Master 2 MIGS : Mathmatiques pour lInformatique Graphique et les Statistiques

Promotion 2014 - 2015

Application dun modle conjoint classes latentes pour

ltude des trajectoires dexposition professionnelle
lamiante et le risque de survenue du msothliome pleural

Prsent par :
Amin EL GAREH

Encadr par les membres de lquipe Biostatistique, Inserm U897 de Bordeaux :

Emilie LEVEQUE, Ingnieure en Biostatistique
Karen LEFFONDRE, Matre de confrences en Biostatistique

Lectrice :
Caroline TRUNTZER, Ingnieure en Biostatistique

Table des matires

1

Introduction

Contexte pidmiologique et modlisation classique de lexposition

2.1 Gnralits sur lamiante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7
7

2.2

Gnralits sur le msothliome pleural . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.3

Modlisation classique de lexposition lamiante . . . . . . . . . . . . . . 10

Donnes pidmiologique
3.1
3.2

Schma de ltude cas-tmoins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Recueil de linformation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

3.3

Evaluation de lexposition lamiante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

3.3.1

11

Matrice emplois-expositions lamiante . . . . . . . . . . . . . . . 13

3.3.1.1
3.3.1.2

Intituls demplois . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Indices dexposition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

3.3.1.3

Le niveau de lexposition . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

Modlisation statistique : thorie

16

4.1

Le modle mixte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

4.2
4.3

Le modle logistique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Le modle conjoint classes latentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
4.3.1

4.3.2

Spcification du modle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
4.3.1.1

Le modle mixte classes latentes . . . . . . . . . . . . 19

4.3.1.2
4.3.1.3

Le modle logistique classes latentes . . . . . . . . . . 20

Le modle logistique multinomial . . . . . . . . . . . . . 20

Estimation des paramtres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

4.3.2.1

Maximum de vraisemblance . . . . . . . . . . . . . . . . 21

4.3.3

4.3.2.2 Algorithme doptimisation . . . . . . . . . . . . . . . . 22

Capacit discriminante du modle . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

4.3.4

Adquation du modle aux donnes . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

i

Modlisation statistique : application

25

5.1

Variables utilises . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

5.2

Le modle conjoint classes latentes pour donnes cas-tmoins lamiante

5.2.1 Le modle non linaire mixte classes latentes pour ltude des

26

trajectoires dexposition professionnelle lamiante . . . . . . . . 27

5.2.2

Le modle logistique classes latentes pour dterminer le risque de

5.2.3

survenue du msothliome pleural . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Le modle logistique multinomial pour dterminer la probabilit
quun individu i appartienne la classe g . . . . . . . . . . . . . . 28

5.3

Programmation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
5.3.1
5.3.2

Paramtres de la fonction Jointlcmm . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

Modification de la fonction Jointlcmm . . . . . . . . . . . . . . . . 30

Rsultats
6.1

31

Description des donnes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

6.1.1

Description des professions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

6.1.2
6.1.3

Caractristiques des cas et des tmoins . . . . . . . . . . . . . . . 33

Distribution de lexposition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

6.2

Description des trajectoires de lexposition lamiante . . . . . . . . . . . 37

6.3

Rsultats de la modlisation conjointe une classe latente pour les donnes

cas-tmoins lamiante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
6.3.1 Validation des rsultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
6.3.2

Etude des rsultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

6.3.2.1

La trajectoire moyenne de lexposition lamiante . . . 40

6.3.2.2
6.3.2.3

Analyse des rsidus et des effets alatoires . . . . . . . . 41

Transformation des donnes . . . . . . . . . . . . . . . . 43

Discussion et perspective

45

Conclusion

47

Rfrences

48

Annexes

51

ii

Listes des figures

2.1
2.2

Schma des poumons 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Scanner en coupe coronale - msothliome pleural gauche 2 . . . . . . . . .

2.3

Schma des profils de trajectoire individuelle de lexposition . . . . . . . . 10

6.1

Groupes socioprofessionnels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

6.2

Distribution marginale des doses de lexposition lamiante chez les cas et

8
9

chez les tmoins avec ou sans les valeurs nulles . . . . . . . . . . . . . . . 36

6.3

Les trajectoires des doses de lexposition lamiante pour n = 10 hommes

6.4

(5 cas et 5 tmoins) pris partir dun tirage alatoire . . . . . . . . . . . . 37

La trajectoire moyenne estime pour les doses de lexposition lamiante . 40

6.5

Distributions et droites de Henry des rsidus et des effets alatoires . . . . . 42

6.6

Les valeurs prdites en fonction des rsidus . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

6.7

Distribution marginale du logarithme des doses de lexposition lamiante

chez les cas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

6.8

Distribution marginale du logarithme des doses de lexposition lamiante

chez les tmoins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

iii

Listes des tableaux

3.1
3.2

Extrait dune matrice emplois-expositions . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Rglementation franaise sur lusage de lamiante . . . . . . . . . . . . . . 13

3.3

Probabilit de lexposition lamiante dun emploi . . . . . . . . . . . . . 14

3.4

Frquence de lexposition lamiante dun emploi . . . . . . . . . . . . . 14

3.5

Intensit de lexposition directe, passive et indirecte lamiante pour un

emploi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

6.1

Rpartition des hommes dans les diffrentes catgories de naissance . . . . 34

6.2

Caractristiques des cas concernant leur ge la date index et leur exposition

professionnelle lamiante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

6.3

Caractristiques des tmoins concernant leur ge la date index et leur

exposition professionnelle lamiante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

6.4

Estimations des paramtres du modle conjoint, mixte et logistique faites

respectivement avec les fonctions Jointlcmm, lmer et glm . . . . . . . . . . 39

iv

Remerciements
Je tiens tout dabord remercier Emilie Lvque, Aude Lacourt et Karen Leffondr
pour mavoir encadr, accompagn, renseign et conseill tout au long du stage. De par
leurs expriences et leurs rflexions, elles mont convaincu de limportance quil y avait
sintresser la fois lpidmiologie et la fois laspect mathmatique qui en rsultait. Je
souhaite aussi souligner la qualit de cette quipe qui par sa disponibilit et par son efficacit
a su influencer mon travail aussi bien en termes mathmatiques que rdactionnel.
Je remercie de plus, Viviane Philipps et Ccile Proust-Lima pour les informations et les
conseils quelles ont pu mapporter sur la modification du programme permettant destimer
les paramtres dun modle conjoint classes latentes dans le cas de donnes cas-tmoins.
Jadresse galement mes remerciements aux enseignants du Master 2 MIGS de Dijon
qui durant ces deux dernires annes nous ont apport les connaissances ncessaires notre
russite dans le milieu professionnel.
Je remercie videmment mes camarades du bureau Student : Dinabou Sylla, Cheikh
Ndour, Rmi Kabor et Bernard Silenou pour leur convivialit.
Jajouterais cette occasion un remerciement Jean-Franois Tessier et aux membres
du 124 Club pour leur ouverture desprit et leur joie de vivre.

Structure daccueil

LInserm
LInserm : LInstitut national de la sant et de la recherche mdicale a t cre en 1964.
Cest un tablissement public national plac sous la tutelle conjointe du ministre de la sant
et du ministre de la recherche. Les missions de lInserm sont :
damliorer la comprhension des maladies.
de raccourcir les dlais de suivi pour faire bnficier les patients, le monde mdical
et les partenaires nationaux et internationaux, des rsultats de la recherche.

LInserm intervient dans la recherche de 4 faons diffrentes :

par lintermdiaire de ses 353 units de recherche, services communs et quipes de
recherche implants sur tout le territoire franais.
par des centres dinvestigation clinique, au nombre de 21, implants au sein dtablissements hospitaliers.
par des contrats pluriannuels accords des laboratoires extrieurs.
par une participation active dquipes relevant de diverses institutions, 69 Instituts Fdratifs de Recherche (IFR) et 1 Rseau Fdratif de Recherche (RFR) en partenariat
avec les hpitaux, les universits et les autres institutions de recherche.

Lunit de recherche Inserm U897

Le centre de recherche Inserm U897 : "Recherche en Epidmiologie et Biostatistique"
a t cre en 2007, il se situe sur le site de lISPED lUniversit de Bordeaux et est
proximit du CHU de Bordeaux. Il est actuellement dirig par Christophe TZOURIO
(directeur) et Rodolphe THIEBAUT (directeur adjoint). Au sein de lunit, il existe plusieurs
catgories de personnel de recherche, en majorit des ingnieurs (160) mais aussi des
chercheurs et des enseignants-chercheurs (59). La plupart des acteurs scientifiques sont
impliqus dans la ralisation de projets, qui dpendent des thmatiques de recherche traites
par lquipe. Il existe 7 quipes de recherche labellises :
Biostatistique : modles dynamiques en pidmiologie.
Epidmiologie et neuropsychologie du vieillissement crbral.
Epidmiologie de linfection par les virus de limmunodficience humaine et maladies associes.
VIH, cancer et sant globale dans les pays ressources limites.
Epidmiologie de la nutrition et des comportements alimentaires.
Sant et environnement.
Prvention et prise en charge des traumatismes.

Les thmatiques de recherche des quipes sont trs varies, elles peuvent porter sur le
VIH, le vieillissement, la nutrition, lenvironnement, le cancer, les accidents, ...
Cest dans lquipe Biostatistique de lInserm U897 de Bordeaux que jai effectu
mon stage de fin dtude, il a t encadr par Emilie LEVEQUE et co-encadr par Karen
LEFFONDRE entre le 1er avril et le 11 septembre. Lquipe Biostatistique est dirige par
Hlne Jacqmin Gadda et est organise autour de doctorants, de chercheurs, denseignantchercheurs et dingnieurs dont lobjectif est de dvelopper des mthodes statistiques
pour analyser des donnes pidmiologiques ou des donnes issues dessais cliniques. La
motivation principale porte sur les modles dynamiques et leurs applications concernant
principalement la maladie dAlzheimer, le SIDA, le cancer ou la maladie rnale chronique.

LISPED
LISPED : Institut de Sant Publique dEpidmiologie et de Dveloppement a t cre
en 1997, cest une composante de lUniversit de Bordeaux qui depuis le 1er janvier 2014
est rattach au Collge Sciences de la Sant. Linstitut sous la direction de Louis-Rachid
Salmi et sous la direction honoraire de Roger Salamon a comme mission principale de
former les professionnels de la sant publique de demain sur des domaines spcifiques de
lpidmiologie, la biostatistique, linformatique mdicale, le management des organisations
mdicales et mdico-sociales, la promotion de la sant et la sant internationale.
LISPED propose dans le cadre de formations initiales et continues dapprofondir les
connaissances des tudiants sur des divers sujets. Les formations dispenses par lISPED
sont :
1 Master Sciences, technologies, sant mention Sant Publique, avec diffrentes
spcialits comme : lpidmiologie, la biostatistique, linformatique mdicale, le
management des organisations mdicales et mdico-sociales, la promotion de la
sant et dveloppement social, et la sant internationale.
+25 DU (diplmes universitaires en prsentiel et/ou distance) visant apporter
des connaissances sur les sciences humaines et sant, soins palliatifs, urgences
et toxicologie, personnes ges, pidmiologie et valuation, ergonomie, SIDA,
communication scientifique, promotion de la sant. . .
LISPED regroupe des partenaires tels que le CHU de Bordeaux, le Centre Inserm
U897, lInstitut national de veille sanitaire, lAgence rgionale de sant, le Conseil Rgional
dAquitaine mais galement de nombreux partenaires parmi les entreprises et associations
du secteur mdico-social ou de lindustrie du mdicament.

Chapitre 1
Introduction
En pidmiologie, les donnes longitudinales (mesures rptes) sont souvent utilises
lorsque lon souhaite suivre dans le temps des individus exposs un ou plusieurs agents
pathognes. Lanalyse de ces donnes se fait gnralement au travers du modle mixte
dvelopp par Laird et Ware en 1982 [1]. Il permet dtudier la trajectoire moyenne des
individus tout en tenant compte de la variabilit individuelle et de la corrlation intraindividuelle. En 1996, Verbeke et Lesaffre [2] ont propos dtendre ce modle dans le
cas de donnes htrognes, permettant ainsi dtudier les trajectoires moyennes des souspopulations homognes (populations au sein desquelles les observations ont la mme
distribution [3]). La motivation qui nous amne considrer ce modle plutt quun autre
vient du fait que pour chaque sous-population homogne nous souhaitons connatre leur
trajectoire moyenne dexposition professionnelle lamiante.
De plus, nous nous sommes intresss au risque davoir une maladie. Gnralement, en
pidmiologie, lorsque lon souhaite aborder la modlisation dun tel vnement (absence
ou prsence dune pathologie) on utilise un modle logistique, qui peut tre tendu pour des
donnes htrognes. Dans notre cas, la maladie que lon souhaite tudier est le msothliome pleural (MP) (lun des cancers de la plvre), et cest partir du modle logistique que
lon envisage de dterminer le risque de survenue de ce cancer pour chacun des profils de
trajectoires dexposition que lon aura identifi.
Enfin, lapproche que nous avons retenue pour tudier simultanment les profils de
trajectoires dexposition et le risque associ de survenue du msothliome pleural, consiste
utiliser un modle conjoint. Il permet de lier un modle mixte (pour les donnes longitudinales) avec gnralement un modle de survie (pour le dlai dvnement) via une
variable latente. Gnralement, il existe deux types de modlisation conjointe : le modle
conjoint effets alatoires partags et le modle conjoint classes latentes. Nous nous
5

sommes principalement focaliss sur la modlisation conjointe classes latentes car lautre
approche (effet alatoire partag) ne permet pas didentifier des trajectoires. Elle a t
dveloppe rcemment, dabord pour tudier lassociation entre lvolution dun marqueur
et la survenue dun vnement clinique. Par exemple, Lin et al. en 2000 [4] ont tudi
les profils dvolution de la PSA (Prostate-Specific-Antigen) et leur association avec la
survenue dun cancer de la prostate. En 2008, Garre [5] a tudi la survenue de rejet de
greffe conjointement lvolution de marqueurs longitudinaux sanguins.
Dans cette tude, nous avons notre disposition des donnes issues dune tude castmoins franaise, retraant lhistoire de lexposition professionnelle lamiante des cas
(sujets ayant dvelopp un MP) et des tmoins (sujets nayant pas dvelopp de MP). A
partir de ces donnes, nous souhaitons appliquer le modle conjoint classes latentes afin
didentifier les diffrents profils de trajectoires dexposition lamiante et le risque de
MP associs. Cependant, notre connaissance, ce type de modle na encore jamais t
utilis dans le cadre dune tude cas-tmoins qui sanalyse gnralement avec un modle de
rgression logistique et non avec un modle de survie [6] [7]. Nous allons donc tre amens
adapter le modle actuel en remplaant le modle de survie (pour le dlai dvnement)
par un modle logistique (pour la ralisation de lvnement).

Lobjectif de mon stage tait donc dadapter un programme existant permettant destimer
un modle mixte classes latentes conjoint avec un modle de survie (package lcmm de R)
des donnes cas-tmoins, et dappliquer le modle aux donnes cas-tmoins franais sur le
MP et lamiante.

Chapitre 2
Contexte pidmiologique et
modlisation classique de lexposition
2.1

Gnralits sur lamiante

Le terme damiante regroupe une famille de minraux fibreux 1 et cristallins dorigine

naturelle. Il existe deux grandes classes minralogiques : les serpentines et les amphiboles.
Dans le groupe des serpentines lespce la plus courante est un silicate de magnsium appel
chrysotile. Tandis que dans le groupe des amphiboles les cinq espces caractristiques sont :
lamosite, le crocidolite,lanthophyllite, lactinolite et la trmolite.
Au dbut du XXme sicle, les fibres damiante ont t majoritairement utilises dans
les industries (industrie du textile, industrie de lautomobile, industrie calorifugeage et
ltanchit,...) pour leurs proprits physico-chimiques et pour leurs faibles cots. Les
produits base damiante les plus couramment utiliss taient les produits en amianteciment, les produits textiles, le papier-carton pour lisolation thermique ou lectrique et les
produits divers.
En France, bien quinterdit depuis 1997, lamiante class par le Centre international
de recherche sur le cancer (Circ) dans le groupe 1 des substances cancrignes pour ltre
humain, 2 est actuellement, selon lInstitut National de Recherche et de Scurit (INRS),
encore prsent dans de nombreux btiments et quipements. Le risque amiante reste sous1. Les fibres damiante sont des silicates hydrats de forme allonge dont le rapport longueur sur diamtre
est suprieur ou gal 3 micron (3/103 mm).
2. La classification tablie par le Circ distingue 5 groupes dagents : agent cancrogne pour ltre humain
(groupe 1) ; agent probablement cancrogne pour ltre humain (groupe 2A) ; agent possiblement cancrogne
pour ltre humain (groupe 2B) ; agent non classable (groupe 3) ; agent probablement non cancrogne (groupe
4).

estim dans certaines professions qui peuvent y tre exposes. Or, les maladies lies
lamiante reprsentent aujourdhui la deuxime cause de maladies professionnelles et la
premire cause de dcs lie au travail (hors accidents).

2.2

Gnralits sur le msothliome pleural

Selon la dfinition de la ligue suisse contre le cancer 3 , la plvre est une membrane
constitue de deux feuillets : le feuillet intrieur qui recouvre les poumons et le feuillet
extrieur qui recouvre la cavit thoracique.

F IGURE 2.1 Schma des poumons 4

Le processus de dveloppement du msothliome pleural commence au sein de la plvre.

Elle se retrouve envahie par une cellule anormale (cancreuse) qui va se multiplier jusqu
former une masse de cellules anormales (tumeur) capable dobstruer la plvre toute entire.
Par la suite, la maladie peut se propager vers les organes proches comme le poumon ou
le diaphragme, provocant ainsi des difficults respiratoires (toux, douleurs dans la cage
thoracique,...). Le diagnostic est ralis partir dune exploration aux rayons X de la cage
3. http://www.liguecancer.ch/fr/a_propos_du_cancer/types_de_cancer/mesotheliome_
malin/
4. http://www.liguecancer.ch/fr/a_propos_du_cancer/types_de_cancer/mesotheliome_
malin/

thoracique qui peut tre complmente par des prlvements de tissu ou de liquide dans la
cavit pleurale.

F IGURE 2.2 Scanner en coupe coronale - msothliome pleural gauche 5

En gnral, le traitement dun msothliome pleural comprend une intervention chirurgicale, une radiothrapie, une chimiothrapie ou une combinaison de ces mthodes. Lorsquil
est dcel un stade avanc, un msothliome pleural ne peut pas tre guri.
Les principales caractristiques du msothliome pleural sont :
un temps de latence entre la premire exposition et le dveloppement du msothliome qui est rarement infrieur 20 ans, cest dire quil peut se drouler une longue
priode avant que le sujet ne ressente de les premiers symptmes de la maladie [8].
une mediane de survie denviron 12 mois et un taux de survie infrieur 10% aprs
5 ans [9].
une survenue de la maladie qui est rare, environ 1 cas par million dhabitants non
exposs et par an [10].
un facteur risque commun, lamiante ,dorigine principalement professionnelle [11]
mais aussi environnementale [12], elle expliquerait la majorit (80%-85%) des
msothliomes pleuraux.
5.
http://www.arcagy.org/infocancer/localisations/voies-aeriennes/
mesotheliome-pleural/le-diagnostic-et-la-stadification.html

2.3

Modlisation classique de lexposition lamiante

En gnral dans lanalyse des donnes cas-tmoins, lexposition lamiante est quantifie dans le modle de rgression logistique classique au travers dun indice cumul de
lexposition ICE [13] :
ni

ICEi =

Yi j

, et qui sexprime en fibres/ml.

(2.1)

j=1

o,
ni est le nombre dobservations faites dans le temps (en anne) pour lindividu i.
Yi j est la dose dexposition que lindividu i a reu un instant j (en anne). Elle a t
calcule partir des indices de lexposition dfinis dans la partie 3.3.1 du rapport.

Linconvnient de cet indice est quil ne distingue pas les diffrents profils dexposition,
sur la figure [2.3], on donne lexemple de 3 sujets qui ont t exposs dans leur carrire
professionnelle aux mmes instants (mme dbut et mme fin) lamiante. Bien quils
ont t diagnostiqus au mme moment, ils ont tous une trajectoire dexposition diffrente
(croissante, dcroissante ou constante). Si on sintresse uniquement leur valeur de lICE,
alors on va perdre linformation que lon avait sur ces diffrentes trajectoires dexposition. Or,
cette information est importante puisquelle nous renseigne sur lvolution de lexposition
au cours du temps. Lide par la suite est de prendre en compte laspect temporel des doses
dexposition afin didentifier les diffrents profils de trajectoires de lexposition, et destimer
les risques de MP associs laide dun seul modle, le modle conjoint mixte classes
latents.

F IGURE 2.3 Schma des profils de trajectoire individuelle de lexposition

10

Chapitre 3
Donnes pidmiologique
3.1

Schma de ltude cas-tmoins

Dans la recherche tiologique 1 , lorsque lon sintresse aux maladies rares comme le
msothliome pleural (moins de 1 cas par million dhabitants non exposs par an) on prfre
faire une tude cas-tmoins plutt quune tude de cohorte. Notre tude cas-tmoins a t
ralise en France entre 1987 et 2007, elle est constitue de cas (personnes ayant contract
un MP) et de tmoins (personnes nayant pas contract un MP). Chaque cas a t appari
deux tmoins, en frquence sur le sexe et sur lanne de naissance (+/- 5 ans).
Les cas proviennent dune tude cas-tmoins ralise en milieu hospitalier entre 1987 et
1993 [14], et dun programme de surveillance PNSM (Programme National de Surveillance
du Msothliome) entre 1998 et 2006 [15].
Les premiers tmoins ont t tirs alatoirement partir dun chantillon ralis par
le DST-InVS 2 en 2007, qui retrace lensemble des professions exerces dans une carrire.
Les seconds tmoins proviennent dune quinzaine dtudes pidmiologiques ralises en
France entre 1984 et 2000.
Dans cette analyse, seuls seront inclus les hommes exposs puisquils ont t plus
frquemment exposs lamiante que les femmes. Notre chantillon est constitu de 2469
hommes dont 1046 cas et 1423 tmoins.
1. Recherche et tude des causes des maladies.
2. Dpartement Sant Travail - Institut de Veille Sanitaire

11

3.2

Recueil de linformation

Le recueil de linformation a t effectu sur la base de questionnaires standardiss.

Les premiers cas ont t interrogs lors de leur hospitalisation par un enquteur form
qui a recueilli des informations sur leurs caractristiques socio-dmographiques, leurs
habitudes tabagiques et leurs antcdents mdicaux familiaux. Les seconds cas ont quant
eux rpondu un questionnaire (auto-questionnaire ou questionnaire spcifique). Lautoquestionnaire avait pour objectif de reconstituer lensemble de la carrire professionnnelle,
des tablissements scolaires et des domiciles frquents par les sujets. Tandis que, le
questionnaire spcifique permettait de recueillir des informations sur leurs caractristiques
socio-dmographiques ainsi que sur leurs antcdents mdicaux.
Les tmoins ont t interrogs par un enquteur form mais les modalits denqute ainsi
que les questionnaires variaient dune source lautre et dune tude une autre. Les seules
donnes disponibles partir des chantillons est le calendrier professionnel des sujets ainsi
que quelques caractristiques socio-dmographiques comme le sexe, lanne de naissance,
lanne de recrutement. Le calendrier professionnel des sujets contient tous les emplois
occups par le sujet au cours de leur carrire professionnelle.

3.3

Evaluation de lexposition lamiante

Lvaluation de lexposition professionnelle une nuisance peut se faire via une matrice
emplois-expositions. La matrice emplois-expositions est un tableau qui met en correspondance les intituls des emplois avec des indices dexposition. Elle permet ainsi de retracer
lhistoire de lexposition dun individu en ne considrant que le recueil de ses intituls
demplois. En table [3.1], on a pris lexemple dun individu qui a exerc deux emplois
durant sa carrire professionnelle. Il dbute sa carrire en 1955 par un premier emploi
quil effectuera jusquen 1960, tant plausible quil soit entr en contact directement ou
indirectement avec la nuisance, il a t ncessaire dvaluer son niveau dexposition via
des indices dexposition issus de la matrice emplois-expositions, tels que : la probabilit
p, lintensit I et la frquence f. Par exemple, lors de lexercice de son premier emploi,
lindividu a eu une valeur de lexposition de 0, 09375, cette valeur reprsente la dose de
lexposition qui est gale au produit de la probabilit p, de lintensit I et de la frquence f
de lexposition.
12

Sujet/Emploi

Anne_dbut Anne_fin

Dose de lexposition

0,25

0,75

0,09375

Sujet1 /Emploi1

1955

1960

0,5

Sujet1 /Emploi2

1961

1969

0,025

0,005 0,175

0,000021875

TABLE 3.1 Extrait dune matrice emplois-expositions

3.3.1

Matrice emplois-expositions lamiante

Dans le cadre dune tude sur lexposition de la population franaise lamiante en

2007, Aude Lacourt et al. [16] ont propos lutilisation dune matrice emplois-expositions.
Elle retrace les expositions aux fibres damiante de 1945 jusquen 2007. Cinq priodes ont
t retenues : 1945-1977, 1978-1997, 1998-2000, 2001-2005 et aprs 2005, permettant ainsi
de bien prendre en compte lvolution de la rglementation sur lusage de lamiante.

Anne

Descriptif

1977

usage de lamiante contrl et dcroissant

1997

interdiction totale de lusage de lamiante

2000

retrait des fibres damiante

2005

finalisation du retrait des fibres damiante

TABLE 3.2 Rglementation franaise sur lusage de lamiante

3.3.1.1

Intituls demplois

La matrice emplois-expositions lamiante comporte tous les emplois potentiellement

exposs aux fibres damiante une priode donne, un emploi tant dfini par le croisement
dune profession et dun secteur dactivit.
13

3.3.1.2

Indices dexposition

Pour obtenir une information rsume de lexposition professionnelle lamiante, plusieurs indices dexposition ont t utiliss, tels que :
La probabilit Pk qui reprsente la probabilit de lexposition dun emploi k.

Probabilit

Valeur

Descriptif

P=0

non expos

0 < P 0, 05

0, 025

peu probable

0, 05 < P 0, 30

0, 175

possible

0, 30 < P 0, 70

0, 5

probable

P > 0, 70

0, 85

trs probable

TABLE 3.3 Probabilit de lexposition lamiante dun emploi

La frquence dexposition Fk qui reprsente la frquence de lexposition dun

emploi k, due aux tches spcifiques de lemploi ou lambiance de travail.

Frquence

Valeur

Descriptif

F=0

non expos

0<F5

0, 025

sporadique

5 < F 30

0, 175

occasionnelle

30 < F 70

0, 5

frquente

F > 70

0, 85

permanente

TABLE 3.4 Frquence de lexposition lamiante dun emploi

14

 Lintensit dexposition Ik qui reprsente lintensit de lexposition dun emploi k,

due aux tches spcifiques de lemploi ou lambiance de travail. Si lexposition est
due aux tches spcifiques alors lexposition est dite directe (le travailleur est expos
du fait de la contamination diffuse des locaux). Sinon si elle est due lambiance
de travail alors elle peut soit tre passive (le travailleur est expos du fait de la
contamination diffuse des locaux) ou soit tre indirecte (le travailleur est expos via
dautres personnes manipulant le matriau).

Exposition : directe
Intensit

passive

indirecte

Valeur
Valeur
Valeur
numrique attribue numrique attribue numrique attribue

Descriptif

I=0

non expos

0 < I 0, 01

0, 005

0, 0005

0, 0025

trs faible

0, 01 < I 0, 1

0,05

0, 005

0, 025

faible

0, 1 < I 1

0, 5

0, 05

0, 25

moyenne

1 < I 10

0, 5

2, 5

forte

I > 10

20

10

trs forte

TABLE 3.5 Intensit de lexposition directe, passive et indirecte lamiante pour un emploi

3.3.1.3

Le niveau de lexposition

La dose de lexposition de lemploi k a t calcule partir du produit des indices de

lexposition, elle permet de quantifier le niveau de lexposition de lemploi, on la note :
dosek = pk fk Ik . Dans la suite de ltude, on sintressera aux doses moyennes annuelles de
lexposition pour chaque individu i. La dose moyenne annuelle est calcule sur une anne
et est gal la moyenne des doses de lexposition lorsque lindividu i a exerc plusieurs
emplois k dans lanne ou est gal la dose de lexposition lorsquil a exerc quun seul
emploi k.

15

Chapitre 4
Modlisation statistique : thorie
Ce chapitre prsente des gnralits sur le modle conjoint classes latentes. Nous
commencerons par introduire le modle mixte.

4.1

Le modle mixte

Le modle mixte a t dvelopp ds les annes 50, essentiellement dans le domaine de

la gntique animale [17]. Il na toutefois connu une utilisation plus gnrale qu partir de
1990, en relation avec le dveloppement de nouvelles procdures de calcul dans le cadre
des logiciels statistiques. On appelle modle mixte un modle statistique dans lequel on
considre au moins un facteur de nature fixe (qui va intervenir au niveau de la moyenne du
modle) et au moins un facteur de nature alatoire (qui va intervenir au niveau de la variance
du modle).
Le modle mixte introduit en 1982 par Laird et Ware [1] satisfait :
Yi = Xi + Zi ui + i

(4.1)

o, pour chaque individu i (i = 1, ..., N) on dfinit :

Xi Mni ,p+1 (R) est la matrice forme dune colonne 1ni et de vecteurs de variables
explicatives xi j effets fixes.
est le vecteur de R p+1 qui comprend la constante de rgression 0 et les coefficients
j{1,...,p} des variables effets fixes.

16

 Zi est une matrice dfinie dans Mni ,q (R) et ui un vecteur alatoire de Rq qui suit une
loi normale de moyenne 0 et de matrice de covariance D. Ils jouent tous les deux un
rle pour les composantes alatoires du modle.
Yi Rni est le vecteur rponse qui est gaussien puisque ci = (c1 , ..., cni )0 Rni la
variable c0i Yi est une variable relle gaussienne. Autrement dit, Yi est normalement
distribu de moyenne i = Xi et de matrice de covariance Vi = Zi DZi0 +i suppose
symtrique, dfinie positive.
Les erreurs i sont indpendantes des effets alatoires ui et sont normalement distribues de moyenne 0 et de matrice de covariance i = 2 Ini .
Si Zi est de plein rang alors Vi est inversible, de ce fait Yi admet une densit par rapport
la mesure de Lebesgue ni , la fonction fYi : Rni R+ est dfinie par :


1
1
0 1
exp (yi Xi ) Vi (yi Xi )
Yi R , f (yi ) =
ni p
2
(2) 2 det(Vi )
ni

4.2

Le modle logistique

La modlisation logistique est issue du modle linaire gnralis dvelopp en 1972

par Nelder et Wedderburn [18] qui gnralise la rgression linaire en permettant au modle
linaire dtre reli lesprance de la variable rponse via une fonction de lien suppose
relle et monotone.
Dans le cas dune rgression logistique, la fonction de lien est la fonction logit dfinie
de ]0, 1[ dans R de valeur :

logit(P[Ei = 1 | wi ]) = ln

P[Ei = 1 | wi ]
1 P[Ei = 1 | wi ]

On exprime le modle logistique de la faon suivante :

0

logit(P[Ei = 1 | wi ]) = 0 + w0i 1

e0 +wi 1
P[Ei = 1 | wi ] =
0
1 + e0 +wi 1

17

o, pour chaque individu i (i = 1, ..., N) on a :

0 est la constante de rgression et 1 R p le vecteur des coefficients associs aux
variables explicatives wi j .
Ei est la variable dpendante binaire reprsentant le plus souvent en pidmiologie
le fait que lindividu i soit malade (Ei = 1) ou non (Ei = 0).

4.3

Le modle conjoint classes latentes

Le suivi dans le temps dun individu expos une nuisance se fait principalement avec
un marqueur longitudinal. Etant fortement associ avec la survenue dun vnement, il est
utile voire ncessaire dtudier le marqueur longitudinal en mme temps que la survenue de
lvnement. En gnral, on modlise cette association avec un modle conjoint dont lun
des objectifs est de prdire le risque de survenue de lvnement en fonction de lvolution
du marqueur.

4.3.1

Spcification du modle

En particulier, nous nous intressons au modle conjoint classes latentes qui fait
lhypothse quil existe G sous populations homognes inconnues (ou autrement dit classes
latentes) dans la population. Dans le cas dune tude de cohorte ou dun essai thrapeutique,
le modle conjoint classes latentes permet de lier un modle mixte (pour les donnes
longitudinales) avec un modle de survie (pour le dlai dvnement) via une variable
latente discrte. Cependant ntant pas adapt une tude cas-tmoins, il est ncessaire de
le revisiter. Lide est de remplacer le modle de survie actuellement utilis pour suivre un
vnement dans le temps par un modle logistique (pour la ralisation dun vnement).
On dfinit la variable alatoire Ci = (Ci1 , ...,CiG )0 RG qui suit une loi multinomiale
valeur Cig : gale 1 si lindividu i appartient la classe g {1, ..., G}, gale 0 sinon.
Le modle conjoint classes latentes (M0 ) permet dtudier conjointement, pour chaque
sous population homogne g, le vecteur rponse Yi et le risque de survenue de lvnement
Ei . Cest la variable latente Cig qui permet de faire le lien entre le modle mixte classes

18

latentes (M1 ) et le modle logistique (M2 ). Le modle logistique multinomiale (M3 )

permet de dterminer la probabilit P[Cig = 1 | vi ] que lindividu i appartienne la classe g.

[Yi | Cig =1 ] = Xi g + Zi uig + i (M1 )

(P[Ei = 1 | wi ,Cig = 1]) = 0g + w0i 1g (M2 )

(M0 ) := logit



P[Cir = 1 | vi ]

ln
= 0r + v0i 1r
, r {1, ..., G 1}
P[CiG = 1 | vi ]

(M3 )

o les paramtres et les covariables sont dfinis dans les sections suivantes.

4.3.1.1

Le modle mixte classes latentes

Le modle (M1 ) mixte classes latentes permet dexplorer les profils latents de trajectoires prsentes dans la population. Il se base la fois sur la thorie des modles mixtes
(pour tenir compte de la corrlation individuelle entre les mesures rptes du marqueur) et
la fois sur la thorie des modles classes latentes (pour discriminer des groupes homognes
dindividus).

[Yi | Cig =1 ] = Xi g + Zi uig + i

o, pour chaque individu i (i = 1, ..., N) on dfinit :
Xi Mni ,p+1 (R) est la matrice forme dune colonne 1ni et de vecteurs de variables
explicatives xi j effets fixes.
g de R p+1 comprend la constante de rgression 0g spcifique la classe g et les
coefficients j{1,...,p} g de la classe g des variables effets fixes.
Zi est une matrice dfinie dans Mni ,q (R) et uig (notation abrge de [ui | Cig =1 ]) est le
vecteur alatoire de Rq suit une loi normale de moyenne 0 et de matrice de covariance
Dg .
Les erreurs i sont indpendantes des effets alatoires uig et sont normalement
distribues de moyenne 0 et de matrice de covariance i = 2 Ini .

19

 Le vecteur rponse [Yi | Cig =1 ] de Rni suit une loi normale de moyenne ig = Xi g et
de matrice de covariance Vig = Zi Dg Zi0 + i suppose symtrique, dfinie positive.

4.3.1.2

Le modle logistique classes latentes

Le modle (M2 ) logistique binomial permet de dterminer la probabilit P[Ei = 1|wi ,Cig =
1] que lindividu i a lvnement. Dans le cas de figure o la probabilit davoir lvnement
Ei varie selon le choix de la classe latente g, Muthn et Shedden en 1999 [19] suivi de Lin
et al. en 2000 [4] ont montr que :
0

logit(P[Ei = 1 | wi ,Cig = 1]) = 0g + w0i 1g

P[Ei = 1 | wi ,Cig = 1] =

e0g +wi 1g
0

1 + e0g +wi 1g

o, 0g est la constante de rgression spcifique la classe g et 1g est le vecteur des

coefficients de la classe g qui est associ au vecteur wi R p des variables explicatives.

4.3.1.3

Le modle logistique multinomial

Le modle (M3 ) logistique multinomial permet de dterminer la probabilit P[Cig =

1 | vi ] que lindividu i a dappartenir la classe g, Muthn et Shedden en 1999 [19] ont
propos dutiliser le modle multinomial rponses polytomiques non ordonnes suivant :



ln P[Cir = 1 | vi ] = + v0 ,
0r
i 1r
P[CiG = 1 | vi ]

r {1, ..., G 1}.

0g +v0i 1g

P[C = 1 | v ] = e
,
ig
i
0
e0s +vi 1s
G
s=1

g {1, ..., G} , avec 0G = 0 et 1G = 0.

o, 0r est la constante de rgression de la classe r et 1r est le vecteur des coefficients

de la classe r qui est associ au vecteur vi R p des variables explicatives.

20

4.3.2

Estimation des paramtres

4.3.2.1

Maximum de vraisemblance

Le principe de lestimation par maximum de vraisemblance est de trouver les valeurs

pour lesquelles le paramtre estimer maximise le logarithme de la vraisemblance du
modle.

Hypothse :

on suppose que le vecteur rponse Yi et lvnement Ei sont conditionnel-

lement indpendants par rapport la classe g.

La densit conjointe :
G

f (yi , ei ) =

f (yi, ei |Cig = 1) P[Cig = 1 | vi]

g=1
G

f (yi |Cig = 1) f (ei | wi,Cig = 1) P[Cig = 1 | vi]

g=1

o,
f (yi |Cig = 1) =

ni
(2) 2

det(Vig )



exp 12 (yi Xi g )0 Vig1 (yi Xi g )

f (ei | wi ,Cig = 1) = P[Ei = 1 | wi ,Cig = 1]ei (1 P[Ei = 1 | wi ,Cig = 1])1ei

La vraisemblance ` est une fonction dpendante du paramtre , o = {g }g=1,...,G

et g = (g0 , u2i1g , ..., u2iqg , 2 , 0g , 1g , 0g , 1g ).
N

`(yi , ei , ) = f (yi , ei )
i=1
N G

= f (yi |Cig = 1) f (ei | wi ,Cig = 1) P[Cig = 1 | vi ]

i=1 g=1

21

 La log-vraisemblance L

L (yi , ei , ) = ln

est le logarithme de la vraisemblance `, qui est gale :

f (yi, ei)
i=1

= ln( f (yi , ei ) )
i=1
N

= ln
i=1

f (yi |Cig = 1) f (ei | wi,Cig = 1) P[Cig = 1 | vi]

g=1

Cette vraisemblance ayant une expression analytique, les estimateurs du maximum de

vraisemblance peuvent tre obtenus par des mthodes itratives de type EM [2], [19], [20]
ou de type Newton-Raphson [21].
Cependant, lestimation du paramtre savre difficile puisque le nombre de composantes estimer dpend dun nombre inconnu G de classes. La plupart des mthodes
envisages se sont donc focalises sur une estimation en deux temps.
Lide est destimer dans un premier temps le paramtre pour un nombre fix G
de classes, et de slectionner dans un second temps le nombre optimal G de classes en
comparant les modles estims (pour un nombre diffrent de classes) selon un critre de
slection. Dans la plupart des travaux [2], [19], [22], [23] le critre de slection BIC a t
prfr par rapport au critre de slection AIC qui avait tendance surestimer le nombre de
paramtres [24], [25]. Le critre BIC consiste additionner la dviance du modle avec le
nombre de paramtres multipli par le logarithme du nombre dindividus dans lchantillon.
Le modle slectionn sera celui qui minimise le critre BIC.
En raison dune ventuelle multimodalit (existence de plusieurs maximums locaux)
de la vraisemblance, chaque modle est estim en utilisant plusieurs ensembles de valeurs
initiales pour assurer la convergence vers le maximum global.

4.3.2.2

Algorithme doptimisation

Algorithme itratif EM

Lalgorithme EM (Expectation-Maximisation) est un algo-

rithme itratif, dvelopp en 1977 par Dempster, Laird et Rubin [26]. A litration k,
lalgorithme se droule de la faon suivante :

22

 Etape E (Expectation) : on calcule lesprance de la log-vraisemblance conditionnellement au paramtre courant (k) .

Q( , (k) ) = E[L (yi , ei , ) | (k) ]
Etape M (Maximisation) : on estime le maximum de vraisemblance des paramtres
en maximisant la vraisemblance trouve ltape E.
(k+1) = argmax( Q( , (k) ))

Algorithme itratif de Marquardt. La log-vraisemblance L peut tre maximise en

utilisant un algorithme modifi de Marquardt [27]. Cest un algorithme de type NewtonRaphson o la diagonale de la Hessienne litration k, H (k) , est gonfle pour obtenir une
matrice H dfinie positive,

Hij (k) = Hi(k)

j

si i 6= j


H (k) = H (k) + (1 v) |H (k) | + v tr(H)
ii
ii
ii

sinon

On estime de faon itrative jusqu ce que la convergence soit effective, litration

(k + 1) on a :
(k+1) = (k) (H (k) )1 (L( (k) ))
o, est le pas qui vaut 1 par dfaut, il peut tre modifi pour assurer chaque itration
lamlioration de la log-vraisemblance. Les variables et v sont initialement fixes
0.01, cependant lorsque la matrice H est dfinie positive leurs valeurs sont diminues, et
augmentes dans le cas contraire.
La convergence est assure lorsque les critres de convergence suivant sont raliss :
mj=1 ( (k) (k1) )2 104
|L(k) L(k1) | 104

(L( (k) ))T (H (k) )1 (L( (k) ))

n

105 avec n la taille de

23

4.3.3

Capacit discriminante du modle

Le thorme de Bayes permet de connatre la probabilit a posteriori quun individu

appartienne une classe latente g compte tenu de la connaissance du vecteur rponse Yi et
de lvnement Ei .
Yi ,Ei

\
P[Cig
= 1 | vi ]

= P(Cig = 1 |Yi = yi , Ei = ei ) =

f (yi , ei |Cig = 1) P[Cig = 1 | vi ]

f (yi , ei )

En affectant chaque sujet, la classe latente laquelle il a la plus grande probabilit

Yi ,Ei
\
dappartenir argmaxg=1,...,G ( P[Cig
= 1 | vi ]
), on obtient une classification a posteriori
des sujets suivant les classes latentes estimes dans le modle. Afin de sassurer que la
discrimination entre les classes latentes est optimale, on peut utiliser une table [28] pour la
classification a posteriori qui fournit la moyenne des probabilits a posteriori des individus
rpertoris dans chacune des classes. On parlera de bonne discrimination lorsque les termes
diagonaux sont proches de 1 et les autres proches de 0.

4.3.4

Adquation du modle aux donnes

Une approche simple pour valuer la qualit de lestimation consiste comparer les
donnes observes avec celles prdites : Ri j = Yi j Yi j . Cependant, du fait de la prsence
de classes latentes au sein de la prdiction, on ne peut aisment dterminer les rsidus
spcifiques aux individus. En 2001, Muthn [29] a donc propos de comparer pour chaque
individu les valeurs observes avec les valeurs prdites moyennes sur les classes.
G

Yi ,Ei

\
Ri j = Yi j Yi j = Yi j P[Cig
= 1 | vi ]

[Yi j | Cig =1 ]

g=1

Lorsque les rsidus sont dterministes (non alatoires) on ne peut appliquer une telle
analyse rsiduelle, cet effet, on privilgiera lutilisation de la technique de multi-imputation
des rsidus [30].

24

Chapitre 5
Modlisation statistique : application
Dans ce chapitre, nous prsentons le modle conjoint classes latentes appliqu aux
donnes cas-tmoins franaises sur lamiante. Nous commenons dabord par dcrire les
variables utilises pour la description de la population de ltude, certaines sont utilises
comme variables dans le modle conjoint classes latentes.

5.1

Variables utilises

Pour dcrire lappartenance dun homme une catgorie de naissance nous avons utilis
des variables catgorielles. Il en existe 8 qui dlimitent laxe des dates de naissance :
1899 - 1919, 1920 - 1924, 1925 - 1929, 1930 - 1934, 1935 - 1939, 1940 - 1944, 1950 - 1980.
La variable catgorielle est gale 1 si la date de naissance de lindividu est comprise dans
lintervalle des naissances de la catgorie ou 0 dans le cas contraire.
Nous avons aussi dfini la variable ge la date index, qui reprsente lge auquel la
personne a soit rpondu au questionnaire (en tant que tmoin) ou a soit t diagnostiqu
dun msothliome pleural (en tant que cas).
Enfin, on a fait le choix de prendre une variable quantitative : la dose de lexposition,
pour dcrire le niveau de lexposition professionnelle (en fibres/ml) des individus. La dose
de lexposition reprsente le niveau moyen de lexposition dun individu sur une anne. Pour
permettre le suivi dans le temps de lexposition, nous avons utilis des variables temporelles
(qui sexprimes en anne), telles que :

25

 Lge la premire exposition.

Lge la dernire exposition.
Le temps de lexposition, qui reprsente linstant donn entre la premire et la
dernire exposition pour lequel lindividu a t expos.
La dure de lexposition, qui indique le temps quil sest coul entre la dernire
exposition et la premire exposition.

5.2

Le modle conjoint classes latentes pour donnes castmoins lamiante

On fait lhypothse quil existe dans la population un nombre G inconnu de souspopulations homognes. Pour chacune des sous-populations, nous souhaitons identifier le
profil de la trajectoire dexposition et valuer si le risque de cancer diffre selon ces profils.
Pour cela, nous proposons le modle conjoint classes latentes (M0 ) suivant :

[Yi j | Cig =1 ] = (0g + u0ig ) + (1g + u1ig ) ti j + 2g ti2j + i j (M1 )

M1

logit(P[Ei = 1 | wi ,Cig = 1]) = 0g + agei 1g + 1{naissance j }i jg

(M0 ) :=
j=2




P[Cir = 1]

ln
= 0r , r {1, ..., G 1} (M3 )
P[CiG = 1]

(M2 )

o, les paramtres et les variables de chaque modle sont dcrits dans les sections
suivantes.

26

5.2.1

Le modle non linaire mixte classes latentes pour ltude des

trajectoires dexposition professionnelle lamiante

Le modle (M1 ) non linaire mixte classes latentes permet dtudier les trajectoires
dexposition professionnelle lamiante. Nous avons considr une volution quadratique
du temps dexposition afin de dcrire dans un premier temps la tendance non linaire des
doses dexposition reues au cours dune carrire. A partir de ce modle nous exprimons
conditionnellement la classe latente g la dose dexposition Yi j reue un instant j.
[Yi j | Cig =1 ] = (0g + u0ig ) + (1g + u1ig ) ti j + 2g ti2j + i j
o, pour chaque individu i (i = 1, ..., N) on dfinit :
linstant ti j reprsente le j-ime temps depuis la date index.
Lintercept 0g reprsente la dose dexposition moyenne reue la date index.
Les coefficients 1g et 2g associs aux covariables ti j et ti2j reprsentent respectivement la pente et la courbure (convexe ou concave) de la trajectoire dexposition.
Lintercept alatoire u0ig caractrise la dispersion autour de la dose dexposition
moyenne reue la date index. Tandis que la pente alatoire u1ig reprsente la
variation de la pente de la trajectoire dexposition. Leffet alatoire uig = (u0ig , u1ig )0
est un vecteur alatoire de R2 normalement distribu de moyenne 0 et de matrice
diagonale de covariance Dg .
Les erreurs i suivent une loi normale de moyenne 0 et de matrice de covariance i ,
et elles sont indpendantes des effets alatoires uig .

27

5.2.2

Le modle logistique classes latentes pour dterminer le risque

de survenue du msothliome pleural

On note Ei lvnement qui vaut 1 si lindividu i a le msothliome pleural et 0 sinon. Pour dterminer le risque de survenue du msothliome pleural pour chaque souspopulations g, on utilise le modle logistique classes latentes suivant :
M1

logit(P[Ei = 1 | wi ,Cig = 1]) = 0g + agei 1g +

1{naissance j }i jg

j=2

0g +agei 1g +M1
j=2 1{naissance j }i jg

P[Ei = 1 | wi ,Cig = 1] =

0g +agei 1g +M1
j=2 1{naissance j }i jg

1+e
o,

agei est lge index, cest dire lge auquel lindividu i a t diagnostiqu (si cest
un cas) ou lge auquel il a rpondu au questionnaire (si cest un tmoin).
1{naissance j }i est une variable catgorielle qui est gale 1 si la date de naissance de
lindividu i est comprise dans lintervalle des naissances de la catgorie j, et qui est
gale 0 dans le cas contraire. La catgorie de rfrence naissanceM est celle o il
existe le plus grand nombre de tmoins.
0g et 1g reprsentent respectivement lintercept spcifique la classe g et le coefficient de la classe g associ la covariable agei . Pour tout j {2, ..., M 1} on a
dfini jg le coefficient de la classe g associ la covariable 1{ naissance j }i .

5.2.3


ln

Le modle logistique multinomial pour dterminer la probabilit quun individu i appartienne la classe g

P[Cir = 1]
P[CiG = 1]


= 0r

0g

P[C = 1] = e
, g = 1, ..., G
ig
, r {1, ..., G1}
e0s
G
s=1

et avec 0G = 0 , 1G = 0

28

5.3

Programmation

Dans mon stage, jai t amen travailler sur la fonction "Jointlcmm" issue du package
R : "lcmm" dvelopp par Ccile Proust-Lima, Viviane Philipps et al. [31]. Jusqu prsent
la fonction "Jointlcmm" ne permettait que destimer les paramtres dun modle conjoint
avec un modle mixte et un modle de survie. Or ayant notre disposition des donnes castmoins, il a t ncessaire dadapter le programme en remplaant le modle de survie par un
modle logistique. Dans la suite, nous expliquons les paramtres de la fonction "Jointlcmm"
ainsi que les modifications qui ont t ralises dans le programme afin de rendre possible
lestimation dun modle conjoint classes latentes pour des donnes cas-tmoins.

5.3.1

Paramtres de la fonction Jointlcmm

Lappel la fonction "Jointlcmm" se fait de la faon suivante :

Jointlcmm(fixed, mixture, random, subject, classmb, ng=1,
idiag=FALSE, nwg=FALSE, survival, hazard="Weibull",
hazardtype="Specific", hazardnodes=NULL,TimeDepVar=NULL,
link=NULL, intnodes=NULL, epsY=0.5, range=NULL,
cor=NULL, data, B, convB=1e-4, convL=1e-4, convG=1e-4,
maxiter=100, nsim=100, prior, logscale=FALSE,
subset=NULL, na.action=1)
On a choisi de dcrire ci-dessous les principaux paramtres de la fonction, la description
dtaille des autres paramtres est disponible dans larticle publi par Ccile Proust-Lima,
Viviane Philipps et al. [31].
fixed reprsente la formule pour la partie du modle mixte o les covariables et les
coefficients fixes associs sont dfinis.
mixture reprsente la formule contenant toutes les covariables qui dpendent des
classes latentes.
random reprsente la formule pour la partie du modle mixte o les covariables et
les coefficients alatoires associs sont dfinis.

29

 classmb reprsente la formule pour le modle logistique multinomial.

ng est le nombre de classes latentes.
survival reprsente la formule pour le modle de survie.
hazard correspond au type de modle de survie appliquer.
maxiter est le nombre maximum ditrations pour lalgorithme doptimisation.

5.3.2

Modification de la fonction Jointlcmm

Lobjectif tait de remplacer dans la fonction "Jointlcmm" le modle de survie par un

modle logistique afin de permettre lutilisateur destimer un modle conjoint pour des
donnes cas-tmoins. Cest en ajoutant loption "logit" dans le paramtre hazard que lon a
pu spcifier dans le programme que le type du modle xcuter tait logistique. Et cest
en adaptant la structure de survival quil a t possible pour lutilisateur dcrire le modle
logistique quil souhaitait estimer dans le modle conjoint. De mme, jai t amen
modifier une fonction crite en fortran90 : "Jointhet" qui tait appele par "Jointlcmm" pour
lui fournir les estimations du modle. Les principales modifications se sont effectues au
niveau du calcul de la vraisemblance du modle pour une classe (ng = 1) et pour plusieurs
classes latentes (ng > 1).

30

Chapitre 6
Rsultats
6.1

Description des donnes

6.1.1

Description des professions

Durant leur carrire professionnelle, les hommes ont exerc une ou plusieurs professions.
On rpertorie 905 professions diffrentes provenant de la nomenclature internationale
(CITP 1 1968) et que lon classe selon leur groupe socioprofessionnel dappartenance.
Le groupe des ouvriers n = 468 (51, 71%) comprend les ouvriers qualifis dindustrie,
dartisanat, de la manutention, du magasinage et du transport, les ouvriers non
qualifis dindustrie et dartisanat, les chauffeurs et les ouvriers agricoles.
Le groupe des employs n = 152 (16, 80%) comprend les employs civils et les
agents de service de la fonction publique, les policiers et les militaires, les employs
administratifs dentreprise, les employs de commerce et les personnels des services
directs aux particuliers.
Le groupe des cadres et professions intellectuelles suprieures n = 118 (13, 04%)
comprend les professions librales, les cadres de la fonction publique, les professeurs et les professions scientifiques, les professions de linformation et des arts du
spectacle, les cadres administratifs et commerciaux dentreprise, les ingnieurs et les
cadres techniques dentreprise.
1. Classification internationale type des professions, Genve : Bureau international du travail (1968).

31

 Le groupe des professions intermdiaires n = 114 (12, 60%) comprend les professeurs des coles, les instituteurs et assimils, les professions intermdiaires de la
sant et du travail social, les clergs et les religieux, les professions intermdiaires administratives de la fonction publique, les professions intermdiaires administratives
et commerciales des entreprises, les techniciens et les contrematres, et les agents de
matrise.
Le groupe des artisans et chefs dentreprise n = 41 (4, 53%) comprend les artisans et
les chefs dentreprise de 10 salaris ou plus.
Le groupe des agriculteurs exploitants n = 12 (1, 32%) comprend les agriculteurs
sur petite, moyenne et grande exploitation.

F IGURE 6.1 Groupes socioprofessionnels

32

6.1.2

Caractristiques des cas et des tmoins

On ne remarque pas de diffrence significative entre la rpartition des cas et celle des
tmoins dans les diffrentes catgories de naissance (voir table [6.1]), ce qui est attendu tant
donn lappariement en frquence sur lanne de naissance. Les catgories de naissance :
1940 - 1944, 1945 - 1949 et 1950 - 1980 sont sous-reprsentes, cest dire que leur effectif
est beaucoup plus petit que ceux des autres catgories de naissance. Concernant leur ge
la date index (voir table [6.2] et [6.3]), les cas et les tmoins sont respectivement gs en
moyenne de 67 ans (cart type : =10 ans) et de 66 ans (cart type : =6 ans).

6.1.3

Distribution de lexposition

Les cas et les tmoins ont en moyenne des temps dexposition similaires, cest dire
quils ont en moyenne les mmes ges la 1re exposition, les mmes ges la dernire
exposition et les mmes dures dexposition. En terme dintensit dexposition, on remarque
que les cas ont t en moyenne ( = 0, 38 f /ml) au moins deux fois plus exposs que les
tmoins ( = 0, 14 f /ml). En se rfrant la mesure de la dispersion , on remarque que
les doses dexposition reues par les cas sont plus tendues autour de la moyenne ( = 1, 08
f /ml) que celles reues par les tmoins ( = 0, 44 f /ml). Pour la majorit dentre eux, les
cas et les tmoins nont t que faiblement (voir que trs faiblement) exposs lamiante, et
cela pendant une longue partie de leur carrire professionnelle (ce qui a donc tendance
accrotre le nombre de faibles valeurs). Le reste des cas et des tmoins ont t fortement
(voir trs fortement) expos lamiante, les valeurs maximales sont de 16, 26 f /ml chez
les cas et 9,56 f /ml chez les tmoins. Cest partir des histogrammes prsents sur la
figure [6.2] que nous avons pu mettre en vidence laspect asymtrique de la distribution.
Il existe n = 46321 valeurs strictement nulles et n = 44171 valeurs trs faibles (comprises
dans lintervalles ]0; 0, 1[) ce qui reprsente environ 80% des valeurs. Nous sommes donc
confronts un problme de distribution qui quelque soit le cas ne peut tre normale.

33

Variables

Catgorie de naissance :

Cas (n=1046) Tmoins (n=1423)

1899 - 1919

106 (10,13%)

121 (8,50%)

1920 - 1924

133 (12,71%)

187 (13,14%)

1925 - 1929

224 (21,41%)

318 (22,35%)

1930 - 1934

218 (20,84%)

367 (25,80%)

1935 - 1939

173 (16,54%)

242 (17,00%)

1940 - 1944

92 (8,80%)

89 (6,25%)

1945 - 1949

57 (5,45%)

54 (3,80%)

1950 - 1980

43 (4,11%)

45 (3,16%)

TABLE 6.1 Rpartition des hommes dans les diffrentes catgories de naissance

34

Variables

Cas

(n=1046)

min

Q1 Q3

max

Age la date index (ans)

25

60 73

93

67

10

Age la 1re exposition (ans)

10

16 23

59

20

Age la dernire exposition (ans)

16

53 60

76

55

Temps de lexposition (ans)

7 26

54

17

12

Dure de lexposition (ans)

31 40

55

34

Dose de lexposition (f/ml)

0 0,108

16,26

0,38

1,08

TABLE 6.2 Caractristiques des cas concernant leur ge la date index et leur exposition
professionnelle lamiante

Variables

Tmoins

(n=1423)

min

Q1-Q3

max

Age la date index (ans)

29

62 70

89

66

Age la 1re exposition (ans)

10

16 25

64

21

Age la dernire exposition (ans)

15

53 60

79

55

Temps de lexposition (ans)

7 26

53

17

12

Dure de lexposition (ans)

27 41

54

33

11

Dose de lexposition (f/ml)

0 0,015

9,56

0,14

0,44

TABLE 6.3 Caractristiques des tmoins concernant leur ge la date index et leur
exposition professionnelle lamiante

35

F IGURE 6.2 Distribution marginale des doses de lexposition lamiante chez les cas et
chez les tmoins avec ou sans les valeurs nulles

36

6.2

Description des trajectoires de lexposition lamiante

Nous avons slectionn un sous-chantillon de n = 10 hommes (5 cas et 5 tmoins)

selon un tirage alatoire dans la population de ltude. Sur la figure [6.3], nous avons trac
les trajectoires de lexposition professionnelle lamiante de ces hommes. On constate que
la plupart des trajectoires des doses de lexposition ont une forme en escalier. De ce fait, la
forme quadratique de la fonction du temps nest sans doute pas adapte bien que ce soit celle
que nous avons utilis en premire intention. A la suite du stage, il sera envisag dutiliser
des fonctions plus flexibles du temps, comme par exemple des fonctions splines.

F IGURE 6.3 Les trajectoires des doses de lexposition lamiante pour n = 10 hommes (5
cas et 5 tmoins) pris partir dun tirage alatoire

37

6.3

Rsultats de la modlisation conjointe une classe latente pour les donnes cas-tmoins lamiante

Dans cette partie, nous prsentons les rsultats du modle conjoint classes latentes
appliqu aux donnes cas-tmoins franaises sur lamiante (M0 ) spcifi dans la section
5.2. Pour des raisons pratiques, nous avons dabord estim le modle conjoint (M0 ) pour
une seule classe. En effet, il est plus simple destimer un modle avec un faible nombre de
classes plutt quun modle avec un nombre lev de classes. De plus, le fait destimer les
paramtres dun modle conjoint une classe revient estimer les paramtres de la partie
mixte et les paramtres de la partie logistique de faon spare. Ce qui pour nous prsente
un avantage puisque nous pouvons comparer les rsultats de notre modle avec ceux dun
modle mixte et dun modle logistique.

6.3.1

Validation des rsultats

Lobjectif ici est de vrifier la cohrence des rsultats renvoys par le programme que
jai dvelopp (qui est une extension dans la fonction Jointlcmm). Pour ce faire nous
avons procd en deux tapes. Tout dabord, nous avons compar les rsultats obtenus
par Jointlcmm pour le sous-modle mixte du modle conjoint avec ceux de lmer pour
le modle mixte. Nous avons remarqu que les estimations taient les mmes (voir table
[6.4]). Ensuite, nous nous sommes intresss aux rsultats renvoys par Jointlcmm pour le
sous-modle logistique du modle conjoint, nous les avons compar avec ceux de glm pour
le modle logistique et nous avons constat que les estimations des deux modles ntaient
pas exactement les mmes mais taient cependant trs proches (voir table [6.4]). Finalement,
on en dduit que les rsultats proposs par notre programme sont valables et exploitables
par la suite.

38

Jointlcmm
lmer
glm
pour le modle conjoint pour le modle mixte pour le modle logistique
Paramtres

Valeur (SE)

Valeur (SE)

Valeur (SE)

0 (intercept)

0,347 (0,014)

0,347 (0,02)

1 (T )

0,164 (0,04)

0,164 (0,05)

2 (T 2 )

-2,12 (0,05)

-2,12 ( 0,07)

02 (intercept)

0,949

0,949

12 (T )

4,520

4,520

0,187

0,187

0 (intercept)

-3,15496 (0,33)

-3,155941 (0,475)

1 (age)

0,03996 (0,005)

0,039973 (0,007)

2 (naissance1 )

-0,09042 (0,125)

-0,090781 (0,18)

3 (naissance2 )

-0,00854 (0,085)

-0,008548 (0,147)

4 (naissance3)

0,12187 (0,084)

0,121763 (0,12)

5 (naissance5)

0,21239 (0,09)

0,212319 (0,13)

6 (naissance6)

0,73999 (0,12)

0,739957 ( 0,176)

7 (naissance7)

0,93929 (0,15)

0,939330 (0,22)

8 (naissance8)

1,12779 (0,23)

1,127960 (0,26)

TABLE 6.4 Estimations des paramtres du modle conjoint, mixte et logistique faites
respectivement avec les fonctions Jointlcmm, lmer et glm

39

6.3.2
6.3.2.1

Etude des rsultats

La trajectoire moyenne de lexposition lamiante

A partir des estimations recueillies dans la table [6.4], nous avons estim la trajectoire
moyenne des doses de lexposition lamiante (voir figure [6.4]). Notons que la forme de la
trajectoire est compltement influence par la fonction quadratique du temps que nous avons
impos dans le modle mixte. On remarque quavant sa date index (t = 0), lindividu moyen
a t expos de faon progressive jusqu un certain instant de sa carrire professionnelle o
son niveau de lexposition lamiante a faiblement diminu.

F IGURE 6.4 La trajectoire moyenne estime pour les doses de lexposition lamiante

40

6.3.2.2

Analyse des rsidus et des effets alatoires

Ltude de ladquation du modle consiste vrifier les hypothses formules pour

lerreur i et pour les effets alatoires ui0 et ui1 . Rappelons ces hypothses :
Les erreurs i j , sont des variables alatoires indpendantes et identiquement distribues selon une loi normale de moyenne nulle et de variance constante 2 .
Les effets alatoires sur lintercept u0i et sur la pente u1i sont normalement distribus
de moyenne nulle et de variance constante respective 02 et 12 .
Si le modle postul correspond bien aux donnes observes, alors les rsidus et les
effets alatoires observs devraient reflter les hypothses de base que nous avons spcifies.
Cest partir de diffrents graphiques que nous avons examin si les hypothses taient ou
ntaient pas vrifies. Nous avons tout dabord analys les rsidus i j et leffet alatoire sur
la pente u1i via les histogrammes prsents figure [6.5]. Leur distribution sapparente une
distribution normale de moyenne nulle, cependant contenu du fait quau voisinage de 0 on
retrouve la majorit des valeurs observes et quil ya un faible nombre de grandes valeurs,
on a une trs grande variabilit. Concernant la distribution de leffet alatoire sur lintercept
u0i , on constate que la distribution nest pas normale. Les droites dHenry reprsentes sur la
figure [6.5] nous amne aux mmes conclusions. Nous avons de plus trac les rsidus i j en
fonction des valeurs prdites Yi j pour vrifier lhypothse dhomoscdasticit et de "linarit"
(voir figure [6.6]) : si cette hypothse est valide, on devrait observer sur le graphique de
i j versus Yi j une rpartition uniforme des rsidus suivant une bande horizontale de part et
dautre de laxe des abscisses. Cependant, nous observons une rpartition diffrente des
rsidus, ce qui nous indique un cart aux hypothses. Ces rsultats ne sont pas surprenants
tant donn lcart la normalit de la distribution des doses et lcart des trajectoires
individuelles une forme quadratique.

41

F IGURE 6.5 Distributions et droites de Henry des rsidus et des effets alatoires

42

F IGURE 6.6 Les valeurs prdites en fonction des rsidus

6.3.2.3

Transformation des donnes

Nous avons essay une transformation logarithmique qui est souvent adapte pour normaliser les distributions asymtriques gauche (voir la distribution des doses de lexposition
lamiante chez les cas et chez tmoins (figure [6.2]). Cependant, daprs les distributions
prsentes figure [6.7] et [6.8], il semble que la transformation en log10 (Yi j + 1) na pas eu
leffet escompt, de stabiliser la variance et de normaliser les distributions, puisquelles ont
toujours un aspect asymtrique. Nous avons constat partir des rsultats de la fonction
"Jointlcmm" quil y avait un cart la normalit des rsidus ce qui nous suggre que la
transformation logarithmique nest pas adapte.

43

F IGURE 6.7 Distribution marginale du logarithme des doses de lexposition lamiante

chez les cas

F IGURE 6.8 Distribution marginale du logarithme des doses de lexposition lamiante

chez les tmoins

44

Chapitre 7
Discussion et perspective
Dans notre travail de stage, nous nous sommes intresss au modle conjoint classes
latentes. Nous avons mis en avant lintrt pidmiologique du modle au travers dune
tude sur lexposition professionnelle lamiante et sur la survenue du msothliome pleural.
Nous avons adapt un programme existant afin de permettre ltude du modle conjoint
classes latentes pour des donnes cas-tmoins. Et enfin, nous avons appliqu notre modle
pour les donnes cas-tmoins franais lamiante. Dans ce chapitre, nous abordons les
problmes qui ont t rencontrs ainsi que les solutions qui ont t envisages afin de
proposer terme une perspective de dveloppement.
Nous portons un intrt particulier pour ce modle puisquil permet la fois de distinguer
des profils de trajectoires dexposition et la fois de dterminer le risque de survenue de
la maladie pour des sous-populations homognes. Cependant, priori, il nest pas prouv
quil existe des sous-populations homognes au sein de la population franaise expose
lamiante. La vrification de la vracit de lexistence de sous-populations homognes
ncessite destimer les paramtres du modle pour plusieurs classes. Cependant, il nous est
difficile de prouver actuellement lexistence de sous-populations ayant des profils dvolution diffrentes, puisque notre algorithme na pas encore converg avec ne serait-ce que deux
classes. Plusieurs raisons peuvent expliquer cette non convergence, et en particulier la distribution trs particulire des doses de lexposition et la forme des trajectoires individuelles
qui toutes deux sont peu plausibles avec les hypothses du modle. Par consquent, les
hypothses sur la normalit de la distribution des rsidus i et des coefficients alatoires u0i ,
u1i ne sont pas vrifies dans le modle une seule classe. Nous avons donc essay plusieurs
transformations des doses, notamment une transformation logarithmique, mais aucune na
conduit une distribution proche dune normale. Dautres solutions sont donc envisager
pour tenir compte de cette distribution trs particulire des doses due la construction mme

45

de la mesure de la dose dexposition estime. En effet, le produit des valeurs attribues

pour la frquence, lintensit et la probabilit de lexposition pour calculer chaque dose
de lexposition annuelle moyenne conduit ncessairement une distribution discrte trs
particulire, notamment cause des valeurs attribues lintensit qui peuvent varier de
0,005 20 (voir table [3.5]). Les valeurs discrtes conduisent des trajectoires en escalier
quil faudra galement modliser avec une fonction du temps plus adapte que la fonction
quadratique utilise dans le cadre de mon stage.

46

Chapitre 8
Conclusion
En conclusion, ce travail constitue une tape prliminaire au dveloppement dun modle
conjoint classes latentes pour lanalyse de ces donnes cas-tmoins sur le MP et lexposition
lamiante. Personnellement, jai trouv que les cinq mois de stage lInserm U897 taient
formateurs et enrichissants. Cela ma permis de participer un projet de recherche au
sein dune quipe Biostatistique et de contribuer lvolution du projet en apportant mon
point de vue. De plus, il ma permis de me perfectionner dans la comprhension et dans
lapplication de modles statistiques. Jai notamment pu approfondir mes connaissances en
programmation R et apprendre un nouveau language de programmation le fortran90. Jai
galement pu profiter de lexprience de lquipe tant au niveau statistique, rdactionnelle et
relationnelle pour progresser dans mon travail. Je suis convaincu prsent que lexprience
que jai acquise lInserm U897 ne sera que bnfique pour mon insertion dans le milieu
professionnel.

47

Rfrences
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Biometrics, pages 963974, 1982.
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50

Annexes
1
2
3
4
5
6
7
8

Jointlcmm < function( fixed , mixture , random,subject , classmb,ng=1,idiag=FALSE,nwg=FALSE,

survival , hazard="Weibull", hazardtype=" Specific " ,
hazardnodes=NULL,TimeDepVar=NULL,link=NULL,intnodes=NULL,
epsY=0.5,range=NULL,cor=NULL,data,B,convB=0.0001,
convL=0.0001,convG=0.0001,maxiter=100,nsim=100,prior,
logscale =FALSE,subset=NULL,na.action=1)
{
#dyn.load ("Competinghet2.so")

9
10
11

ptm<proc.time()
cat ("Be patient , Jointlcmm is running ... \n")

12
13

cl < match.call ()

14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25

if ( !missing(mixture) & ng==1) stop("No mixture can be specified with ng=1")

if (missing(mixture) & ng>1) stop("The argument mixture has to be specified for ng > 1")
if ( !missing(classmb) & ng==1) stop("No classmb can be specified with ng=1")
if (missing( fixed ) ) stop ("The argument Fixed must be specified in any model")
if (missing(random)) random < ~1
if (missing(classmb) & ng==1) classmb < ~1
if (missing(classmb) & ng>1) classmb < ~1
if (missing(mixture) ) mixture < ~1
if (ng==1 & nwg==TRUE) stop ("The argument nwg should be FALSE for ng=1")
if (ng==1) hazardtype < "Specific "
if (any(! ( hazardtype %in% c("Common","Specific","PH")))) stop (" hazardtype should be
either Common or Specific or PH")

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31

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34
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36

if ( class ( fixed ) != "formula") stop ("The argument fixed must be a formula")

if ( class (mixture) != "formula") stop ("The argument mixture must be a formula")
if ( class (random) != "formula") stop ("The argument random must be a formula")
if ( class (classmb) != "formula") stop ("The argument classmb must be a formula")
if (missing( data ) ){ stop ("The argument data should be specified and defined as a data .
frame")}
if (nrow(data)==0) stop ("Data should not be empty")
if (missing( subject ) ){ stop ("The argument subject must be specified in any model even
without randomeffects")}
if ( is . null ( link ) ) link < "NULL"
if (any( link ==" thresholds ") ) stop ("The link function thresholds is not available yet")
if ( link %in% c("linear" , "beta") & ! is . null ( intnodes ) ) stop ("Intnodes should only be
specified with splines links ")

37
38

nom.subject < as. character ( subject )

51

39

if ( !isTRUE(nom.subject %in% colnames(data))) stop ( paste ("Data should contain variable " ,
nom.subject ) )

40
41
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44
45

46

nom.prior < NULL

if ( !missing( prior ) )
{
nom.prior < as. character ( prior )
if ( !isTRUE(nom.prior %in% colnames(data))) stop ( paste ("Data should contain
variable " , nom.prior) )
}

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48
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51
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53
54

55
56

nom.timedepvar < NULL

if ( !missing(TimeDepVar))
{
if ( ! is . null (TimeDepVar))
{
nom.timedepvar < as. character (TimeDepVar)
if ( !isTRUE(nom.timedepvar %in% colnames(data))) stop( paste ("Data should
contain variable " , nom.timedepvar))
}
}

57
58

if ( ! (na. action %in% c(1,2))) stop ("only 1 for na.omit or 2 for na. fail are required
in na. action argument")

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69

70

if ( !isTRUE(all. equal (as . character ( cl$subset ) , character (0) ) ) )

{
cc < cl
cc < cc[c(1,which(names(cl)=="subset") ) ]
cc [[1]] < as.name("model.frame")
cc$formula < formula(paste("~", paste (colnames(data) , collapse ="+")) )
cc$data < data
cc$na. action < na.pass
data < eval(cc)
#data < model.frame(formula(paste("~", paste (colnames(data) , collapse ="+")) ) , data
=data , subset =cl$subset , na. action =NULL)
}

71
72

attributes ( data )$terms < NULL

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81
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### test de l argument cor

ncor0 < 0
cor . type < cl$cor[1]
cor . time < cl$cor[2]
cor < paste(cor . type , cor . time , sep="")
if ( !isTRUE(all. equal (cor , character (0) ) ) )
{
if ( substr (cor ,1,2) =="AR") { ncor0 < 2 }
else if ( substr (cor ,1,2) =="BM") { ncor0 < 1 }
else { stop ("The argument cor must be of type AR or BM") }

84
85

86

if ( ! ( strsplit (cor , "") [[1]][2] %in% colnames(data))) stop ("Unable to find time
variable from argument cor in data ")
else { cor . var . time < strsplit (cor , "") [[1]][2] }

52

87
88

}
### fin test argument cor

89
90
91

### modif 29/04/2015

92
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if (hazard[1]=="Logit") { ### partie logistique

94
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97
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99

surv < cl$ survival

nbevt=1 ## nombre devenement
noms.surv < as. character (surv [2]) ## nom de l evenement
Event < getElement(object=data , name=as.character (surv [2]) ) ## valeur de l evenement
idtrunc =0 # pas de troncature

100
101
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103

}
else
{ ### partie survie

104
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## objet Surv
surv < cl$ survival [[2]]

107
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109
110

if ( length (surv)==3) #censure droite sans troncature gauche

{
idtrunc < 0

111

Tevent < getElement(object=data , name=as.character (surv [2]) )

Event < getElement(object=data , name=as.character (surv [3]) )
Tentry < rep(0, length (Tevent) ) #si pas de troncature , Tentry=0

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115

noms.surv < c(as . character (surv [2]) , as . character (surv [3]) )

116
117

surv < do. call ("Surv", list (time=Tevent, event=Event,type="mstate") )

118
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120
121
122
123

if ( length (surv)==4) #censure droite et troncature

{
idtrunc < 1

124

Tentry < getElement(object=data , name=as.character (surv [2]) )

Tevent < getElement(object=data , name=as.character (surv [3]) )
Event < getElement(object=data , name=as.character (surv [4]) )

125
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127
128

noms.surv < c(as . character (surv [2]) , as . character (surv [3]) , as . character (surv
[4]) )

129

130

surv < do. call ("Surv", list (time=Tentry,time2=Tevent, event=Event,type="mstate") )

131
132

133
134
135

## nombre devenement concurrents

nbevt < length(unique(Event))1

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137
138
139

if (nbevt<1) stop ("All subjects have the same status . ")

}
### fin modif 29/04/2015

53

140
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146
147

##pour acces aux attributs des formules

afixed < terms(fixed )
if ( link !="NULL" & attr(afixed , " intercept ")==0) stop ("An intercept should appear in fixed for
identifiability purposes")
amixture < terms(mixture)
arandom < terms(random)
aclassmb < terms(classmb)

148
149
150

form.surv < cl$ survival [3]

noms.form.surv < all . vars ( attr (terms(formula( paste ("~",form.surv) ) ) , " variables ") )

151
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### modif 29/04/2015

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181

## pour la formule pour survivial , creer 3 formules :

## une pour les covariables en mixture , une pour les covariables avec effet specifique ,
et une pour les effets communs.
if ( length (noms.form.surv)==0)
{
form.cause < ~1
form.causek < vector(" list " , nbevt)
for (k in 1:nbevt) form.causek [[ k]] < ~1
form.mixture < ~1
form.commun < ~1
asurv < terms(~1)
}
else
{
##creer la formula pour cause
form1 < gsub("mixture","" , form.surv)
form1 < formula(paste("~",form1))
asurv1 < terms(form1, specials ="cause")
ind . cause < attr (asurv1 , " specials ")$cause
if ( length (ind . cause) )
{
form.cause < paste( labels (asurv1) [ind . cause ], collapse ="+")
form.cause < gsub("cause","" , form.cause)
form.cause < formula(paste("~",form.cause) )
}
else
{
form.cause < ~1
}

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191

## formules pour causek

form.causek < vector(" list " , nbevt)
for (k in 1:nbevt)
{
formk < gsub("mixture","" , form.surv)
for (kk in 1:nbevt)
{
if (kk != k) formk < gsub(paste("cause" , kk,sep="") , "" , formk)
}

54

192

asurvk < terms(formula( paste ("~",formk)) , specials =paste("cause" , k,sep="

") )
ind . causek < attr (asurvk , " specials ")$cause

193

194
195

if ( length (ind . causek) )

{
formcausek < paste( labels (asurvk) [ind . causek ], collapse ="+")
formcausek < gsub(paste("cause" , k,sep="") , "" , formcausek)
formcausek < formula(paste("~",formcausek))
form.causek [[ k]] < formcausek
}
else
{
form.causek [[ k]] < ~1
}

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230

##creer la formule pour mixture

form2 < form.surv
for ( k in 1:nbevt)
{
form2 < gsub(paste("cause" , k,sep="") , "" , form2)
}
form2 < gsub("cause","" , form2)
form2 < formula(paste("~",form2))
asurv2 < terms(form2, specials ="mixture")
ind . mixture < attr (asurv2 , " specials ")$mixture
if ( length (ind . mixture) )
{
form.mixture < paste( labels (asurv2) [ind . mixture ], collapse ="+")
form.mixture < gsub("mixture","" , form.mixture)
form.mixture < formula(paste("~",form.mixture) )
}
else
{
form.mixture < ~1
}

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## creer la formule pour ni cause ni mixture

asurv < terms(formula( paste ("~",form.surv) ) , specials =c("cause" , "mixture" , paste (
"cause" ,1: nbevt , sep="") ) )
ind . commun < setdiff(1: length ( labels ( asurv ) ) , unlist ( attr ( asurv , " specials ") ) )
if ( length (ind . commun))
{
form.commun < paste(labels(asurv) [ind . commun],collapse="+")
form.commun < gsub("mixture","",form.commun) #si X1mixture(X2), alors
X1:mixture(X2) dans form.commun
form.commun < gsub("cause","",form.commun) # si X1:cause(X2)
form.commun < formula(paste("~",form.commun))
##NB: si mixture(X1)cause(X2), X1:X2 en commun
}

55

else

243

244

form.commun < ~1

245

246

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248
249

### fin modif

250
251
252
253

### modif 29/04/2015

### verifier si toutes les variables sont dans la data
variables < c( attr ( afixed , " variables ") , attr (arandom," variables ") , attr (amixture , " variables ")
, attr (aclassmb," variables ") , attr ( asurv , " variables ") )

254
255
256

257

variables < unlist ( lapply ( variables , all . vars ) )

if ( ! all ( variables %in% colnames(data))) stop ( paste ("Data should contain the variables " , paste (
unique( variables ) , collapse =" ") ) )
### fin modif 29/04/2015

258
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263
264
265

### liste des variables utilisees (sans les interactions et sans Y)

if (ncor0>0) ttesLesVar < unique(c( variables , cor . var . time) )
else ttesLesVar < unique(c( variables ) )
nomY < as. character ( attr ( afixed , " variables ") [2])
ttesLesVar < setdiff ( ttesLesVar , nomY)

266
267
268

###subset de data avec les variables utilisees

newdata < data [, unique(c(nom.subject , nomY,noms.surv,ttesLesVar,nom.prior , nom.
timedepvar)) , drop=FALSE]

269

## remplacer les NA de prior par 0

if ( ! is . null (nom.prior) )
{
prior < newdata[,nom.prior]
newdata[which(is . na( prior ) ) , nom.prior] < 0
}

270
271
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273
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277
278

### modif 29/04/2015

if (hazard[1]=="Logit"){

279

nvdepsurv < 0

280
281

##enlever les NA
linesNA < apply(newdata,2, function (v) which(is . na(v)) )
linesNA < unique( unlist (linesNA))

282
283
284
285

if ( length (linesNA))
{
if (na. action ==1) newdata < newdata[linesNA,,drop=FALSE]
if (na. action ==2) stop ("Data contain missing values . ")
Event < Event[linesNA]
}

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291
292
293

56

294

else {
## remplacer les NA de TimeDepVar par Tevent
Tint < Tevent
nvdepsurv < 0
if ( ! is . null (nom.timedepvar))
{
Tint < newdata[,nom.timedepvar]
Tint [( is . na( Tint ) ) ] < Tevent[( is . na( Tint ) ) ]
Tint [ Tint>Tevent] < Tevent[Tint>Tevent]
Tint [ Tint<Tentry] < Tentry[Tint<Tentry]
nvdepsurv < 1
if ( length ( Tint [ Tint<Tevent])==0)
{
stop ("TimeDepVar is always greater than Time of Event. \n")
nvdepsurv < 0
}
if ( length ( Tint [ Tint>Tentry ]) ==0)
{
Tint < Tevent
stop ("TimeDepVar is always lower than Time of Entry (0 by default ) . \n")
nvdepsurv < 0
}

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newdata[,nom.timedepvar] < Tint

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318
319
320

##enlever les NA
linesNA < apply(newdata,2, function (v) which(is . na(v)) )
linesNA < unique( unlist (linesNA))

321
322
323
324

if ( length (linesNA))
{
if (na. action ==1) newdata < newdata[linesNA,,drop=FALSE]
if (na. action ==2) stop ("Data contain missing values . ")
Tentry < Tentry[linesNA]
Tevent < Tevent[linesNA]
Event < Event[linesNA]
Tint < Tint[linesNA]
}

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330
331
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335

}
### fin modif 29/04/2015

336
337
338

### Y0
Y0 < newdata[,nomY]

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341
342
343
344
345

### creation de X0 ( ttes les var + interactions )

Xintercept < model.matrix(~1,data=newdata) #pr etre sur d avoir I en premier
Xfixed < model.matrix(fixed [2], data=newdata)
Xmixture < model.matrix(mixture, data=newdata)
Xrandom < model.matrix(random, data=newdata)
Xclassmb < model.matrix(classmb, data=newdata)

346
347

### modif 29/04/2015

57

348
349
350

Xsurv < model.matrix(form.commun,data=newdata)

Xsurvmix < model.matrix(form.mixture,data=newdata)
Xsurvcause < model.matrix(form.cause , data=newdata)

351
352
353
354
355

for (k in 1:nbevt)
{
assign ( paste ("Xsurvcause",k,sep="") , model.matrix(form.causek [[ k ]], data=newdata))
}

356
357

### fin modif 29/04/2015

358
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360

z . fixed < strsplit (colnames(Xfixed) , split =":" , fixed =TRUE)

z . fixed < lapply(z . fixed , sort )

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370

if (random != ~1)
{
z . random < strsplit (colnames(Xrandom),split=":" , fixed =TRUE)
z . random < lapply(z.random,sort )
}
else
{
z . random < list ()
}

371
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379
380

if (mixture != ~1)
{
z . mixture < strsplit (colnames(Xmixture), split =":" , fixed =TRUE)
z . mixture < lapply(z . mixture , sort )
}
else
{
z . mixture < list ()
}

381
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390

if (classmb != ~1)
{
z . classmb < strsplit (colnames(Xclassmb), split =":" , fixed =TRUE)
z . classmb < lapply(z . classmb, sort )
}
else
{
z . classmb < list ()
}

391
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400
401

### modif 29/04/2015

### partie survie
if (form.commun != ~1)
{
z . surv < strsplit (colnames(Xsurv), split =":" , fixed =TRUE)
z . surv < lapply(z . surv , sort )
}
else
{
z . surv < list ()

58

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411
412

if (form.mixture != ~1)
{
z . survmix < strsplit (colnames(Xsurvmix), split =":" , fixed =TRUE)
z . survmix < lapply(z . survmix, sort )
}
else
{
z . survmix < list ()
}

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421
422

if (form.cause != ~1)
{
z . survcause < strsplit (colnames(Xsurvcause), split =":" , fixed =TRUE)
z . survcause < lapply(z . survcause , sort )
}
else
{
z . survcause < list ()
}

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435
436

for (k in 1:nbevt)
{
if (form.causek [[ k]] != ~1)
{
assign ( paste ("z . survcause" , k,sep="") , strsplit (colnames(get( paste ("
Xsurvcause",k,sep="") ) ) , split =":" , fixed =TRUE))
assign ( paste ("z . survcause" , k,sep="") , lapply ( get ( paste ("z . survcause" , k,
sep="") ) , sort ) )
}
else
{
assign ( paste ("z . survcause" , k,sep="") , list () )
}
}
### fin modif 29/04/2015

437
438
439

if ( ! all (z . mixture %in% z.fixed) )

argument fixed ")

stop ("The covariates in mixture should also be included in the

440
441
442

### modif 29/04/2015

X0 < cbind(Xintercept , Xfixed, Xrandom, Xclassmb,Xsurv,Xsurvmix,Xsurvcause)

443
444
445
446
447
448

for (k in 1:nbevt)
{
X0 < cbind(X0,get(paste ("Xsurvcause",k,sep="") ) )
}
### fin modif 29/04/2015

449
450
451

nom.unique < unique(colnames(X0))

X0 < X0[,nom.unique,drop=FALSE]

452

59

453
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456
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458
459
460
461

if (ncor0>0)
{
if ( ! (cor . var . time %in% colnames(X0)))
{
X0 < cbind(X0, newdata[,cor . var . time ])
colnames(X0) < c(nom.unique, cor . var . time)
nom.unique < colnames(X0)
}
}

462
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464

X0 < as.matrix(X0)
###X0 fini

465
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470
471
472

### test de link

if ( link %in% c("splines" , " Splines ") )
{
link < "5quantsplines"
}

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477
478

idlink < 2
if ( link ==" linear ") idlink < 0
if ( link =="beta") idlink < 1
if ( link =="NULL") idlink < 1

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481
482
483
484
485
486

if ( idlink ==1)
{
if (epsY<=0)
{
stop ("Argument epsY should be positive . ")
}
}

487
488
489
490
491
492
493

494

##remplir range si pas specifie

if ( ! is . null (range) & length(range) !=2) stop ("Vector range should be of length 2.")
if ( length (range)==2)
{
if (max(Y0)>range[2] | min(Y0)<range[1]) stop ("The range specified do not cover
the entire range of the data")
}

495
496
497
498
499
500

if ( is . null (range) )
{
min1 < min(Y0)
min2 < round(min1,3)
if (min1<min2) min2 < min20.001

501
502
503
504

max1 < max(Y0)

max2 < round(max1,3)
if (max1>max2) max2 < max2+0.001

505

60

range < c(min2,max2)

506
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510

nbzitr < 2 # nbzitr = nb de noeuds si splines , 2 sinon

spltype < NULL

511
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513
514
515

if ( idlink ==2)
{
spl < strsplit ( link , "")
if ( length ( spl [[1]]) !=3) stop (" Invalid argument link ")

516

nbzitr < as.numeric(spl [[1]][1])

spltype < spl [[1]][2]

517
518
519

if ( ! ( spltype %in% c("equi","quant" , "manual"))) stop ("The location of the nodes

should be equi , quant or manual")
if ( ! ( spl [[1]][3] %in% c("splines" , " Splines ") ) ) stop (" Invalid argument link ")

520

521
522

if ( ! is . null ( intnodes ) )
{
if ( spltype != "manual") stop (" intnodes should be NULL if the nodes are
not chosen manually")

523
524
525

526

if ( length ( intnodes ) != ( nbzitr 2)) stop ( paste ("Vector intnodes should be

of length " , nbzitr 2))

527

528
529

530
531
532
533

##remplir zitr ( contient les noeuds si splines , sinon min et max)

zitr0 < rep(0, nbzitr )
if ( idlink %in% c(0,1)) zitr0 [1:2] < range

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540
541

if ( idlink ==2)
{
if ( spltype =="manual")
{
zitr0 [1] < range[1]
zitr0 [ nbzitr ] < range[2]
zitr0 [2:( nbzitr 1)] < intnodes

542

## verifier s il y a des obs entre les noeuds

hcounts < hist (Y0,breaks= zitr0 , plot =FALSE,include.lowest=TRUE,right=
TRUE)$counts
if (any(hcounts==0)) stop ("Link function can not be estimated . Please try
other nodes such that there are observations in each interval . ")

543
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554

if ( spltype =="equi") zitr0 [1: nbzitr ] < seq(range [1], range [2], length . out= nbzitr )
if ( spltype =="quant")
{
Y0bis < Y0
if (range[1]<min(Y0)) Y0bis < c(range [1], Y0)
if (range[2]>max(Y0)) Y0bis < c(range [2], Y0bis)
zitr0 [1: nbzitr ] < quantile (Y0bis,probs=seq (0,1, length . out= nbzitr ) )

61

555
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561

###uniqueY0 et indiceY0
uniqueY0 < 0
indiceY0 < 0
nvalSPL0 < 0

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570

if ( idlink == 2)
{
uniqueY0 < sort(unique(Y0))
permut < order(order (Y0)) # sort (y)[ order ( order (y)) ] = y
indice < rep(1: length (uniqueY0), as . vector ( table (Y0)))
indiceY0 < indice[permut]
nvalSPL0 < length(uniqueY0)
}

571
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578

### modif 29/04/2015

###ordonner les mesures par individu
IND < newdata[,nom.subject]
IDnum < as.numeric(IND)
if (missing( prior ) ) prior < rep(0, length (Y0))
if ( ! length (indiceY0)) indiceY0 < rep(0, length (Y0))

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600
601

if (hazard[1]=="Logit"){
matYX < cbind(IDnum,IND,prior,Y0,indiceY0,Event,X0)
matYXord < matYX[order(IDnum),]
Y0 < matYXord[,4]
X0 < matYXord[,c(1:6),drop=FALSE]
IDnum < matYXord[,1]
IND < matYXord[,2]
indiceY0 < matYXord[,5]
prior0 < matYXord[,3]
}
else
{
matYX < cbind(IDnum,IND,prior,Y0,indiceY0,Tentry,Tevent,Event,Tint , X0)
matYXord < matYX[order(IDnum),]
Y0 < matYXord[,4]
X0 < matYXord[,c(1:9),drop=FALSE]
IDnum < matYXord[,1]
IND < matYXord[,2]
indiceY0 < matYXord[,5]
prior0 < matYXord[,3]
}
### fin modif 29/04/2015

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604
605

## nombre de sujets
ns0 < length(unique(IND))

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### modif 29/04/2015

if (hazard[1]=="Logit"){

62

609
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611

data . surv < unique(cbind(IND,matYX[,6]))

if (nrow(data . surv) != ns0) stop (" Subjects cannot have several times to event . ")

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tsurv0 < 0
tsurv < 0
devt < data.surv [,2]
tsurvint < 0
ind_ survint < 1

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}
else
{
### Tevent , Tentry et Event de dim ns
data . surv < unique(cbind(IND,matYX[,c(6,7,8,9) ]) )
if (nrow(data . surv) != ns0) stop (" Subjects cannot have several times to event . ")

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tsurv0 < data.surv [,2]

tsurv < data.surv [,3]
devt < data.surv [,4]
tsurvint < data.surv [,5]
ind_ survint < ( tsurvint <tsurv ) + 0
}
### fin modif 29/04/2015

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### modif 30/04/2015

### test de hazard
if (hazard [1] !="Logit"){

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arghaz < hazard

hazard < rep(hazard, length . out=nbevt)
if (any(hazard %in% c("splines" , " Splines ") ) )
{
hazard[which(hazard %in% c("splines" , " Splines ") ) ] < "5quantsplines"
}
if (any(hazard %in% c("piecewise","Piecewise") ) )
{
hazard[which(hazard %in% c("piecewise","Piecewise") ) ] < "5quantpiecewise"
}

648
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650

haz13 < strsplit (hazard[which(!(hazard=="Weibull")) ], "")

if (any(sapply (haz13, length ) !=3)) stop (" Invalid argument hazard")

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656
657

## si plusieurs splines , noeuds doivent etre identiques

nbspl < length(which(sapply(haz13,getElement ,3) %in% c("splines" , " Splines ") ) )
if ( nbspl>1)
{
haz3 < haz13[which(sapply(haz13,getElement,3) %in% c("splines" , " Splines ") ) ]
if ( length (unique(sapply (haz3,getElement ,1) ) )>1) stop ("The nodes location of all
splines hazard functions must be identical ")

658

if ( length (unique(sapply (haz3,getElement ,2) ) )>1) stop ("The nodes location of all
splines hazard functions must be identical ")

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660

63

661
662
663

}
### fin modif 30/04/2015

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### modif 30/04/2015

if (hazard[1]=="Logit"){

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nprisq =1 # taille de l intercept

typrisq =0 # type de risque associ ? ? la logistic
minT=0
maxT=0
nz=1 #
zi=0 #

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risqcom < (hazardtype=="Common") + (hazardtype=="PH")2

nrisq < (risqcom==1)nprisq + (risqcom==0)nprisqng + (risqcom==2)nprisq

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}
else {
nz < rep(2,nbevt)
locnodes < NULL
typrisq < rep(2,nbevt)
nprisq < rep(2,nbevt)

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nbnodes < 0 #longueur de hazardnodes

ii < 0
dejaspl < 0

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691

if (any(hazard!="Weibull") )
{

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for ( i in 1:nbevt)
{
if (hazard[ i]=="Weibull") next ;

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ii < ii+1

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nz[ i ] < as.numeric(haz13[[ ii ]][1])

if (nz[ i ]<3) stop ("At least 3 nodes are required ")
typrisq [ i ] < ifelse (haz13[[ ii ]][3] %in% c("splines" , " Splines ") ,3,1)
nprisq [ i ] < ifelse (haz13[[ ii ]][3] %in% c("splines" , " Splines ") , nz[ i ]+2,
nz[ i]1)
locnodes < c(locnodes, haz13[[ ii ]][2])
if ( ! (haz13[[ ii ]][3] %in% c("splines" , " Splines " , "piecewise" , "Piecewise") )
) stop (" Invalid argument hazard")

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711
712

if (( haz13[[ ii ]][2]== "manual"))

{
if ( typrisq [ i]==1 | dejaspl ==0)
{
if ( length (arghaz)>1 | i==1 )
{
nbnodes < nbnodes + nz[i]2

64

713

}
}
if ( typrisq [ i]==3) dejaspl < 1

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716

717
718

if ( ! all (locnodes %in% c("equi","quant" , "manual"))) stop ("The location of the

nodes should be equi , quant or manual")
}

719

720
721

if ( ! is . null (hazardnodes))
{
if ( !any(locnodes == "manual")) stop ("hazardnodes should be NULL if the
nodes are not chosen manually")

722
723
724

725

if ( length (hazardnodes) != nbnodes) stop ( paste ("Vector hazardnodes should

be of length " , nbnodes))

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729
730

else
{
if ( ! is . null (hazardnodes)) stop ("hazardnodes should be NULL if Weibull baseline
risk functions are chosen")

731

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736
737
738

if (nbevt>1 & length(arghaz)==1 & nbnodes>0)

{
hazardnodes < rep(hazardnodes, length . out=nbnodesnbevt)
}

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741

zi < matrix(0,nrow=max(nz),ncol=nbevt)
nb < 0

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minT1 < 0
maxT1 < max(tsurv)
tsurvevt < tsurv #[which(devt!=0)]

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753
754

if ( idtrunc ==1)
{
minT1 < min(tsurv,tsurv0 )
maxT1 < max(tsurv,tsurv0)
}
##??
# if ( ! (minT %in% tsurvevt)) tsurvevt < c(minT,tsurvevt )
# if ( ! (maxT %in% tsurvevt)) tsurvevt < c( tsurvevt , maxT)

755
756
757
758
759

## arrondir
minT2 < round(minT1,3)
if (minT1<minT2) minT2 < minT20.001
minT < minT2

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762

maxT2 < round(maxT1,3)

if (maxT1>maxT2) maxT2 < maxT2+0.001

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763

maxT < maxT2

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ii < 0
for ( i in 1:nbevt)
{
if ( typrisq [ i]==2)
{
zi [1:2, i ] < c(minT,maxT)
}
else
{
ii < ii+1

776

if (locnodes[ ii ]=="manual")
{
zi [1: nz[ i ], i ] < c(minT,hazardnodes[nb+1:(nz[i]2)],maxT)
nb < nb + nz[i]2
}
if (locnodes[ ii ]=="equi")
{
zi [1: nz[ i ], i ] < seq(minT,maxT,length.out=nz[i ])
}
if (locnodes[ ii ]=="quant")
{
#pi < seq(0,1, length . out=nz[i ])
#pi < pi[length(pi ) ]
#pi < pi[1]
pi < c(1:(nz[ i]2))/ (nz[ i]1)
qi < quantile ( tsurvevt , prob=pi)
zi [1, i ] < minT
zi [2:( nz[ i]1), i ] < qi
zi [nz[ i ], i ] < maxT
}

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hazardtype < rep(hazardtype , length . out=nbevt)

risqcom < (hazardtype=="Common") + (hazardtype=="PH")2
nrisq < (risqcom==1)nprisq + (risqcom==0)nprisqng + (risqcom==2)(nprisq+ng1)

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}
### fin modif 30/04/2015

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###parametres pour fortran

ng0 < ng
nv0 < dim(X0)[2]
nobs0 < length(Y0)
idiag0 < ifelse ( idiag ==TRUE,1,0)
nwg0 < ifelse(nwg==TRUE,1,0)
nrisqtot < sum(nrisq)

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816

loglik < 0

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ni < 0
istop < 0
gconv < rep(0,3)
ppi0 < rep(0,ns0ng0)
ppitest0 < rep(0,ns0ng0)
resid _m < rep(0,nobs0)
resid _ss < rep(0,nobs0)
pred_m_g < rep(0,nobs0ng0)
pred_ss_g < rep(0,nobs0ng0)
Yobs < rep(0,nobs0)
# rlindiv < rep(0,ns0)
marker < rep(0,nsim)
transfY < rep(0,nsim)
#Ydiscret < 0
#UACV < 0
# vraisdiscret < 0
nmes0 < as.vector( table (IND))
logspecif < as.numeric( logscale )
time < seq(minT,maxT,length.out=nsim)
risq _est < matrix(0,nrow=nsimng0,ncol=nbevt)
risqcum_est < matrix(0,nrow=nsimng0,ncol=nbevt)
statglob < 0
statevt < rep(0,nbevt)

840
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843

###remplir idprob , etc

z . X0 < strsplit (nom.unique, split =":" , fixed =TRUE)
z . X0 < lapply(z.X0,sort )

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847

idprob0 < z.X0 %in% z.classmb + 0

idea0 < z.X0 %in% z.random + 0
idg0 < (z.X0 %in% z.fixed) + (z . X0 %in% z.mixture)

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#
### modif 30/04/2015

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## indicateurs pr variables survie

idcause < rep(0,nv0)
for (k in 1:nbevt)
{
idcause < idcause + (z . X0 %in% get(paste("z . survcause" , k,sep="") ) )
}

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idcom < rep(0,nv0)

idspecif < matrix(0,ncol=nv0,nrow=nbevt)
for ( j in 1:nv0)
{
if (( z . X0[j] %in% z.surv) & ! (z . X0[j] %in% z.survcause) & (idcause [ j]==0))
{
idcom[j] < 1
idspecif [, j ] < 1
# print ("X")
}

869
870

if (( z . X0[j] %in% z.survmix) & ( ! (z . X0[j] %in% z.survcause) & (idcause [ j]==0)))

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{
idcom[j] < 1
idspecif [, j ] < 2
# print ("mixture(X)")
}
if (( z . X0[j] %in% z.survmix) & (z.X0[j] %in% z.survcause))
{
idcom[j] < 0
idspecif [, j ] < 2
# print ("cause(mixture(X))")
}

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888

if (( z . X0[j] %in% z.survcause) & (! (z . X0[j] %in% z.survmix)))

{
idcom[j] < 0
idspecif [, j ] < 1
# print ("cause(X)")
}

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if ( idcause [ j ] !=0)
{
if (z . X0[j] %in% z.survmix)
{
for (k in 1:nbevt)
{
if (z . X0[j] %in% get(paste("z . survcause" , k,sep="") ) )
{
idcom[j] < 0
idspecif [k, j ] < 2
#cat ("causek(mixture(X)) , k=",k ,"\ n")
}
}
}
else
{
for (k in 1:nbevt)
{
if (z . X0[j] %in% get(paste("z . survcause" , k,sep="") ) )
{
idcom[j] < 0
idspecif [k, j ] < 1
#cat ("causek(X) , k=",k ,"\ n")
}
}
}
}

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919

}
### fin modif 30/04/2015

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923

## mettre des 0 pour l intercept

idcom[1] < 0

924

68

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### modif 21/05/2015

idspecif [,1] = 0

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### fin modif 21/05/2015

929
930
931

## quelle variable est TimeDepVar

idtdv < z.X0 %in% nom.timedepvar + 0

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# if (any(idcom>1) & nbevt<2) stop ("No event specific effect can be estimated with less
than two events ")

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if (ncor0>0) idcor0 < z.X0 %in% cor.var.time +0

else idcor0 < rep(0,nv0)

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944

## Si pas TimeDepVar dans formule survival

if ( length (nom.timedepvar) & all ( idtdv==0))
{
stop (" Variable in TimeDepVar should also appear as a covariate in the
survival argument")
## ou l ajouter ?

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## si on a ignore TimeDepVar #pas utile si stop

if ( length (nom.timedepvar) & nvdepsurv==0)
{
jj < which(idtdv==1)
idtdv [ jj ] < 0
idcom[ jj ] < 0
idspecif [, jj ] < 0
idcause [ jj ] < 0
nom.timedepvar < NULL
}

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nea0 < sum(idea0)

predRE < rep(0,ns0nea0)

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## nb coef pr survie
nvarxevt < 0
nvarxevt2 < 0 # pr valeurs initiales calculees avec Fortran
for ( j in 1:nv0)
{
if (idcom[j]==1)
{
if ( all ( idspecif [, j]==1))
{
nvarxevt < nvarxevt + 1
nvarxevt2 < nvarxevt2 + 1
}

69

if ( all ( idspecif [, j]==2))

{
nvarxevt < nvarxevt + ng
nvarxevt2 < nvarxevt2 + 1
}

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982
983

if (idcom[j]==0)
{
if ( all ( idspecif [, j]==0)) next
for (k in 1:nbevt)
{
if ( idspecif [k, j]==1)
{
nvarxevt < nvarxevt +
nvarxevt2 < nvarxevt2
}
if ( idspecif [k, j]==2)
{
nvarxevt < nvarxevt +
nvarxevt2 < nvarxevt2
}
}
}

984
985
986
987
988
989
990
991
992
993
994
995
996
997
998
999
1000
1001

1
+1

ng
+1

1002
1003
1004
1005
1006

ntrtot0 < ( idlink ==1) + 2(idlink==0) + 4( idlink ==1) + ( nbzitr +2)( idlink ==2)
nef < sum(idg0==1) + ng0sum(idg0==2)
if ( idlink !=1) nef < nef1

1007
1008
1009
1010

nvc < ifelse ( idiag0 ==1,nea0,nea0(nea0+1)/2)

nw < (ng01)nwg0
nprob < sum(idprob0)(ng01)

1011
1012
1013
1014
1015
1016

##nombre total de parametres

NPM < (ng01)sum(idprob0) +
nrisqtot + nvarxevt +
nef + nvc + nw + ncor0 + ntrtot0

1017
1018
1019

V < rep(0, NPM(NPM+1)/2) #pr variance des parametres

1020
1021
1022
1023
1024
1025
1026
1027
1028
1029
1030

##valeurs initiales
if ( ! (missing(B)))
{
if ( length (B)==NPM) b < B
else stop ( paste ("Vector B should be of length " , NPM))
}
else
{
b < rep(0,NPM)

70

1031
1032

for ( i in 1:nbevt)
{

1033
1034
1035
1036
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1038
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1040
1041
1042
1043
1044
1045
1046
1047

if ( typrisq [ i]==0)
{
if (risqcom==0)
{
for ( j in 1:ng)
{
b[nprob+j] < 0
}
}
else
{
b[nprob+1] < 0
}
}

1048
1049

else {

1050
1051
1052
1053
1054
1055

1056
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1058
1059

1060
1061
1062
1063

if ( typrisq [ i]==2)
{
if ( logspecif ==1)
{
b[nprob+sum(nrisq[1: i ]) nrisq[ i ]+1: nrisq [ i ]] < c(rep(c(
log(sum(devt==i)/sum(tsurv[ devt==i]) ) ,0) , ifelse (
risqcom==0,ng,1)) , rep (1,( ng1)(risqcom[i]==2)))
}
else
{
b[nprob+sum(nrisq[1: i ]) nrisq[ i ]+1: nrisq [ i ]] < c(rep(c(
sqrt (sum(devt==i)/sum(tsurv[ devt==i]) ) ,1) , ifelse (
risqcom==0,ng,1)) , rep (1,( ng1)(risqcom[i]==2)))
}
}
else
{

1064

if ( logspecif ==1)
{
b[nprob+sum(nrisq[1: i ]) nrisq[ i ]+1: nrisq [ i ]] < c(rep(log(1 /
nprisq [ i ]) , ifelse (risqcom[ i ]==0,ngnprisq[ i ], nprisq [ i ]) ) ,
rep (1,( ng1)(risqcom[i]==2)))
}
else
{
b[nprob+sum(nrisq[1: i ]) nrisq[ i ]+1: nrisq [ i ]] < c(rep( sqrt (1 /
nprisq [ i ]) , ifelse (risqcom[ i ]==0,ngnprisq[ i ], nprisq [ i ]) ) ,
rep (1,( ng1)(risqcom[i]==2)))
}

1065
1066
1067

1068
1069
1070
1071

1072
1073
1074

1075
1076

71

1077
1078
1079
1080
1081
1082
1083
1084
1085
1086
1087
1088
1089
1090

}
if (nvc>0)
{
if ( idiag ==1) b[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+1:nvc] < rep(1,nvc)
if ( idiag ==0)
{
init . nvc < diag(nea0)
init . nvc < init . nvc[upper. tri ( init . nvc, diag=TRUE)]
b[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+1:nvc] < init . nvc
}
}
if (nwg0>0) b[nprob+nrisqtot+nvarxevt+nef+nvc+1:nw] < 1
if (ncor0==1) b[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+nvc+nw+1] < 1
if (ncor0==2) b[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+nvc+nw+1:2] < c(0,1)

1091
1092

if ( idlink ==1) b[nprob+nrisqtot+nvarxevt+nef+nvc+nw+ncor0+1] < 1

1093
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1100
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1120
1121
1122
1123
1124

if ( idlink ==0)
{
b[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+nvc+nw+ncor0+1] < mean(Y0)
b[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+nvc+nw+ncor0+2] < 1
}
if ( idlink ==1)
{
b[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+nvc+nw+ncor0+1] < 0
b[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+nvc+nw+ncor0+2] < log(2)
b[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+nvc+nw+ncor0+3] < 0.7
b[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+nvc+nw+ncor0+4] < 0.1
}
if ( idlink ==2)
{
b[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+nvc+nw+ncor0+1] < 2
b[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+nvc+nw+ncor0+2:ntrtot0] < 0.1
}
#cat ("B inti pour ng=1 ", b ,"\ n")
if (ng>1)
{
prior02 < rep(0,nobs0)
idprob02 < rep(0,nv0)
idg02 < idg0
idg02[idg02==2] < 1
ng02 < 1
nw2 < 0
nef2 < sum(idg0!=0)
if ( idlink !=1) nef2 < nef21
idspecif2 < as. vector ( t ( idspecif ) )
idspecif2 [which( idspecif2 ==2)] < 1
risqcom2 < rep(0,nbevt)

1125
1126

NPM2 < sum(nprisq)+nvarxevt2+nef2+nvc+ncor0+ntrtot0

1127
1128

b2 < c(sapply (1: nbevt , function (k) b[nprob+sum(nrisq[1:k])nrisq[k]+1:

nprisq [k ]]) , rep (0, nvarxevt2+nef2) , b[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+1:
nvc ], b[(nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+nvc+nw+1):length(b)])

72

1129
1130
1131
1132
1133
1134
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1136
1137
1138
1139
1140
1141

V2 < rep(0,NPM2(NPM2+1)/2)
loglik2 < 0
ppi02 < rep(0,ns0)
ppitest02 < rep(0,nobs0)
pred_m_g2 < rep(0,nobs0)
pred_ss_g2 < rep(0,nobs0)
maxiter2 < min(75,maxiter)
convB2 < max(0.01,convB)
convL2 < max(0.01,convL)
convG2 < max(0.01,convG)
risq _est2 < matrix(0,nrow=nsim,ncol=nbevt)
risqcum_est2 < matrix(0,nrow=nsim,ncol=nbevt)

1142
1143
1144

## pour reduire le nb darguments:

int6 < c(nw2,ncor0,idiag0 , idtrunc , logspecif , maxiter2)

1145
1146
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1150
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1165
1166
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1168
1169
1170
1171
1172
1173
1174

init < .Fortran ("Competinghet",as . double(Y0),as . double(X0),

as . integer ( prior02 ) ,
as . double( tsurv0 ) , as . double( tsurv ) ,
as . integer ( devt ) , as . integer (ind_ survint ) ,
as . integer (idprob02) , as . integer ( idea0 ) , as . integer (idg02) ,
as . integer ( idcor0 ) , as . integer (idcom),
as . integer ( idspecif2 ) , as . integer ( idtdv ) ,
as . integer ( idlink ) ,
as . double(epsY),as . integer ( nbzitr ) , as . double( zitr0 ) ,
as . double(uniqueY0),as . integer (nvalSPL0),
as . integer (indiceY0) ,
as . integer ( typrisq ) , as . integer (risqcom2),
as . integer (nz) , as . double( zi ) ,
as . integer (ns0) , as . integer (ng02),as . integer (nv0) ,
as . integer (nobs0), as . integer (nmes0),as . integer (nbevt) ,
as . integer (nea0) , as . integer ( int6 ) ,
as . integer (NPM2),best=as.double(b2),
V=as.double(V2),as . double( loglik ) , as . integer ( ni ) ,
conv=as. integer ( istop ) , gconv=as.double(gconv),
as . double(ppi02) , as . double( ppitest02 ) ,
as . double( resid _m),as . double( resid _ss) ,
as . double(pred_m_g2), as . double(pred_ss_g2),
as . double(predRE),as . double(convB2),as . double(convL2),
as . double(convG2),as.double(time) ,
as . double( risq _est2 ) ,
as . double(risqcum_est2) , as . double(marker),
as . double( transfY ) , as . integer (nsim),
as . double(Yobs),as . double( statglob ) , as . double( statevt ) ,
package="lcmm")

1175
1176
1177
1178
1179
1180
1181
1182

## faire des valeurs initiales a partir de init

#cat ("B estime pour ng=1 ", init $best , "\ n")
##pr risq
for (ke in 1:nbevt)
{
if (risqcom[ke]==0)
{

73

indb < nprob+sum(nrisq[1:ke])nrisq[ke]+1: nrisq [ke]

indinit < sum(nprisq[1:ke])nprisq[ke]+1: nprisq [ke]
if ( init $conv==1)
{
b[indb] < abs(rep( init $best [ indinit ], ng0)+rep
((1: ng0)(ng0+1)/2,each=nprisq[ke ])rep( sqrt (
init $V[ indinit ( indinit +1)/ 2]) , ng0))
}
else
{
b[indb] < abs(rep( init $best [ indinit ], ng0)+rep
((1: ng0)(ng0+1)/2,each=nprisq[ke ])rep( init
$best [ indinit ], ng0))
}

1183
1184
1185
1186
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1188
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1190
1191

1192

1193
1194

if (risqcom[ke]==1)
{
b[nprob+sum(nrisq[1:ke ])nrisq[ke]+1: nrisq [ke ]] < init $
best [sum(nrisq [1: ke ]) nrisq[ke]+1: nprisq [ke ]]
}

1195
1196
1197

1198
1199

if (risqcom[ke]==2)
{
b[nprob+sum(nrisq[1:ke ])nrisq[ke]+1: nrisq [ke ]] < c(
init $best [sum(nprisq [1: ke ])nprisq[ke]+1: nprisq [ke
]],0.5+(0:( ng02))0.5)
}

1200
1201
1202

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1205
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1208
1209
1210
1211

## pr bevt
avtj < nprob+nrisqtot
avtj2 < sum(nprisq)
for ( j in 1:nv0)
{
if (idcom[j]==0 & all ( idspecif [, j]==0)) next

1212
1213
1214
1215
1216
1217
1218

if (idcom[j]==1 & all ( idspecif [, j]==1))

{
b[ avtj +1] < init $best [ avtj2 +1]
avtj < avtj+1
avtj2 < avtj2+1
}

1219
1220
1221
1222

1223

if (idcom[j]==1 & all ( idspecif [, j]==2))

{
if ( init $conv==1) b[ avtj +1:ng0] < abs(rep( init $best [
avtj2 +1],ng0)+c(1:ng0(ng0+1)/2)rep(sqrt ( init $V[(
avtj2+1)( avtj2 +2)/ 2]) , ng0))
else b[ avtj +1:ng0] < abs(rep( init $best [ avtj2 +1],ng0)+c
(1:ng0(ng0+1)/2)rep( init $best [ avtj2 +1],ng0))

1224
1225
1226

avtj < avtj+ng0

avtj2 < avtj2+1

74

1227
1228
1229
1230
1231
1232
1233

if (idcom[j]==0 & idcause[ j ] !=0)

{
for (k in 1:nbevt)
{
if ( idspecif [k, j]==0) next

1234

if ( idspecif [k, j]==1)

{
b[ avtj +1] < init $best [ avtj2 +1]
avtj < avtj+1
avtj2 < avtj2+1
}

1235
1236
1237
1238
1239
1240
1241

if ( idspecif [k, j]==2)

{
if ( init $conv==1) b[ avtj +1:ng0] < abs(
rep( init $best [ avtj2 +1],ng0)+c(1:ng0
(ng0+1)/2)rep(sqrt ( init $V[(avtj2
+1)( avtj2 +2)/ 2]) , ng0))
else b[ avtj +1:ng0] < abs(rep( init $best [
avtj2 +1],ng0)+c(1:ng0(ng0+1)/2)
rep( init $best [ avtj2 +1],ng0))

1242
1243
1244

1245

1246

avtj < avtj+ng0

avtj2 < avtj2+1

1247
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1259
1260

## if ( idxevt0 [ j]==1)
##
{
##
nn < ifelse ( idcausespecif [ j ]==1,nbevt ,1)
##
b[nprob+ nrisqtot + avtj +1:nn] < init $best [sum(nprisq)+
avtj2+1:nn]

1261
1262
1263
1264

##
##
##

avtj < avtj+nn

avtj2 < avtj2+nn
}

1265
1266
1267
1268
1269

1270

## if ( idxevt0 [ j]==2)
##
{
##
nn < ng0ifelse ( idcausespecif [ j ]==1,nbevt ,1)
##
if ( init $conv==1) b[nprob+ nrisqtot + avtj +1:nn] < abs(
rep( init $best [sum(nprisq)+avtj2 +1:(nn/ng0) ], ng0)+rep ((1: ng0)
(ng0+1)/2,nn/ng0)rep( init $V[(sum(nprisq)+avtj2 +1:(nn/ng0)
)(sum(nprisq)+avtj2 +1:(nn/ng0)+1)/ 2], ng0))
##
else b[nprob+ nrisqtot + avtj +1:nn] < abs(rep( init $best
[sum(nprisq)+avtj2 +1:(nn/ng0) ], ng0)+rep ((1: ng0)(ng0+1)/2,

75

nn/ng0)rep( init $best [sum(nprisq)+avtj2 +1:(nn/ng0) ], ng0))

1271

##
##
##
##

1272
1273
1274
1275

avtj < avtj+nn

avtj2 < avtj2+nn/ng0
# print (b[nprob+ nrisqtot + avtj +1:nn])
# print (rep( init $best [sum(nprisq)+avtj2 +1:(nn/ng0) ],
ng0))

##
##

1276
1277

##

1278
1279

# print (rep ((1: ng0)(ng0+1)/2,nn/ng0))

# print (rep( init $V[(sum(nprisq)+avtj2+1:nn/ng0)(sum(
nprisq)+avtj2+1:nn/ng0+1)/ 2], ng0))
}

1280
1281
1282
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1286
1287
1288
1289
1290
1291
1292
1293
1294
1295
1296

## pr nef
avtj < nprob+nrisqtot+nvarxevt
avtj2 < sum(nprisq)+nvarxevt2
for ( j in 1:nv0)
{
if (idg0[ j]==1)
{
if ( j==1 & idlink !=1) next
else
{
if ( init $conv==1) b[ avtj +1] < init $best [ avtj2 +1]
avtj < avtj+1
avtj2 < avtj2+1
}
}

1297
1298
1299
1300
1301
1302
1303
1304

if (idg0[ j]==2)
{
if ( j==1)
{
if ( idlink !=1)
{
b[ avtj +1:(ng01)] < 0.5(1:(ng01))

1305

avtj < avtj+ng01

1306

1307

else

1308

1309

b[ avtj +1:ng0] < init $best [ avtj2 +1]+(1:

ng0(ng0+1)/2)init$best [ avtj2 +1]
avtj < avtj+ng0
avtj2 < avtj2+1

1310

1311
1312

1313

1314
1315
1316
1317

else
{
if ( init $conv==1) b[ avtj +1:ng0] < init $best [
avtj2 +1]+(1:ng0(ng0+1)/2)sqrt( init $V[(
avtj2+1)( avtj2 +1+1)/2])

76

else b[ avtj +1:ng0] < init $best [ avtj2 +1]+(1:ng0

(ng0+1)/2)init$best [ avtj2 +1]

1318

1319

avtj < avtj+ng0

avtj2 < avtj2+1

1320
1321

1322
1323

1324

1325
1326

## pr nvc
if (nvc>0)
{
b[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+1:nvc] < init $best [sum(nprisq)+
nvarxevt2+nef2+1:nvc]
}

1327
1328
1329
1330

1331
1332

## cor et transfo
b[(nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+nvc+nw+1):NPM] < init$best[(sum(nprisq)
+nvarxevt2+nef2+nvc+1):NPM2]

1333
1334

1335
1336
1337

}
}
#cat ("B init a partir du modele pour ng=1 ", b ,"\ n")

1338
1339

### nom au vecteur best

1340
1341
1342

nom.X0 < colnames(X0)

nom.X0[which(nom.X0=="(Intercept)")] < " intercept "

1343
1344
1345
1346
1347
1348
1349
1350

##prm classmb
if (ng0>=2)
{
nom < rep(nom.X0[idprob0==1],each=ng01)
nom1 < paste(nom," class" , c (1:( ng01)),sep="")
names(b)[1:nprob] < nom1
}

1351
1352
1353
1354
1355
1356
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1358
1359
1360
1361

1362

1363
1364
1365
1366

##prm fct de risque

if (isTRUE(logscale))
{
for ( i in 1:nbevt)
{
nom1 < rep(paste("event" , i , sep="") , nrisq [ i ])
if ( typrisq [ i]==2)
{
nom2 < paste(nom1[1:2]," log(Weibull" ,1:2, ")" , sep="")
nom1[1:(2 ifelse (risqcom[ i ]==0,ng,1) ) ] < rep(nom2, ifelse (
risqcom[ i ]==0,ng(risqcom[i]==0) ,1) )
if (risqcom[ i]==2) nom1[2+1:(ng1)] < paste(nom1[2+1:(ng1)],"
SurvPH")
names(b)[nprob+sum(nrisq[1: i ]) nrisq[ i ]+1: nrisq [ i ]] < nom1
}
if ( typrisq [ i]==1)
{

77

nom2 < paste(nom1[1:(nz[i]1)]," log( piecewise" ,1:( nz[ i]1),")"

, sep="")
nom1[1:((nz[ i]1) ifelse (risqcom[ i ]==0,ng,1) ) ] < rep(nom2,
ifelse (risqcom[ i ]==0,ng(risqcom[i]==0) ,1) )
if (risqcom[ i]==2) nom1[nz[i]1+1:(ng1)] < paste(nom1[nz[i
]1+1:(ng1)],"SurvPH")
names(b)[nprob+sum(nrisq[1: i ]) nrisq[ i ]+1: nrisq [ i ]] < nom1

1367

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1370

}
if ( typrisq [ i]==3)
{
nom2 < paste(nom1[1:(nz[i]1)]," log( splines " ,1:( nz[ i ]+2) , ")" ,
sep="")
nom1[1:((nz[ i ]+2) ifelse (risqcom[ i ]==0,ng,1) ) ] < rep(nom2,
ifelse (risqcom[ i ]==0,ng(risqcom[i]==0) ,1) )
if (risqcom[ i]==2) nom1[nz[i]+2+1:(ng1)] < paste(nom1[nz[i
]+2+1:(ng1)],"SurvPH")
names(b)[nprob+sum(nrisq[1: i ]) nrisq[ i ]+1: nrisq [ i ]] < nom1
}

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else
{
for ( i in 1:nbevt)
{
nom1 < rep(paste("event" , i , sep="") , nrisq [ i ])
if ( typrisq [ i]==2)
{
nom2 < paste(nom1[1:2]," +/sqrt(Weibull" ,1:2, ")" , sep="")
nom1[1:(2 ifelse (risqcom[ i ]==0,ng,1) ) ] < rep(nom2, ifelse (
risqcom[ i ]==0,ng(risqcom[i]==0) ,1) )
if (risqcom[ i]==2) nom1[2+1:(ng1)] < paste(nom1[2+1:(ng1)],"
SurvPH")
names(b)[nprob+sum(nrisq[1: i ]) nrisq[ i ]+1: nrisq [ i ]] < nom1
}
if ( typrisq [ i]==1)
{
nom2 < paste(nom1[1:(nz[i]1)]," +/sqrt( piecewise" ,1:( nz[ i]1)
,")" , sep="")
nom1[1:((nz[ i]1) ifelse (risqcom[ i ]==0,ng,1) ) ] < rep(nom2,
ifelse (risqcom[ i ]==0,ng(risqcom[i]==0) ,1) )
if (risqcom[ i]==2) nom1[nz[i]1+1:(ng1)] < paste(nom1[nz[i
]1+1:(ng1)],"SurvPH")
names(b)[nprob+sum(nrisq[1: i ]) nrisq[ i ]+1: nrisq [ i ]] < nom1
}
if ( typrisq [ i]==3)
{
nom2 < paste(nom1[1:(nz[i]1)]," +/sqrt( splines " ,1:( nz[ i ]+2) , "
)" , sep="")
nom1[1:((nz[ i ]+2) ifelse (risqcom[ i ]==0,ng,1) ) ] < rep(nom2,
ifelse (risqcom[ i ]==0,ng(risqcom[i]==0) ,1) )
if (risqcom[ i]==2) nom1[nz[i]+2+1:(ng1)] < paste(nom1[nz[i
]+2+1:(ng1)],"SurvPH")
names(b)[nprob+sum(nrisq[1: i ]) nrisq[ i ]+1: nrisq [ i ]] < nom1
}

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}
}
if (ng>1)
{
for ( i in 1:nbevt)
{
if (risqcom[ i]==1) next ;
if (risqcom[ i]==0)
{
names(b)[nprob+sum(nrisq[1: i ]) nrisq[ i ]+1: nrisq [ i ]] < paste(
names(b)[nprob+sum(nrisq[1: i ]) nrisq[ i ]+1: nrisq [ i ]], paste ("
class " , rep (1: ng,each=nprisq[ i ]) ) )
}
if (risqcom[ i]==2)
{
names(b)[nprob+sum(nrisq[1: i ]) nrisq[ i ]+1: nrisq [ i ]] < paste(
names(b)[nprob+sum(nrisq[1: i ]) nrisq[ i ]+1: nrisq [ i ]], c(rep("
" , nprisq [ i ]) , paste (" class " ,1:( ng1),sep="")) , sep="")
}
}
}

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##prm covariables survival

nom1 < NULL
for ( j in 1:nv0)
{
if (idcom[j]==0 & all ( idspecif [, j]==0)) next

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if (idcom[j]==1 & all ( idspecif [, j]==1)) #X

{
if ( idtdv [ j]==1)
{
nom1 < c(nom1,paste("I(t>",nom.timedepvar,")" , sep="") )
}
else
{
nom1 < c(nom1,nom.X0[j])
}
next
}

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if (idcom[j]==1 & all ( idspecif [, j]==2)) #mixture(X)

{
if ( idtdv [ j]==1)
{
nom1 < c(nom1,paste("I(t>",nom.timedepvar,") class " ,1: ng0,sep="
") )
}
else
{
nom1 < c(nom1,paste(nom.X0[j],paste(" class " ,1: ng0,sep="") ) )
}
next
}

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if (idcom[j]==0 & all ( idspecif [, j]==1)) #cause(X)

{
if ( idtdv [ j]==1)
{
nom1 < c(nom1,paste("I(t>",nom.timedepvar,") event" ,1: nbevt , sep
="") )
}
else
{
nom1 < c(nom1,paste(nom.X0[j],paste("event" ,1: nbevt , sep="") ) )
}
next
}

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if (idcom[j]==0 & all ( idspecif [, j]==2)) #cause(mixture(X))

{
if ( idtdv [ j]==1)
{
xevt < paste("I ( t>",nom.timedepvar,") event" ,1: nbevt , sep="")
classg < paste(" class " ,1: ng0,sep="")
nom1 < c(nom1,paste(rep(xevt,each=ng0),rep( classg , nbevt) ) )
}
else
{
xevt < paste(nom.X0[j], paste ("event" ,1: nbevt , sep="") )
classg < paste(" class " ,1: ng0,sep="")
nom1 < c(nom1,paste(rep(xevt,each=ng0),rep( classg , nbevt) ) )
}
next
}

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1493

if (idcom[j]==0 & idcause[ j ] !=0) #causek

{
for (k in 1:nbevt)
{
if ( idspecif [k, j]==0) next

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if ( idspecif [k, j]==1)

{
if ( idtdv [ j]==1)
{
nom1 < c(nom1,paste("I(t>",nom.timedepvar,")
event" , k,sep="") )
}
else
{
nom1 < c(nom1,paste(nom.X0[j],paste("event" ,k,
sep="") ) )
}
next
}

80

1507

if ( idspecif [k, j]==2)

{
if ( idtdv [ j]==1)
{
xevtk < paste("I ( t>",nom.timedepvar,") event" , k
,sep="")
classg < paste(" class " ,1: ng0,sep="")
nom1 < c(nom1,paste(xevtk,classg ) )
}
else
{
xevtk < paste(nom.X0[j], paste ("event" , k,sep="")
)
classg < paste(" class " ,1: ng0,sep="")
nom1 < c(nom1,paste(xevtk,classg ) )
}
next
}

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if ( nvarxevt >0) names(b)[nprob+ nrisqtot +1: nvarxevt ] < nom1

##NB : pour chaque variable , coef ranges par evenement puis par classe

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##prm fixed
if (ng0==1)
{
if ( idlink !=1)
{
names(b)[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+1:nef] < nom.X0[1][idg0[1]!=0]
}
else
{
# print (nprob+ nrisqtot +nvarxevt )
# print (nef)
# print (nom.X0)
# print (idg0)
names(b)[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+1:nef] < nom.X0[idg0!=0]
}
}
if (ng0>1)
{
nom1< NULL
for ( i in 1:nv0)
{
if (idg0[ i]==2)
{
if ( i==1)
{
if ( idlink ==1)

81

1559

nom < paste(" intercept class " , c (1: ng0),sep="")

nom1 < c(nom1,nom)

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else

1563

1564

nom < paste(" intercept class " , c (2: ng0),sep="")

nom1 < c(nom1,nom)

1565
1566

}
}
if ( i>1)
{
nom < paste(nom.X0[i]," class " , c (1: ng0),sep="")
nom1 < c(nom1,nom)
}

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}
if (idg0[ i]==1 & i==1 & idlink==1) nom1 < c(nom1,nom.X0[i])
if (idg0[ i]==1 & i>1) nom1 < c(nom1,nom.X0[i])

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}
names(b)[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+1:nef]< nom1

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##prm random et nwg

if (nvc!=0) names(b)[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+1:nvc] < paste("varcov" , c (1: nvc))
if (nw!=0) names(b)[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+nvc+1:nw] < paste("varprop class " , c (1:(
ng01)))

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1587

##prm cor
if (ncor0>0) {names(b)[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+nvc+nw+1:ncor0] < paste("cor" ,1: ncor0
,sep="")}

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##prm link
if ( idlink ==1) names(b)[nprob+nrisqtot+nvarxevt+nef+nvc+nw+ncor0+1] < "stderr"
if ( idlink ==0) names(b)[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+nvc+nw+ncor0+1:2]< c("Linear 1","
Linear 2")
if ( idlink ==1) names(b)[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+nvc+nw+ncor0+1:4]< paste("Beta",1:4,
sep="")
if ( idlink ==2) names(b)[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+nvc+nw+ncor0+1:ntrtot0]< paste("I
splines" , c (1: ntrtot0 ) , sep="")

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1600
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#browser()
# print (b)
#### estimation
idspecif < as. vector ( t ( idspecif ) )
# return (b)
## pour reduire le nb darguments:
int6 < c(nw,ncor0,idiag0 , idtrunc , logspecif , maxiter )

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1607

out < .Fortran ("competinghet", as . double(Y0),as . double(X0),as . integer ( prior0 ) ,

as . double( tsurv0 ) , as . double( tsurv ) ,
as . integer ( devt ) , as . integer (ind_ survint ) ,
as . integer (idprob0) , as . integer ( idea0 ) , as . integer (idg0) ,
as . integer ( idcor0 ) , as . integer (idcom),

82

as . integer ( idspecif ) , as . integer ( idtdv ) ,

as . integer ( idlink ) ,
as . double(epsY),as . integer ( nbzitr ) , as . double( zitr0 ) ,
as . double(uniqueY0),as . integer (nvalSPL0),as . integer (indiceY0) ,
as . integer ( typrisq ) , as . integer (risqcom) ,
as . integer (nz) , as . double( zi ) ,
as . integer (ns0) , as . integer (ng0), as . integer (nv0) ,
as . integer (nobs0), as . integer (nmes0),as . integer (nbevt) ,
as . integer (nea0) , as . integer ( int6 ) ,
as . integer (NPM),best=as.double(b) ,
V=as.double(V), loglik =as.double( loglik ) , niter =as. integer ( ni ) ,
conv=as. integer ( istop ) , gconv=as.double(gconv),
ppi=as.double(ppi0) , ppitest =as.double( ppitest0 ) ,
resid _m=as.double(resid_m), resid _ss=as.double( resid _ss) ,
pred_m_g=as.double(pred_m_g),pred_ss_g=as.double(pred_ss_g),
predRE=as.double(predRE),as.double(convB),as . double(convL),
as . double(convG),time=as.double(time) ,
risq _est=as.double( risq _est ) ,
risqcum_est=as.double(risqcum_est ) , marker=as.double(marker),
transfY=as.double( transfY ) , as . integer (nsim),
Yobs=as.double(Yobs), statglob =as.double( statglob ) , statevt =as.double(
statevt ) , package="lcmm")

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#, as . integer ( Ydiscret ) ,
# vraisdiscret =as.double( vraisdiscret ) , UACV=as.double(UACV),
# rlindiv =as.double( rlindiv ) ) #,package="lcmm")

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1633

#browser()

1634
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#out < list ( best=b,V=V,loglik=loglik , niter =0,conv=0,gconv=c(0,0,0) , ppi=0, ppitest =0, resid _m=0,
resid_ss=0,pred_m_g=0,pred_ss_g=0,predRE=0,time=0,risq_est=0,risqcum_est=0,marker=0,transfY
=0,Yobs=0, statglob =0, statevt =0)

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# print (out)

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### remplacer cholesky par varcov dans best

if (nvc>0)
{
ch < out$best[nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+1:nvc]
if ( idiag0 ==0)
{
U < matrix(0,nea0,nea0)
U[upper. tri (U,diag=TRUE)] < ch
z < t(U) % % U
out$best [nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+1:nvc] < z[upper. tri (z , diag=TRUE
)]
}
if ( idiag0 ==1)
{
out$best [nprob+ nrisqtot +nvarxevt+nef+1:nvc] < out$best[nprob+ nrisqtot +
nvarxevt+nef+1:nvc]2
}
}

83

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else
{
ch < NA

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1663

names(out$best) < names(b)

nom.unique[which(nom.unique=="(Intercept)") ] < " intercept "

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### predictions des effets aleatoires

if (nea0>0)
{
predRE < matrix(out$predRE,ncol=nea0,byrow=TRUE)
predRE < data.frame(unique(IND),predRE)
colnames(predRE) < c(subject , nom.unique[idea0!=0])
}

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### proba des classes a posteroiri et classification

if (ng0>1)
{
ppi< matrix(out$ppi , ncol=ng0,nrow=ns0,byrow=TRUE)
ppitest < matrix(out$ ppitest , ncol=ng0,byrow=TRUE)
}
else
{
ppi < matrix(rep (1, ns0) , ncol=ng0)
ppitest < matrix(rep (1, ns0) , ncol=ng0)
}

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1692

if ( ! (out$conv %in% c(1,2)))

{
classif < rep(NA,ns0)
}
else
{
classif < apply(ppi ,1, which.max)
}

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ppi < data.frame(unique(IND), classif , ppi)

temp < paste("probYT",1:ng0,sep="")
colnames(ppi) < c( subject , " class " , temp)
rownames(ppi) < 1:ns0

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## faire pareil pour ppitest

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if ( ! (out$conv %in% c(1,2)))

{
classif < rep(NA,ns0)
}
else
{
classif < apply( ppitest ,1, which.max)
}

1709
1710

ppitest < data.frame(unique(IND), classif , ppitest )

84

temp < paste("probY",1:ng0,sep="")

colnames( ppitest ) < c(subject , " class " , temp)
rownames(ppitest ) < 1:ns0

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1718

### predictions marginales et subject specifiques

pred_m_g < matrix(out$pred_m_g,nrow=nobs0,ncol=ng0)
pred_ss_g < matrix(out$pred_ss_g,nrow=nobs0,ncol=ng0)

1719

if (( out$conv %in% c(1,2)))

{
pred_m < out$Yobsout$resid_m
pred_ss < out$Yobsout$resid_ss
}
else
{
pred_m < rep(NA,nobs0)
pred_ss < rep(NA,nobs0)
}

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1730

pred < data.frame(IND,pred_m,out$resid_m,pred_ss,out$ resid _ss , out$Yobs,pred_m_g,pred_

ss_g)

1731

1732

temp<paste("pred_m",1:ng0,sep="")
temp1<paste("pred_ss",1:ng0,sep="")
colnames(pred)<c(subject , "pred_m"," resid _m","pred_ss" , " resid _ss" , "obs" , temp,temp1)

1733
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1740
1741

### risques
risqcum_est < matrix(out$risqcum_est , nrow=nsim,ncol=ng0nbevt)
risq _est < matrix(out$ risq _est , nrow=nsim,ncol=ng0nbevt)
predSurv < cbind(time, risq _est , risqcum_est )

1742

temp < paste( paste ("event" , rep (1: nbevt , each=ng0)," . RiskFct" , sep="") ,1: ng0,sep="")
temp1 < paste( paste ("event" , rep (1: nbevt , each=ng0)," . CumRiskFct",sep=""),1:ng0,sep="")
colnames(predSurv) < c("time",temp,temp1)
rownames(predSurv) < 1:nsim

1743
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1747
1748
1749
1750

###estimlink
estimlink < cbind(out$marker,out$transfY )
colnames( estimlink ) < c(nomY,paste("transf " , nomY,sep="."))

1751
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1759

### score test

if (out$conv!=1) stats < rep(NA,nbevt+1)
else
{
stats < c(out$ statglob , out$ statevt )
if (out$ statglob ==9999) stats [1] < NA
if (any(out$ statevt ==9999)) stats [1+which(out$ statevt ==9999)] < NA
}

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1761
1762
1763

### N
N < NULL
N[1] < nprob

85

N[2]
N[3]
N[4]
N[5]
N[6]
N[7]
N[8]
N[9]

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1770
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< nrisqtot
< nvarxevt
< nef
< nvc
< nw
< ncor0
< ntrtot0
< nobs0

1772

nevent < rep(0,nbevt)

for (ke in 1:nbevt)
{
nevent[ke] < length(which(devt==ke))
}
N < c(N,nevent)

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1783

### noms des variables

Names < list(Xnames=nom.unique,Xnames2=ttesLesVar,Yname=nomY,
ID=nom.subject,Tnames=noms.surv,prior.name=nom.prior,
TimeDepVar.name=nom.timedepvar)

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1785

res <list (ns=ns0,ng=ng0,idprob=idprob0,idcom=idcom,

idspecif = idspecif , idtdv=idtdv , idg=idg0, idea=idea0,
idcor=idcor0 , loglik =out$ loglik , best=out$best , V=out$V,
gconv=out$gconv,conv=out$conv,call=cl , niter =out$ niter ,
N=N,idiag=idiag0,pred=pred,pprob=ppi,pprobY=ppitest ,
predRE=predRE,Names=Names,cholesky=ch,logspecif=logspecif,
estimlink = estimlink , epsY=epsY,linktype=idlink , linknodes= zitr0 ,
predSurv=predSurv,hazard= list ( typrisq , hazardtype , zi , nz) ,
scoretest = stats , na. action =linesNA,
AIC=2(length(out$best)out$loglik) ,
BIC=length(out$best )log(ns0)2out$loglik)

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class ( res ) <c("Jointlcmm")

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cost<proc.time()ptm
cat ("The program took" , round( cost [3],2) , "seconds \n")

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return ( res )

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Jointlcmm.R

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