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Gnralits industrie :

Ltude de la prparation des mdicaments relve dune discipline dnomme


jusqu maintenant la pharmacie Galnique.
Cest la : science et art de prparer, conserver et prsenter les mdicaments
Cest une science applique qui comprend :
- La technologie industrielle pour la prparation des mdicaments quon appelle
aussi la pharmacotechnie.
- La biopharmacie.
Lobjectif est de trouver pour chaque principe actif la prsentation
mdicamenteuse la mieux adapte au traitement dune maladie dtermine.
Les termes mdicament et PA sont encore trop souvent confondus :
Principe actif : est llment ncessaire de toute forme galnique ; il ne devient
mdicament qu partir du moment o il est formul et rpondu des exigences
scientifiques, conomique, technologique et rglementaire.

Lindustrie pharmaceutique :
Lindustrie du mdicament est organise en 3 phases :
Phase I aire : qui concerne la synthse et la production des matires
premires qui demande des investissements trs lourds.
Phase de prparation : qui est une industrie de composition pour donner un
liquide, un pteux, une forme sche
Elle concerne la production en vrac du mdicament.
Phase de conditionnement : qui concerne la biotransformation des produits en
vrac en produits commercialisables sous forme de flacons, blisters ou bouteilles
suivant la forme retenue.

En pratique, les phases de prparation et de conditionnement sont le plus


souvent regroupes sur un mme site appel : Site II aire

Lusine pharmaceutique :
Concevoir une usine pharmaceutique se base sur un ensemble de facteurs pour
permettre de crer un outil de production qui assure la qualit et qui soit
conomiquement viable.
1- Il faut savoir au dpart ce que lon veut produire : Ce qui dfinira les
quipements de productions :
- Processus automatiss.
- Processus traditionnels.
2- Lorganisation : Cest un point important ne pas ngliger.
3- Systme logistique (Manutention, systme de stockage) : En fonction du
systme de stockage le schma sera diffrent en ligne ou en U
4- Besoin en fluide et nergie : Condition dambiance.
La conception de lusine est donc principalement dtermine par ces 4 postes.
Contrainte technico-rglementaires : Les diffrentes phases de lindustrie du
mdicament sont rgies par les rgles dicts par les autorits publiques pour
rpondre aux exigences de qualit, scurit et defficacit.

Pour le mdicament, il est important de rappeler quil y a 2 parties dans son cycle
de vie :
La conception : aboutit la ralisation dun lot rigoureusement dfini dans le
dossier denregistrement : le prototype qui fera lobjet dune demande
dAMM (autorisation de mise sur le march).
La production : Dont lobjectif est de produire industriellement le prototype.
Conception

Autorit

Prototype

AMM

Production

La conception : La 1ere partie (la 1ere vie) :


Cest la conception dont le but est de dvelopper une forme galnique (le
mdicament) partir dune substance active qui est gnralement une poudre.
Laboutissement est le prototype dcrit dans le dossier dAMM. Ce dossier est
tabli en fonction dun dossier scientifique issu du dveloppement du
mdicament. Le dveloppement du mdicament en terme simple cest :
Transformer des ides en principes actif potentiels pour le dveloppement.
Lobjectif du dveloppement tant de transformer un PA en un produit
mdicamenteux en vue de lobtention de lautorisation de mise sur le march
(AMM) enfin de sa commercialisation.
Etapes du dveloppement dun nouveau mdicament : Le mdicament de la
dcouverte la commercialisation.
La conception est une activit cratrice partant dun ou plusieurs PA et des
connaissances existante pour aboutir une forme pharmaceutique satisfaisant
les besoins exprims et industriellement ralisable.
Pr-formulation :
Ltape de dveloppement qui consiste optimiser les performances dune
matire premire (PA ou excipient) travers la dtermination des proprits
physiques et chimiques en vue de la formulation dune forme stable, efficace et
sure
Formulation :
La formulation est par dfinition : la ralisation dune succession de choix selon
un raisonnement scientifique.
=> Slectionner la forme pharmaceutique en fonction du PA et de la voie
dadministration considre.

Diffrents choix dune formulation :


- Forme du PA.
Connaissance

- Voie dadministration.

du

- Forme galnique.

PA

- Matriaux de conditionnements.
- Procd de fabrication.
- Condition de conservation.

Principe actif :
Le PA peut se trouver sous plusieurs tats granulomtriques ou sous plusieurs
formes : sel ou hydrat.
Le choix se fait en fonction de :
- La solubilit.
- La stabilit.
- Le sort dans lorganisme.
Voie dadministration :
Son choix dpend du :
-PA : biodisponibilit, vitesse daction dsire.
-Type de malade : Age, situation.
La voie orale est la voie dadministration la plus normale et la plus utilis.
Forme galnique :
Le choit de la forme dcoule de celui de la voie dadministration.
Si on considre la voie oral, plusieurs formes pharmaceutique peuvent tre
envisages.
Sirop : sirop sec.
Sachet : comprim effervescent.
Glule : liquide, pteuse.
Comprim : capsule molle, microcapsules, nanocapsules.

En premire intension :
- Adulte : comprim, glule.
- Enfants : Sirops, sachets.
On choisira une autre forme pharmaceutique pour rpondre un point faible du
PA :
- Amertume : microcapsule.
- Intolrance ou instabilit gastrique : formes gastro-rsistantes
- Demi-vie courte : formes libration prolonge.
Les excipients :
Lexcipient ; tout composant autre que le PA qui est utilis pour la fabrication du
mdicament. On lappelle galement : Vhicule ou Base.
Une seule proprit est connue tous les excipients : Linertie.

PA
Inertie vis--vis

Conditionnement
Lorganisme

Le choix de lexcipient dpend de la forme galnique et se base sur des critres


de : - Faisabilit.
- Biodisponibilit.
- Stabilit.
-Toxicit.
La Faisabilit : ou aptitude lemploi ou fonctionnalit de lexcipient dans la
forme galnique dtermine le choix de la nature de lexcipient.
Exe : formulation dun comprim libration immdiate : slection de plusieurs
excipients dont les fonctions sont bien distincts :
- Diluant.
- Liant.
- Agent de dsagrgation.

- Lubrifiant dcoulement.
-Lubrifiant de compression.
A ce stade, ltablissement de lexcipient par catgorie et par ordre
prfrentiel permet de guider les choix faire en ayant pour objectif de
corriger les dfauts du PA.
Article de conditionnement :
Le conditionnement est une opration complmentaire de la mise en forme, il
consiste enfermer la prparation dans une enveloppe de forme et de matire
trs varie et de donner ainsi au mdicament son aspect dfinitif facilement
utilisable par le malade.
Le choix du conditionnement est trs important. Il se base sur des tudes
approfondies quil soit en contact directe du mdicament (conditionnement
I aire) ou non (conditionnement II aire).
Procd de fabrication et de contrle :
- Le choix du procd de fabrication se fait en fonction des objectifs
atteindre et du matriel existant.
- A chaque tape ; les paramtres critique, dont les variation peuvent avoir une
influence sur la qualit du mdicament termin doivent faire lobjet de contrle
par de moyen appropris.
- chaque option dans les procds de fabrication et de contrle est fixer en
tenant compte des rpercutions ventuelles sur lhomognit des lots, stabilit
du mdicament, et la biodisponibilit du PA.
Transposition et stabilit :
La transposition des chelles regroupe les phases allant de lchelle laboratoire
lchelle industrielle.
- On assiste une volution de la taille des lots, on distingue :
- Les lots essais.
- Les lots pilotes.
- Les lots industriels.
- Les tudes de stabilit commencent dj par des tudes prliminaires sur des
lots essais.

- Par contre les information exigs dans les dossier denregistrement concerne
au minimum 3 lots : 1 lot essais et 2 lots industriels.

LAMM :
Le dossier complet comprend 4 parties :
- Pharmaceutique : correspond galnique et analytique --> dfinira la Qualit.
- Pharmacologique :

correspond la Scurit du mdicament.

- Toxicologique :
- Clinque : correspond lEfficacit du mdicament.
La partie Pharmaceutique :
- Composition qualitative et quantitative.
- Description du procd de fabrication.
- Contrle des matires premires et des articles de conditionnement.
- Contrle effectus sur les produits semi-finis.
- Stabilit et condition de conservation.
Au niveau Europen et International, le dossier denregistrement doit tre au
format CDT : Common Technical Document.
Il est important de bien dfinir le prototype au cours de la phase de
dveloppement Quality by design (qualit du modle) :
- Pour tre sre de satisfaire les exigences du mdicament.
- Pour tre capable de justifier la formulation et le procd de fabrication dans
le dossier denregistrement.
- Pour satisfaire aux inspections et aux audits.
- Pour prvenir les rglementations contraignantes.

Production : La 2me partie (2me vie) :


Dans un tablissement pharmaceutique la qualit des fabrications relve dune
personne qualifi qui doit tre un pharmacien : le pharmacien responsable dont
lobjectif est de reproduire des milliers, des centaines de milliers, ou mme des
millions dexemplaires, le prototype.

Une usine de fabrication des mdicaments peut tre considre


schmatiquement comme une enceinte dans laquelle il entre des matire
premires : PA et article de conditionnement et do il sort des produits de
qualit dfinie et des dchets.

- PA

- Produits de qualit
dfinie

- Excipient

Usine pharmaceutique

- Article de

- Dchets

conditionnement

Les produits de qualit dfinie sont plus prcisment des lots de mdicament :
- Rigoureusement conformes aux exigences du dossier dAMM.
- Identiques entre eux.
- Homogne.
Le pharmacien responsable doit pouvoir assur que dans une boite de mdicament
prise au hasard la sortie de son entreprise le contenu correspond bien la
composition figurant sur ltiquette, alors quil ne la jamais vue.
Pour pouvoir assurer une telle responsabilit, il doit mettre en place un systme
dassurance de la qualit.
Systme dassurance de la qualit : BPF (bonne pratique de fabrication):
Maitrise des 5M :
- Maine duvre : Correspond lensemble du personnel : direction, encadrement,
excution.
- Matriel : correspond aux locaux et quipements.
- Mthodes : procd et procdure.
- Milieu : environnement intrieur et extrieur.
- Matire : Matire premire, article de conditionnement, autres.

Le BPF regroupe un ensemble de directives avec commandassions suivre dans


chaque situation particulire.
Il donne des lignes directrices pour la maitrise de la qualit.
Le document comprend 9 chapitres : Lobjectif et de reproduire la qualit de
produit telle quelle est dcrite dans le dossier dAMM.
Personnel :
Tout repose sur la comptence et la disponibilit du personnel.
- La rpartition de la responsabilit, la formation et la motivation sont des
atouts de la bonne gestion.
- La dlgation des responsabilits aux personnes doit se faire par crit ; ceci
permettra tout moment :

Qui dpend de qui.


Qui a autorit sur qui.
Qui fait (ou qui a fait) quoi.

Locaux et matriel :
Selon les BPF, les locaux et le matriel doivent tre situs, conu, construits,
adapts et entre tenue de faon convenir au mieux aux oprations effectuer
pour :
- Minimiser les risques derreur.
- Pour permettre un nettoyage et un entretien faciles.
- Pour liminer les sources de contamination de toutes sortes, contaminations
croises comprise.

Documents :
On distingue 2 types :
- Les instructions crites du produit dont le rle est de donner des instructions
prcise pour la production et pour le contrle.
- Les recueils de donnes (relev, compte rendu, document dit de suivi,
enregistrement) dont le but est recueillir toutes les informations sur les
oprations en cours de production et de contrle.

Lensemble des donnes concernant un lot de mdicament constitue son dossier


de lot.
Production :
Une unit de production pharmaceutique est constitue par un ensemble de
locaux dlimit par un flux de matire dont la qualit doit tre parfaitement
maitrise.
Les matires premires en provenance des fournisseurs subissent lextrieur
de lentreprise des transformations qui dtapes en tapes conduisent des lots
de produits finis.
Les 2 tapes cls sont :
1- Passage des fournitures (PA, excipient et AC) de la quarantaine aux
magasins centraux.
Prise en stock pharmaceutique.
2- Passage des produits finis du magasin
Libration des
lots.

Contrle :
Le mot contrle peut tre utilis dans le sens de vrification ou dans celui de
maitrise. Pour viter toute ambigut, il est prfrable de ne lutiliser que dans le
1er sens et de parler de maitrise dans le second.
Le contrle est fond sur les principes suivants :
- Les matires premire, AC, et mdicament sont fabriqu par lots.
- Un lot est une quantit dfini fabriqu en une opration ou une srie
dopration telle que cette quantit puisse tre considr comme homogne.
- Chaque lot est caractris par un numro de lot.
- Le contrle doit tre effectu sur un chantillon reprsentatif dun lot.
- Le contrle seffectue tous les stades :

Sur les matires premires et article de conditionnement.


Sur la production en cour de fabrication diffrent stade de fabrication.
Sur le produit fini par rapport des spcifications dclares dans le
dossier magasin de stockage.

Conclusion :
Tous les mdicaments quils soient originaires ou gnrique doivent satisfaire aux
mme exigences scientifiques et rglementaire du moment, non seulement pour
obtenir lAMM mais tous au long de leur cycle de vie.
La mission essentielle du pharmacien est de veiller que chacun puisse disposer de
mdicaments de qualit efficace et sre.