Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
Dr Anne Gomez-Brouchet
Service dAnatomie et Cytologie Pathologiques, CHU Rangueil, Toulouse
Le squelette adulte se renouvelle en permanence de lordre de 10 % par an. Ce
remodelage est assur par deux types cellulaires, les ostoclastes qui rsorbent la matrice
osseuse et les ostoblastes qui synthtisent une nouvelle matrice. Lquilibre entre destruction
et formation de los est rgul par un rseau complexe dinteractions entre les cellules
osseuses, les hormones systmiques et les facteurs de croissance, les cytokines du microenvironnement local. Le systme RANK-L, RANK, OPG reprsente le mdiateur ultime qui
contrle les ostoclastes.
1. Structure de los - Remodelage
Le tissu osseux est un tissu complexe compos dune matrice extra-cellulaire calcifie
dont les proprits permettent dassurer trois fonctions principales :
-une fonction mcanique assurant le support du poids de lorganisme,
-une fonction de protection des organes essentiels,
-une fonction mtabolique lie sa capacit de stoker le calcium et le phosphate.
Le tissu osseux adulte comporte los cortical compact et los spongieux ou
trabculaire. Los cortical, essentiellement situ dans les os longs est constitu dostones. Ces
ostones sont constitus par des lames osseuses concentriques disposes autour dun canal
haversien au sein duquel on trouve les lments vasculo-nerveux. Ces canaux haversiens sont
relis entre eux ou la surface de los et la moelle osseuse par des canaux transversaux ou
obliques. Los spongieux est constitu dostones qui prennent un aspect en croissant. Entre
les traves spongieuses on trouve le tissu mdullaire hmatopoitique.
La matrice extra-cellulaire de los comporte une partie organique et une partie
minrale. La partie organique est constitue principalement de fibres de collagne de type 1 et
dautres protines non collagniques : lostocalcine, lostonectine, la thrombospondine, la
fibronectine, la vitronectine, lostopontine, et des protoglycanes. La partie minrale est
constitue de cristaux dhydroxyapatite. Des cytokines et des facteurs de croissance sont aussi
prsents dans la matrice extra-cellulaire osseuse.
Le remodelage osseux doit permettre la constitution dun squelette adapt la
croissance, la conservation de ses proprits mcaniques et de sa capacit dadaptation aux
contraintes, la rparation des fractures et la mise disposition du calcium quil stocke. Le
remodelage a lieu dans une structure dfinie appele BMU (Basal Multicellular Unit), unit
multi-cellulaire de base au sein de laquelle agissent de manire squentielle et couple les
ostoclastes qui rsorbent los ancien puis les ostoblastes qui apposent une matrice ostode
quils vont minraliser. Le couplage entre ces deux vnements constitue la base du concept
du remodelage.
Le cycle du remodelage dbute par une phase dactivation caractrise par la
diffrenciation des ostoclastes, suivie dune phase de rsorption de la matrice par les
ostoclastes murs. Les ostoclastes vont ensuite se dtacher, les prcurseurs des ostoblastes
vont se diffrencier en pr-ostoblastes puis en ostoblastes murs qui vont synthtiser et
dposer une nouvelle matrice comblant la lacune de rsorption. Une fois la matrice osseuse
synthtise et minralise les ostoblastes vont devenir des cellules bordantes (saplatissent et
bordent la surface de los). Une partie des ostoblastes vont subir un phnomne dapoptose,
une autre partie se laissera inclure dans la matrice pour devenir des ostocytes.
2. Les cellules osseuses
Les ostoblastes
a) Origine et plasticit de lostoblaste
Lossification enchondrale responsable de la formation des os longs est caractrise
par le dpt de matrice osseuse sur une matrice cartilagineuse.
Lossification membranaire au niveau des os plats procde dune apposition de matrice
extra-cellulaire scrte par les ostoblastes.
Au niveau des os plats, les ostoblastes proviennent de la diffrenciation de cellules
prcurseurs msenchymateuses drives de la crte neurale. La formation se fait alors par
condensation du msenchyme.
Au niveau de lendoste, les ostoblastes proviennent de la diffrenciation de cellules
souches du stroma-mdullaire. Ces dernires sont capables de se diffrencier en cellules
cartilagineuses, osseuses, musculaires ou adipocytaires sous linduction de facteurs de
transcription. Lexpression de Sox-9 induit la voie chondroblastique, celle de MyoD, la voie
myoblastique. Lexpression du proxisome PPAR2 (proliferator activated receptor 2) induit
la diffrenciation adipocytaire alors que celle de Cbfa/Runx2 est ncessaire pour la
diffrenciation ostoblastique.
b) Diffrenciation de lostoblaste
Lostognse est caractrise par lengagement et la prolifration de cellules
ostoprognitrices qui aprs arrt de la multiplication cellulaire se diffrencient en
ostoblastes fonctionnels chargs de la synthse et de la minralisation de la matrice osseuse.
Plusieurs marqueurs sont exprims de faon squentielle au cours de la diffrenciation
ostoblastique. La diffrenciation progressive de lostoblaste est caractrise par lexpression
de gnes ostoblastiques prcoces (PTH-R, rcepteur de la PTH ; ALP, phosphatase alcaline,
COLL-1, collagne de type 1 ; OP, ostpontine), ou tardifs (BSP sialoprotine osseuse ;
ostocalcine).
c) Fonction de lostoblaste
La fonction principale de lostoblaste est de synthtiser et de minraliser la matrice
osseuse au cours de la croissance du squelette, du renouvellement de la matrice osseuse chez
ladulte et de la rparation osseuse tout au long de la vie. La matrice osseuse est compose
majoritairement de collagne de type 1. Les ostoblastes synthtisent galement un grand
nombre de protines matricielles : lostocalcine et lostopontine qui reprsentent 50 % des
protines non collagniques de los, des molcules dadhsion qui interagissent avec les
intgrines, des protoglycanes et des facteurs de croissance.
Les ostoblastes scrtent dabord la matrice organique ou matrice ostode, structure
par les fibres de collagnes o les protines non collagniques sont intriques.
Il existe une rgulation plus lente du mtabolisme des parathyrodes, sur plusieurs
heures, par le mtabolite actif de la vitamine D (1,25 dihydroxyvitamine D) qui diminue le
taux de ARNm de la PTH exprime par les cellules parathyrodiennes.
Au niveau des reins, la PTH a une triple action pour rguler la calcmie :
- Elle augmente la rabsorption du calcium
- Elle augmente lexcrtion du phosphate
- Elle active lhydroxylase 1a qui transforme la vitamine D en son mtabolite actif :
1.25-(OH)2 D au niveau du tubule proximal.
Sur los, la PTH a plusieurs effets :
- Augmente la rsorption osseuse par stimulation de la diffrentiation des ostoclastes
et de leur prolifration.
- Effets anaboliques sur la croissance osseuse et la formation osseuse par une triple
action de la PTH sur les ostoblastes :
Conversion des cellules bordantes en ostoblastes
Stimulation de lexpression par les ostoblastes matures de facteurs de croissance tels,
IGF 1, TGF, FGF
Prolongation de la vie de lostoblaste en inhibant lapoptose
Vitamine D
La vitamine D a 2 sources. La vitamine D3 est forme partir des UV, la vitamine D2
est dorigine alimentaire. Ces 2 formes voluent de faon identique. La vitamine D est peu
circulante et est rapidement stocke dans le tissu adipeux (rserve mobilisable plusieurs mois)
ou est mtabolise. La mtabolisation de la vitamine D se fait en 2 tapes. La premire se fait
dans le foie o elle subit une hydroxylation en 25. La deuxime se fait dans le rein o elle est
hydroxyle en 1 par une 1a hydroxylase. Les taux de 1,25 (OH) 2 vitamine D sont maintenus
stables par le contrle de lactivit de lhydroxylase par la PTH. Le catabolisme de la 1,25
(OH) 2 vitamine D se fait par une 24 hydroxylase qui donnera des mtabolites rapidement
limins aprs mtabolisation et dgradation.
La 1,25 (OH) 2 vitamine D reprsente le principal principe actif de la vitamine D. Elle
est implique dans lhomostasie du calcium et du phosphate. Sa principale action est de
stimuler labsorption intestinale du calcium et du phosphate.
Au niveau de los, elle active la diffrentiation et la maturation des ostoblastes en
prsence de PTH. A doses physiologiques, leffet est anabolique et les ostoblastes scrtent
la matrice osseuse. A doses importantes, leffet est inverse. Les ostoblastes activent la
diffrentiation et la prolifration des ostoclastes qui vont dtruire los et permettre la
mobilisation du calcium. Elle rgule aussi lhomostasie calcique en agissant sur la
parathyrode, o elle induit une suppression de la prolifration des cellules parathyrodiennes
qui scrtent PTH.
La 1,25 (OH) 2 vitamine D agit par lintermdiaire dun rcepteur la vitamine D
(VDR), qui est nuclaire ; Linvalidation du gne qui code pour VDR, chez la souris induit
une diminution de la formation osseuse. A linverse sa surexpression favorise la formation de
los partir du prioste. Ces donnes montrent que la vitamine D a un effet anabolique
important sur lostognse in vivo.
Elle stimule galement lexpression de gnes ostoblastiques comme lostopontine et
lostocalcine, ce dernier effet impliquant Cbfa1.
La Vitamine D est indispensable la minralisation du tissu osseux cest--dire laccrtion
du minral (calcium pour 90 %) sur la trame collagnique labore par les ostoblastes.
Estrognes
Les estrognes sont avant tout des inhibiteurs de la rsorption osseuse. Les estrognes
exercent des effets directs et indirects importants sur les ostoblastes. Les ostoblastes
expriment les rcepteurs de type et . Le rle de ces rcepteurs dans le contrle de
lostognse reste cependant tablir. In vitro, les estrognes augmentent la prolifration et
la diffrentiation des ostoblastes ainsi que la prolifration des prcurseurs via une
augmentation de la production de facteurs locaux tels que le TGF-, lIGF. Les estrognes ont
en plus des effets anti-apoptotiques sur les ostoblastes.
Chez la femme en post mnopause, la perte de la masse osseuse serait plus li un
dfaut de la balance entre formation et perte osseuse.
Glucocorticoides
Leurs effets sont multiples et complexes sur les ostoblastes et varient selon leur stade
de maturation. In vivo, la dexamthasone inhibe la prolifration des prostoblastes et induit
long terme une diminution de la formation osseuse. Ils stimulent lapoptose des ostoblastes.
Contrairement aux estrognes, les glucocorticoides stimulent lexpression de RANKL et
rduisent celle de lOPG par les cellules stromales/ostoblastes, ce qui induit une
augmentation de la diffrentiation des ostoclastes.
Autres hormones
Dautres hormones pourraient contribuer la rgulation des gnes exprims par
lostoblaste. Ainsi, le rcepteur nuclaire orphelin ROR, exprim dans les cellules
ostoformatrices augmente lexpression de la sialoprotine osseuse et rprime celle de
lostocalcine.
Lostoformation est par ailleurs rgle au niveau central par la Lectine.
Rle des facteurs locaux (facteurs de croissance et cytokines)
Plusieurs facteurs de croissance sont dimportants rgulateurs de recrutement, de la
diffrentiation et de la fonction de lostoblaste. Ils vont favoriser lexpression par les
ostoblastes de plusieurs cytokines. Les facteurs les plus importants sont ceux produits par les
ostoblastes et qui sincorporent dans la matrice osseuse, cest--dire les IGF, le TGF-, les
BMP, et les FGF.
LIGF-1
LIGF-1 active la prolifration ostoblastique et la synthse de collagne de type I in
vitro et la formation osseuse in vivo.
TGF
Le TGF est un facteur local fondamental dans le contrle de lostognse. TGF-
stimule la formation osseuse, la prolifration des pr-ostoblastes ainsi que la production de
collagne de type I et de lostopontine. TGF- inhibe la dgradation de la matrice en inhibant
lactivit de la collagnase, a un effet anti-apoptotique sur les ostoblastes. En dehors de ses
effets anaboliques, TGF- contrle la diffrentiation ostoclastique en augmentant la
production de lOPG par les cellules stromales et les ostoblastes.
Les BMPs (bone morphogenetic proteins)
Les BMPs ont des proprits ostoinductives in vivo. Les BMPs ( 2 7) appartiennent
la famille des polypeptides TGF . Les BMPs sont produites par les ostoblastes et jouent
Lostoclaste
a) Origine et diffrenciation des ostoclastes
Lostoclaste est dorigine hmatopotique et est responsable de la rsorption osseuse.
Les ostoclastes ont une origine commune avec les monocytes/macrophages. La spcification
des pro-monocytes en ostoclastes se fait sous linfluence de facteurs de transcription et de
facteurs de croissance dont les principaux sont au nombre de trois : M-CSF, RANKL (= le
ligand du rcepteur RANK), et son antagoniste lostoprotgrine (OPG). La maturation des
ostoclastes et lacquisition de leur fonction spcifique se font aprs leur migration vers la
surface osseuse, et leur fusion asynchrone, entranant la formation dune cellule multinuclee.
b) Systme RANKL/RANK/OPG
RANKL (receptor activator of nuclear factor (NF-kB ligang) est une protine lie la
membrane cellulaire, et exprime dans de nombreux tissus comme les cellules endothliales et
les lymphocytes T. Dans los, RANKL est synthtis par les cellules msenchymateuses du
stroma-mdullaire, par les ostoblastes et les ostoclastes. Les ostoblastes matures expriment
peu RANKL alors que les cellules du stroma-mdullaire lexpriment en quantit importante.
La principale action de RANKL est de stimuler la diffrenciation des ostoclastes, leur
maturation et den inhiber lapoptose. La diffrenciation des ostoclastes par RANKL ne peut
se raliser quen prsence de M-CSF. Lactivation des ostoclastes a t mise en vidence
chez des souris transgniques dficientes dans le gne RANKL. Ces souris ont prsent une
ostoptrose svre et labsence complte dostoclaste.
Le rcepteur de RANKL est RANK. RANK est une protine transmembranaire qui
appartient la famille des rcepteurs du TNF. Dans los, RANK est uniquement exprim dans
les ostoclastes. Dans les autres tissus RANK est surtout exprim dans les fibroblastes, les
cellules dendritiques et les lymphocytes T et B. RANK est essentiel la diffrenciation et la
survie des ostoclastes.
Lostoprotgrine (OPG) est appele aussi rcepteur leurre. Elle se lie RANKL et
empche son action. OPG appartient la famille des rcepteurs du TNF. Dans los, OPG est
synthtise par les cellules de la ligne ostoblastique. Sa scrtion augmente dautant plus
que le degr de diffrenciation des cellules est lev. In vitro, OPG inhibe la diffrenciation,
la survie et la fusion des prcurseurs des ostoclastes. Elle inactive les ostoclastes matures et
acclre leur apoptose. In vivo, les souris qui surexpriment le gne OPG, dveloppent une
ostoptrose svre et les souris dficientes, une grave ostoporose.
OPG et RANKL ont donc des effets inverses sur lostoclastognse.
Toutes les hormones et les facteurs locaux qui agissent sur les ostoclastes ont une
action sur le systme RANKL, RANK et OPG. Cest le cas de PTH et de la vitamine D. Les
cytokines inflammatoires IL 1 et TNF augmentent la destruction osseuse en stimulant la
synthse de M-CSF et de RANKL par les prcurseurs ostoblastiques mdullaires, ce qui
renforce le nombre et lactivit des ostoclastes. Lexpression de RANKL est galement
stimule par IL6 et les gluco-corticodes. TGF-, oestrognes et BMP augmentent
lexpression dOPG. RANKL et OPG sont donc les cls du systme agoniste/antagoniste qui
rgule le devenir des ostoclastes : diffrenciation, fusion, activation, survie, apoptose.
CONCLUSION
Le remodelage osseux est gouvern par des processus complexes o interviennent des
facteurs locaux et systmiques inter-dpendants, des lignes cellulaires en constante
diffrenciation et recrutement, des contacts cellules-cellules et cellules-matrice extracellulaire.
Les cellules ostoblastiques du stroma-mdullaire avec RANKL seraient les principaux
responsables de lorchestration du site de destruction et de formation de la matrice osseuse.
Beaucoup de questions restent encore en suspens. Les progrs dans la comprhension de ces
processus permettront de mieux apprhender les mcanismes de pathologies osseuses et
didentifier de nouvelles cibles pour le dveloppement de stratgies thrapeutiques.