Physiopathologie des

Hypersensibilits de type III

M1
Immunologie et mcanismes
immunopathologiques
Lyon le 4/02/2010
Gilles Devouassoux
Service de pneumologie, CHLS
& INSERM U851

Plan
*HS III = Maladie a CI
*Trois grands types de maladies CI
*HS II et HS III
*CI et rponse inflammatoire ++
Complment
Cellules effectrices
*Modles exprimentaux
*Elimination des CI et facteurs en cause
*Dpts de CI, lsions tissulaires et facteurs en cause
*Pneumopathie dHS ou AAE: Plus complexe quune HSIII !!!

Hypersensibilit de type III ou Maladies complexes immuns

Complexes immuns forms chaque fois qun Ag est reconnu par un Ac
Elimination rapide par le systme phagocytaire mononucl
Pathologie si:
Persistance des CI et dpt tissulaire
Lsions tissulaires /
- Fixation et activation du complment
- Mise en jeu de cellules effectrices
Lsions = Ractions HS type III ou maladie complexes immuns

Sites de dpt de CI sont dtermins

-Par la localisation tissulaire des Ag

-Par le mode de dpt des complexes

Trois groupes de pathologies CI, selon lorigine de lAg

-Infections chroniques ou persistantes
-Maladies auto-immunes
-Administration (inhalation) de substances antigniques

Trois groupes de pathologies avec CI

Infections persistantes avec faible rponse humorale
Ag: Microbien
Dpt des CI
Lpre
Organes infects
Paludisme
Rein
Dengue
Hpatites virales (B)

Pathologies auto-immunes
Dpt des CI
Ag: Auto-Ag
Rein
Arthrite rhumatode
Articulations
LED
Peau, artres
Polymyosites

Pathologies secondaires linhalation de matriel Ag

Ag: Exogne (vgtal, animal, moisissures)
Dpt des CI
Poumon fermier (actinomycte)
Poumon
poumon leveur oiseau (IgA)
Poumon champignoniste, laveurs de fromage

Hypersensibilits de type II et III:

Mcanismes lsionnels proches
1) Distinction = Origine des Ag et mode de formation des complexes
Type II: Auto-Ac se fixent sur des auto-Ag normalement prsents
(Ag de paroi vasculaire ou membrane [Goodpasture])
Type III: Les cibles Ag sont plus varies
Dpts tissulaires de CIC solubles
ou
Constitution de CI in situ (dpt Ag seul puis fixation Ac)
2) Similitudes
Mcanismes effecteurs de linflammation
Lsions tissulaires
Interaction des Ac avec FcR
Capacit dactivation du complment

Processus inflammatoires identiques

Complexes immuns et rponse inflammatoire

Impliqus dans de nombreuses ractions amplificatrices de linflammation
1) Interaction avec basophiles et les plaquettes par leurs rcepteurs Fc

Libration damines vaso-actives

Augmentation de la permabilit endothliale
2) Activation macrophagique

Production et/ou libration de cytokines pro-inflammatoires (TNF-, IL-1)

3) Fixation du complment

Libration des fragments C3a et C5a (anaphylatoxines)

Activation basophile et mastocyte (C3aR et C5aR)

Libration damines vaso-actives (histamine)

Libration de facteurs chimiotactiques

Action chimiotactique directe de C5a sur basophile, osinophile, neutrophile

Complexes immuns et rponse inflammatoire (2)

3) Fixation du complment (suite)
Amines produites

Augmentation permabilit endothliale

Favorise le dpt de CI dans la paroi des vaisseaux

Fixation accrue du complment

Gnration in situ danaphylatoxines

Amplification de la production locale damines
auto-entretien
Lsions endothliales qui induisent des agrgats paritaux de plaquettes
-Facilits par laction des CI sur la membrane basale endothliale
-FcRII plaquettaire qui fixe directement le complment
Thrombi

Production damines plaquettaires: Amplification de la production C3a et C5a

Production de facteur de croissance et prolifration cellulaire msenchymateuse
(arthrites rhumatodes et glomrulonphrites)

Complexes immuns et rponse inflammatoire (3)

3) Fixation du complment (suite)

Attraction de neutrophiles (C5a dpendant) et lsions tissulaires

Phagocytose inefficace

Libration denzymes lysosomiales

Dgradation des tissus sous jacents

Complment:
Mdiateur important de lhypersensibilit de type III
Activation du complment est dclenche de faon inapproprie
Entretient un cercle vicieux
-Plus de lsions tissulaires
-Plus dinflammation
-Chronicit
Ex Maladies auto-immunes
-Dpts tissulaires de CI
-Activation locale du complment
-Inflammation
-Lsions locales cellulaires et tissulaires
-Perte fonctionnelle

Organes imprgns de C3 et dautres protines du complment associes

Sang
Chute C3 et C4 par consommation tissulaire
Diminution de son activit biologique
Augmentation de ces fragments

Auto-Ac contre des composants de la voie du complment:

Modulation de lactivit du complment

-Ac anti C1q au cours du LED, associe une atteinte rnale plus svre
-Ac anti-C3 convertase de la voie alterne dactivation du complment
(C3 nephretic factor)

Stabilisation C3 convertase

Amplification de lactivation locale du complment

Maladie plus destructrice
-Ac anti-C3 convertase de la voie classique

Stabilisation de la convertase

Amplification de lactivation du complment

Maladie plus aggressive

Modles exprimentaux de maladies complexes immuns

1) Maladie srique (infection persistante)

Complication de lutilisation massive dAc pour traiter une infection
(srothrapie de la diphtrie)
Srum de cheval anti-diphtrique et production dAc
CI et dpt dans les parois vasculaires des glomrules rnaux (inconstant)

Injection IV au lapin dovalbumine bovine
J8: apparition Ac anti-BSA
Formation de CIC avec un maximum J10-J12
En excs dAg, les CIC sont de petites tailles
Elimination lente par le systme phagocytaire
Persistance dans la circulation
Dpt CI sur membrane basale du glomrule (filtration) et activation C
Avec le temps, augmentation de la production des Ac
CI de plus grande taille
Mieux limins et gurison
Si administration chronique et en excs des Ag, persistance de petits CI et
maladie chronique

Modles exprimentaux de maladies complexes immuns (2)

2) Souris NZB/NZW (maladie auto-immune)

Souris hybrides F1
Produisent aprs quelques mois de vie, une multitude dauto-AC
Apparition de CI
Maladie proche du LED
Ac anti-ADN
Cellule LE
Anmie hmolytique
CIC
Dpts glomrulaires de CI
Activation C
Perte fonctionnelle rnalecrbrale
Dcs des animaux en quelques mois

Modles exprimentaux de maladies complexes immuns (3)

3) Raction dArthus par injection locale dAg (Ag exogne)

Animaux immuniss par des injections rpts dAg
Obtention dun taux AC lev, prcipitants, IgG
Puis injection Ag S/C ou IDR
Inflammation au site de linjection
dme et hmorragie
Intensit de la rponse inflammatoire est dpendante de la quantit dAg
Rponse maximale en 4-10h
IF: dpt endo-vasculaire premier de CI et du complment
Puis infiltration cellulaire: neutrophiles
Agrgats plaquettaires, thromboses, ncroses
Raction dpendante de FcRI et FcRIII
Raction dpendante de TNF-
Disparition en 48h

Elimination des CI par le systme phagocytaire

CI active le complment
Formation C3b qui opsonisent les CI
Phagocytose par les cellules mononucles CR1+ (C3b-R)
(foie et rate)
Epuration des CI facilits par lexpression de CR1 par les rythrocytes
Formation de complexes de plus grande taille
Epuration au niveau des vaisseaux sinusodes hpatiques et splniques

Solubilisation des CI par le complment

Linterposition de C3b et C3d dans les CI empche la fixation dAc supplmentaire
(diminution du nombre dpitopes disponibles pour dautres AC ?)
Facilite le maintien de petits CI solubles C3b+
Complexe erythrocytaire et puration hpatique
Si dficit en complment, mauvaise solubilisation des CI

Dpts tissulaires facilits probables.

Le dficit en complment freine llimination des complexes

Dficit voie classique du complment
Fixation faible des CI aux rythrocytes
Forte dposition tissulaire
Raction inflammatoire majore

Perfusion de PFC, riche en complment permet de rtablir les capacits
dpuration des CI

La taille des CI influence leur limination

Grands CI sont limins en quelques minutes par le foie
Avidit plus forte pour FcR
Activent davantage le complment
Liaison plus facile aux GR
Petits CI restent plus longtemps dans la circulation sanguine
Production prfrentielle dAc de faible affinit?
Dficience en complment?

Llimination des CI dpend de la classe des Ig

CI IgG sont limins progressivement
(activation complment et puration classique)
CI IgA sont limins rapidement de la circulation mais prcipitent dans les tissus
(pas dactivation du complment, puration via FcR des monocytes)

Dficience de la phagocytose et persistance des complexes

Excs de CI peut dpasser les capacits dpuration du systme phagocytaire

Augmentation du taux de CIC et de dpts tissulaires de CI
A priori il semble davantage sagir de problme de saturation que de dficit primaire

Rsidus glucidiques des Ac et limination des CI

Implication des rsidus glucidiques dans les maladies CI
IgG fixent plus FR si chanes saccharidiques dpourvues de rsidu galactosyl terminal

Lsions tissulaires par les dpts de CI

Prsence de CI circulant nest pas directement responsable dun effet pathologique
Le dpt tissulaire est pathogne ++

Quels sont les facteurs influenant le dpt ?

Pourquoi le dpt est-il htrogne ?
1) Permabilit vasculaire: facteur majeur de dpt

Dpt est dpendant de laction pralable de substances vaso-actives

Action prventive des anti-histaminiques dans la dposition

Idem avec ladministration pralable et prolonge dantagonistes des amines vasoactives (chlophniramine et mthysergide)
2) HTA et les turbulences vasculaires favorisent la constitution des dpts

Pa 4 fois plus leve dans les capillaires glomrulaires (site privilgi des dpts)

Dpt ralenti par ligature partielle de lartre rnale

Dans la maladie srique, les dpts glomrulaires croissent avec laugmentation
de la TA

Dpts plus nombreux dans les zones de turbulence artrielles
(bifurcations, ou filtres artriels: plexus chorodes, corps cilaires)

Lsions tissulaires par les dpts de CI (2)

Htrognit ?
3) Affinit des Ag pour certains tissus
LED: rein et PR: articulation
Rle de lAg dans cette spcificit dorgane?
Charge lectrique ?
Glycosylation ?
Anatomique ?
Ag et AC produits au sein dun organe cible ?
PR ++
Raction locale articulaire essentielle
4) Rle de la taille des CI
Petits CI traversent la Mb glomrulaire et se retrouvent au niveau pithlial
Grands CI saccumulent au niveau endothlial, dans le msangium

5) Classe des Ig
LED: IgM majoritaires au dbut de la maladie
IgG2a apparaissent tardivement et concident avec latteinte rnale

Pneumopathies dhypersensibilit humaines

Immunopathologie

Premiers lments physiopathologiques

Biopsies pulmonaires
*Prsence dAc prcipitants au sein de linterstitium
Type IgG
Capable de fixer le complment
*Infiltrat cellulaire mono-nucl vari
*Granulomes

Demble considre comme des pathologies complexes
Mcanismes multiples, dont hypersensibilit
Type III: complexe immun
Type IV: cellules T dpendant

PH: Immunopathologie
Les cellules
Forte cellularit pulmonaire avec une cintique particulire
Accumulation alvolaire et bronchiolaire initiale neutrophilique
Puis accumulation monocytaire CD14+
Puis lymphocytes H24 aprs contact Ag
1) Macrophage alvolaire
Activ par C5a, aprs fixation du complment sur les CI intra-alvolaires
Libration de facteur chimiotactique (IL-8, MCP-1, MIP-1)
Libration de cytokines pro-inflammatoires (TNF-, IL-1, IL-6)
Expression de molcules dadhsion (CD80/86, ICAM-1)
Diminution aprs arrt exposition Ag ou corticostroides
Rle inhibiteur tabac (diminution CD80)
Rle aggravant dune co-infection virale (augmentation CD80)
Apprtement Ag et CPA, activation T

PH: Immunopathologie
Les cellules
2) Neutrophiles
Lsions tissulaires par lastases et radicaux libres

Emphysme et fibrose

3) Lymphocytes !!!!
60-90% du contingent cellulaire du LBA, activs CD69 +
IFN abondant
Rle de lIL-2 et prolifration locale
Majorit de cellules T CD8 dans les formes chroniques, CD4 dans les formes aigus
Forte population CD45RO mmoire
Capable de prolifrer en prsence de lAg +++
NK nombreux dans les PH aigus
Moins nombreux dans les formes chroniques

HP
Plus complexe quune raction dArthus +++

Maladie avec une forte implication lymphocytaire T

5-15% des individus exposs lAg
Exposs, qui synthtisent les Ac et qui ne dveloppent pas la maladie
Formes cliniques varies aigus, subaigus, chroniques
Instillation bronchique rpte chez la souris de Saccharopolyspora rectivirgula
(poumon fermier canadien)
LBA initiaux riches en neutrophiles
Plus tardifs en cellules T CD4 et CD8+
Granulomes peri-bronchiques, pri-vasculaires
Mcanismes de recrutement cellulaire trs incertains
Importance dun phnotype Th1 (IFN-, IL-12)
Souris IFN- KO sont protges
Transfert cellules CD4+Th1 favorise le dveloppement dune HP
Phnotype Th2 est protecteur
Rle IL-17 favoriserait dveloppement HP

Sr Ag chez la souris induit une HP

Induction IL-17A
Augmentation des cellules Th17 dans le poumon
Souris IL-17 KO
Infiltration cellulaire pulmonaire diminue

Protection vis--vis HP

IL17+/+

J4 post Ag

J4 post Ag

IL17-/-

Joshi AD. AJRCCM 2009