DRUG DESIGN ET CHIMIE COMBINATOIRE

La plupart des mdicaments que nous utilisons aujourd'hui ont t dcouverts

par criblage systmatique d'un grand nombre de molcules que la nature avait
mises au point . Afin dacclrer linnovation dans le domaine du mdicament,
on peut sappuyer sur la connaissance dtaille dune cible cest le drug design, conception de mdicament, ou optimiser le processus de tri cest la voie
choisie pour la chimie combinatoire.

Ainsi, dans le cas d'un peptide compos de 6 acides amins, chaque acide amin
tant choisi au hasard parmi les 20 possibles, il existe 206 soit 64 millions de molcules
possibles. Une synthse de peptides effectue de manire alatoire produit donc sur
cette simple base 64 millions de molcules nouvelles. Le mme principe peut tre
appliqu des briques lmentaires non plus naturelles, mais de nature chimique, mais
le nombre des radicaux chimiques tant bien suprieur 20!
Par rapport aux techniques utilisant des molcules biologiques, il faut savoir que
la chimie combinatoire est plus difficile contrler. En effet, une fois la banque
constitue, il reste reprer la molcule qui prsente une activit. Il faut alors tre
capable den tester le plus grand nombre possible de manire rapide et automatique. La mise au point de ces mthodologies de criblage est un enjeu essentiel pour
la recherche pharmaceutique.

Mcanismes : ciblage ou diversification

Le drug design ncessite de connatre trs prcisment la structure de la
cible, par exemple une enzyme que lon souhaite inhiber. Pour cela, lenzyme cible doit
tre cristallise, si possible en association avec son substrat naturel. A laide de linformatique, un mdicament peut alors tre moul la forme du site actif de lenzyme, produisant un inhibiteur comptitif par encombrement . La connaissance des
mcanismes de catalyse permet de concevoir des inhibiteurs plus raffins : inhibiteurs
irrversibles, substrats suicides, etc.
Mais le drug design est plus facilement applicable lamlioration de molcules
identifies par criblage qu la conception de molcules entirement nouvelles.
La recherche de mdicaments nouveaux a rcemment connu dimportants dveloppements : la chimie combinatoire et le criblage haut dbit. La chimie combinatoire consiste effectuer des synthses en combinant au hasard un ensemble
dlments de base. Mme si le nombre de ces lments est rduit, la diversit des
molcules produites peut tre trs grande, du fait de la combinatoire possible.

Perspectives : des molcules de tous types

La chimie combinatoire est en plein essor actuellement. Elle permet d'obtenir
une diversit infinie de nouvelles molcules. Cependant, la route est longue
pour parvenir, partir d'une molcule souche, un vrai mdicament utilis en pratique quotidienne. Les premiers mdicaments issus de telles techniques devraient
cependant apparatre dans un grand nombre de spcialits.
Pour en savoir plus : AIM n 28, La conception des mdicaments

BANQUE DE CANDIDATS

Gne

CONNAISSANCE DU GENE

2 000 extraits

DTERMINATION DE LA PROTINE

de substances
naturelles

20 000 molcules
disponibles sur tagre

Protine (ici, une enzyme)

produite par gnie gntique

CRISTALLISATION
Etude aux rayons X

Gnration de millions de molcules nouvelles

Mlange dacides amins

CRISTALLISATION
IMPOSSIBLE

Mlange de
radicaux chimiques
UTILISATION DE LA PROTINE CIBLE
POUR SLECTIONNER LES MOLCULES

MODLISATION
A PARTIR
DE PROTINES
SIMILAIRES

Modle
de protine
en 3D

LIAISON
SUR COLONNE

MICROPLAQUE

Protine cible
Molcules
candidates
DRUG DESIGN
AMLIORATION
Sculpture
informatise
permettant
de concevoir
un inhibiteur
thorique

COCRISTALLISATION
Etude aux rayons X

Protine
avec son
substrat +
molcules
candidates

Cration, sur ces donnes,

dune premire srie de composs
CYCLES
DOPTIMISATION

TESTS
BIOCHIMIQUES

Candidat

Substrats ou
ligands naturels
Candidats
Mdicaments
retenus
existants
Eventuellement, valuation de molcules existantes
ressemblant celles calcules par lordinateur

Candidat actif :
pas de raction
(pas de
coloration)

Candidat inactif :
raction
(coloration
bleue)

COMMENT CRER
UN INHIBITEUR DUNE PROTINE
DES MDICAMENTS CALCULS
PAR ORDINATEUR
A partir de la dcouverte dun gne, on
produit la protine code par ce gne,
souvent une enzyme que lon va
chercher inhiber. Si cette protine
cible est cristallisable ou si on possde
des protines similaires cristallisables,
il est possible dobtenir par ordinateur
une image en trois dimensions de la
conformation spatiale de la cible.
Commence alors la conception du
mdicament proprement dite :
lordinateur calcule quel compos
pourrait jouer le rle dinhibiteur. On
ralise alors des composs suivant ces
instructions et on les soumet des
tests biochimiques dactivit. Les
composs slectionns seront alors
progressivement perfectionns lors de
cycles d'optimisation. Durant cette
phase, les candidats mdicaments sont
cocristalliss avec la protine cible
pour savoir sils sembotent bien.
On peut de la mme faon optimiser
des substances dorigine naturelle ou
artificielle dj disponibles.
LE MDICAMENT CHOISI
PAR SA CIBLE
Autre procd pour aboutir un
mdicament nouveau : le criblage
automatique de trs nombreux
composs. Ces composs peuvent
provenir dune banque de substances
dorigine naturelle ou artificielle, ou ils
peuvent tre gnrs par combinaison
au hasard dacides amins ou de
radicaux chimiques.
Le criblage est effectu laide de
tests sur colonne ou sur microplaque
puits, dans lesquels la protine cible
fixe la molcule candidate parmi toutes
celles qui lui sont proposes.
Certes, les molcules choisies ne
sont pas encore des mdicaments. Il
faut vrifier que les proprits de
liaison se traduisent bien par des effets
inhibiteurs (et non agonistes). Ensuite,
que le peptide a des proprits
physicochimiques compatibles avec la
pharmacologie. Et bien souvent, le
peptide devra tre imit par une
molcule de synthse : mais cela, le
design molculaire est capable de
laccomplir.