficacit significative na
t mise en vidence entre les diffrents traite-
ments mdicamenteux. En revanche, les pisodes
dhypoglycmie, plus frquents sous hypo-
glycmiant, lont t en particulier sous in-
suline, avec laquelle on observe galement le gain
de poids le plus important.(4 kg).
Le contrle strict de la glycmie chez les pa-
tients diabtiques non insulinodpendants, quil
sexerce soit par linsuline soit par les sulfamides
hypoglycmiants, se traduit donc par une dimi-
nution significative du risque de micro-angio-
pathie et naggrave pas la macro-angiopathie.
G Parmi les diabtiques inclus dans lUKPDS et
prsentant un surpoids.(au-del de 120 % du
poids idal), 705 ont fait lobjet dun essai contrl
randomis comparant un simple rgime un
traitement par metformine(car cet hypoglyc-
miant ne favorise pas la prise de poids, au contraire
des sulfamides et de linsuline). Les rsultats ont
montr un risque de morbi-mortalit diabtique
significativement moindre chez les patients du
groupe metformine par rapport au groupe r-
gime seul. Cet avantage tait observ sur le risque
dvnements macro-angiopathiques comme sur le
risque micro-angiopathique (UKPDS 34).
Une analyse comparant les traitements par met-
formine, par sulfamides hypoglycmiants (chlor-
propamide et glibenclamide) et par insuline a mis
en vidence la supriorit de la metformine en
terme de morbi-mortalit chez les sujets obses.
Le gain de poids a t moins important et les pi-
sodes dhypoglycmie moins frquents sous met-
formine. Selon le Pr R. Turner de lUKPDS Group,
ce mdicament apparat comme un traitement de
choix en premire intention dans le diabte de type
II chez les patients en surcharge pondrale.
G Un autre groupe dtudes a inclus les pa-
tients hypertendus. Ce groupe a permis de com-
parer, chez les diabtiques hypertendus recruts
de 1987 1991, leffet du captopril et de latno-
lol. Ltude a confirm limportance du contrle
tensionnels pour limiter le risque de complications
macro- et micro-angiopathiques. Lefficacit des
deux mdicaments est apparue identique. Cepen-
dant, la tolrance du captopril sest rvle sup-
rieure (moins darrts de traitement).
D. Nathan, Lancet 1998, 352 : 832-33.
UKPDS Group, UKPDS 33, Lancet 1998,
352 : 837-53.
UKPDS Group, UKPDS 34, Lancet 1998,
352 : 837-53.
UKPDS Group, UKPDS 38, BMJ 1998,
317 : 703-13.
UKPDS Group, UKPDS 39, BMJ 1998,
317 : 713-20.
University Group Diabetes Program (UGDP),
Diabetes 1970, 19 (2) : 747-830.
Diabte de type II : ltude UKPDS confirme que
les hypoglycmiants rduisent les complications
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0 3 6 9 12 15
30
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10
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-38 %
-36 %
-42 %
-32 %
1
Annes
%

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Traitement conventionnel (rgime)
Traitement intensif (sulfamides
hypoglycmiants, insuline)
Complications diabtiques
Mortalit lie au diabte
Mortalit globale
Infarctus du myocarde
p = 0,002
p = 0,017
p = 0,011
p = 0,010
Les btabloquants amliorent la survie des pa-
tients en post-infarctus. Cest aujourdhui un fait in-
contest. Cependant, cette thrapeutique est loin dtre
systmatiquement prescrite : trop souvent sans raison
apparente, mais parfois, du fait que le mdecin redoute
un effet secondaire en raison du terrain. Cest ainsi que
les btabloquants sont vits chez certains patients
comme les personnes ges, les asthmatiques et bron-
chitiques chroniques, en cas dinsuffisance ventricu-
laire gauche, ainsi quau dcours dun infarctus sans
onde Q.
Stephen Gottlieb et son quipe (Baltimore, Etats-
Unis) ont tudi les donnes enregistres chez 201 752
patients victimes dinfarctus afin de comparer (en
fonction notamment des pathologies associes)
la mortalit chez les patients traits et non trai-
ts par btabloquants pendant les deux ans qui
suivent linfarctus.
Au total, 34 % des malades ont reu des bta-
bloquants. Reflet des contre-indications traditionnelles
des btabloquants, le pourcentage est plus bas chez
les personnes trs ges, les noirs, et les sujets pr-
sentant une fraction djection du ventricule gauche
basse, une insuffisance cardiaque, une bronchopneu-
mopathie chronique obstructive (BPCO), une crati-
ninmie leve ou un diabte insulinodpendant.
Les rsultats sont loquents. Chez les malades ayant
fait un infarctus isol, sans autre complication, les b-
tabloquants abaissent la mortalit de 40 %. Et sur-
tout, la mortalit est plus basse dans TOUS les
sous-groupes de patients traits par rapport aux
non traits.
Contrairement aux rsultats de ltude Beta-bloc-
ker Heart Attack Trial (JAMA 1982 ; 247 : 1 707-14),
les btabloquants abaissent de la mme faon
(40 %) la mortalit aprs un infarctus sans
onde Q. Des rsultats encore suprieurs sont re-
trouvs quand il existe une BPCO.
La rduction de la mortalit est moins nette (mais
elle persiste) chez les patients noirs, chez les sujets de
plus de 80 ans, ainsi que chez ceux porteurs dune in-
suffisance ventriculaire gauche svre, dune cratini-
nmie suprieure 124 mmol/l (14 mg/l) ou dun dia-
bte sucr.
En conclusion, les auteurs considrent que TOUS
les patients devraient bnficier dun traitement
btabloquant aprs un infarctus, y compris ceux
chez qui ce traitement tait jusqu prsent consi-
dr comme contre-indiqu.
Stephen S. Gottlieb et al., New Eng. Journal
of Medecine, 1998 ; 339(8) : 489-497.
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0
10
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30
N 52 1998 A.I.M.
Sachez-le aussi
La contraception orale
rduirait le risque de cancer
de lovaire hrditaire
La contraception orale est connue
pour rduire le risque de survenue du can-
cer de lovaire en gnral. Mais cette th-
rapeutique navait jamais t value chez
les femmes porteuses de mutations de
gnes BRCA1 et BRCA2, trs haut risque
de dvelopper une forme hrditaire du
cancer de lovaire. Cest maintenant chose
faite : daprs une tude rcente, la contra-
ception orale semble rduire aussi le
risque de survenue des formes hrdi-
taires du cancer de lovaire. Bonne nou-
velle pour les femmes risque, qui lon
ne proposait jusquici que la castration.
S. A. Narod et al., N. Eng. J. Med.
1998 ; 339 (7) : 424-428.
Mtastases du cancer du sein :
un bisphosphonate efficace en
prvention
Lacide clodronique, molcule de la fa-
mille des bisphosphonates, permet de trai-
ter les complications squelettiques des
mtastases osseuses, en particulier dans
les suites dun cancer du sein. Une tude
rcente va beaucoup plus loin : lacide
clodronique peut galement rduire lin-
cidence et le nombre de mtastases os-
seuses et viscrales nouvelles chez les
femmes porteuses dun cancer du sein
haut risque de mtastases.
I. J. Diel et al., N. Eng. J. Med. 1998 ;
339 (6) : 357-63.
Ranimation des brls :
ladministration dalbumine
remise en cause
Selon une mta-analyse portant sur
1 419 patients inclus dans 30 tudes ran-
domises, il ny aurait pas davantage th-
rapeutique administrer de lalbumine
ou des fractions protiques plasmatiques
chez les grands brls, ni chez les pa-
tients en tat critique prsentant une hy-
poalbuminmie ou une hypovolmie.
Cette mta-analyse remet en cause une
attitude thrapeutique communment ad-
mise depuis 50 ans ! Il semblerait mme
que la mortalit soit plus grande chez les
patients traits par albumine. Les auteurs
prconisent la mise sur pied dune tude
randomise pour en juger.
Cochrane Injuries Group Albumine
Reviewers, BMJ, 317, 7153, p 235-40.
Insuffisance respiratoire
aigu : lintubation pas
toujours ncessaire
Lintubation endotrachale, mthode
de rfrence du traitement de linsuffisance
respiratoire aigu, est une pratique relati-
vement agressive. Afin damliorer le confort
des patients chez qui la ventilation assiste
est ncessaire, une quipe a ralis une
tude prospective randomise pour valuer
lintrt de la ventilation au masque en pres-
sion positive. Les rsultats rjouiront les pa-
tients en dtresse respiratoire aigu. En ef-
fet, la ventilation au masque en pression
positive amliore les changes gazeux de
manire aussi efficace que la ventilation
par intubation, avec un avantage : beau-
coup moins de complications et un sjour
plus court en unit de soins intensifs.
Massimo Antonelli et al., N. Eng. J.
Med. 1998 ; 339 (7) : 429-35
Risque de dcs 2 ans selon le type dinfarctus et le traitement
Post-infarctus :
les btabloquants bnfiques
pour tous les patients
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Crises pileptiques et convulsions
hyperthermiques dans lenfance :
pronostics diffrents long terme
3
Publies dans le mme numro du New England
Journal of Medicine, deux tudes valuent long terme
lune, le pronostic des crises dpilepsie dbutant dans
lenfance et lautre, le retentissement sur le plan in-
tellectuel et comportemental des convulsions fbriles.
Les rsultats de la premire tude montrent quen
dpit de la disparition des crises pileptiques
lge adulte, chez la majorit des enfants pilep-
tiques, il existe au sein de cette population un
risque accru de problmes sociaux et scolaires.
En revanche, selon la deuxime tude, les enfants
ayant prsent des convulsions hyperthermiques
semblent avoir, lge de 10 ans, une volution
comparable celle des autres enfants tant sur le
plan scolaire et intellectuel que comportemental.
Sillanp M. et al., N Engl J Med
1998 ; 338 : 1715-22
Verity C.M. et al., N Engl J Med
1998 ; 338 : 1723-28
23,9
14,4
23,6
14,2
Les patients victimes
dinfarctus avec ou sans
onde Q ont bnfici de
la mme faon du trai-
tement btabloquant.
Les patients ayant une
bronchopneumopathie
chronique obstructive
(BPCO) ont un bnfice
absolu sous btablo-
quant encore plus im-
por t ant que ceux
nayant pas de BPCO.
Risque de dcs 2 ans selon lexistence ou non dune BPCO et le traitement
23,9
14,4
27,8
16,8
Btabloquant Pas de btabloquant
Infarctus sans onde Q
Btabloquant Pas de btabloquant
Infarctus avec onde Q
Btabloquant Pas de btabloquant
Pas de BPCO
Btabloquant Pas de btabloquant
BPCO
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60
40
20
0
Sachez-le aussi
Maladie de Crohn :
efficacit probante
du budsonide libration
contrle
Le traitement des formes ilales et
coliques de la maladie de Crohn fait ha-
bituellement appel aux corticodes ou
la msalazine. Une tude contrle in-
ternationale ralise chez 182 patients
traits pendant 16 semaines a compar
lefficacit des capsules de budsonide
libration ilale contrle celle des
comprims de msalazine libration
prolonge dans la mise en rmission des
patients prsentant une maladie de
Crohn active de lilon et/ou du co-
lon ascendant. Lefficacit du budso-
nide sest avre suprieure celle de
la msalazine.
O. Thomsen et al., N. Eng. J. Med.
1998 ; 339(6) : 370-4.
Sida : la nvirapine ouvre
une nouvelle classe
dantirtroviraux
Larsenal thrapeutique antirtrovi-
ral senrichit de la nvirapine (Viramune,
lab. Bhringer-Ingelheim), premier in-
hibiteur non nuclosidique de la trans-
criptase inverse du VIH. On disposait
dj de plusieurs inhibiteurs nuclosi-
diques, comme le tout premier anti-VIH,
la zidovudine, mais les rsistances croi-
ses entre eux sont nombreuses : un
produit non nuclosidique, qui agit en
bloquant directement lenzyme virale et
non en la leurrant, devrait y chapper.
Cependant, on manque encore dtudes
sur son association avec des antipro-
tases. A signaler un risque deffet se-
condaire parfois grave : des ruptions
cutanes pouvant aller jusquau syn-
drome de Lyell.
La nvirapine vient dtre commer-
cialise en France. Elle nest disponible
qu lhpital. Elle est actuellement indi-
que, en association dautres agents
antiviraux, pour le traitement des pa-
tients adultes infects par le VIH-1 et
prsentant un dficit immunitaire vo-
lutif ou avanc.
Infection par le VIH :
les inhibiteurs de la
transcriptase inverse
passent dans le LCR
La prvention et le traitement des ma-
nifestations neurologiques du sida pour-
raient dpendre du pouvoir de pntra-
tion des antirtroviraux au sein du
systme nerveux central, mais jusqu ce
jour peu de donnes taient disponibles
sur ce sujet. Une quipe nerlandaise vient
dtudier les effets de lassociation lami-
vudine et stavudine ou zidovudine chez
28 patients nayant pas encore reu dan-
tirtroviraux et dpourvus de symptmes
neurologiques.
Les trois antiviraux ont pntr le li-
quide cphalorachidien et les deux types
dassociation ont montr une efficacit
comparable sur la diminution de la
charge virale au sein de ce mme LCR.
On peut donc esprer utiliser avec succs
les antirtroviraux dans la prvention des
complications neurologiques du sida.
Foudraine N.A. et al., Lancet 1998 ;
351 : 1547-51.
La pilule du lendemain parvient viter environ
75 % des grossesses non dsires lorsquelle est utili-
se dans les 72 heures aprs le rapport potentiellement
fcondant. On sait que ce procd consiste en la prise
dune association estroprogestative (100 g dthinyl-
estradiol plus 0,5 mg de lvonorgestrel ou 1 mg de nor-
gestrel, soit lquivalent de deux pilules dites normo-
doses), prise rpte 12 heures plus tard. Mais les
nauses (50 %) et les vomissements (20 %) sont fr-
quents aprs un tel traitement.
Cest pourquoi une quipe internationale a com-
par ce procd deux prises 12 heures dintervalle
de 0,75 mg de lvonorgestrel, dans le cadre dune tude
randomise en double insu chez 1 998 femmes.
Le traitement par lvonorgestrel seul a t plus
efficace et mieux tolr que le traitement clas-
sique. Dans les deux cas, plus le traitement a t donn
tt, plus il a t efficace.
Lancet, 1998 ; 352 : 428-33
Une meilleure pilule
du lendemain : le lvonorgestrel
6
La CRP (C-reactive protein) est un marqueur
sensible et fiable de linflammation, rgul par les
cytokines pro-inflammatoires (particulirement lIL-6)
et dont le taux sanguin nest affect ni par les hormones
ni par les anti-inflammatoires. Laugmentation de ce
taux a dj t associe la majoration du risque
dinfarctus du myocarde. Mais aucune publica-
tion navait, jusqu prsent, dmontr que la me-
sure du taux de CRP permette daffiner la mesure
du risque de premier infarctus, qui restait appro-
che, sur le plan biologique, par le dosage du choles-
trol total et du HDL-cholestrol.
Un travail men par Paul M. Ridker (Boston) a tu-
di, parmi 14 916 hommes apparemment en bonne
sant ayant particip la Physicians Health Study, les
taux de CRP, cholestrol total et HDL-cholestrol chez
les 245 sujets ayant eu un premier infarctus pendant
les neuf ans de suivi. Un groupe de 372 sujets servait
de tmoin. Lanalyse des rsultats montre que lasso-
ciation CRP/cholestrol total est plus performante
pour dterminer le risque de premier infarctus
que la CRP ou le cholestrol total seuls. De plus,
la CRP tait prdictive du risque de premier infarctus,
que les sujets prsentent des chiffres bas ou levs de
cholestrol total ou de rapport cholestrol total/HDL-
cholestrol. Les auteurs concluent lintrt dasso-
cier la dtermination du taux de CRP aux para-
mtres lipidiques habituels pour dterminer le
risque de premier infarctus.
P. Ridker et al. Circulation, 1998, 97 : 2007-11
Le dosage de la CRP prdit
le risque de premier infarctus
4
Lquipe de Paul Ridker ne sest pas arrte l. Elle
a compar les taux de CRP et damylode srique A,
(ASA, autre marqueur dinflammation dont les varia-
tions sont troitement corrles celles de la CRP),
chez 391 participants ltude CARE (Cholesterol And
Recurrent Events) qui avaient eu une rcidive dinfarc-
tus, et chez autant de participants comparables, mais
qui navaient pas eu de rcidive.
Un taux lev de marqueurs dinflammation tait pr-
dictif de rcidive. Mais le risque des sujets ayant un
taux lev de CRP et dASA tait ramen, sous pra-
vastatine, au niveau du risque des sujets sans in-
dice dinflammation. Et la prise de pravastatine nabais-
sait que fort peu le risque de ces derniers.
Les auteurs concluent en envisageant que la pra-
vastatine possde une action anti-inflammatoire
ct se son action hypolipidmiante. On peut aussi se
demander si le dosage de la CRP et de lASA ne per-
mettrait pas de slectionner, parmi les victimes din-
farctus, ceux pouvant bnficier le plus dun traitement
par pravastatine.
P. Ridker et al. Circulation, 1998, 98 : 839-44
ainsi que le risque de rcidive
et lefficacit de la pravastatine
5
Lvonorgestrel
Traitement
classique
Nauses Vomissements
Lvonorgestrel
Traitement
classique
%
% de grossesses
prvenues par rapport
au nombre attendu
sans traitement, en
fonction du moment du
rapport dans le cycle.
% deffets secondaires selon le traitement.
85
23,1
5,6
18,8
50,5
57
3
2
1
0
p = 0,005
R
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Pravastatine Placebo
Pas dinflammation
Pravastatine Placebo
Avec inflammation
La pravastatine fait disparatre le surrisque li linflammation.