Cardiologie

ACC 2007 : entre dsillusion

et espoir thrapeutique
Les progrs de la mdecine ne sont pas continus et lhistoire de la thrapeutique est marque par une
alternance davances et de reculs. Cette 56me session annuelle de lAmerican College of Cardiology
en est le tmoin : les tentatives de prvention cardiovasculaire par une lvation du HDL-C
et de revascularisation de langor stable ont chou ; toutefois, des rsultats favorables
ont t communiqus concernant notamment ceux obtenus avec la rosuvastatine sur la progression
de lathrosclrose ; les premiers pas des antagonistes de la rnine et de la stimulation carotidienne
dans lHTA rfractaire sont encourageants.

Plaque dathrome.
Coupe transversale
dartre athromateuse.

La voie du HDL est-elle

sans issue ?
Cependant,

il est apparu que

malgr les succs enregistrs avec les
statines, le risque dvnements coronariens ntait diminu que de 30 %
mme avec les traitements les plus
efficaces sur le LDL-C. Laugmentation du HDL-C est donc devenue tout

12

ILLUSTRATE 1 (pour Investigation of Lipid Level Management

Using Coronary UltraSound to Assess Reduction of Atherosclerosis by
CETP Inhibition and HDL
Elevation) a inclus 1 188 coronariens
dont le LDL-C avait t ramen en
dessous de 1 g/L sous atorvastatine.
Ces malades ont t randomiss
entre une monothrapie par cette statine ou un traitement associant
latorvastatine du torctrapib la
dose de 60 mg/jour.
La progression de la maladie
coronaire tait value 2 ans par
chographie endocoronaire.
Sur le plan biologique, les effets du torctrapib ont t remarquables avec, par rapport au groupe
atorvastatine seule, une lvation du
HDL-C de 61 % et une baisse du
LDL-C de 20 %. Ainsi, en fin de
traitement, dans le groupe torc
trapib le HDL-C tait 0,72 g/L
et le LDL-C 0,70 g/L en moyenne.
Malgr ces rsultats en apparence
trs favorables sur le profil lipidique, le pourcentage de volume
dathrome coronarien ntait pas
significativement diffrent en fin
de traitement entre les deux
groupes avec une augmentation
de 0,19 % sous atorvastatine seule
contre un accroissement de 0,12 %
sous lassociation des 2 mdicaments (p = 0,72).

BSIP/CMSP

e trs nombreuses tudes pidmiologiques ont dmontr

de longue date que llvation du LDL-cholestrol (LDL-C)
tait un facteur de risque vasculaire
majeur tandis quau contraire les
taux de HDL-cholestrol (HDL-C)
taient inversement corrls la
morbi-mortalit cardiovasculaire.
Au cours des annes 90, de grands
essais multicentriques internationaux
ont prouv que la baisse du LDL-C
obtenue grce la prescription de
statines diminuait significativement et
linairement le risque vasculaire. Ces
essais ont conduit progressivement les
Socits savantes de cardiologie nordamricaines et europennes adopter
des recommandations de prise en
charge de lhypercholestrolmie de
plus en plus ambitieuses, lobjectif
tant schmatiquement aujourdhui
0,70 g/L de LDL-C en prvention
secondaire aux Etats-Unis.

naturellement une nouvelle voie de

recherche dans la lutte contre la maladie vasculaire.
Dans ce domaine, les inhibiteurs
de la cholesteryl ester transfer protein
(CETP) semblaient prometteurs
puisque dans les 1ers essais cliniques
ils permettaient dobtenir des lvations de plus de 50 % du HDL-C. La
communaut cardiologique tait donc
en attente des rsultats des premires
grandes tudes dintervention conduites
avec le chef de fil de ces inhibiteurs de
la CETP, le torctrapib.
Or de faon totalement inattendue, en dcembre dernier, ltude randomise ILLUMINATE qui valuait
chez 15 000 patients haut risque
coronarien lintrt dune association
atorvastatine-torctrapib tait interrompu aprs un peu plus dun an en
raison dune surmortalit significative

dans le groupe torctrapib. Cette surmortalit qui saccompagnait dune

lvation de la frquence des infarctus du myocarde, mais aussi des cas
dangine de poitrine, des procdures de
revascularisation et des insuffisances
cardiaques a conduit le laboratoire Pfizer interrompre tout programme de
recherche sur ce nouveau mdicament.
Malgr cet abandon du torctrapib, les prsentations des rsultats
dautres essais cliniques de grande envergure conduits avec cette molcule
taient particulirement attendus lors
de la dernire runion annuelle de
lAmerican College of Cardiology. Il
est en effet trs important pour lavenir de la prise en charge de la maladie
vasculaire de tenter de comprendre
comment un mdicament ayant des
effets thoriquement trs positifs sur
le profil lipidique peut, au final, accrotre la mortalit vasculaire.

A.I.M. 125 2007

TUDE ILLUSTRATE 1
Patients (%)

Comment expliquer
cet chec ?
Plusieurs

explications sont envisages pour rendre compte de cette

discordance entre action biologique
et effets sur lathrome coronarien.
Dune part le torctrapib a augment
la pression artrielle de faon significative (+ 4,6 mmHg) ce qui pourrait
en partie expliquer labsence damlioration de lchographie endo-coronaire. Dautre part certains voquent
la possibilit que le HDL-C produit sous torctrapib nait pas les
mmes proprits que le HDL-C
naturel . Enfin un effet secondaire
non lucid, spcifique cette classe
thrapeutique ou au produit lui-mme
ne peut tre cart.
Un second essai conduit avec le
torctrapib conforte les conclusions
dILLUSTRATE. Il sagit de ltude
RADIANCE 1 au cours de laquelle
850 malades ayant une hypercholestrolmie familiale htrozygote ont t
randomiss entre une monothrapie
par atorvastatine et une association
atorvastatine-60 mg de torctrapib 2.
L encore les sujets sous torctrapib
ont prsent une volution en apparence trs favorable de leur profil lipidique avec un HDL-C parvenu
0,81 g/L et un LDL-C descendu
1,15 g/L aprs deux ans de traitement.
Mais l encore, aucune diffrence significative na t constate sur la
progression de lathrome value par
lpaisseur intima-mdia lchographie carotidienne (+ 0,0053 mm sous
atorvastatine seule contre
+ 0,0047 mm sous lassociation ;
p = 0,87). Bien plus lvolution de
lpaisseur intima-mdia au niveau de
la carotide commune a t significativement plus dfavorable dans le
groupe torctrapib.
Ces rsultats trs dcevants
remettent en cause non seulement la
piste du torctrapib mais peut-tre
aussi celle des autres inhibiteurs de
la CETP. Il sont rapprocher de
ceux tout aussi ngatifs de ltude
ERASE qui testait un HDL recombinant inject tous les 7 jours qui
na pas permis de faire rgresser
les plaques dathrome coronarien
values lchographie endocoronaire.

COURAGE 3, remise en
cause de langioplastie
Quarante

ans aprs les premires angioplasties, la place de la revascularisation coronarienne percutane (RPC) chez les patients stables
nest pas encore bien dfinie.
2007 A.I.M. 125

Si plusieurs tudes ont en effet

dmontr son intrt en terme de
mortalit au cours des infarctus du
myocarde (IDM) avec sus-dcalage
du segment ST, les rsultats lors des
syndromes coronariens sans susdcalage du segment ST sont plus
controverss (essai ICTUS 11) et
lon ne dispose pas aujourdhui de
preuve de la capacit des RPC
diminuer la mortalit chez les
coronariens stables.
Or malgr cette absence de dmonstration, sur le million de revascularisations coronaires non chirurgicales pratiques aux Etats-Unis
chaque anne, 85 % sont entreprises
chez des sujets ayant une maladie
coronarienne stable.
Pour tenter de mieux prciser la
place de la RPC chez les coronariens stables, un groupe nord-amricain a initi ltude multicentrique
COURAGE (pour Clinical Oucome
Utilizing Revascularisation and
Agressive Drug Evaluation).

Une mortalit identique

avec le traitement
mdical et la
revascularisation
Deux mille deux cents quatre
vingt-sept patients ayant des signes
objectifs dischmie myocardique (
lECG de repos ou lors dune preuve
deffort) et des lsions coronaires
significatives (stnose de plus de
70 % sur une artre picardique
proximale) ont t inclus dans cet
essai par 50 centres amricains et
canadiens entre 1999 et 2004. Etaient
exclus de ltude, les sujets ayant une
preuve deffort trs positive, une
insuffisance cardiaque rfractaire ou
une fraction djection infrieure
30 %, ayant dj t revasculariss
dans les 6 mois ou dont les lsions
coronaires ne se prtaient pas une
revascularisation percutane.
Ces patients ont t randomiss
entre un groupe assign un traitement mdical optimum et un groupe
assign la mme prise en charge associe une RPC. Le traitement mdical comportait principalement, en
plus de conseils sur lhygine de vie
(arrt du tabagisme, augmentation des
exercices physiques, diminution du
poids si ncessaires), des anti-agrgants plaquettaires, des agents antiischmiques (bta-bloqueurs et/ou
drivs nitrs et/ou anticalciques),
ventuellement un inhibiteur de
lenzyme de conversion (IEC) ou un
sartan, un ou des hypolipmiants
avec pour objectif un taux de LDLcholestrol entre 0,60 et 0,85 mg/L.

100
90
80

Atorvastatine seule

70

n = 586

60
50
40

Torcetrapib + atorvastatine

30

n = 589

20
10
0
- 20

- 15

- 10

-5

10

15

20

25

volution de la PAS (mmHg)

Lassociation torcetrapib + atorvastatine a augment significativement les
valeurs de la pression artrielle systolique (+ 4,6 mmHg en moyenne) par
rapport ce qui est observ sous atorvastatine seule.

TUDES UTILISANT LULTRASONOGRAPHIE INTRAVASCULAIRE 1

volution du volume athromateux (%)
1,8

REVERSAL
(pravastatine)

CAMELOT
(placebo)
1,2

REVERSAL
(atorvastatine)

0,6

ILLUSTRATE
(torcetrapib)

ACTIVATE (placebo)
A-PLUS (placebo)
ILLUSTRATE (placebo)

-0,6

ASTEROID
(rosuvastatine)
-1,2
0

50

60

70

80

90

100

110

120

Moyenne des taux de LDL-cholestrol (mg/dL)

Les taux de LDL-cholestrol sont des marqueurs prdictifs de lvolution de
lathrosclrose coronarienne dans les essais utilisant lultrasonographie
intravasculaire.

TUDE COURAGE 3
Risque Relatif
1,0

Traitement mdical optimal (TMO)

0,9

18,5 %

Revascularisation
percutane + TMO

0,8

19,0 %

0,7

Risque Relatif : 1,05

IC 95 % (0,87-1,27)
p = 0,62

0,6
0,5
0
0

Annes
Chez le coronarien stable, la revascularisation percutane napporte aucun avantage en terme de survie ou dvnements coronariens majeurs.

13

 SOVEREIGN - ISM

Le critre principal de jugement

tait un indice composite regroupant les dcs (toutes causes confondues) et les IDM non mortels aprs
un suivi mdian de 4,6 ans (2,5
7 ans).
Parmi les 1 149 sujets du groupe
RPC, 1 688 lsions ont t traites
chez 1 077 patients avec mise en place
dau moins un stent chez 94 % dentre
eux. La RPC a t un succs clinique
immdiat chez 89 % de ces patients
(stnoses dilates et absence de complications intra-hospitalires).
Aucune diffrence significative
na t constate sur le critre principal de jugement avec 211 vnements dans le groupe RPC contre 202
dans le groupe traitement mdical
(p = 0,62). Dans le dtail, la mortalit a galement t identique (7,6 %
contre 8,3 % ; p = 0,38), de mme que
les IDM (13,2 % contre 12,3 % ;
p = 0,33), les hospitalisations pour
syndrome coronarien aigu (12,4 %
contre 11,8 % ; p = 0,56), les accidents vasculaires crbraux (2,1 %
contre 1,8 % ; p = 0,19).
Mme lorsquil ntait pas tenu
compte des IDM pri-procduraux
(souvent de petites tailles), la diffrence de dcs et dIDM entre les 2
groupes ntait pas significative
(16,2 % contre 17,9 % ; p = 0,29).
Le seul paramtre sur lequel la
stratgie interventionnelle sest rvle suprieure a t la ncessit
dune revascularisation au cours du
suivi puisque chez 21,1 % des sujets
du groupe RPC une nouvelle intervention a d tre pratique tandis que
chez 32,6 % du groupe traitement mdical une RPC devait tre effectue
(p < 0,001). Mais globalement

Angioplastie coronarienne : mise en

place dune endoprothse (stent) au
niveau de linterventriculaire antrieure (IVA). Coronarographie.

14

5 ans, un pourcentage quivalent de

patients taient indemnes dangor
dans les deux groupes (74 % contre
72 % ; p = 0,35).
Pour aucun des sous groupes
risques pr-spcifis (pluritronculaires, antcdents dIDM, diabtiques) la RPC ne sest rvle suprieure au traitement mdical.
A lissue de cet essai de grande
ampleur on peut donc considrer que,
chez le coronarien stable, la revascularisation per-cutane napporte
aucun avantage en terme de survie
ou dvnements coronariens majeurs. Un traitement mdical optimal
peut donc tre propos sans arrire
pense ces patients en ayant lesprit que dans un tiers des cas environ
une revascularisation pourra simposer cliniquement au cours du suivi.

Comment cet chec

relatif de la
revascularisation
peut-il sexpliquer ?
Pour les auteurs, comme pour
lditorialiste du New England Journal of Medicine, il faut dabord souligner les excellents rsultats obtenus
avec un traitement mdical intensif
comportant notamment des antia-grgants plaquettaires et des hypolipmiants prescrits avec un objectif trs
ambitieux (LDL entre 0,60 et
0,85 g/L) atteint dans 70 % des cas.
Mais cette quivalence des deux
stratgies est probablement en rapport galement avec la nature diffrente des lsions coronariennes qui
sont lorigine des angors stables et

des syndromes coronariens aigus.

Dans le premier cas il sagit de stnoses artrielles serres entranant
une ischmie daval mais qui ne sont
pas ncessairement vulnrables, dans
le second il sagit souvent de plaques
athromateuses non stnosantes, mais
instables, susceptibles de se compliquer brutalement notamment lors
dune rupture. Le traitement mdical
serait spcialement actif sur la stabilisation des plaques vulnrables tandis
que la RPC ne serait, par nature, efficace que sur les stnoses serres (instables ou non).

Stents lution
et thrombose tardive :
des questions et
des rponses !
Les stents lution ont t
considrs comme un progrs technique et mdical majeur, au point
quen 2003 et 2004, la trs exigeante
FDA a approuv deux dispositifs endovasculaires de ce type utilisables
dans langioplastie coronaire. Dans
un cas, le principe actif dlivr in situ
est le paclitaxel (Taxus), dans lautre
le sirolimus (Cypher). Le succs a t
rapide et, lheure actuelle, 80 %
des angioplasties ralises aux
Etats-Unis font appel ces stents
qui diminuent significativement le
risque de restnose coronaire
court et moyen terme (9 mois),
comparativement aux stents dits nus.
Cette efficacit est indniable et plusieurs essais contrls se sont avrs
dmonstratifs sur ce point.
La scurit demploi long
terme de ces dispositifs rvolutionnaires a t quelque peu remise en
question avec la publication rapide
et anecdotique de cas isols ou de
petites sries de cas de thromboses
intra-stent tardives. La frquence de
cette complication qui a fait lobjet
du battage mdiatique habituel nest
pas connue, mais sa raret est vidente, compte tenu de la large diffusion des stents lution qui ont t
poss par millions lchelon mondial. Une tude publie value le
risque correspondant 0,6 %/an
entre 30 jours et 3 ans aprs
langioplastie.
Plusieurs mta-analyses ont t
rassurantes quant au risque de dcs
long terme aprs implantation de
tels dispositifs, mais une certaine
confusion rgne dsormais dans
lesprit des dcideurs et des prescripteurs, laquelle a t largement
alimente par des donnes et des
analyses contradictoires.

En dcembre 2006, la FDA a organis une runion dexperts qui a permis de faire merger au moins deux
explications possibles aux divergences
entre les tudes : dune part, des variations dans la dfinition de la thrombose intra-stent, dautre part, des diffrences notoires quant au profil clinique
des malades inclus et aux caractristiques des lsions coronaires revascularises. Il faut souligner que le problme est assurment complexe et que,
dun point de vue physiopathologique,
le retard de cicatrisation en regard
de la lsion dilate serait effectivement un point dappel pour les
thromboses tardives. Les stnoses
complexes et les occlusions vasculaires seraient des facteurs locaux favorisant, cependant que le diabte et
linsuffisance rnale seraient des
conditions gnrales aboutissant au
mme rsultat.
Cinq tudes cliniques originales
consacres aux risques potentiels tardifs des stents lution, prsentes
lors de la runion prcdemment voque ont t discutes lACC.

La premire 4 dentre elles

(Spaulding) a consist runir les rsultats de 4 essais randomiss regroupant au total 1 748 malades. La comparaison des stents au sirolimus et
des stents nus na rvl aucune diffrence significative quant au taux de
survie 4 ans, mais aussi la frquence des infarctus du myocarde et
des thromboses intra-stent.

Dans la seconde 5 (Stone) qui a

port sur le mme effectif que la prcdente, mais avec un point de vue
analytique diffrent, la thrombose
intrastent tardive (> 1 an) apparat
un peu plus frquente avec les
stents au sirolimus ou au paclitaxel
quavec les stents nus. Les taux
4 ans sont respectivement de 1,2 % et
1,3 % versus 0,9 %, cette diffrence
ntant pas statistiquement significative. A plus dun an, 5 thromboses ont
t dtectes avec les stents au
sirolimus (versus 0 avec les stents
nus ; p = 0,025) et 9 avec les stents au
paclitaxel (versus 2 avec les stents
nus ; p = 0,028).

troisime tude 6 (Lagerqvist) porte sur un registre qui compte 6

033 malades dont les lsions ont t
traites par les stents lution et
13 738 malades traits par des stents
nus. A 3 ans, la mortalit est significativement plus leve avec les
stents lution, le risque relatif ajust
(RRA) correspondant tant de 1,18.
Entre 6 mois et 3 ans, le RRA est de
1,32. Ces rsultats manent dune
Une

A.I.M. 125 2007

Sachez-le aussi

TUDE METEOR 10
Evolution de lpaisseur maximale intima-mdia (mm) (critre principal de ltude)
0,04
0,03

Sous rosuvastatine,
on observe un ralentissement
de la progression de lathrosclrose carotidienne, voire
une rgression partielle,
chez les patients faible
risque cardiovasculaire.

0,02
0,01
0,00
-0,01
-0,02

Placebo
-0,03

Rosuvastatine

-0,04
0

12

18

24

Temps (mois)

tude non contrle, de sorte quils

sont prendre avec des pincettes.
La quatrime tude 7 (Mauri) a

inclus 878 patients traits par des

stents au sirolimus, versus 1 400 par
des stents au paclitaxel et 2 267 par
des stents nus. Lincidence des
thromboses intra-stent dfinies selon des critres diffrents sest avre
comparable dun groupe lautre.
dernire tude 8 (Kastrati)
est une mta-analyse qui a regroup
4 958 malades inclus dans 14 essais
randomiss, la dure moyenne du
suivi tant de 12,1 58,9 mois. La
mortalit globale long terme a
t comparable avec les stents
lution et les stents nus. En revanche, le risque relatif dinfarctus
du myocarde, de dcs ou de rintervention a t plus faible avec les
stents lution.
La

A la lueur de ces donnes globalement rassurantes, force est de reconnatre que certaines questions demeurent sans rponse. Linnocuit
long terme des stents lution
nest pas parfaitement tablie et le
risque de thrombose tardive, vraisemblablement faible, doit tre pris
en compte dans leurs indications
actuelles. En toute rigueur, il ne faut
pas trop sloigner du profil clinique
et angiographique dfini dans les
tudes contrles qui ont dmontr
lefficacit des stents lution. Cest
ce prix quil doit tre possible de
maintenir un rapport bnfice/risque
indniablement favorable.

Les associations dantiplaquettaires doivent tre poursuivies

pendant au moins 12 mois, mais la
dure optimale de ce traitement reste
2007 A.I.M. 125

dfinir. Les facteurs de risque prcdemment voqus doivent tre pris

en compte dans le choix dun stent et
quand le traitement antiagrgant doit
tre interrompu par ncessit, par
exemple, loccasion dune intervention chirurgicale, il importe de
sentourer de prcautions visant limiter les consquences dune ventuelle thrombose intra-stent.

Les enseignements
de METEOR 10
Les statines ont fait la preuve
de leur efficacit sur la morbi-mortalit coronarienne au cours de nombreuses tudes dintervention
conduites avec diverses molcules.
En dehors de ce critre majeur,
qui ncessite, pour mettre en vidence des diffrences significatives,
dentreprendre des essais de longue
dure portant sur de trs nombreux
malades, on peut sappuyer pour dmontrer un bnfice thrapeutique
sur lvolution de marqueurs de la
progression de lathrosclrose. La
mesure de lpaisseur intima-mdia
(EIM) carotidienne par chographie
est lun des plus utilis actuellement.
Cest celui quont choisi les promoteurs de ltude METEOR qui visait
valuer lefficacit anti-athromateuse de la rosuvastatine, statine
connue pour sa puissance daction
sur le LDL-cholestrol (LDL-C). Cet
essai randomis, men double insu
contre placebo, a inclus 984 malades
(ge moyen, 57 ans) atteints dune
hypercholestrolmie justiciable
dun traitement par une statine. La
particularit de cette tude conduite
dans 61 centres rpartis en Europe et
aux Etats-Unis, rside en partie dans
le profil des malades qui avaient un

faible risque de maladie coronaire,

la probabilit de prsenter un vnement coronarien 10 ans selon le
score de Framingham tant infrieur 10 %. Chez ces patients,
lEIM ntait que faiblement augmente ltat basal et il nexistait
aucune plaque athromateuse inquitante au niveau des carotides, tandis
que le LDL-C tait significativement
lev (en moyenne, 1,54 g/L).
Au terme de deux annes de traitement, dans le groupe rosuvastatine
( la dose quotidienne de 40 mg)
(n = 702), la concentration plasmatique du LDL-C a diminu en
moyenne de 49 % (de 1,55 0,24
0,78 0,27 g/L, p < 0,01), cependant
que celle du HDL-C a augment de
8 %. Paralllement, les taux plasmatiques de triglycrides ont diminu
de 16 %. Dans le groupe placebo
(n = 282), les paramtres lipidiques
sont rests stables.
Cette chute drastique de la cholestrolmie sest accompagne
dune stabilisation de la progression de lathrosclrose, avec une
diminution modre, quoique significative, de lEIM carotidienne
mesure intervalles rguliers et au
niveau de 12 sites vasculaires
(- 0,0014 mm/an versus
+ 0,0131 mm/an dans le groupe placebo, p < 0,0001). Lorsque lestimation porte uniquement sur la carotide commune, cest une rgression
des plaques athromateuses qui est
observe dans le groupe trait par
la rosuvastatine.
La tolrance clinique et biologique
de la rosuvastatine sest avre satisfaisante, la frquence des vnements
indsirables tant dailleurs la mme
dans les 2 groupes, quil sagisse des
douleurs musculaires ou encore des
troubles gastro-intestinaux.

Traitement de lHTA rfractaire

par activation du baro-rflexe
carotidien
Le traitement de lhypertension artrielle
dite essentielle repose sur des rgles hygino-dittiques et sur la prescription dantihypertenseurs. Ces mesures permettent le
plus souvent, avec les molcules modernes
dont nous disposons, de contrler les
chiffres tensionnels, mais il existe encore
dauthentiques HTA rfractaires. Certes, la
frquence du phnomne est dsormais assez faible, de lordre de 1 % 5 %, mais ramene la prvalence leve de la maladie
hypertensive, il sagit l dun problme non
exceptionnel. Ces HTA rsistantes exposent un risque cardiovasculaire lev, au
travers notamment des accidents vasculaires crbraux ou encore des complications cardiaques de lHTA.
Des techniques exprimentales sont actuellement dveloppes pour rpondre ces
situations proccupantes et, parmi cellesci, figure lactivation du barorflexe au
moyen dun dispositif implantable.
Le principe sous-jacent est la fois
simple et lgant. Un gnrateur dimpulsions lectriques de la taille dun pacemaker courant est implant sous la peau
prs du cou. Les impulsions sont transmises aux artres carotides, l o sont situs les capteurs de pression que sont les
barorcepteurs.
Les signaux dtects par les barorcepteurs sont achemins au cerveau qui
se laisse abuser et les interprte, tort,
comme le tmoin dune lvation de la pression artrielle. Il sensuit une activation physiologique de larc barorflexe qui favorise
une srie de rponses bnfiques, quil
sagisse dune relaxation vasculaire, dun ralentissement de la frquence cardiaque ou
encore dune augmentation de lexcrtion
hydrosode rnale. Des essais prliminaires
avaient dores et dj suggr que ce dispositif ingnieux permettait de rduire ainsi
la pression artrielle tant systolique que diastolique, tout au moins court terme.
Ltude prsente cette session annuelle de lAmerican College of Cardiology
a inclus 27 malades atteints dune HTA rfractaire et regroupe en fait les rsultats
de deux essais ouverts, lun ralis aux
Etats-Unis (Rheos Faisability Trial), lautre
en Europe (DEBuT-THT ou European Device Based Therapy of Hypertension Trial).
Dans tous les cas, la PA systolique tait
> 160 mmHg en dpit dune trithrapie. Six
mois aprs limplantation du dispositif,
la PA systolique a diminu en moyenne
de 21 mm Hg et la PAD de 18 mmHg. Ces
rsultats encourageants se sont maintenus 12 mois.
Il est encore trop tt pour se prononcer sur lavenir de cette innovation thrapeutique. Sa faisabilit est certes tablie,
mais il reste dsormais en parfaire lvaluation clinique par une tude multicentrique randomise qui est dores et dj
programme, lobjectif tant dapprcier
les rapports bnfice/risque et cot/efficacit du stimulateur carotidien dans ce
contexte de lHTA rfractaire.
Dr Philippe Tellier
De Leeuw et coll. Treatment of resistant hypertension with an implantable device ; preliminary results of European and
United States Trials of Rheos Baroreflex
activation. American College of Cardiology, New Orleans, 25-27 mars 2007.

Cette tude randomise multicentrique suggre donc quen prvention

primaire ou secondaire, chez des malades ayant un risque cardiovasculaire faible, la rosuvastatine, du fait
de son effet puissant sur les taux de
LDL-C, est mme de freiner la progression de lathrosclrose carotidienne, voire de la faire rgresser
partiellement, ce qui ntait jusquici
quun objectif lointain.

cadre des essais contrls, mais aussi

dans celui de la pratique courante.
Linhibition de la production de rnine est au cur de leur efficacit antihypertensive.
Les sartans, pour leur part, agissent
en tant quantagonistes des rcepteurs
de langiotensine II (ARA-2) et reprsentent une classe pharmacologique qui
a trouv sa place auprs des IEC, en
termes defficacit et dacceptabilit.

Quelle sera la place de

lassociation dun
antagoniste de la rnine
un sartan ?

Laliskiren est le chef de file

dune nouvelle classe pharmacologique, dont le mcanisme daction
original passe par linhibition spcifique et directe de la rnine. De ce
fait, il est concevable dassocier ce
nouveau mdicament actif per os, et
un ARA-2 dans loptique dune action
additive qui pourrait apporter un gain
defficacit antihypertensive.
Cette hypothse plausible sous
langle pharmacologique est lorigine dun essai contrl, men
double insu contre placebo, dans lequel ont t inclus 1 797 malades atteints dune hypertension artrielle
essentielle lgre ou modre.
Quatre groupes ont t constitus en
fonction des traitements administrs :
1) aliskiren (150 mg/j) + valsartan
(160 mg/j) ; 2) aliskiren (150 mg/j) ;
3) valsartan (160 mg/j) ; 4) placebo.
Au terme de 4 semaines, les doses ont
t doubles et maintenues pendant
les 4 semaines suivantes. La pression

Le systme rnine-angiotensinealdostrone (SRAA) est impliqu

dans la pathognie de lhypertension
artrielle et de ses complications tant
cardiovasculaires que rnales. De fait,
la rnine occupe une place stratgique
dans le dclenchement et lentretien
de toute une cascade de ractions
enzymatiques qui conduisent in fine
la synthse de langiotensine II, un
mdiateur biochimique aux effets
multiples et puissants dont le systme
cardiovasculaire est la cible.
Les inhibiteurs de lenzyme de
conversion sont dailleurs des antihypertenseurs largement prescrits, du
fait dun rapport efficacit/acceptabilit qui a t largement vrifi, dans le

Sachez-le aussi

artrielle a t mesure ltat basal

aprs chacune des phases prcdentes.
Dans un sous-groupe de patients, un
enregistrement ambulatoire de la
pression artrielle a en outre t ralis au dbut et la fin de lessai.
La normalisation des chiffres
tensionnels (< 140/90 mmHg) a t
in fine obtenue chez 49,3 % des patients traits par lassociation des
deux mdicaments, versus 37,4 %
dans le groupe aliskiren seul,
33,8 % dans le groupe valsartan en
monothrapie et 16,5 % dans le
groupe placebo. La frquence des
vnements indsirables sest avre
identique dans les 4 groupes et indpendante des doses utilises.
Cette tude contrle dune dure
de 8 semaines plaide donc en faveur
de lefficacit antihypertensive dune
bithrapie associant un ARA-2 et un
inhibiteur spcifique de la rnine,
laliskiren. La complmentarit des
mcanismes daction pourrait permettre de contrler plus efficacement lHTA chez certains malades,
au prix dune acceptabilit satisfaisante. Ces rsultats doivent tre
confirms par des tudes comparatives qui viseront positionner cette
bithrapie nouvelle par rapport aux
stratgies existantes.

Rfrences bibliographiques
1 - Nissen S., et coll. Effect of torcetrapib
on the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2007 ; 356 : 1304-16. 2
- Kastelein J., et coll. Effect of torcetrapib
on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2007 ; 356 :
Publication avance en ligne le 26 mars
2007. 3 - Boden W., et coll. Optimal medical therapy with or without PCI for stable
coronary disease. N Engl J Med 2007. Publication avance en ligne le 27 mars 2007.
4 - Spaulding C. et coll. A pooled analysis
of data comparing sirolimus-eluting stents
with bare-metal stents. N Engl J Med 2007 ;
356 : 989-97. 5 - Stone GW., et coll. Safety
and efficacy of sirolimus and paclitaxel eluting coronary stents. N Engl J Med 2007 ;
356 : 998-1008. 6 - Lagerqvist Bo, et coll.
Long-term outcomes with drug-eltuting
stents versus bare-metal stents in Sweden.
N Engl J Med 2007 ; 356 : 1009-19. 7 Mauri L., et coll. Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stents.
N Engl J Med 2007 ; 356 : 1020-9. 8 - Kastrati K., et coll. Analysis of 14 trials comparing sirolimus-eluting stents with bare-metal stents. N Engl J Med 2007 ; 356 :
1030-9. 9 - Curfman GD., et coll. Drug-eluting stents- promise and uncertainty. N Engl
J Med 2007. 10 - Cruise J.R., et coll. Effect
of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis. The
METEOR trial. JAMA 2007 ; 297 : 13441353. 11 - Hirsch A., et coll. Long-term
outcome after an early invasive versus selective treatment strategy in patients with
non-ST-elevation acute coronary syndrome
and elevated cardiac troponin T (the ICTUS
trial) : a follow-up study. Lancet 2007 ;
369 : 827-35.

Dr Anastasia Roublev,
Dr Catherine Watkins et
Dr Philippe Tellier.

TUDE EVEREST - EFFICACIT SUR LA DYSPNE 1 J.

Tolvaptan (n = 894)

(%)

Rtention hydrosode :
valuation du tolvaptan
Les

hospitalisations pour insuffisance

cardiaque ncessitent frquemment la prise
en charge de la rtention hydrosode. Cette
dernire est mise sur le compte de multiples
mcanismes dont lactivation du systme
arginine vasopressine (AVP). Larginine vasopressine en se fixant sur les rcepteurs
V2 du tube contourn distal favorise la rabsorption de leau libre et promeut lhyponatrmie. Plusieurs tudes pilotes ont
suggr lintrt du tolvaptan, un antagoniste non peptidique des rcepteurs V2 de
lAVP, dans la prise en charge de ces symptmes tant au cours de linsuffisance cardiaque quau cours des tableaux de cirrhoses dcompenses.
Lessai EVEREST, sinscrit dans cette
ligne et a t prsent au dernier congrs
de lACC. Cette tude randomise, multicentrique (centres en Europe, Etats unis et
Amrique du sud) en double aveugle contre
placebo value le bnfice de 30 mg/j de tolvaptan, administr per os sur le devenir
de 4 133 patients admis pour une dcompensation cardiaque. Ladministration du
tolvaptan se faisait au cours des 48 premires heures qui suivaient ladmission et

16

40

Placebo (n = 915)

30

les patients taient maintenus

sous tolvaptan pendant au
20
moins deux en sus de leur traitement standard. Le suivi
10
moyen de 9,9 mois montre
labsence de supriorit de
cette stratgie sur la morta0
lit totale (avec une non inferiorit par rapport au placebo).
Aucune diffrence entre les
deux groupes napparat sur le
critre combin regroupant
mortalit cardiovasculaire et
hopitalisation pour insuffisance cardiaque.
Le tolvaptan amliore sensiblement les
signes congestifs pulmonaire (rgression
de la dyspne) et priphrique (diminution
du poids) un jour ! Que retenir de cet essai, il constitue pour la premire fois une valuation rigoureuse et mthodologiquement
robuste des effets dun mdicament dans
linsuffisance cardiaque aigu. Nanmoins,
labsence de bnfice sur la morbi-mortalit
long terme limite lintrt de ce mdicament. Cet essai relance lintrt de dvelopper des mdicaments dans linsuffisance
cardiaque aigu dont la russite passe pro-

Importante

Modre

Lgre

Aucun
changement

Aggravation

Amlioration

bablement par la dfinition de nouveaux

critres dvaluation chez des patients qui
doivent tre mieux slectionns. La brche
ouverte par le nesiritide, un analogue recombinant du BNP ne demande qu tre
ouverte.

Dr Atul Pathak

Des patients inclus

dans le groupe
tolvaptan ont rapport
une amlioration de
leur dyspne comparativement ce qui a t
observ dans le
groupe placebo.

Gheorghiade M., et coll. Short-term Clinical Effects of Tolvaptan, an Oral Vasopressin Antagonist, in Patients Hospitalized for
Heart Failure. The EVEREST Clinical Status
Trials. JAMA 2007 ; vol 297 : 1332-1343.

A.I.M. 125 2007