Gynecologie Obstetrique & Fertilite 39 (2011) 425432

Article original

Facteurs predictifs et pronostiques des cancers du sein multifocaux

Prognostic and predictive factors in multifocal breast carcinoma
C. Moutafoff a, C. Coutant a,*, C. Bezu a, M. Antoine b, G. Werkoff a, A. Benbara a, S. Uzan a, R. Rouzier a
a
b

Service de gynecologie-obstetrique et medecine de la reproduction, hopital Tenon, APHP, universite Pierre-et-Marie-Curie Paris-6, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France
Service danatomie pathologique, hopital Tenon, APHP, 75020 Paris, France

I N F O A R T I C L E

R E S U M E

Historique de larticle :
Recu le 24 septembre 2010
Accepte le 8 fevrier 2011

Objectifs. La multifocalite dans les cancers du sein invasifs nest pas reconnue comme un crite`re
pronostique et nest pas une indication de traitement adjuvant systemique. Par ailleurs, la methode la
plus appropriee pour estimer la taille des tumeurs multifocales fait debat. Le but de cette etude est dune
part devaluer la valeur predictive et pronostique de la multifocalite, et dautre part de comparer les
differentes methodes utilisees pour estimer la taille de ces tumeurs.
Patientes et methodes. Entre 2001 et 2008, 1458 patientes ayant un cancer du sein invasif dont 16 %
avec une tumeur multifocale ont ete incluses. Nous avons compare limpact de la multifocalite sur le
risque denvahissement ganglionnaire, de recidives locales et a` distance, et de survie globale. Trois
methodes destimation de la taille des tumeurs multifocales ont ete comparees.
Resultats. La multifocalite est un facteur independant denvahissement ganglionnaire. Les patientes
ayant une tumeur multifocale ont un sur-risque denviron 20 % denvahissement ganglionnaire compare
a` une tumeur unifocale de meme taille. Considerer le diame`tre maximal du plus grand des foyers est la
facon la plus appropriee destimer la taille tumorale dun cancer multifocal.
Discussion et conclusion. On ne parvient pas a` identier de sous-groupe a` faible risque denvahissement ganglionnaire en cas de cancer multifocal. Ces resultats nous ame`nent a` proposer detendre les
indications de chimiotherapie adjuvante dans les cancers multifocaux, y compris en cas de tumeur de
petite taille. Ces resultats devront etre valides par des essais multicentriques randomises.
2011 Publie par Elsevier Masson SAS.

Mots cles :
Cancer du sein
Multifocalite
Envahissement ganglionnaire axillaire
Pronostic
Prediction

A B S T R A C T

Keywords:
Breast carcinoma
Multicentricity
Lymph node involvement
Prognostic
Prediction

Objectives. Multicentricity is not listed as a major prognostic parameter in invasive breast carcinoma,
and is not by itself an indication of systemic adjuvant treatment. Furthermore, evaluating the size of
these tumors is discussed. The aims of this study are to evaluate prognostic value of multicentricity, and
to compare different way for measuring multicentric breast carcinomas.
Patients and methods. Between 2001 and 2008, 1458 patients having breast invasive carcinoma were
included in Tenon Hospital, Paris, France; 16% had a multicentric cancer. We have compared impact of
multicentricity on lymph node (LN) involvement, and compared 3 ways for measuring these cancers.
Results. LN involvement was signicantly associated with multicentricity. We found an over-risk of
20% for LN involvement in patients having multicentric cancer, whatever the size of the tumors.
Considering the diameter of the largest focus is the best way for measuring these cancers.
Discussion and conclusion. We did not nd a subgroup of patients at low risk of LN involvement when
having a multicentric breast cancers. These results lead us to extend indications of adjuvant
chemotherapies in all multicentric breast cancer. These results should be validated by randomized
prospective studies.
2011 Published by Elsevier Masson SAS.

* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : charles.coutant@tnn.aphp.fr (C. Coutant).
1297-9589/$ see front matter 2011 Publie par Elsevier Masson SAS.
doi:10.1016/j.gyobfe.2011.05.001

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C. Moutafoff et al. / Gynecologie Obstetrique & Fertilite 39 (2011) 425432

1. Introduction
Un cancer du sein invasif multifocal (CSIM) est deni par la
presence dau moins deux foyers de carcinome inltrant,
histologiquement documentes, developpes dans la meme glande
mammaire et decouverts simultanement. Il sagit dune situation
frequente puisque la prevalence varie de 13 a` 65 % selon la
denition que lon donne de la multifocalite et les moyens
employes pour en faire le diagnostic [1,2].
Actuellement la multifocalite nest pas reconnue comme un
crite`re pronostique. De plus, elle nest pas en elle-meme une
indication de traitement adjuvant systemique. En effet, la
classication TNM ne tient pas compte du crite`re multifocalite.
Les recommandations de lAmerican Joint Committee Cancer
(AJCC) et de lUnion internationale contre le cancer (UICC)
preconisent dutiliser le diame`tre maximal du plus grand des
foyers pour la classication TNM dun cancer du sein multifocal,
determinant ainsi les indications de traitements adjuvants.
Il est admis que lenvahissement des ganglions lymphatiques
axillaires (GLA) est le meilleur marqueur intermediaire predictif de
recidive et de survie [3]. De plus, il existe une correlation lineaire
entre le nombre de GLA positifs et le risque de rechute
metastatique [4]. Or plusieurs etudes ont montre qua` taille
identique, les CSIM etaient associes a` un risque denvahissement
des GLA plus eleve par rapport aux cancers du sein invasifs
unifocaux (CSIU). Gill et al. ont rapporte que dans une population
de patientes ayant un cancer du sein infraclinique, le taux
denvahissement des GLA etait de 20 % en cas de CSIU versus
34 % en cas de CSIM (p < 0,001) [5].
Bien que ces constatations corroborent lhypothe`se selon
laquelle les CSIM sont a` risque theorique accru de recidive (locale
ou a` distance) et de dece`s, peu detudes ont evalue limpact de la
multifocalite sur levolution a` long terme de ces patientes. Ces
etudes sont pour la plupart retrospectives avec une grande
heterogeneite en termes de prise en charge surtout concernant
les traitements adjuvants administres, ce qui rend difcile
lanalyse de la survie comme parame`tre etudiable.
Certains auteurs ont montre que lutilisation du diame`tre
maximal de la plus grande des tumeurs sous-estimait le risque
denvahissement ganglionnaire des CSIM. Ces auteurs ont rapporte
que la mesure de la taille combinee (somme des plus grands
diame`tres de chaque foyer tumoral) ou encore lestimation de la
surface ou du volume tumoraux etaient plus appropriees pour
predire le risque denvahissement des GLA. Dautres nont pas
retrouve de difference en termes denvahissement ganglionnaire
selon lutilisation de la taille maximale ou combinee. Actuellement,
il nexiste pas de mode`le predictif denvahissement des GLA
disponible pour les cancers du sein multifocaux. La prise en compte
de la multifocalite reste donc un sujet de debat.
Le but de cette etude est devaluer la valeur de la multifocalite
sur lenvahissement des GLA, le risque de recidives locales et a`
distance et la survie an den deduire des implications susceptibles
de guider la pratique clinique, notamment concernant les
indications de traitement adjuvant. Nous evaluerons et comparerons 3 methodes utilisees pour estimer la taille tumorale des
CSIM : Tmax correspondant au diame`tre maximal de la plus grande
des tumeurs, Tsom correspondant a` la somme du diame`tre
maximal de chaque foyer tumoral, et Tvol qui est une modelisation
du volume de la tumeur.

dune pathologie mammaire a` lhopital Tenon, APHP, Paris,

France, entre janvier 2001 et decembre 2008. Toutes les patientes
presentant un cancer du sein invasif, unifocal ou multifocal ont ete
incluses dans cette etude. La multifocalite a ete denie par la
presence dau moins deux foyers de carcinome invasif, histologiquement documentes, developpes dans la meme glande mammaire et decouverts simultanement.
2.2. Recueil des donnees
Pour chacune des patientes incluses, les donnees suivantes
ont ete recueillies : lage, le statut menopausique, la taille de la
fraction invasive de la tumeur (diame`tre maximal en millime`tres
[mm]), le type histologique (carcinome canalaire invasif [CCI],
carcinome lobulaire invasif [CLI], carcinome tubulaire invasif
[CTI], ou autres), le grade histopronostique selon la classication
SBR de Scarff Bloom et Richardson (1, 2, 3), la presence ou non
demboles vasculaires et/ou lymphatiques (LVSI), la presence ou
non de recepteurs aux estroge`nes et a` la progesterone (RO/RP)
(le seuil de positivite a ete xe a` 10 %), le statut Her-2/neu,
lactivite mitotique evaluee par le Ki67 (considere comme faible
si  25 %, et elevee si > 25 %), lenvahissement tumoral ou non
des GLA.
Chez les patientes presentant un CSIM, chacun des foyers
tumoraux a ete analyse separement. Par convention, les tumeurs
ont ete repertoriees par ordre de taille decroissant. La taille
tumorale de la fraction invasive a ete estimee de 3 manie`res
differentes : (i) Tmax correspondant au diame`tre maximal de la
plus grande des tumeurs, (ii) Tsom correspondant a` la somme du
diame`tre maximal de chaque foyer tumoral et (iii) Tvol
correspondant a` une estimation de la taille obtenue apre`s
modelisation du volume de la tumeur. Il sagit du diame`tre
dune tumeur dont le volume est egal a` la somme des volumes de
chacun des foyers tumoraux. Tvol a ete calculee par la formule
P
suivante :
4/3 p (dL/2*dl/2*dh/2 )i ou` dL = diame`tre de la
longueur du foyer, dl = diame`tre de la largeur du foyer, dh = diame`tre de la hauteur du foyer, pour i foyer. Chaque taille est
exprimee en millime`tres. Dans les cas ou` seule la plus grande
dimension etait disponible, nous avons estime Tvol par la formule
suivante : 4/3 p (Tmax/2)3.
Les tailles des tumeurs ont egalement ete repertoriees selon la
classication internationale TNM ou` les categories de tailles sont
les suivantes : T1a = [05 mm], T1b = [510 mm], T1c = [10
20 mm], T2 = [2050 mm], T3 > 50 mm.
An devaluer la facon la plus appropriee destimer la taille
tumorale, nous avons utilise le crite`re Akaike (CAK) [6] qui est un
outil de selection frequemment utilise permettant de comparer
les mode`les concurrents entre eux et didentier le plus
performant.
Pour lanalyse en termes de recidive et de survie, nous avons
recueilli le devenir, cest-a`-dire la survenue des recidives locales
ou a` distance et la survie permettant de denir la survie globale et
la survie sans recidive chez les patientes avec CSIM. Puis, nous
avons realise une etude castemoin par appariement : pour
chaque patiente presentant un CSIM (cas), une patiente presentant un CSIU (temoin) a ete appariee ; les crite`res dappariement ont ete les suivants : age de la patiente au moment de la prise
en charge initiale, taille de la tumeur en millime`tres (Tmax), date
de prise en charge, an davoir un suivi comparable dans les
2 groupes.

2. Patientes et methodes
2.3. Analyse statistique
2.1. Population
Les patientes etudiees ont ete issues de la base de donnees
constituee prospectivement incluant toutes les patientes operees

Une analyse univariee a permis de comparer les differentes

donnees chez les patientes ayant un CSIM et un CSIU, ainsi que chez
les patientes presentant ou non un envahissement tumoral des

C. Moutafoff et al. / Gynecologie Obstetrique & Fertilite 39 (2011) 425432

3. Resultats
3.1. Caracteristiques cliniques et histologiques de la population, et
facteurs associes a` la multifocalite
Mille quatre cent cinquante-huit patientes ont ete incluses.
Parmi elles, 1224 patientes (84 %) presentaient un CSIU et
234 patientes (16 %) un CSIM. Chez les patientes ayant un CSIM,
un cancer bifocal, trifocal et quadrifocal ou plus a ete retrouve chez
176 patientes (75,2 %), 47 patientes (20,1 %) et 11 patientes (4,7 %),
respectivement.
Les caracteristiques cliniques et histologiques des patientes
sont rapportees dans le Tableau 1. En analyse univariee, la
multifocalite est associee de facon signicative a` un taux
denvahissement des GLA plus important (59,4 % versus 39,3 %,
p < 0,0001). Par ailleurs, les autres facteurs associes a` la multifocalite sont un age plus jeune des patientes (54,7 ans versus
58,4 ans, p < 0,0001), une proportion superieure de CLI (20,5 %
versus 13,7 %, p = 0,01), un grade SBR plus eleve (28,6 % en cas de
grade 1 ou 2 versus 22,8 % en cas de grade 3, p = 0,03) et une
proportion superieure de patientes ayant un statut Her-2/neu
positif (15 % versus 6,7 %, p < 0,0001). Les patientes avec CSIM sont
lege`rement plus jeunes mais la proportion de patientes menopausees et de femmes de moins de 35 ans est presque equivalente
dans les 2 groupes. En revanche, nous navons pas retrouve de
difference signicative entre les deux groupes concernant la taille
(Tmax) de la tumeur, la presence ou non demboles vasculaires et/
ou lymphatiques, la presence ou non de recepteurs hormonaux
(RO/RP), et le statut Ki67.
Dans le groupe des patientes ayant un CSIM, nous avons analyse
separement les differents foyers tumoraux. Les tailles moyennes
des foyers 1, 2, 3 et 4 (classes par convention dans lordre
decroissant) sont les suivantes : 21,6 mm, 9,9 mm, 7,2 mm et
4,8 mm. Nous navons pas retrouve de difference signicative entre
les 2 foyers les plus volumineux concernant le type histologique, le
grade histopronostique SBR eleve, la presence ou non demboles
vasculaires et/ou lymphatiques, la presence ou non de recepteurs
hormonaux, le statut Her-2/neu positif. En revanche, le foyer

1 presentait une activite mitotique superieure. Une histologie

identique dans tous les foyers a ete observee chez 91 % des
patientes.
3.2. Facteurs associes a` lenvahissement des GLA
Le Tableau 2 decrit les caracteristiques cliniques et histologiques des patientes selon quelles presentent ou non un
envahissement des GLA. Dans notre etude, en analyse univariee,
lenvahissement des GLA est correle de facon signicative au
caracte`re multifocal des tumeurs (p < 0,0001), a` lage jeune
(p < 0,0001), a` la taille tumorale elevee (p < 0,0001), au type
histologique (CLI, p < 0,0001), au grade SBR eleve (p < 0,0001), a`
la presence demboles vasculaires et/ou lymphatiques
(p < 0,0001), a` une surexpression de Her-2/neu (p < 0,0001) et
a` un Ki67 eleve (p < 0,0001). La` encore, les patientes avec CSIM
sont lege`rement plus jeunes mais la proportion de patientes
menopausees et de femmes de moins de 35 ans est presque
equivalente dans les 2 groupes. Par ailleurs, dans le sous-groupe
des patientes ayant un CSIM, lenvahissement des GLA est associe
de facon signicative a` la taille tumorale elevee, et ce, que lon
utilise Tmax, Tsom, ou Tvol pour lestimer (p = 0,002, p = 0,01 et
p = 0,003, respectivement).
An danalyser limpact de la multifocalite sur lenvahissement
ganglionnaire axillaire, nous avons compare les taux denvahissement des GLA en fonction de la taille tumorale histologique pour
les CSIU et pour les CSIM en prenant la taille du plus grand foyer
(Tmax). (Fig. 1). Chez les patientes avec CSIM mesurant moins de
20 mm, le taux denvahissement des GLA est identique a` celui des
patientes ayant un CSIU mesurant 20 mm ou plus. Plus generalement, les patientes presentant un CSIM ont un sur-risque denviron
20 % denvahissement des GLA quelle que soit la taille. Ce resultat
est fondamental car il montre que le risque denvahissement
ganglionnaire dune tumeur multifocale de petite taille (i.e. pT1)
semble etre au moins comparable a` celui dune tumeur unifocale
de stade pT2.
An de comparer les differentes methodes de mesure des CSIM
(i.e. Tmax, Tvol, Tsom), nous avons fait la meme comparaison un
utilisant chacun de ces parame`tres (Fig. 2). En utilisant Tvol, on
constate que la courbe denvahissement ganglionnaire est
paralle`le a` celle de Tmax, quasiment superposable. Tvol semble
etre aussi bien correle que Tmax a` lenvahissement ganglionnaire.
En revanche, la courbe obtenue en utilisant Tsom nest pas
paralle`le aux precedentes ; elle atteint son plateau plus
precocement et semble donc moins appropriee pour estimer le
risque denvahissement ganglionnaire. Chez les patientes avec un
CSIM, nous avons compare le caracte`re discriminant de Tmax,
Tsom et Tvol en mesurant laire sous la courbe (AUC), des courbes
ROC obtenues par regression logistique. Les AUC etaient
respectivement 0,62 ; 0,60 et 0,61 pour Tmax, Tsom et Tvol. En

envahissement GLA (%)

GLA. Les differences observees ont ete analysees en utilisant un test

de Student pour les variables continues suivant une loi normale ou
un test de Wilcoxon pour les variables continues non normales.
Pour les variables categorielles, un test du x2 ou un test de Fischer
(lorsque les conditions dutilisation du test du x2 netaient pas
remplies) ont ete utilises.
Nous avons analyse limpact de la multifocalite chez les
patientes a` bas risque ( sous-groupe bas risque ), cest-a`-dire
chez les patientes dont lindication de chimiotherapie aurait
uniquement ete portee sur le statut positif des GLA, en utilisant les
Recommandations pour la Pratique Clinique de Saint-Paul de
Vence de 2005 [7] : age > 35 ans et stade T1 (taille tumorale
Tmax  20 mm), et presence de RO et RP, et SBR I ou SBR 2 et
Ki67 faible ( 25 %). En prenant comme variable dinteret
lenvahissement des GLA, nous avons recherche si la multifocalite
etait dans ce sous-groupe a` bas risque associee a` un risque plus
important denvahissement des GLA.
Une analyse multivariee (mode`le de regression logistique) a ete
effectuee a` la recherche des facteurs de risque independants
denvahissement des GLA dans toute la population et dans le
sous-groupe bas risque .
A` partir de letude castemoins chez les patientes presentant un
CSIM ou un CSIU, nous avons suivi le devenir des patientes et
construit une courbe de survie selon la methode de Kaplan-Meier.
Toutes les analyses ont ete effectuees en utilisant le logiciel R, et
les librairies Survival, Design, Hmisc et Verication (http://
lib.stat.cmu.edu/R/CRAN/).

427

100
80

CSIU
CSIM Tmax

60
40
20
0
0

25

50

75

100

taille (mm)
Figure 1. Correlation entre envahissement des ganglions lymphatiques axillaires
(GLA) et taille tumorale chez les patientes avec cancer du sein invasif unifocal (CSIU)
et cancer du sein invasif multifocal (CSIM) en utilisant le diame`tre du plus grand
foyer (Tmax).

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C. Moutafoff et al. / Gynecologie Obstetrique & Fertilite 39 (2011) 425432

Tableau 1
Comparaison des caracteristiques cliniques et histologiques des patientes avec cancer du sein invasif unifocal et avec cancer du sein invasif multifocal. Analyse univariee.
Donnees cliniques et
pathologiques

Cohorte de
1458 patientes (%)

CSIU
(n = 1224) (84 %)

Nombre de patientes
Age
ge moyen, annees (extremes)
A
 35
> 35

1458

1224 (84 %)

176 (75,2 %)

57,8 (2392)
65 (4,5 %)
1393 (95,5 %)

58,4 (2392)
53 (4,3 %)
1171 (95,7 %)

54,7 (3088)
7 (3 %)
227 (97 %)

Patientes menopausees
Taille de la tumeur invasive,
mm (extremes)

838 (74,2 %)
21,7 (1120)

733 (75,3 %)
21,7 (1120)

105 (67,3 %)
21,6 (1100)

Stade T
T1a
T1b
T1c
T2
T3

82 (5,6 %)
219 (15 %)
599 (41,1 %)
485 (33,3 %)
73 (5 %)

64 (5,2 %)
199 (16,3 %)
501 (40,9 %)
398 (32,5 %)
62 (5,1 %)

18
20
98
87
11

Histologie
Carcinome lobulaire inltrant
Carcinome canalaire inltrant
Autres

1137 (78 %)
216 (14,8 %)
105 (7,2 %)

958 (78,3 %)
168 (13,7 %)
98 (8 %)

179 (76,5 %)
48 (20,5 %)
7 (3 %)

171 (73,1 %)
54 (23,1 %)
9 (3,8 %)

35 (74,5 %)
9 (19,1 %)
3 (6,4 %)

8 (72,7 %)
2 (18,2 %)
1 (9,1 %)

Grade SBR
Bien differentie (grade 1)
Moderement differentie (grade 2)
Peu differentie (grade 3)
Non determine

487 (34 %)
607 (42,3 %)
340 (23,7 %)
24

416 (34,6 %)
513 (42,6 %)
274 (22,8 %)
21

71 (30,7 %)
94 (40,7 %)
66 (28,6 %)
3

76 (33,2 %)
100 (43,7 %)
53 (23,1 %)

20 (42,6 %)
15 (31,9 %)
12 (25,5 %)

6 (54,5 %)
3 (27,3 %)
2 (18,2 %)

Emboles lymphovasculaires
Non
Oui
Non determine

815 (67,5 %)
393 (32,5 %)
250

667 (68,3 %)
310 (31,7 %)
247

148 (64,1 %)
83 (35,9 %)
3

159 (68,8 %)
72 (31,2 %)

30 (66,7 %)
15 (33,3 %)

5 (45,5 %)
6 (54,5 %)

Statut des recepteurs estroge`ne/progesterone

Positif
Negatif
Non determine

1190 (84,5 %)
219 (15,5 %)
49

994 (84,6 %)
181 (15,4 %)
49

196 (83,8 %)
38 (16,2 %)
0

193 (82,5 %)
41 (17,5 %)

40 (85,1 %)
7 (14,9 %)

10 (90,9 %)
1 (9,1 %)

Statut Her-2/neu
Non surexpression
Surexpression
Non determine

1276 (91,9 %)
112 (8,1 %)
70

1078 (93,3 %)
77 (6,7 %)
69

198 (84,9 %)
35 (15 %)
1

200 (85,8 %)
33 (14,2 %)

41 (87,2 %)
6 (12,8 %)

9 (81,8 %)
2 (18,2 %)

Statut Ki67
 25 %
> 25 %
Non determine

868 (66,3 %)
441 (33,7 %)
149

725 (67,4 %)
351 (32,6 %)
148

143 (61,4 %)
90 (38,6 %)
1

175 (75,4 %)
57 (24,6 %)

35 (77,8 %)
10 (22,2 %)

9 (81,8 %)
2 (18,2 %)

8,9 (137)

8,5 (137)

11,2 (129)

< 0,0001

620 (42,5 %)
838 (57,5 %)

481 (39,3 %)
743 (60,7 %)

139 (59,4 %)
95 (40,6 %)

< 0,0001

Statut des ganglions

lymphatiques axillaires (GLA)
Nombre moyen de GLA par
patiente (extremes)
Positif
Negatif

CSIM (n = 234) (16 %)

Tumeur 1

Tumeur 2

p
Tumeur 3

Tumeur 4

47 (20,1 %)

11 (4,7 %)
< 0,0001

9,9 (135)

7,2 (120)

4,8 (118)

0,9

0,4
(7,7 %)
(8,5 %)
(41,9 %)
(37,2 %)
(4,7 %)
0,001

0,03

0,25

0,8

< 0,0001

0,09

Sous-groupe de patientes
avec CSIM (n = 234)
Estimation de la taille
tumorale, mm (extremes)
Tmax
Tsom
Tvol

21,6 (1100)
23,5 (1135)
21,9 (1101,4)

CSIU : cancer du sein invasif unifocal ; CSIM : cancer du sein invasif multifocal ; SBR : Scarff Bloom Richardson ; Tmax : diame`tre du plus grand des foyers ; Tsom : somme des
diame`tres de chaque foyer ; Tvol : diame`tre calcule par modelisation du volume tumoral a` partir de la somme des volumes de chaque foyer.

se basant sur le crite`re Akaike, Tmax est la methode la plus

appropriee pour predire lenvahissement des GLA, ce qui est en
adequation avec les recommandations actuelles.
En analyse multivariee (Tableau 3), plusieurs facteurs ont ete
identies comme independants denvahissement des GLA : la
multifocalite (odds ratio [OR] = 2,44 ; p < 0,0001), la taille
tumorale (Tmax) elevee (OR = 1,04 ; p < 0,0001), le grade

histopronostique SBR eleve (OR = 1,38 ; p < 0,0001) et la presence

demboles vasculaires et/ou lymphatiques (OR = 3,72 ;
p < 0,0001).
Dans le sous-groupe bas risque (n = 579), 494 (85,3 %) ont un
CSIU et 85 (14,7 %) ont un CSIM. En analyse univariee (Annexe 1),
on observe une proportion plus elevee denvahissement des GLA
chez les patientes ayant un CSIM puisque 47,1 % des patientes ont

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Tableau 2
Caracteristiques cliniques et histologiques des patientes en fonction de lenvahissement ou non des ganglions lymphatiques axillaires. Analyse univariee.
Donnees cliniques et pathologiques

Cohorte de 1458
patientes (%)

Patientes sans envahissement

des GLA (n = 838) (57,5 %)

Patientes avec envahissement

des GLA (n = 620) (42,5 %)

Age
ge moyen, annees (extremes)
A
 35
> 35

57,8 (2392)
65 (4,5 %)
1393 (95,5 %)

59,1 (2392)
27 (3,2 %)
811 (96,8 %)

56 (2288)
38 (6,1 %)
582 (95,9 %)

< 0,0001
0,01

Patientes menopausees

838 (74,2 %)

518 (78,7 %)

230 (48,8 %)

< 0,0001

Patientes avec
CSIU
CSIM

1224 (84 %)
234 (16 %)

743 (60,7 %)
95 (40,6 %)

481 (39,3 %)
139 (59,4 %)

21,7 (1120)

17,3 (1120)

27,6 (1120)

< 0,0001

82 (5,6 %)
219 (15 %)
599 (41,1 %)
485 (33,3 %)
73 (5 %)

63 (7,5 %)
172 (20,5 %)
388 (46,3 %)
200 (23,9 %)
15 (1,8 %)

19 (3,1 %)
47 (7,6 %)
211 (34 %)
285 (46 %)
58 (9,3 %)

< 0,0001

Histologie
Carcinome lobulaire inltrant
Carcinome canalaire inltrant
Autres

1137 (78 %)
216 (14,8 %)
105 (7,2 %)

640 (76,4 %)
117 (14 %)
81 (9,6 %)

497 (80,1 %)
99 (16 %)
24 (3,8 %)

Grade SBR
Bien differentie (grade 1)
Moderement differentie (grade 2)
Peu differentie (grade 3)
Non determine

487 (34 %)
607 (43,3 %)
340 (23,7 %)
24

337 (41 %)
325 (39,6 %)
159 (19,4 %)
17

150 (24,5 %)
282 (46 %)
181 (29,5 %)
7

Emboles lymphovasculaires
Non
Oui
Non determine

815 (67,5 %)
393 (32,5 %)
250

556 (81,9 %)
123 (18,1 %)
159

259 (49 %)
270 (51 %)
91

Statut des recepteurs estroge`ne/progesterone

Positif
Negatif
Non determine

1190 (84,5 %)
219 (15,5 %)
49

127 (15,7 %)
682 (84,3 %)
29

92 (15,3 %)
508 (84,7 %)
20

Statut Her-2/neu
Non surexpression
Surexpression
Non determine

1276 (91,9 %)
112 (8,1 %)
70

753 (94,4 %)
45 (5,6 %)
40

523 (88,7 %)
67 (11,3 %)
30

Statut Ki67
 25 %
> 25 %
Non determine

868 (66,3 %)
441 (33,7 %)
149

537 (71,9 %)
211 (28,1 %)
90

331 (59 %)
230 (41 %)
59

21,61 (1100)
23,5 (1135)
21,9 (1101,4)

18,4 (260)
29,3 (380)
19,79 (260)

23,8 (1100)
35,5 (1135)
25 (1101,4)

< 0,0001

Taille de la tumeur invasive, mm (extremes)

Stade TNM
T1a
T1b
T1c
T2
T3

< 0,0001

< 0,0001

< 0,0001

0,9

< 0,0001

< 0,0001

Sous-groupe de patientes avec CSIM (n = 234)

Estimation de la taille tumorale, mm (extremes)
Tmax
Tsom
Tvol

0,002
0,01
0,003

CSIU : cancer du sein invasif unifocal ; CSIM : cancer du sein invasif multifocal ; SBR : Scarff Bloom Richardson ; Tmax : diame`tre du plus grand des foyers ; Tsom : somme des
diame`tres de chaque foyer ; Tvol : diame`tre calcule par modelisation du volume tumoral a` partir de la somme du diame`tre de chaque foyer.

Tableau 3
Facteurs independants denvahissement des ganglions lymphatiques axillaires dans
la cohorte de 1458 patientes. Analyse multivariee.
Variables
Constante (a)
Multifocalite
Tmax
Grade SBR (1 vs 2 vs 3)
Emboles

OR
2,95
2,44
1,04
1,38
3,72

95 % CI

[1,643,62]
[1,021,05]
[1,101,75]
[2,675,18]

< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001

OR : odds ratio ; CI : intervalle de conance ; T max : diame`tre du plus grand foyer ;

SBR : Scarff Bloom Richardson ; vs : versus ; E/P : estroge`ne/progesterone.

un statut ganglionnaire positif, contre 24,9 % des patientes ayant

un CSIU (p < 0,0001). Par ailleurs, chez les patientes avec
envahissement des GLA, on observe : une taille tumorale superieure (13,6 mm versus 11,6 mm, p < 0,0001), la presence
demboles vasculaires et/ou lymphatiques (32 % versus 10,8 %,
p < 0,0001), une surexpression de Her-2/neu (2,4 % versus 0,
p = 0,006).
En analyse multivariee (Tableau 4), on retrouve 2 facteurs
predictifs independants denvahissement des GLA : la multifocalite
(OR = 2,69, p < 0,0001) et la presence demboles vasculaires et/ou
lymphatiques (OR = 3,82, p < 0,0001).

C. Moutafoff et al. / Gynecologie Obstetrique & Fertilite 39 (2011) 425432

envahissement GLA (%)

430

100

3.4. Chimiotherapies adjuvantes administrees

80

CSIU
CSIM Tmax
CSIM Tsom
CSIM Tvol

60
40
20
0
0

25

50

75

100

taille (mm)
Figure 2. Correlation entre envahissement des ganglions lymphatiques axillaires
(GLA) et taille tumorale chez les patientes avec cancer du sein invasif unifocal (CSIU)
et cancer du sein invasif multifocal (CSIM) en utilisant 3 parame`tres pour estimer la
taille tumorale : Tmax correspondant au diame`tre maximal de la plus grande des
tumeurs ; Tsom correspondant a` la somme du diame`tre maximal de chaque foyer
tumoral et Tvol correspondant a` une estimation de la taille obtenue apre`s
modelisation du volume de la tumeur.

Tableau 4
Facteurs independants denvahissement des ganglions lymphatiques axillaires dans
le groupe de 579 patientes dont lindication de chimiotherapie serait uniquement
portee sur lenvahissement ganglionnaire axillaire (i.e. sous-groupe bas risque ).
Analyse multivariee.
Variables
Constante (a)
Multifocalite
Emboles

OR
1,4
2,69
3,82

95 % IC

[1,445,04]
[2,166,73]

< 0,0001
< 0,0001

OR : odds ratio ; IC : intervalle de conance.

3.3. Risque de recidives locales et a` distance et survie globale

Apre`s appariement de chaque patiente ayant un CSIM avec une
patiente ayant un CSIU, selon lage de la patiente, la taille tumorale
(Tmax) et la date de prise en charge initiale, nous avons compare
les 2 groupes en analyse univariee par la methode de KaplanMeier. Le suivi moyen etait de 41,4 mois (0,690,7).
Nous avons observe peu de recidives locales dans le groupe de
patientes ayant un CSIM car la plupart dentre elles avait benecie
dun traitement chirurgical radical. En effet, 70 % ont eu une
mastectomie (56 % une mastectomie initiale, 14 % une tumorectomie completee par mastectomie devant des marges carcinologiques insufsantes), 24 % ont eu une tumorectomie. Nous
navons observe aucune recidive locale dans le groupe des
patientes avec cancer du sein unifocal. Nous navons pas observe
de difference signicative entre les 2 groupes (p = 0,24).
Neuf patientes avec CSIM et 6 patientes avec CSIU ont presente
des recidives a` distance (metastases osseuses, hepatiques et
pulmonaires). Il ny a pas de difference signicative entre les
2 groupes (p = 0,07).
Nous avons observe la survenue de 8 dece`s chez les patientes
avec CSIM ; parmi ceux-ci 2 sont survenus tre`s rapidement apre`s
le debut de la prise en charge initiale : lun au decours de la
3e cure de chimiotherapie adjuvante probablement en rapport
avec une toxicite medicamenteuse, lautre chez une patiente qui
a presente rapidement des localisations secondaires multiples
(hepatiques, pulmonaire et osseuses) qui etaient possiblement
latentes au moment de la prise en charge initiale. Nous avons
observe 6 dece`s chez les patientes avec CSIU. Il ny a pas de
difference signicative en termes de survie globale entre les
2 groupes (p = 0,63).
Dans le sous-groupe bas risque , nous avons observe la
survenue de 2 dece`s, et cela uniquement chez des patientes avec
CSIM, meme sil ny a pas de difference signicative entre les
2 groupes (p = 0,14).

Nous avons compare ladministration des traitements adjuvants dans les 2 groupes de patientes et notamment celle des
chimiotherapies. Une proportion nettement superieure des
patientes avec CSIM ont benecie dune chimiotherapie adjuvante
puisque 87 % en ont recu, contre 71,7 % dans le groupe des patientes
avec CSIU (p < 0,0001). Chez les patientes sans envahissement
ganglionnaire, les taux de chimiotherapie etaient comparables
dans les 2 groupes : 64,2 % en cas de CSIM versus 66,5 % en cas de
CSIU.
4. Discussion
4.1. La multifocalite est un facteur de risque independant
denvahissement des GLA
Dans cette etude, nous avons montre que la multifocalite etait
un facteur de risque independant denvahissement des GLA
(OR = 2,44 ; p < 0,0001). Ces resultats sont concordants avec les
etudes precedentes puisque Tot [8], Coombs et Boyages [9], Fish
et al. [10], Chua et al. [11] et Pedersen et al. [12] avaient egalement
montre une correlation positive entre la multifocalite et la
presence de metastases axillaires. Tresserra et al. nont pas
conrme ces resultats [13]. Ce sur-risque persiste quelle que soit
la taille tumorale. Il est interessant de noter que chez les patientes
avec CSIM presentant des foyers invasifs de petite taille, il existe un
sur-risque denvahissement des GLA denviron 20 % par rapport a`
celles presentant un cancer invasif unifocal de meme taille. Pour
les tumeurs multifocales ou` Tmax est comprise entre 1 et 20 mm,
le taux denvahissement des GLA est compris entre 40 et 60 %. Tot
et al. [8] avaient eux aussi retrouve un taux eleve denvahissement
des GLA (44 %) en cas de CSIM de petite taille, cest-a`-dire mesurant
moins de 40 mm. Ce resultat est fondamental car le risque
denvahissement des GLA dune tumeur multifocale de petite taille
(stade T1) semble etre au moins comparable a` celui dune tumeur
unifocale de stade T2. De plus, il ne semble pas exister de taille en
dessous de laquelle le risque denvahissement des GLA est faible.
On peut alors se poser la question de la legitimite et de linteret
dune classication TNM speciquement dediee aux tumeurs
multifocales.
Le sur-risque denvahissement des GLA en cas de CSIM est
egalement retrouve dans le sous-groupe bas risque . On ne
parvient donc pas a` degager un sous-groupe de patientes qui ne
serait pas a` risque denvahissement ganglionnaire. On peut de`s lors
se poser la question de savoir si la multifocalite nest pas en ellememe une indication de chimiotherapie adjuvante.
4.2. Pourquoi les CSIM presentent-ils un sur-risque denvahissement
des GLA ?
On peut se demander si ce risque eleve denvahissement
ganglionnaire est, dans le cadre des cancers multifocaux, lie a` un
volume tumoral plus grand ou bien si ces tumeurs ont, en fait, un
potentiel metastatique plus important. Selon cette dernie`re
hypothe`se, les foyers tumoraux secondaires pourraient ainsi
correspondre a` des metastases mammaires de cancers invasifs
ayant un pouvoir de dissemination eleve, comme le supposaient
Fish et al. [10] et Cabioglu et al. [14].
Pour repondre a` cette question, plusieurs elements sont a`
prendre en compte : les caracteristiques cliniques et histologiques
des cancers multifocaux et la facon optimale destimer la taille de
ces cancers.
Concernant la facon destimer la taille des cancers multifocaux,
il nexiste pas de consensus. Actuellement, les recommandations
de lAJCC et de lUICC preconisent dutiliser le diame`tre maximal du

C. Moutafoff et al. / Gynecologie Obstetrique & Fertilite 39 (2011) 425432

plus grand des foyers pour la classication TNM dun cancer du

sein multifocal. Certains auteurs ont montre que lutilisation du
diame`tre maximal de la plus grande des tumeurs sous-estimait le
risque denvahissement ganglionnaire des cancers multifocaux.
Ces auteurs ont rapporte que la mesure de la taille combinee ou
encore lestimation de la surface ou du volume tumoraux [15]
etaient plus appropriees pour predire le risque denvahissement
ganglionnaire axillaire. Dautres nont pas retrouve de difference en
termes denvahissement ganglionnaire selon lutilisation de la
taille maximale ou combinee. Dans notre etude nous avons estime
la taille tumorale des cancers multifocaux de 3 manie`res : Tmax et
Tvol semblent plus appropriees pour predire lenvahissement
ganglionnaire axillaire que Tsom. En effet, pour Tmax et Tvol, il
existe une correlation lineaire entre taille tumorale et envahissement des GLA, ce qui nest pas le cas pour Tsom.
Il est important de souligner le fait que les differentes
estimations de la taille tumorale pour les CSIM sont imparfaites
et approximatives ; en effet les AUC pour Tmax, Tsom et Tvol sont
respectivement 0,62 ; 0,60, et 0,61 cest-a`-dire toutes inferieures a`
0,7, seuil a` partir duquel une courbe ROC montre quun test a un
pouvoir discriminant important. Tmax est donc la facon qui nous
semble la plus appropriee pour evaluer le taille tumorale des CSIM
mais nest pas ideale.
Cet argument ainsi que le fait quil ny a pas de taille en dessous
de laquelle il existe un risque faible denvahissement des GLA pour
les CSIM, conduisent a` penser que la classication TNM utilisee
actuellement nest pas appropriee. Une nouvelle classication
TNM speciquement dediee aux CSIM devrait etre plus pertinente
tant sur le plan pronostique que pour guider la prise en charge
adjuvante de ces patientes.
Concernant les caracteristiques des CSIM, on peut penser que
ces derniers sont plus agressifs que les CSIU. En effet ils
surviennent chez des patientes plus jeunes meme si la proportion
de patientes menopausees et de femmes de moins de 35 ans est
presque equivalente dans les 2 groupes, et presentent les crite`res
de mauvais pronostic deja` valides par des etudes anterieures :
grade histopronostic eleve, type histologique lobulaire plus
frequent, index mitotique (Ki67) eleve, surexpresion dHer-2 plus
frequente.
Lensemble de ces elements etaye lhypothe`se selon laquelle les
CSIM sont des tumeurs plus agressives, au potentiel metastatique
eleve.
Se pose alors la question de la prise en charge du creux axillaire.
Si le curage axillaire est le standard en cas de CSIM, la procedure
du ganglion sentinelle (GS) pose question. Selon les etudes, les
auteurs ont rapporte des taux de faux negatif (FN) allant de 0 a` 21 %
[1620]. Il est important de souligner que dans ces etudes, les GS
etaient identies soit grace a` la lymphoscintigraphie, soit grace au
bleu de methyle`ne, soit par la double detection, et que la double
detection permettait de diminuer le taux de FN. De plus, lanalyse
histologique des ganglions a pu varier puisque certains auteurs ont
utilise une ultrastadication par coupes seriees et immunohistochimie ou hematoxylin and eosin staining (HES), et dautres non.
Seules des etudes prospectives au cours desquelles la procedure du
GS etait systematiquement suivie dun curage axillaire peuvent
conclure a` la faisabilite de la procedure du GS en cas de CSIM, mais
les resultats sont discordants. Goyal et al. [16], Kim et al. [17],
Knauer et al. [18] et Lo et al. [21] ont rapporte des taux de FN allant

431

de 0 a` 8,8 %. Giard et al. [19] ont retrouve 13,6 % de FN et ne

recommandent pas dutiliser la procedure du GS en routine en cas
de CSIM, meme pour les tumeurs de petite taille. En revanche, la
procedure du GS est pour lAmerican Society of Clinical Oncology
(ASCO), une alternative au curage axillaire [22]. Plus de recul
semble necessaire avant denvisager de realiser la procedure du GS
en cas de CSIM.
4.3. Risque de recidives locales et a` distance et survie globale
Bien que nous ayons montre que la multifocalite etait un facteur
de risque independant denvahissement des GLA, nous navons pas
retrouve de difference signicative en termes de survie globale, de
recidives locales et de rechute a` distance entre CSIM et CSIU. Ces
resultats sont a` utiliser avec prudence dans la mesure ou` la
survenue des eve`nements recherches est rare. Il se peut que
labsence de difference observee soit le fait dun manque de
puissance de letude. Cependant, il est important de noter que dans
le groupe de patientes avec CSIM, dune part plus des 2/3 des
patientes avaient eu une mastectomie et dautre part la quasitotalite (87 %) de ces patientes avait recu un traitement adjuvant
par chimiotherapie, ce qui est un taux largement superieur a` celui
des patientes avec CSIU (71,7 %). La prudence a longtemps
encourage les praticiens notamment ceux de lhopital Tenon, a`
prescrire en cas de multifocalite des chimiotherapies adjuvantes
dans de larges indications. A` la lumie`re de nos resultats, il semble
que cette attitude interventionniste est la plus raisonnable a`
envisager.
Pour conrmer ces resultats, il pourrait etre interessant de
realiser une etude prospective multicentrique randomisant
2 groupes de patientes ayant un cancer du sein multifocal : lun
benecierait des indications de traitement adjuvant en fonction
des recommandations pour la pratique clinique [6] et lautre dune
chimiotherapie adjuvante systematique.
Enn, le developpement de mode`les predictifs speciques aux
tumeurs multifocales tels que des predicteurs de risque denvahissement des GLA ou encore de recidive ou de survie, permettrait
doptimiser la prise en charge therapeutique de ces patientes.
5. Conclusion
La multifocalite est un facteur de risque independant
denvahissement des GLA. Le risque denvahissement des GLA
dune tumeur multifocale de moins de 20 mm est comparable a`
celui dune tumeur unifocale de stade T2. De plus, on ne parvient
pas a` identier de sous-groupe a` faible risque denvahissement
des GLA en cas de CSIM. Ces resultats nous ame`nent a` proposer
detendre les indications de chimiotherapie adjuvante dans les
CSIM, y compris en cas de tumeur de petite taille. Ces resultats
devront etre valides par des essais multicentriques randomises.
Par ailleurs, la creation de mode`les predictifs et pronostiques
speciques aux CISM pourrait etre utile dans la prise en charge de
ces patientes.
Declaration dinteret
Les auteurs nont pas transmis de declaration de conits
dinterets.

432

C. Moutafoff et al. / Gynecologie Obstetrique & Fertilite 39 (2011) 425432

Annexe 1
Analyse univariee

Cohorte de 579
patientes (%)

Patientes sans
envahissement des
GLA (n = 416) (%)

Patientes avec
envahissement des
GLA (n = 163) (%)

Age
CSIU
CSIM
Patientes menopausees
Taille de la tumeur invasive, mm (marge)

59,2 (3688)
494 (85,3 %)
85 (14,7 %)
363 (83,8 %)
12,16 (120)

60 (3686)
371 (75,1 %)
45 (52,9 %)
277 (86,3 %)
11,6 (120)

57,2 (3788)
123 (24,9 %)
40 (47,1 %)
86 (76,8 %)
13,6 (220)

0,01
< 0,0001

Stade TNM
T1a
T1b
T1c

46 (7,9 %)
177 (30,6 %)
356 (61,5 %)

38 (9,1 %)
147 (35,3 %)
231 (55,6 %)

8 (4,9 %)
30 (18,4 %)
125 (76,7 %)

Histologie
Carcinome lobulaire inltrant
Carcinome canalaire inltrant
Autres

452 (78,1 %)
71 (12,2 %)
56 (9,7 %)

316 (76 %)
49 (11,8 %)
51 (12,2 %)

136 (83,4 %)
22 (13,5 %)
5 (3,1 %)

Grade SBR
Bien differentie (grade 1)
Moderement differentie (grade 2) et Ki 67  25 %

372 (64,2 %)
207 (35,8 %)

277 (66,6 %)
139 (33,4 %)

95 (58,3 %)
68 (41,7 %)

Emboles lymphovasculaires
Non
Oui
Non determine

434 (83,1 %)
88 (16,9 %)
57

332 (89,2 %)
40 (10,8 %)
44

102 (68 %)
48 (32 %)
13

Statut Her-2/neu
Non surexpression
Surexpression
Non determine

574 (99,3 %)
4 (0,7 %)
1

415 (100 %)
0
1

159 (97,6 %)
4 (2,4 %)
0

12,6 (220)
20,7 (346)
13,6 (2,123,2)

12,5 (220)
21,3 (346)
13,6 (2,323,2)

12,8 (220)
20,1 (343)
13,7 (2,122,9)

0,03
< 0,0001
< 0,0001

0,003

0,07

< 0,0001

0,006

Sous-groupe de patientes avec CSIM (n = 85)

Estimation de la taille tumorale, mm (marges)
Tmax
Tsom
Tvol

0,77
0,6
0,9

CSIU : cancer du sein invasif unifocal ; CSIM : cancer du sein invasif multifocal ; SBR : Scarff Bloom Richardson ; Tmax : diame`tre du plus grand des foyers ; Tsom : somme des
diame`tres de chaque foyer ; Tvol : diame`tre calcule par modelisation du volume tumoral a` partir de la somme du diame`tre de chaque foyer.

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