Evaluation Du Depistage Du Cancer Du Sein Par Mammographie Estimation Du Surdiagnostic de La Participation Des Femmes Apres Un Resultat Faux Positif PDF

THSE
Pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE LUNIVERSIT DE GRENOBLE

Spcialit : Modles, Mthodes et algorithmes en biologie
Arrt ministriel : 7 aot 2006
Prsente par
Arnaud SEIGNEURIN
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Thse dirige par Marc COLONNA et

codirige par Jos LABARERE
prpare au sein du Laboratoire Techniques de lIngnierie
Mdicale et de la Complexit
dans l'cole Doctorale Ingnierie de la Sant, la Cognition et
lEnvironnement
Evaluation du dpistage du cancer

du sein par mammographie :
estimation du surdiagnostic,
de la participation des femmes
aprs un rsultat faux positif,
et de lincidence des cancers de
l'intervalle
Thse soutenue publiquement le 3 Octobre 2011,
devant le jury compos de :
M. Michel VELTEN
Professeur des Universits, Strasbourg, Rapporteur
Mme. Christine LASSET

Matre de Confrence Universitaire, Lyon, Rapporteur
M. Pascal AUQUIER
Professeur des Universits, Marseille, Prsident
M. Olivier FRANOIS
Professeur des Universits, Grenoble, Examinateur
M. Marc COLONNA
Directeur du Registre du Cancer de lIsre, Grenoble, Co-directeur de thse
M. Jos LABARERE
Matre de Confrence Universitaire, Grenoble, Co-directeur de thse
Remerciements
Je tiens dabord remercier mes deux directeurs de thse qui mont aid et soutenu au cours
de ce travail. Merci beaucoup Marc Colonna qui a t lorigine de cette thse et qui ma
permis de poursuivre le travail engag depuis plusieurs annes par le Registre du Cancer de
lIsre dans lvaluation des dpistages. Je le remercie davoir guid ce travail et de mavoir
apport ses connaissances dans le domaine de lpidmiologie des cancers. Je remercie
galement Jos Labarre pour sa disponibilit, pour la prcision de ses remarques et critiques
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tout au long de cette thse et pour son aide dans la rdaction des articles.
Je remercie particulirement Olivier Franois pour lanalyse des donnes avec la mthode
Approximate Bayesian Computation, pour son aide dans la ralisation des simulations, pour
sa trs grande disponibilit, et pour avoir accept dtre examinateur de cette thse.
Je remercie beaucoup Pierre Oudeville et Jean Monlong pour lcriture en langage C du
modle de simulation de donnes.
Je tiens remercier vivement Christine Lasset et Michel Velten pour avoir accept davoir le
rle de rapporteur de cette thse, ainsi que Pascal Auquier pour avoir accept dtre
examinateur de ce travail de thse.
Je remercie Catherine Exbrayat, de lOffice De Lutte contre le Cancer, pour mavoir transmis
les donnes concernant le programme de dpistage du cancer du sein. Merci galement elle
pour les rponses apportes mes diverses questions sur lorganisation du programme de
dpistage du cancer du sein.
Ce travail repose sur les donnes du Registre du Cancer de lIsre et je souhaite remercier
lensemble du personnel du Registre qui a contribu enregistrer au cours des annes les cas
de cancer du sein. Plus particulirement, Patricia Delafosse ma apport sa connaissance de
2
lenregistrement des cancers et de la base de donnes du Registre et Florence Poncet ma aid

techniquement utiliser les bases de donnes du Registre et de lODLC.
Je voudrais ensuite remercier Patrice Franois pour avoir veill au bon droulement de cette
thse et plus gnralement pour son aide et son soutien dans la prparation de la suite de ma
carrire.
Enfin, jai une pense pour ma femme, Pauline, mes enfants, Alexis et Margot, mes parents,
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ainsi que lensemble de ma famille et de ma belle famille.
Sommaire
1. CONTEXTE ET OBJECTIF 12
1.1.
Donnes pidmiologiques du cancer du sein............................................. 12

1.1.1. Incidence et mortalit.................................................................................. 12
1.1.2. Les facteurs de risque et les facteurs protecteurs..................................... 13
1.2.
Prvention du cancer du sein ....................................................................... 15

1.2.1. Prvention primaire .................................................................................... 15
1.2.2. Prvention secondaire ................................................................................. 16
1.3.
Le dpistage du cancer du sein par mammographie ................................. 17

1.3.1. Le programme organis de dpistage........................................................ 17
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
1.3.2. Le dpistage individuel ............................................................................... 19
1.4.
Lvaluation du dpistage ............................................................................ 20

1.4.1. Bnfices....................................................................................................... 20
1.4.2. Effets indsirables ....................................................................................... 23
1.5.
Objectifs ......................................................................................................... 27
2. LE SURDIAGNOSTIC 29
2.1.
Contexte ......................................................................................................... 29
2.1.1. Dfinition et origine du surdiagnostic ....................................................... 29
2.1.2. Consquences du surdiagnostic.................................................................. 30
2.1.3. Des donnes pidmiologiques voquent la prsence de surdiagnostic.. 31
2.2.
Revue de la littrature des mthodes destimation du surdiagnostic....... 33

2.2.1. Types de mthodes ...................................................................................... 33
2.2.1.1. Classification des mthodes .............................................................. 34
2.2.1.2. Problmatique commune aux diffrentes mthodes.......................... 35
2.2.1.3. Mthodes bases sur les taux dincidence annuels............................ 36
2.2.1.4. Mthodes bases sur les incidences cumules .................................. 40
2.2.1.5. Mthodes bases sur les taux de dtection et les taux de cancers de
lintervalle ......................................................................................... 44
2.2.2. Estimation du surdiagnostic dans la littrature ....................................... 48
2.2.2.2. Mthodes bases sur lincidence cumule ........................................ 49
2.2.2.3. Mthodes bases sur les taux de dtection et les taux de cancers de
lintervalle ......................................................................................... 50
2.3.
Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre .................... 52

2.3.1. Problmatique.............................................................................................. 52
2.3.2. Mthodes ...................................................................................................... 53
2.3.2.1. Modle............................................................................................... 53
2.3.2.2. Analyse ABC..................................................................................... 62
2.3.3. Rsultats ....................................................................................................... 65
2.3.3.1. Distribution a posteriori des paramtres............................................ 66
2.3.3.2. Estimation du surdiagnostic .............................................................. 69
2.3.4. Discussion..................................................................................................... 73
2.3.4.1. Rsultat principal............................................................................... 73
2.3.4.2. Points forts de la mthode ................................................................. 73
2.3.4.3. Points faibles de la mthode.............................................................. 74
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
2.3.4.4. Comparaisons avec les autres tudes ................................................ 76
2.4.
Comparaison des mthodes destimation du surdiagnostic sur donnes

simules .......................................................................................................... 78
2.4.1. Problmatique.............................................................................................. 78
2.4.2. Mthodes ...................................................................................................... 80
2.4.2.1. Modles de simulation ...................................................................... 80
2.4.3. Rsultats ....................................................................................................... 89
2.4.3.1. Variation du nombre de cancers selon la dure de la phase prclinique, la participation et le risque de cancer ................................. 89
2.4.4. Discussion..................................................................................................... 96
2.4.4.2. Mthodes bases sur lincidence cumule ........................................ 98
2.4.4.3. Mthodes bases sur les taux de dtection ........................................ 99
3. LA PARTICIPATION DES FEMMES AU DEPISTAGE APRES UN

RESULTAT FAUX POSITIF ... 100
3.1.
Contexte ....................................................................................................... 100
3.2.
Mthodes ...................................................................................................... 101

3.2.1. Classification ACR .................................................................................... 101
3.2.2. Population tudie ..................................................................................... 102
3.2.3. Enregistrement des donnes..................................................................... 103
3.2.4. Analyses statistiques.................................................................................. 104
3.3.
Rsultats ....................................................................................................... 104

3.3.1. Caractristiques de la population ............................................................ 104
3.3.2. Participation lors de la vague suivante de dpistage.............................. 105
3.3.3. Participation lors dune des deux vagues suivantes de dpistage ......... 107
3.4.
Discussion..................................................................................................... 108
3.4.1. Participation selon le rsultat ngatif ou faux positif de la
mammographie...................................................................................................... 108
3.4.2. Participation selon la procdure diagnostique utilise .......................... 110
3.4.3. Limites ........................................................................................................ 111
3.5.
Conclusion.................................................................................................... 111
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
4. EVALUATION DE LINCIDENCE DES CANCERS DE LINTERVALLE

APRES LINTRODUCTION DE LA MAMMOGRAPHIE DE DEPISTAGE A
DEUX INCIDENCES 113
4.1.
Contexte ....................................................................................................... 113

4.1.1. Les cancers de lintervalle ........................................................................ 113
4.1.2. Problmatique............................................................................................ 113
4.2.
Mthodes ...................................................................................................... 114

4.2.1. Population tudie ..................................................................................... 114
4.2.2. Procdures de dpistage............................................................................ 114
4.2.3. Enregistrement des donnes..................................................................... 115
4.2.4. Analyses statistiques.................................................................................. 115
4.3.
Rsultats ....................................................................................................... 117

4.3.1. Taux de rappel........................................................................................... 117
4.3.2. Taux de dtection ...................................................................................... 117
4.3.3. Cancers de lintervalle .............................................................................. 118
4.4.
Discussion..................................................................................................... 121
4.4.1. Comparaison avec les autres tudes ........................................................ 121
4.4.2. Limites ........................................................................................................ 122
4.5.
Conclusion.................................................................................................... 124
5. CONCLUSION GENERALE 125

6. ANNEXES : ARTICLES PUBLIES 127
6.1.
Incidence des cancers de lintervalle ......................................................... 127
6.2.
Faux positifs................................................................................................. 132
7. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 140

6
Valorisation des travaux de thse

Articles publis
Seigneurin A, Exbrayat C, Labarre J, Colonna M. Comparison of interval breast cancer

rates for two-versus single-view screening mammography: a population-based study.
Breast. 2009 Oct;18(5):284-8.
Seigneurin A, Exbrayat C, Labarre J, Delafosse P, Poncet F, Colonna M. Association of

diagnostic work-up with subsequent attendance in a breast cancer screening program for
false-positive cases. Breast Cancer Res Treat. 2011 May;127(1):221-8.
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Article soumis
Seigneurin A, Franois O, Labarre J, Oudeville P, Monlong J, Colonna M. Estimates of

overdiagnosis in breast cancer screening with mammography: a population-based study.
Table des illustrations

Figures
Figure 1. Date de diagnostic et de dcs pour un cancer dpist ou diagnostiqu devant
lapparition de signes cliniques. ............................................................................... 17
Figure 2. Modalits pratiques du programme de dpistage organis en France (Daprs
Duport et al. 17)......................................................................................................... 18
Figure 3. Evolution schmatique de la taille des tumeurs au cours du temps. Adapt de
Welch 87.................................................................................................................... 30
Figure 4. Evolution de lincidence et de la mortalit du cancer du sein chez les femmes
entre 1980 et 2005 en France (Taux standardiss sur la population mondiale).
Daprs Belot et al. 2. ............................................................................................... 31
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Figure 5. Stratgie de recherche des articles publis dcrivant une mthode destimation
du surdiagnostic........................................................................................................ 33
Figure 6. Mthode destimation du surdiagnostic base sur les taux dincidence
annuels : estimation de lincidence attendue sans dpistage par extrapolation........ 37
Figure 7. Mthode destimation du surdiagnostic base sur lincidence cumule :
incidence cumule pour des cohortes de femmes invites au dpistage et non
invites. .................................................................................................................... 40
Figure 8. Mthode destimation du surdiagnostic base sur lincidence cumule :
cohortes de femmes invites trois vagues ou une seule vague de dpistage
dans la mthode de Zahl et al. 71. ............................................................................. 41
Figure 9. Mthode destimation du surdiagnostic base sur les taux de dtection et les
taux dincidence des cancers de lintervalle : donnes ncessaires pour
lestimation des paramtres des modles. ................................................................ 44
taux dincidence des cancers de lintervalle : histoire naturelle du cancer du
sein selon le modle de Olsen et al. 56...................................................................... 45
taux dincidence des cancers de lintervalle : histoire naturelle du cancer du
sein selon le modle de Yen et al . 57. ...................................................................... 46
Figure 12. Mthode destimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : sous
modle de la survenue des cancers et de leur histoire naturelle............................... 54
modle des dates de dcs........................................................................................ 55
modle de la participation au dpistage. .................................................................. 55
Figure 15. Mthode destimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : risque
cumul de cancer du sein au cours de la vie pour les femmes nes entre 1900
et 1956. ..................................................................................................................... 57
Figure 16. Mthode destimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : types
de phases pr-cliniques et cliniques des cancers simuls......................................... 58
Figure 17. Mthode destimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre :

distributions utilises pour dterminer lge au dbut de la phase pr-clinique. ..... 58
Figure 18. Mthode destimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre :
distributions utilises pour les temps de sjour en phase pr-clinique..................... 59
Figure 19. Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : tapes de la
ralisation des 100 000 simulations. ........................................................................ 64
Figure 20. Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : acceptation des
jeux de donnes simuls selon le seuil de tolrance................................................. 64
Figure 21. Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : taux dincidence
mdians prdits, taux dincidence obtenus dans la meilleure simulation et taux
observs de cancer du sein parmi les femmes ges de 50 69 ans entre 1991
et 2006 en Isre. ....................................................................................................... 66
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Figure 22. Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : distributions a

priori et a posteriori des paramtres du modle principal. ....................................... 67
Figure 23. Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : distribution
prdictive a posteriori du surdiagnostic parmi lensemble des cancers
diagnostiqus aprs lapparition de signes cliniques ou dpists par
mammographie chez les femmes ges de 50 69 ans entre 1991 et 2006............. 69
prdictive a posteriori du surdiagnostic parmi lensemble des cancers dpists
par mammographie chez les femmes ges de 50 69 ans entre 1991 et 2006....... 69
prdictive a posteriori du surdiagnostic (%) parmi lensemble des cancers
diagnostiqus aprs lapparition de signes cliniques ou dpists par
mammographie chez les femmes ges de 50 69 ans entre 1991 et 2006.
Distributions obtenues en moyennant les rsultats de chacun des modles
selon leur probabilit a posteriori............................................................................. 72
prdictive a posteriori du surdiagnostic (%) parmi lensemble des cancers
dpists par mammographie chez les femmes ges de 50 69 ans entre 1991
et 2006. Distributions obtenues en moyennant les rsultats de chacun des
modles selon leur probabilit a posteriori. ............................................................. 72
Figure 27. Simulation de donnes pour tudier limpact dun dpistage sur les taux
dincidence annuels, lincidence cumule et les taux de dtection : ge au
dbut de la phase pr-clinique. ................................................................................. 82
dincidence annuels, lincidence cumule et les taux de dtection : histoire
naturelle des cancers................................................................................................. 82
dincidence annuels, lincidence cumule et les taux de dtection :
distributions utilises pour les temps de sjour en phase pr-clinique..................... 83
Figure 30. Simulation de donnes pour valuer les mthodes destimation du

surdiagnostic bases sur les taux dincidence annuels et sur lincidence
cumule : risque cumul de cancer du sein pour les diffrentes cohortes de
naissance................................................................................................................... 85
cumule : phases pr-cliniques et cliniques des cancers simuls............................. 85
cumule : distribution de la sensibilit de la mammographie (Distribution bta
(31,5 ; 3,5))............................................................................................................... 86
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Figure 33. Simulation des taux dincidence annuels en fonction de la dure des phases
pr-cliniques, de la sensibilit de la mammographie et des taux de
participation.............................................................................................................. 90
Figure 34. Simulation de lincidence cumule en fonction de la dure des phases prcliniques, de la sensibilit, des taux de participation et du risque cumul de
cancer au cours de la vie. ......................................................................................... 91
Figure 35. Simulation des taux de dtection pour 10 000 mammographies de vague
prvalente en fonction du risque cumul de cancer, du temps de sjour en
phase pr-clinique, de la sensibilit, et du taux de participation.............................. 92
Figure 36. Simulation des taux de dtection pour 10 000 mammographies de vague
incidente en fonction du risque cumul de cancer, du temps de sjour en phase
pr-clinique, de la sensibilit, et du taux de participation........................................ 93
Figure 37. Participation des femmes au dpistage aprs un rsultat faux positif :
population tudie. ................................................................................................. 103
Tableaux
Tableau 1.
Tableau 2.
Tableau 3.
Tableau 4.
Tableau 5.
Tableau 6.
Tableau 7.
Essais randomiss contrls ayant valu lefficacit de la mammographie

de dpistage. (Daprs Humphrey et al. 14) ........................................................... 22
Estimation du surdiagnostic par les mthodes bases sur les taux dincidence
annuels................................................................................................................... 51
Estimation du surdiagnostic par les mthodes bases sur les taux dincidence
cumuls.................................................................................................................. 51
Estimation du surdiagnostic par les mthodes bases sur les taux de
dtection. ............................................................................................................... 51
Mthode destimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre :
distributions des temps de sjour en phase pr-clinique des tumeurs
volutives pour les 6 diffrents modles tudis................................................... 62
Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : distributions a
priori et estimations a posteriori des paramtres du modle principal. ................. 68
Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : estimation
prdictive a posteriori de la proportion de surdiagnostic parmi les femmes
ges de 50 69 ans entre 1991 et 2006 pour les cancers in situ.......................... 70
10
Tableau 8.
Tableau 9.
Tableau 10.
Tableau 11.
Tableau 12.
Tableau 13.
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Tableau 14.
Tableau 15.
Tableau 16.
Tableau 17.
Tableau 18.
Tableau 19.
Tableau 20.
Tableau 21.
Tableau 22.
Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : estimation

prdictive a posteriori de la proportion de surdiagnostic parmi les femmes
ges de 50 69 ans entre 1991 et 2006 pour les cancers invasifs. ...................... 70
Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : facteur de
Bayes calcul pour les six modles. ...................................................................... 71
Caractristiques des jeux de donnes simuls pour tudier limpact dun
dpistage sur les taux dincidence annuels, lincidence cumule et les taux
de dtection. .......................................................................................................... 83
Caractristiques des jeux de donnes simuls pour valuer les mthodes
destimation du surdiagnostic bases sur les taux dincidence annuels et sur
lincidence cumule............................................................................................... 86
Estimation du surdiagnostic par des mthodes bases sur les taux
dincidence annuels et lincidence cumule, sur des donnes simules. .............. 95
Comparaison des caractristiques des femmes ligibles pour participer la
vague suivante de dpistage organis (n = 18 073) selon la catgorie ACR
de la mammographie index. ................................................................................ 105
Comparaison des caractristiques des femmes ligibles pour participer aux
deux vagues suivantes de dpistage organis (n = 15 139) selon la catgorie
ACR de la mammographie index. ....................................................................... 105
Participation lors de la vague suivante de dpistage (n = 18 073). ..................... 106
Odds ratios non ajusts et ajusts (intervalle de confiance 95%) de la
participation lors de la vague suivante de dpistage (n = 18 073). ..................... 107
Participation lors dune des deux vagues suivantes de dpistage (n =
15 139)................................................................................................................. 107
Odds ratios non ajusts et ajusts (intervalle de confiance 95%) de la
participation lors des deux vagues suivantes de dpistage (n = 15 139)............. 108
Taux de rappel, de dtection, et dincidence des cancers de lintervalle pour
les mammographies comportant un ou deux clichs par sein. ............................ 119
les mammographies prvalentes comportant un ou deux clichs par sein. ......... 119
les mammographies incidentes comportant un ou deux clichs par sein. ........... 120
Risques relatifs ajusts (intervalle de confiance 95%) associs aux cancers
de lintervalle 12 mois ou 24 mois. .................................................................. 120
11
1. Contexte et objectif
1.1.
Donnes pidmiologiques du cancer du sein
1.1.1. Incidence et mortalit

Le cancer du sein arrive dans le monde en premire position en termes dincidence et de
mortalit parmi les diffrentes localisations cancreuses chez les femmes 1. Le nombre total
de nouveaux cancers chez la femme en 2005 en France tait estim 140 000. Le cancer du
sein avec prs de 50 000 nouveaux cas, soit un taux brut de 159,2 pour 100 000, reprsentait
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
plus du tiers de ces nouveaux cas 2. Le nombre estim de dcs par cancer du sein en 2005
tait denviron 11 200, ce qui plaait le cancer du sein en premire position pour la frquence
des dcs par cancer.
Lincidence du cancer du sein a augment au cours des dernires dcennies dans la plupart
des pays 1. Le taux dincidence standardis sur la population mondiale en France a presque
doubl entre 1980 et 2005, passant de 56,8 101,5 pour 100 000 2. Cependant, une
diminution de lincidence du cancer du sein a t observe aux tats-Unis entre 2001 et 2003
chez les femmes ges de 50 70 ans 3. En France, les donnes issues des Affections de
Longue Dure de lassurance maladie avaient suggr une diminution de lincidence du
cancer du sein partir de 2004 pour les femmes ges de plus de 50 ans 4, ce qui a t
confirm par les donnes des registres des cancers 5.
Les projections pour lanne 2010 estiment plus de 52 000 le nombre de nouveaux cas de
cancers du sein, et plus de 11 000 le nombre de dcs par cancer du sein 6.
12
1.1.2. Les facteurs de risque et les facteurs protecteurs

Severi et Baglietto 7 ont ralis en 2009 une revue de la littrature des facteurs de risque et des
facteurs protecteurs du cancer du sein invasif.
1.1.2.1. Facteurs de risque
Les facteurs de risque suivants ne sont pas ncessairement des facteurs causaux. Certains
dentre eux sont des marqueurs de lexposition dautres facteurs de risque, quils soient
connus ou inconnus :
- Le sexe fminin.
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
- Laugmentation de lge.
- Rsider dans un pays dAmrique du nord, dEurope, en Australie, en Nouvelle-Zlande
par rapport rsider en Afrique ou en Asie.
- Des antcdents familiaux et des anomalies gntiques :
Mutations BRCA1, BRCA2, ATM ou p53.
Mutations CHEK2.
Avoir deux parents ou plus au premier degr atteints dun cancer du sein.
Avoir un parent au premier degr ou plusieurs parents au second degr atteints dun
cancer du sein.
- Des pathologies mammaires :
Un antcdent de cancer du sein in situ.
Une densit mammaire importante.
Une hyperplasie mammaire atypique canalaire.
Une pathologie mammaire bnigne prolifrante sans atypie.
- Des facteurs lis la vie reproductive :
Lge lors de la premire menstruation infrieur 12 ans.
Lge de la mnopause suprieur 55 ans.
13
- Des hormones exognes ou endognes :
Une concentration sanguine leve dandrognes et pour les femmes mnopauses,

une concentration sanguine leve dstrogne, dIGF-1 ou de IGFBP-3.
Arrt dune prise de contraception orale depuis moins de 10 ans.
Le traitement hormonal substitutif de la mnopause (strogne et progestatif).
- La taille et les facteurs lis au style de vie :
Une taille suprieure 175 cm.
Un Body Mass Index suprieur 25 kg/m pour le risque de cancer aprs la

mnopause.
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Consommer quotidiennement au moins trois boissons alcoolises.
- Les antcdents mdicaux :
Un antcdent de radiothrapie pour une maladie de Hodgkin avant lge de 30 ans.
Une exposition in utro au diethylstilbestrol.
Un antcdent de cancers dautres organes : ovaire, thyrode, endomtre, colon,

mlanome.
- Exposition environnementale :
Exposition aux radiations ionisantes haute dose avant lge de 20 ans.
1.1.2.2. Facteurs protecteurs

Les facteurs protecteurs mis en vidence sont les suivants :
- Des facteurs lis la vie reproductive :
Avoir accouch au moins une fois par rapport navoir jamais accouch
Avoir accouch au moins quatre fois par rapport navoir accouch quune seule
fois
Lge la premire naissance infrieur 25 ans.
Avoir allait pendant au moins 12 mois.
14
- Des hormones exognes :
Prise de Tamoxifne pendant plus de 5 annes.
Prise de Raloxifne.
- Des facteurs lis au style de vie :
Un Body Mass Index suprieur 31 kg/m pour le risque de cancer avant la

mnopause.
Pratiquer une activit physique pendant au moins deux heures par semaine.
Severi et Baglietto
notent que la plupart des facteurs de risque du cancer du sein sont
associs des augmentations modres du risque : les risques relatifs de cancer du sein chez
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
les femmes exposes par rapport aux femmes non exposes sont majoritairement compris
entre 1,5 et 2,0.
1.2.
Prvention du cancer du sein
1.2.1. Prvention primaire

La mise en place dune stratgie de prvention primaire apparat difficile en raison des
diffrents points suivants :
-
Lorigine multifactorielle et non compltement lucide du cancer du sein.
Lampleur du risque entran par chacun des facteurs de risque est faible.
Certains facteurs de risque ne sont pas accessibles des mesures de prvention comme
les facteurs lis la vie reproductive.
Les messages gnraux de prvention incitant la pratique dune activit physique rgulire,
viter lobsit, limiter la consommation dalcool pourraient contribuer limiter le nombre
de cancers du sein. Lefficacit de tels messages est nanmoins difficile quantifier.
15
1.2.2. Prvention secondaire

Les cliniciens ont ds la fin du 19ime sicle observ que le diagnostic dun cancer un stade
dextension limit permettait de proposer un traitement curatif
8;9
. Ceci a conduit
lhypothse que la dtection dun cancer un stade pr-clinique permettrait de le traiter avec
davantage de chances de gurison.
Le cancer du sein remplit les principaux critres tablis par lOrganisation Mondiale de la
Sant 10 laissant prsager quun programme de dpistage serait bnfique 1;11;12 :
Le cancer du sein est un problme important de sant publique puisquil arrive en
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premire position en termes dincidence et de mortalit par cancer chez les femmes dans
la plupart des pays.
Les moyens diagnostiques appropris sont disponibles pour poursuivre les investigations
des rsultats positifs de la mammographie.
Bien que lhistoire naturelle ne soit pas totalement connue, lexistence dune phase
asymptomatique est bien tablie.
Le test de dpistage par mammographie est efficace, non dltre et acceptable par la
population.
Le traitement repose sur la radiothrapie, la chirurgie, lhormonothrapie, et la

chimiothrapie, et il doit tre plus efficace lorsquil est appliqu un cancer de stade
prcoce qu un cancer de stade tardif.
Malgr lexistence de controverses
13
, la capacit du dpistage par mammographie
entraner une diminution de la mortalit a t dmontre par des essais randomiss

des programmes de dpistage mis en place dans la population gnrale 15.
16
14
et
1.3.
Le dpistage du cancer du sein par mammographie
Le dpistage consiste dtecter les cancers au cours de leur phase pr-clinique au moment o
ils sont plus accessibles un traitement curatif efficace (Figure 1).
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Figure 1. Date de diagnostic et de dcs pour un cancer dpist ou diagnostiqu devant lapparition de
signes cliniques.
1.3.1. Le programme organis de dpistage

Plusieurs programmes exprimentaux de dpistage organis du cancer du sein par
mammographie ont t mis en place en France ds la fin des annes 1980. Le dpartement de
lIsre a fait partie des premiers dpartements concerns par le dpistage organis avec la
mise en place en 1991 dun programme pilote de dpistage organis du cancer du sein, sous
lgide de lOffice De Lutte contre le Cancer (ODLC).
Le programme sadressait aux femmes ges de 50 69 ans et la priodicit des invitations au
dpistage tait de 30 mois. Les tests de dpistage consistaient en la ralisation dun clich de
mammographie (oblique externe) sans examen clinique pralable. Les mammographies
considres positives ou ngatives en premire lecture taient systmatiquement relues en
deuxime lecture 16.
Le programme de dpistage organis a t gnralis lensemble des dpartements franais
au dbut de lanne 2004. Un cahier des charges national a prcis les modalits de ce
programme (Figure 2) 17. Les femmes ges de 50 74 ans affilies ou ayant droit daffilis
un rgime obligatoire dassurance maladie sont invites raliser tous les deux ans un test de
dpistage. Celui-ci comprend un examen clinique ralis par le mdecin radiologue et une
17
mammographie comprenant deux clichs par sein (face et oblique externe), plus un clich
complmentaire si ncessaire. Un bilan diagnostique immdiat est ralis par le radiologue en
prsence dun rsultat positif de la mammographie. Une deuxime lecture systmatique des
clichs est ralise uniquement en cas dinterprtation normale lors de la premire lecture. Ce
bilan comporte une chographie ou la ralisation de clichs supplmentaires. Le programme
garantit un gal accs au dpistage sur lensemble du territoire et fait bnficier chaque
femme de la mme garantie de qualit et de prise en charge.
Figure 2. Modalits pratiques du programme de dpistage organis en France (Daprs Duport et al. 17).
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Envoi par la structure de

gestion dune invitation
Test de dpistage
Mammographie (deux incidences)
Examen clinique
Test ngatif
Examen clinique + mammographie
Test positif
Examen clinique / mammographie
Bilan diagnostique immdiat
Normal
Deuxime lecture centralise
Normale
Normal
Anormal
Examen cyto-histologique
de diagnostic
Anormale
Bilan diagnostique diffr
Invitations deux ans plus tard
18
Anormal
Le programme fait appel aux structures mdicales existantes puisque les mammographies
peuvent tre ralises dans les cabinets de radiologie publics et privs. Les radiologues qui
participent au programme de dpistage organis s'engagent se former, effectuer un
contrle de qualit de la chane de lecture des mammographies de leur cabinet et transmettre
les fiches dinterprtation des mammographies la structure de gestion, ainsi que les clichs
des mammographies quils jugent normaux pour deuxime lecture.
Les structures de gestion coordonnent le programme au niveau local et transmettent les
donnes ncessaires lvaluation lInstitut de Veille Sanitaire.
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1.3.2. Le dpistage individuel

La pratique du dpistage du cancer du sein en France se caractrise par la coexistence du
programme de dpistage organis et du dpistage individuel. Le dpistage individuel est
ralis linitiative de la femme et de son mdecin gnraliste, gyncologue ou radiologue, en
dehors de toute invitation au dpistage organis.
Un radiologue peut raliser des mammographies dans le cadre du dpistage individuel ou

dans le cadre du programme de dpistage organis. Les donnes du dpistage individuel ne
font cependant pas lobjet dun recueil spcifique, et par consquent le dpistage individuel
nest pas valu. Le nombre de femmes concernes, le rythme et la qualit des examens
effectus ne sont donc pas connus.
Quelques tudes spcifiques apportent nanmoins des prcisions sur la pratique du dpistage
individuel. Lenqute Baromtre Sant ralise en 2005 en France montrait que 65% des
femmes ges de 50 74 ans interroges dclaraient avoir ralis une mammographie au
cours des deux dernires annes
18
. Cette participation dclare tait suprieure aux donnes
nationales franaises concernant la participation au programme de dpistage organis du

cancer du sein qui tait de 44,8% en 2005
19
. Par ailleurs, les femmes ges de 40 49 ans,
exclues des invitations au dpistage organis, taient 47% dclarer avoir ralis une
19
mammographie au cours des deux annes prcdentes. Ces donnes dclaratives soulignent
limportance de la pratique du dpistage individuel en France.
1.4.
Lvaluation du dpistage
Lintrt dun programme de dpistage rsulte de la balance entre les bnfices apports,
c'est--dire la rduction de la mortalit, et les effets indsirables du programme 20.
1.4.1. Bnfices
1.4.1.1. Rduction de la mortalit par cancer du sein
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Huit essais randomiss ont t raliss depuis les annes 1960 pour valuer lefficacit du
dpistage du cancer du sein par mammographie (Tableau 1) : quatre essais sudois
(Gothenburg
21
, Stockholm
22
, Malm
23
, et Swedish Two County 24), deux essais canadiens
(Canadian National Breast Screening Study un
25
et deux
26
), un essai amricain (Health
Inssurance Plan 27), et un essais cossais (Edinburgh 28) 1.

Lestimation provenant de lessai Swedish Two County concernant le nombre de dcs vits
grce au dpistage tait de 8,8 dcs vits pour 1000 femmes ges de 50 69 ans dpistes
pendant 20 ans
29
. En considrant le nombre de mammographies ralises, 88 dcs taient
vits pour 100 000 mammographies de dpistage.

Plusieurs mta-analyses ont tudi les donnes de ces essais randomiss et ont conclu que le
dpistage tait associ une rduction de la mortalit par cancer du sein comprise entre 26%
30
et 34% 31.
Seule la mta-analyse ralise par Gotzsche et Olsen, publie dans trois versions diffrentes
13;32;33
, ne concluait pas une diminution de la mortalit en prsence dun dpistage du cancer
du sein. Selon ces auteurs, des biais importants concernant la randomisation, lexclusion des
patientes aprs randomisation et la dtermination des causes de dcs existaient dans six
essais. Les rsultats de cette mta-analyse ne montraient aucune diminution de la mortalit par
1
Sept essais randomiss ont t raliss si lon considre que les essais Canadiens comptent pour un seul essai.
20
cancer du sein (risque relatif de 0,97 (IC 95% : 0,82-1,14) 13 ans) lorsque lanalyse portait
sur les rsultats des essais considrs comme ayant une qualit mthodologique moyenne
32
La mortalit par cancer du sein tait diminue uniquement lorsque lanalyse tait restreinte
aux trois tudes considres de qualit mthodologique pauvre : risque relatif de 0,68 (IC
95% : 0,58- 0,78) 13 ans
32
. La version de lanalyse ayant mis en commun les donnes de
toutes les tudes lexception de celles classes en mauvaise qualit mthodologique ,

retrouvait une mortalit par cancer du sein diminue avec un risque relatif de 0,80 (IC 95% :
0,71-0,89) 13 ans 33. Aucune version de lanalyse ne montrait de diminution de la mortalit
globale associe au dpistage du cancer du sein 13;32;33.
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Le niveau de preuve de cette mta-analyse a t considr comme peu lev par lexpertise
ralise par lAgence Nationale d'Accrditation et d'Evaluation en Sant
34
en raison du
changement du critre de jugement principal entre les essais (mortalit par cancer du sein) et
la mta-analyse (mortalit globale) et en raison de lvaluation de la qualit mthodologique
des essais sur des critres discutables.
Deux revues systmatiques de la littrature, ralises par Humphrey et al.
14
en 2002 et par
Nelson et al. 20 en 2009, ont valu la qualit des huit essais selon les critres tablis par lUS
Preventive Services Task Force
35
. La qualit des essais a t cote fair pour les quatre
essais sudois et lessai amricain, fair or better pour les deux essais canadiens, et poor
pour lessai cossais. Nelson et al.
20
concluaient que le dpistage tait associ une
diminution de la mortalit par cancer du sein avec des risques relatifs de 0,86 (0,75-0,99) et
0,68 (0,54-0,87) respectivement pour les femmes ges de 50 59 ans et de 60 69 ans.
La plupart des pays occidentaux ont mis en place des programmes de dpistage des cancers
du sein
36
et plusieurs tudes observationnelles ont montr que la mise en place de ces
programmes de dpistage dans la population gnrale tait associe une diminution de la

mortalit par cancer du sein 15.
21
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Tableau 1. Essais randomiss contrls ayant valu lefficacit de la mammographie de dpistage. (Daprs Humphrey et al. 14 et Nelson et al. 20)
Essais
Description de lessai
Intervention tudie
Rsultat
Anne de
Population
Classes
Intervalle
Effectif des participantes
Risque relatif associ la
dbut de
dge
entre deux
Groupe
Groupe
mortalit par
mortalit
lessai
invitations
intervention
contrle
cancer du sein
toutes
(IC 95%)
causes
Mammographie et examen
Membres du Health Plan
HIP 27
1963
50-64
12 mois
30 239
30 256
clinique des seins vs
0,79 (0,58 ; 1,06)
0,98
New York (Etats-Unis)
surveillance habituelle
Canada
CNBSS-1 37
1980
40-49
12 mois
25 214
25 216
0,97 (0,74 ; 1,27)
1,02
15 centres
Canada
CNBSS-2 38
1980
50-59
12 mois
19 711
19 694
1,02 (0,78 ; 1,33)
1,06
15 centres
examen clinique des seins
Patientes de mdecins
Edinburgh 28
1978
gnralistes Edinburgh
45-64
24 mois
28 628
26 015
0,79 (0,60 ; 1,02)
0,8 *
(Ecosse)
Population fminine ne
Mammographie vs
entre 1923 et 1944 rsidant
Gothenburg 39
1982
40-59
18 mois
20 724
28 809
0,76 (0,56 ; 1,04)
0,98
Gothenburg (Sude)
Stockholm 39
1981
Rsidante du sud est de

Stockholm
40-65
Population fminine ne
entre 1923 et 1944 rsidant
45-70
Malm (Sude)
Population fminine des
Swedish Two
1977
conts Ostergotland et
40-74
40
County
Kopparberg (Sude)
Les rsultats prsents pour chaque essai sont les plus rcents publis.
* : Risque relatif significativement infrieur 1
Malm 39
19761978
24-28 mois
40 318
19 943
Mammographie vs
0,91 (0,65 ; 1,27)
Non
rapport
18-24 mois
21 088
21 195
Mammographie vs
0,82 (0,67 ; 1,00)
0,99
24-33 mois
77 080
55 985
Mammographie vs
0,68 (0,59 ; 0,80)
22
1.4.1.2. Diminution des traitements lourds

Olsen et Gotzsche
32
concluaient partir de lanalyse des donnes de certains essais
randomiss que le dpistage du cancer du sein par mammographie augmentait le nombre de

mastectomies denviron 20%, principalement parce quils considraient que certains cancers
dpists nauraient pas t diagnostiqus si le femmes navaient pas particip au dpistage
(surdiagnostic).
Cependant, Paci et al.
41
ont rapport les volutions des taux de mastectomies, de chirurgie
conservatrice du sein et du taux dincidence du cancer du sein pendant la priode 1990-1996
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au cours de laquelle un programme de dpistage a t mis en place Florence en Italie. Les

taux dincidence des cancers localiss et les taux de chirurgie conservatrice augmentaient au
cours de la priode avec le nombre de mammographies ralises chaque anne. A linverse, le
taux de mastectomie diminuait au cours de cette priode.
1.4.2. Effets indsirables
1.4.2.1. Surdiagnostic
Le surdiagnostic correspond au dpistage de cancers qui nauraient pas volu vers
lapparition de signes cliniques et par consquent nauraient jamais t diagnostiqus en
labsence de dpistage.
Les estimations du surdiagnostic sont controverses et varient de moins de 5%
42
prs de
36% 43 des cas de cancers diagnostiqus annuellement, selon le type de mthode utilis et les
ajustements raliss pour prendre en compte les biais.
1.4.2.2. Faux positifs
Les rsultats faux positifs correspondent aux rsultats de la mammographie classs comme
positifs, c'est--dire aux anomalies dtectes par la mammographie, alors que le bilan
complmentaire ou le suivi ralis conduit exclure le diagnostic de cancer.
23
Les donnes du programme national franais de dpistage organis pour lanne 2008
retrouvaient 4,6% de rsultats faux positifs parmi lensemble des mammographies ralises 44.
Les consquences des rsultats faux positifs sont diverses
45
: anxit gnre par lannonce
du rsultat positif, proccupations propos du cancer du sein, effets indsirables potentiels

des examens complmentaires raliss pour exclure le diagnostic. Avoir reu un rsultat faux
positif pourrait tre associ une moindre participation lors de la vague suivante de dpistage
45
. Parmi les femmes qui ont eu un rsultat faux positif, la participation ultrieure au
programme de dpistage pourrait tre diffrente selon la procdure diagnostique utilise pour
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exclure le diagnostic (surveillance radiologique, biopsie).

1.4.2.3. Cancers de lintervalle et faux ngatifs
Les cancers de lintervalle sont des cancers diagnostiqus aprs une mammographie de
dpistage ngative et avant linvitation suivante au dpistage. Ils comprennent dune part des
cancers qui sont apparus pendant cet intervalle et dautre part des cancers prsents lors du
dpistage mais qui nont pas t dtects (rsultats faux ngatifs). La mise en vidence des
rsultats faux ngatifs est difficile en raison de labsence de gold standard auquel comparer le
rsultat de la mammographie, et les cancers de lintervalle reprsentent une approximation des
rsultats faux ngatifs.
Wang et al.
46
ont analys les cancers de lintervalle dans le programme norvgien de
dpistage du cancer du sein. Les cancers de lintervalle taient de moins bon pronostic que les
cancers dpists avec une proportion plus importante de cancers avec envahissement
ganglionnaire et de tumeurs de grade trois. Un essai randomis anglais a montr une
augmentation du nombre de cancers dpists lorsque des mammographies taient ralises
avec deux clichs au lieu dun seul par sein, ce qui suggrait que le nombre de clichs raliss
pouvait faire varier lincidence des cancers de lintervalle.
24
1.4.2.4. Inconfort de la mammographie

Armstrong et al. 47 ont ralis une revue systmatique de la littrature concernant les bnfices
et les risques du dpistage du cancer du sein par mammographie pour les femmes ges de 40
49 ans. Ils ont identifi 22 tudes (essais randomiss, tudes de cohorte ou transversale)
ayant investigu la douleur et linconfort associs la mammographie. La prvalence de la
douleur variait entre 28% et 77% selon la dfinition de la douleur retenue et la mthode de
mesure employe.
Une tude transversale hollandaise
48
concernant 945 femmes estimait la prvalence dune
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douleur modre ou svre lors de la mammographie 72,9%. Au total, 2,7% des femmes
dclaraient que la douleur ressentie lors de la mammographie pourrait les dissuader de
participer la prochaine vague de dpistage.
1.4.2.5. Anxit et stress
Une revue systmatique de la littrature a tudi les consquences psychologiques ngatives
(inquitude gnrale propos du cancer du sein ou de la procdure de dpistage, anxit) du
dpistage du cancer du sein par mammographie
49
. Les mthodes de mesure des effets
psychologiques taient htrognes des questionnaires valids spcifiquement pour valuer

les consquences psychologiques du dpistage par mammographie (Psychological
Consequences Questionnaire
50
), des questionnaires valids utiliss dans un contexte plus
gnral (Hospital Anxiety and Depression Scale
51
, General Health Questionnaire
52
) ou des
questionnaires non valids. Le dpistage navait pas de consquences psychologiques

ngatives pour les femmes qui avaient un rsultat ngatif
49
. Par contre, les femmes qui
avaient reu un rsultat faux positif lors dune mammographie prsentaient une anxit
suprieure court terme par rapport aux femmes qui avaient un rsultat ngatif. Les
consquences psychologiques long terme taient en revanche contradictoires.
25
1.4.2.6. Exposition aux radiations faibles doses

Yaffe et Mainprize
53
ont prdit le nombre de cancers du sein induits par lexposition aux
radiations reues lors des mammographies de dpistage. La dose reue sur chaque sein tait
estime 3,7 mGy ce qui correspondait la dose moyenne reue lors de mammographies
numriques
54
. La relation entre la dose reue et le nombre de cancers du sein induits tait
obtenue daprs les rsultats de Preston et al. 55 qui ont tudi huit cohortes de femmes ayant
t exposes de faibles ou de hautes doses de radiations ionisantes. Au total, Yaffe et
Mainprize 53 ont estim que 8175 cancers du sein taient diagnostiqus entre lge de 40 et de
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74 ans dans une cohorte de 100 000 femmes. En considrant que cette cohorte participait
annuellement au dpistage entre lge de 40 et 55 ans puis bi annuellement entre 55 et 74 ans,
86 cancers du sein taient radio induits et ils entranaient 11 dcs. Le ratio entre le nombre de
dcs vits par le dpistage et le nombre de dcs lis aux cancers radio induits tait de 45
(497 dcs vits par le dpistage et 11 dcs parmi les cancers radio induits) entre 40 et 74
ans.
Les estimations ralises partir des donnes du programme anglais de dpistage retrouvaient
un ratio suprieur avec 58 182 dcs vits par le dpistage pour un dcs li un cancer
radio induit 56.
26
1.5.
Objectifs
Lobjectif de ce travail tait dvaluer trois aspects du programme de dpistage du cancer du

sein partir des donnes de la structure de gestion du dpistage des cancers et du Registre du
Cancer de lIsre.
Aprs ce premier chapitre qui a prsent lpidmiologie du cancer du sein et le contexte du
dpistage, le deuxime chapitre concernera lvaluation du surdiagnostic dont lestimation
dans la littrature est controverse.
La premire partie introduira la notion de surdiagnostic avec une prsentation de ses
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
origines possibles, de ses consquences et des donnes pidmiologiques qui font

suspecter son existence.
Une revue de la littrature des mthodes destimation du surdiagnostic sera ralise dans
une deuxime partie. Nous dcrirons et classerons les mthodes selon les donnes
quelles utilisent, les mthodes de calcul du surdiagnostic, et les ajustements raliss
pour prendre en compte les biais. Les estimations du surdiagnostic publies dans la
littrature seront ensuite prsentes selon le type de mthode utilis.
Dans une troisime partie, le surdiagnostic sera estim dans le cadre du dpistage du
cancer du sein dans le dpartement de lIsre. Nous dvelopperons une mthode
destimation du surdiagnostic prenant en compte les principaux biais mis en vidence
dans la littrature.
Dans une quatrime partie, nous analyserons les biais des mthodes destimation du
surdiagnostic bases sur les taux dincidence annuels et sur les incidences cumules, en
utilisant des donnes simules dans lesquelles la valeur du surdiagnostic et lhistoire
naturelle du cancer du sein sont dfinies.
27
Le troisime chapitre concernera les rsultats faux positifs des mammographies de

dpistage. Nous analyserons la participation ultrieure au programme de dpistage des
femmes qui ont eu un rsultat de mammographie faux positif. Plus particulirement, la
participation ultrieure au programme sera tudie en fonction de la classification
radiologique des mammographies.
Nous analyserons lincidence des cancers de lintervalle dans le quatrime chapitre.
Lvolution de lincidence des cancers de lintervalle aprs lintroduction de la
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
mammographie de dpistage deux clichs sera tudie.

Enfin, dans une conclusion gnrale, la frquence des effets indsirables du dpistage sera
discute par rapport leffet bnfique attendu du dpistage, et des perspectives de
recherche seront prsentes.
28
2. Le surdiagnostic
2.1.
Contexte
2.1.1. Dfinition et origine du surdiagnostic

Le surdiagnostic correspond au dpistage de cancers in situ ou invasifs qui nauraient jamais
volu vers lapparition de signes cliniques au cours de la vie dune personne. Par consquent,
ces cancers nauraient jamais t diagnostiqus en labsence de participation un dpistage 57.
Deux raisons distinctes peuvent expliquer le surdiagnostic. La premire concerne la prsence
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
de causes comptitives de dcs. Une personne qui prsente un cancer volutif, cest--dire
aboutissant lapparition de signes cliniques, peut mourir dune autre cause que le cancer
avant que celui-ci ne devienne symptomatique. La deuxime explication concerne lexistence
de tumeurs non volutives ou rgressives, c'est--dire de tumeurs qui nvoluent pas vers
lapparition de signes cliniques. Lexistence de telles tumeurs sappuie sur quelques cas
rapports dans la littrature
58-62
ainsi que sur la dcouverte de mcanismes biologiques qui
stopperaient la progression des tumeurs 63;64.

Lhtrognit des vitesses de progression des tumeurs est schmatise sur la figure 3. Des
volutions rapides ou lentes des tumeurs aboutissent lapparition de signes cliniques de
cancer puis un dcs li au cancer en labsence de traitement. En revanche, des tumeurs
voluant trs lentement ou des tumeurs non volutives ne donnent pas de signes cliniques au
cours de la vie dune personne. Ces cancers ne sont donc pas diagnostiqus en labsence de
dpistage alors quune participation un dpistage peut amener les diagnostiquer 65.
29
Figure 3. Evolution schmatique de la taille des tumeurs au cours du temps. Adapt de Welch 65.
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
2.1.2. Consquences du surdiagnostic

La principale consquence du surdiagnostic est le sur-traitement 66. En labsence de marqueur
biologique pouvant caractriser prcisment lvolutivit des tumeurs, les cliniciens proposent
un traitement lensemble des patientes chez qui un cancer du sein a t diagnostiqu. Le surtraitement fait rfrence aux effets indsirables des divers traitements (chirurgie, radiothrapie
ou hormonothrapie) mis en uvre chez des femmes qui nauraient pas t traites en
labsence de dpistage, et qui par consquent ne tirent pas de bnfices du traitement puisque
leur cancer serait rest asymptomatique au cours de leur vie. Dautres consquences du
surdiagnostic concernent les problmes psychologiques et les difficults sociales lies au
diagnostic dun cancer. Par exemple, une tude canadienne avait pour objectif dvaluer les
consquences du diagnostic dun cancer du sein sur laccs aux assurances parmi une
population sans rcidive depuis au moins deux annes 67. Prs de 18% des 378 femmes ayant
rpondu au questionnaire dclaraient avoir t concernes par le refus dune souscription
dune assurance vie ou par lapplication de sur-primes en raison de leur antcdent de cancer
du sein.
30
2.1.3. Des donnes pidmiologiques voquent la prsence de surdiagnostic

Lvolution des taux dincidence et de mortalit du cancer du sein au cours des dernires
dcennies a amen la communaut scientifique sinterroger sur la prsence de surdiagnostic
dans le cadre du dpistage du cancer du sein
65
. Lanalyse des donnes franaises 2 au cours
de la priode 1980-2005 a montr une augmentation de lincidence alors que la mortalit a

diminu lgrement (Figure 4). Laugmentation de lincidence semble avoir concern des
cancers de bon pronostic puisque la mortalit na pas suivi la mme volution que lincidence.
Des volutions similaires ont t constates dans la plupart des pays occidentaux
68;69
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Linterprtation de cette volution divergente de lincidence et de la mortalit demeure

complexe. Trois hypothses, non exclusives, sont compatibles avec cette volution :
-
Le dpistage a un effet bnfique sur la mortalit : le diagnostic des cancers est plus
prcoce grce au dpistage et les traitements sont plus efficaces lorsque les tumeurs sont
peu tendues ce qui diminue la mortalit.
Lefficacit des thrapeutiques sest amliore : les thrapeutiques utilises pour traiter les
cancers du sein sont devenues plus efficaces au cours du temps.
Le dpistage entrane du surdiagnostic : le nombre de cancers diagnostiqus a augment

au cours de la priode en raison du dpistage de tumeurs non volutives, ou du dpistage
de tumeurs volutives qui nauraient pas abouti lapparition de signes cliniques en raison
du dcs de la femme dune autre cause que le cancer.
Figure 4. Evolution de lincidence et de la mortalit du cancer du sein chez les femmes entre 1980 et 2005
en France (Taux standardiss sur la population mondiale). Daprs Belot et al. 2.
31
Plusieurs tudes ont estim le surdiagnostic li au dpistage du cancer du sein partir des
rsultats dessais randomiss ou de programmes de dpistage mis en place dans la population
gnrale. Les estimations du surdiagnostic varient de moins de 5% 42 prs de 36% 43 des cas
de cancers diagnostiqus annuellement. Ces rsultats trs variables posent la question des
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
biais inhrents aux diffrentes mthodes utilises 70.
32
2.2.
Revue de la littrature des mthodes destimation du surdiagnostic
2.2.1. Types de mthodes

Nous avons ralis une revue systmatique de la littrature des articles rapportant une
estimation quantitative du surdiagnostic des cancers du sein dans le cadre du dpistage par
mammographie, et dcrivant la mthode utilise. Les articles publis en anglais dans des
revues comit de lecture ont t slectionns. Une recherche dans MEDLINE des articles
publis entre le 1er janvier 1980 et le 31 mai 2011 a t ralise avec les termes suivants :
("overdiagnosis" OR "over-diagnosis" OR "overdetection" OR "over-detection" OR neoplasm
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
regression, spontaneous [MeSH]) AND breast cancer.

Cette recherche a identifi 218 articles. La lecture des diffrents rsums puis des articles
entiers a permis de retenir 20 articles qui dcrivaient une mthode destimation quantitative
du surdiagnostic dans le cadre du dpistage du cancer du sein. Un article a t ajout aprs la
consultation des rfrences des articles prcdemment identifis (Figure 5).
Figure 5. Stratgie de recherche des articles publis dcrivant une mthode destimation du surdiagnostic.
Recherche dans MEDLINE
218 rsums
128 rsums rejets
90 rsums ligibles
1 article ajout par
recherche dans les
rfrences
20 articles retenus
Les donnes sur le design de ltude, la mthode de calcul du surdiagnostic et les estimations
du surdiagnostic ont t extraites pour chacune des 20 tudes retenues.
33
2.2.1.1. Classification des mthodes

Biesheuvel a propos de classer les mthodes en trois grandes catgories 70 :
-
Le premier type de mthode consiste comparer les taux dincidence annuels de cancer
du sein dans une population invite au dpistage et dans une population non invite.
Le second type de mthode compare lincidence cumule de cancers du sein dans une
cohorte de femmes invite au dpistage et dans une cohorte de femmes non invite.
Les autres mthodes sont bases sur la modlisation de lhistoire naturelle du cancer du
sein. Certaines mthodes utilisent des modles de Markov
71;72
et dautres sont bases
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
sur des simulations 73.

Depuis la publication de larticle de Biesheuvel
70
, de nouvelles mthodes ont t dcrites
dont certaines sont difficilement classables dans lune de ces catgories. Ainsi, la mthode
publie par Martinez-Alonso
74
utilise les taux dincidence cumuls de cancer du sein pour
diffrentes cohortes de femmes avec une modlisation de lhistoire naturelle de la maladie.

Nous proposons donc de classer les mthodes en trois catgories selon le type de donnes
quelles utilisent :
-
Les taux dincidence annuels de cancer du sein dans une population.
Les incidences cumules de cancer du sein parmi diffrentes cohortes de naissances.
Les taux de dtection et les taux dincidence des cancers de lintervalle pour les
premires et deuximes vagues de participation au dpistage.
34
2.2.1.2. Problmatique commune aux diffrentes mthodes

Les diffrentes mthodes rpertories dans la littrature pour estimer le surdiagnostic ont pour
point commun dutiliser un nombre de cancer observ dans une population invite au
dpistage. Certaines mthodes comparent ces donnes celles dun groupe contrle dont la
population nest pas invite au dpistage. En labsence de groupe contrle, une estimation du
nombre de cancers attendus en labsence de dpistage doit tre ralise. Par ailleurs, lhistoire
naturelle du cancer du sein, et notamment la dure de sjour en phase pr-clinique, est
modlise par certains auteurs.
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Laugmentation de lincidence du cancer du sein constate en prsence dun dpistage peut

sexpliquer par diffrents phnomnes 75 :
1. Lvolution de lincidence du cancer du sein lie lvolution de la frquence des
facteurs de risque du cancer du sein.
2. Le dpistage de cancers prvalents occultes lors de la mise en place du dpistage.
3. Laugmentation priodique du nombre de cancers diagnostiqus lors des vagues de
dpistage.
4. Leffet de lavance au diagnostic qui implique un excs continu des taux spcifiques
de lge pour les classes dge cibles du dpistage, puisque lincidence du cancer du
sein augmente avec lge. Par exemple, si lavance au diagnostic moyenne est de deux
ans et que la participation au dpistage est importante, lincidence lge de 52 ans en
labsence de dpistage sera observe lge de 50 ans lorsque les femmes sont
invites au dpistage.
5. Leffet de vague prvalente pour les femmes dbutant leur participation au dpistage
explique une augmentation de lincidence parmi la classe dge la plus jeune de la
classe dge cible du dpistage.
6. Lexistence de surdiagnostic.
35
Un ajustement inadquat pour les diffrents facteurs influenant le nombre de cancers

diagnostiqus en prsence dun dpistage pourra ainsi tre lorigine dune estimation biaise
du surdiagnostic. Trois facteurs sont prendre en compte pour estimer le surdiagnostic de
faon non biaise : lavance au diagnostic, lestimation du risque sous jacent de cancer, c'est-dire indpendant de leffet du dpistage, et la participation au dpistage 70.
2.2.1.3. Mthodes bases sur les taux dincidence annuels
Principe gnral
Les taux dincidence annuels en prsence du dpistage et en labsence de celui-ci sont
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
compars dans la classe dge cible du dpistage. La diffrence dincidence constate est la
consquence du dpistage et reflte en partie le surdiagnostic.
Cependant, linterprtation des diffrences de taux dincidence entre deux populations est
dlicate en raison du rle important jou par plusieurs facteurs dans les changements des taux
dincidence annuels observs lorsquune population est invite un dpistage 76. Lavance au
diagnostic doit notamment tre prise en compte et le risque de cancer du sein sous jacent doit
tre estim correctement 76. Un ajustement inexact pour ces diffrents facteurs peut aboutir
surestimer ou sous estimer le surdiagnostic 70.
Le taux dincidence annuel en labsence de dpistage peut tre obtenu partir des donnes
dune population non invite au dpistage comme cest le cas avec le groupe contrle dun
essai randomis 29. En labsence de population contrle non invite au dpistage, lincidence
attendue sans dpistage doit tre estime par extrapolation de lincidence dune priode
prcdant la mise en place du dpistage (Figure 6).
36
Taux dincidence du cancer du sein

Femmes ges de 50-69 ans
Figure 6. Mthode destimation du surdiagnostic base sur les taux dincidence annuels : estimation de
lincidence attendue sans dpistage par extrapolation.
Avant le
dpistage
Mise en place du
dpistage
Aprs le
dpistage
Comparaison de
lincidence en
prsence dun
programme de
dpistage et en
son absence
Annes
Une autre approche consiste recourir des simulations pour reproduire les courbes
dincidence observes en prsence du dpistage. Fryback et al.
77
ont dvelopp un modle
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
stochastique de simulation de donnes pour reproduire les courbes dincidence et de mortalit

du cancer du sein. Plusieurs sous-modles taient dfinis pour simuler leffectif de la
population, lhistoire naturelle de la maladie, le diagnostic et le traitement. De Koning 78 et al.
ont utilis le modle de simulation MISCAN qui modlisait lhistoire naturelle du cancer du
sein par diffrents tats : une absence de cancer puis des phases pr-cliniques (carcinome
canalaire in situ, T1a, 1b, 1c, T2+) suivies de phases cliniques (carcinome canalaire in situ,
T1a, 1b, 1c, T2+).
Calcul de lincidence attendue en labsence de dpistage
Extrapolation de lincidence attendue sans dpistage
Lextrapolation de lincidence attendue en labsence de dpistage pouvait tre effectue par
une rgression linaire 79 ou une rgression de Poisson 29;80;81 ralise sur les annes prcdant
la mise en place du dpistage. Certaines mthodes prsentaient nanmoins des particularits :
Morrell
82
extrapolait lincidence de la priode prcdant la mise en place du dpistage
avec un ajustement ralis pour trois facteurs de risque de cancer du sein : lobsit,
lutilisation du traitement hormonal substitutif de la mnopause et la nulliparit.
Par ailleurs, une autre mthode consistait interpoler lincidence des classes dge cible
du dpistage (50-69 ans) partir dune rgression linaire ralise sur les donnes des
femmes des classes dge non invites au dpistage.
37
Lvolution de lincidence du cancer du sein en labsence de dpistage tait obtenue

partir dun modle ge-priode-cohorte dont les rsultats taient utiliss par lensemble
des modles du consortium CISNET 78.
Utilisation des donnes dun groupe contrle
Duffy et al.
29
ont utilis les donnes de lessai randomis sudois Two-County pour
estimer le surdiagnostic. Le groupe dpistage tait invit une vague prvalente et deux
vagues incidentes. Cet essai avait la particularit de proposer une invitation au dpistage
dans le groupe contrle six ou sept annes aprs la date de la randomisation. Lincidence
attendue en labsence de dpistage tait estime par une rgression de Poisson ralise sur
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
les donnes du groupe contrle. Deux corrections taient ralises afin de prendre en
compte dune part lge plus lev de la population du groupe contrle lors de la vague
prvalente de dpistage, et dautre part laugmentation de lincidence au cours des annes.
Ajustement pour lavance au diagnostic
Les ajustements proposs pour lavance au diagnostic taient variables.
Duffy et al. 29 et Jorgensen et al. 79 corrigeaient lavance au diagnostic lorsquil existait un

dficit compensatoire dincidence dans la classe dge immdiatement suprieure la
classe dge cible du dpistage.
Les annes correspondant au dbut du programme de dpistage pouvaient tre exclues
79
ou non afin de retirer des analyses le pic dincidence observ lors de la mise en place du
dpistage.
Certains auteurs corrigeaient lavance au diagnostic en faisant des hypothses sur les
dures des phases pr-cliniques.
Paci et al.
80
considraient que les temps de sjour en phase pr-clinique suivaient des
distributions exponentielles. La probabilit que le diagnostic clinique ait eu lieu un an

aprs la date de dpistage, deux ans aprs et x annes aprs la date de dpistage tait
calcule pour chaque cancer dpist. Pour une anne X, le nombre de cas corrig pour
38
lavance au diagnostic correspondait au nombre observ de cas incidents cette anne X,

diminu du nombre de cancers dpists cette anne X, et augment du nombre de cancers
dpists les annes prcdentes et qui auraient t diagnostiqus cliniquement au cours de
lanne X.
Jonsson et al.
81
ajoutaient la valeur de lavance au diagnostic moyenne calcule pour
lensemble des cancers, dpists ou non, lge au diagnostic. Lavance moyenne au

diagnostic tait obtenue partir de donnes de la littrature concernant lavance au
diagnostic pour les cancers dpists, et une estimation tait ralise pour calculer lavance
au diagnostic moyenne pour lensemble des cancers, quils aient t dpists ou non.
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Morrell et al.
82
dcalaient de 2,5 ou 5 ans les estimations obtenues des taux dincidence
spcifiques de lge en labsence de dpistage.

Fryback et al.
77
et De Koning et al.
78
prenaient en compte lavance au diagnostic par la
modlisation des phases pr-cliniques dans lhistoire naturelle des tumeurs.

Participation au dpistage
Lvolution du taux de participation au dpistage ntait pas prise en compte dans ces
mthodes lexception des mthodes bases sur des simulations de donnes 77;78.
Calcul du surdiagnostic
Le surdiagnostic tait calcul par la comparaison du taux dincidence en prsence de
dpistage au taux dincidence en labsence de dpistage.
Le modle de Fryback et al.
77
tait particulier puisquil faisait lhypothse de lexistence de
tumeurs de potentiel malin limit. Lestimation du surdiagnostic tait obtenue par la

proportion de ces tumeurs particulires parmi lensemble des tumeurs.
39
2.2.1.4. Mthodes bases sur les incidences cumules

Principe gnral
Le principe de ces mthodes est de comparer lincidence cumule dans une cohorte de
femmes invites au dpistage lincidence cumule dans une cohorte de femmes non invites
au dpistage. Lincidence cumule est en gnral compare quelques annes aprs la fin des
invitations au dpistage afin de prendre en compte leffet de lavance au diagnostic. En
labsence de surdiagnostic, lincidence cumule est identique entre les deux groupes. En
prsence de surdiagnostic li au dpistage, un excs de cas de cancers du sein dans la cohorte
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
invite au dpistage par rapport la cohorte non invite est observ (Figure 7). La mesure du
surdiagnostic est donc donne par la comparaison de lincidence cumule de cancer du sein
dans la cohorte invite au dpistage et dans la cohorte non invite.
Figure 7. Mthode destimation du surdiagnostic base sur lincidence cumule : incidence cumule pour
des cohortes de femmes invites au dpistage et non invites.
Absence de surdiagnostic
Prsence de surdiagnostic
Lincidence cumule attendue en labsence de dpistage peut tre observe si lon dispose des
donnes dune cohorte contrle. Cette incidence cumule doit tre estime si lon ne dispose
pas de telles donnes.
40
Calcul de lincidence cumule en absence de dpistage

Utilisation des donnes dune cohorte contrle
Zackrisson et al.
83
et Moss
84
utilisaient les donnes dune cohorte contrle qui provenaient
dune population non invite au dpistage dans le cadre dun essai randomis. Peeters et al. 57
aux Pays Bas comparaient lincidence cumule dans les villes de Nijmegen dans laquelle un
programme de dpistage organis de cancer du sein tait prsent, et dArnhem dans laquelle
aucun programme organis ntait mis en place. Zahl et al.
85
ont utilis une cohorte contrle
plus ancienne de quatre annes que la cohorte invite au dpistage. La cohorte invite au
dpistage tait constitue des femmes ges de 50 53 ans en 1996 qui taient invites trois
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
vagues successives de dpistage jusquen 2001. La cohorte contrle tait constitue des
femmes ges de 50 53 ans en 1992 qui taient invites une seule vague de dpistage en
1996-1997 (Figure 8).
Figure 8. Mthode destimation du surdiagnostic base sur lincidence cumule : cohortes de femmes
invites trois vagues ou une seule vague de dpistage dans la mthode de Zahl et al. 85.
Absence de dpistage
1re vague
2ime vague
3ime vague
Estimation de lincidence cumule

Une cohorte contrle non invite au dpistage nest en gnrale pas disponible lorsquun
programme est implant dans la population gnrale. Dans ce cas, lincidence cumule
attendue en labsence de dpistage tait estime par des mthodes diffrentes selon les
auteurs :
Anttila et al.
86
ont estim lincidence cumule en absence de dpistage partir des donnes
dun modle de Poisson ge-cohorte. Puliti et al.
41
42
ont estim lincidence cumule sans
dpistage daprs les donnes dincidence de la priode prcdant la mise en place du

dpistage. Un ajustement tait ralis pour prendre en compte les changements du risque sous
jacent de cancer du sein au cours du temps, ainsi que la structure dge de la population, par
une rgression de Poisson prenant en compte lge et lanne de diagnostic.
Martinez-Alonso et al.
74
ont estim lincidence cumule sans dpistage par un modle ge-
cohorte incluant lintensit de la participation au dpistage par mammographie ainsi que le

taux de fcondit. Le calcul de lincidence cumule attendue en prsence du dpistage et en
considrant quil ny avait pas de surdiagnostic tait driv de ce modle, qui prenait en
compte lavance au diagnostic et la participation au dpistage.
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Avance au diagnostic
Pour saffranchir du phnomne davance au diagnostic, les auteurs ont calcul lincidence
cumule dans chaque groupe plusieurs annes aprs la fin des invitations au dpistage. Selon
les tudes, la dure de la priode sans dpistage variait : lincidence cumule tait calcule
entre 0 et 4 annes pour Anttila et al. 86, aprs une priode minimale de 5 annes pour Puliti et
al. 42, ou entre 5 et 15 annes aprs la fin des invitations au dpistage pour Moss 84.
Dans le cas de ltude de Zahl et al.
85
, lincidence cumule tait calcule immdiatement
aprs la troisime vague de dpistage. Cette tude saffranchissait du phnomne davance au

diagnostic en calculant lincidence cumule aprs une vague de dpistage dans le groupe
contrle.
Une autre approche tait de prendre en compte lavance au diagnostic en modlisant la dure
des phases pr-cliniques dans lhistoire naturelle du cancer 74.
42
Deux biais pouvaient concerner la participation au dpistage : dune part les femmes de la
cohorte contrle pouvaient participer au dpistage, et dautre part les femmes de la cohorte
invite au dpistage pouvaient continuer participer au del de la priode des invitations. La
plupart des auteurs ne prenaient pas en compte ces biais ventuels. Moss
84
a cependant
ralis des analyses spares pour chaque essai randomis puisque la contamination du
groupe contrle par le dpistage tait diffrente 14.
Seule la mthode propose par Martinez-Alonso et al.
74
modlisait la dissmination de la
mammographie par cohorte de naissance partir de donnes de participation par ge issues de
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
trois enqutes transversales 87.

La mesure du surdiagnostic tait obtenue par la comparaison de lincidence cumule dans la
cohorte de femmes invites au dpistage et de lincidence cumule attendue en labsence de
dpistage.
Martinez-Alonso et al.
74
comparait lincidence cumule observe en prsence de dpistage
lincidence cumule attendue en prsence dun dpistage et en considrant quil ny avait pas
de surdiagnostic.
43
2.2.1.5. Mthodes bases sur les taux de dtection et les taux de cancers de lintervalle
Principe gnral
Ces mthodes se basent sur une modlisation multi tats de lhistoire naturelle du cancer du
sein
71;72;88
. Les tats incluent : une absence de cancer, la prsence dun cancer pr-clinique
volutif, la prsence dun cancer clinique, et la prsence dun cancer non volutif ou rgressif.
Les donnes utilises pour estimer les paramtres du modle comprennent le nombre de
cancers dpists en vague prvalente (premire participation au dpistage), en vague incidente
(participations ultrieures au dpistage), et en fonction du nombre de cancers de lintervalle
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
(Figure 9).
Figure 9. Mthode destimation du surdiagnostic base sur les taux de dtection et les taux dincidence des
cancers de lintervalle : donnes ncessaires pour lestimation des paramtres des modles.
Nombre de cancers
Nombre de cancers
dpists
dpists
Nombre de
cancers de
lintervalle
Vague prvalente
Nombre de
cancers de
lintervalle
Vague incidente
La mthode destimation des paramtres du modle consiste exprimer les taux de cancers
dpists attendus en vague prvalente et incidente, ainsi que les taux attendus de cancers de
lintervalle, en fonction des paramtres :
-
I : lincidence des cancers volutifs pr-cliniques qui pourraient tre dpists par
mammographie.
: le temps de sjour en phase pr-clinique.
S : la sensibilit de la mammographie.
: lincidence des cancers non volutifs pr-cliniques et qui pourraient tre dpists par
mammographie.
Lincidence des cancers du sein volutifs est une estimation du modle. Leffet de lavance au
diagnostic est pris en compte puisque le temps de sjour en phase pr-clinique est un des
44
paramtres du modle. Le surdiagnostic est calcul en utilisant les estimations de ,

lincidence des cancers non volutifs pr-cliniques, et de I, lincidence des cancers volutifs
pr-cliniques.
Olsen et al.
71
et Duffy et al.
88
ont propos une histoire naturelle de la maladie comportant
quatre tats : deux dentre eux correspondaient lvolution des cancers volutifs et un tat
dfinissait la prsence dun cancer non volutif (Figure 10). Les paramtres estims par le
modle taient les taux de transition entre les tats (, I et ) ainsi que la sensibilit.
Figure 10. Mthode destimation du surdiagnostic base sur les taux de dtection et les taux dincidence
des cancers de lintervalle : histoire naturelle du cancer du sein selon le modle de Olsen et al. 71.
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
I
:
:
I:
Taux dincidence des cancers non volutifs.

Taux de transition entre les cancers volutifs pr-cliniques et cliniques.
Taux dincidence des cancers pr-cliniques volutifs.
La population tudie pour raliser cette analyse tait constitue des femmes qui avaient
particip une premire mammographie de dpistage (vague prvalente) et qui avaient t
invites lors de la vague suivante de dpistage. Un suivi de quatre annes tait ncessaire
pour enregistrer les cancers de lintervalle : deux annes aprs la vague prvalente et deux
annes aprs la vague suivante de dpistage.
Les effectifs respectifs des cancers dpists lors de la vague prvalente et lors de la vague
incidente, ainsi que les effectifs des cancers de lintervalle suivaient des distributions de
Poisson. Les incidences attendues taient exprimes en fonction de la sensibilit de la
mammographie (S), de lincidence des cancers volutifs (I), de lincidence des cancers non
volutifs (), du temps moyen de sjour en phase pr-clinique (1/), de lge moyen lors de
la premire vague de dpistage (a) et de la dure (t) entre les deux vagues de dpistage :
45
Cancers dpists lors de la vague prvalente :

SI
+ 1 e a
Cancers de lintervalle aprs la vague prvalente :
{ S (1 e ) + t}
Cancers dpists lors de la vague incidente :

SI
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
(1 Se ) + (1 e )
t
Cancers de lintervalle aprs la vague incidente :
{(1 S )(1 Se )(1 e ) + t (1 e )}
Les diffrents paramtres (, et I) taient estims par une mthode baysienne. Le

surdiagnostic tait calcul en utilisant les valeurs estimes de lincidence des cancers non
volutifs () et de lincidence des cancers volutifs (I).
Yen et al. 72 ont considr une histoire naturelle du cancer du sein comprenant six tats dont
lun dentre eux correspondait labsence de maladie, alors que les quatre autres tats
dfinissaient les diffrentes phases de la maladie. Dans ce modle, le passage par un cancer
in situ tait obligatoire avant lapparition dun cancer invasif et deux types de cancers in situ
existaient : les cancers volutifs qui pouvaient voluer vers un cancer invasif clinique, et les
cancers non volutifs (Figure 11).
Figure 11. Mthode destimation du surdiagnostic base sur les taux de dtection et les taux dincidence
des cancers de lintervalle : histoire naturelle du cancer du sein selon le modle de Yen et al . 72.
1
2
3
46
Les probabilits de progresser dun tat i un tat j pendant un intervalle de temps x,
Pij (x) , taient exprimes en fonction des taux de transition entre les tats. Par exemple, la
probabilit quun cancer invasif pr-clinique soit prsent lors de la participation une vague
prvalente de dpistage dpendait des taux de transition 1, 2, 3 et 4, et de lge moyen
lors de la participation la vague prvalente de dpistage.
La vraisemblance du modle comprenait les termes suivants :
La probabilit de chacun des tats lors dune vague prvalente et lors dune vague
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
incidente de dpistage, exprime en fonction des taux de transition entre les tats.
Les effectifs respectifs des cancers in situ et invasifs dtects en vague prvalente et en
vague incidente.
Leffectif des cancers de lintervalle.
Lge moyen lors de la participation la vague prvalente.
Les paramtres du modle taient estims par une mthode de maximisation de la

vraisemblance.
La proportion de cancers surdiagnostiqus en vague prvalente ou incidente pouvait tre
calcule partir de lestimation des taux de transition entre les tats.
47
2.2.2. Estimation du surdiagnostic dans la littrature

Les rsultats donns dans la littrature ne sont pas directement comparables en raison du type
de cancer considr (invasif ou in situ), de la classe dge tudie, de la mthode utilise et de
lexpression des rsultats. Afin de pouvoir comparer les diffrents rsultats publis, le
surdiagnostic a t recalcul pour chaque tude en utilisant la dfinition suivante qui
correspond la proportion de surdiagnostic parmi lensemble des cancers diagnostiqus
(dpists ou diagnostiqus devant lapparition de signes cliniques) :
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Incidence population dpiste Incidence population non dpiste

SD =
100%
Incidence
population
dpiste

Les estimations du surdiagnostic obtenues avec les mthodes bases sur les taux dincidence
annuels variaient de moins de 5% du nombre de cancers diagnostiqu annuellement
29;78;80
plus de 35% 43;77;81 (Tableau 2).

Les estimations taient plus basses lorsquun ajustement tait ralis pour leffet de lavance
au diagnostic en retirant le pic dincidence lors de la mise en place du dpistage et en ralisant
une ventuelle correction en fonction du dficit de cancers dans la classe dge
immdiatement suprieure la classe dge cible du dpistage. Par exemple, Duffy et al.
29
ralisait cette correction sur les donnes du programme de dpistage anglais et la proportion
de surdiagnostic parmi lensemble des cancers diagnostiqus chez les femmes ges de 45
64 ans tait de 2,9%.
Les rsultats de Morrell et al. 82 et Jonsson et al. 81 faisaient exception : une correction globale
tait effectue pour leffet de lavance au diagnostic en dcalant lensemble des ges au
diagnostic des cancers et les estimations du surdiagnostic taient suprieures 20% des
cancers diagnostiqus.
48
La proportion leve de surdiagnostic obtenue par Fryback et al. 77 (42%) est part en raison
du modle particulier employ. Le cancer in situ tait considr comme un stade prcurseur
du cancer invasif et le surdiagnostic correspondait aux tumeurs de potentiel malin limit qui
rgressaient en quelques annes avec une phase asymptomatique assez courte avant la
rgression.
2.2.2.2. Mthodes bases sur lincidence cumule
La proportion de surdiagnostic tait infrieure 10%
42;57;83;89
lorsquun ajustement pour
lavance au diagnostic tait ralis en considrant une priode suffisamment longue aprs la
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
fin des invitations (Tableau 3).

Zahl et al.
85
retrouvaient cependant une proportion de surdiagnostic plus leve avec 18,0%
des cancers diagnostiqus. La mthode employe tait particulire ce qui rendait la

comparaison avec les rsultats des autres mthodes difficile. Dune part la dure de suivi de la
cohorte invite au dpistage nincluait pas de priode sans invitations et dautre part la
cohorte contrle tait invite une vague prvalente de dpistage.
Anttila et al.
90
estimaient le surdiagnostic 15,3% des cancers diagnostiqus avec un suivi
court aprs la fin des invitations ce qui laissait supposer une prise en compte inadquate de
lavance au diagnostic.
Enfin, Martinez-Alonso et al.
74
estimaient la proportion de surdiagnostic parmi lensemble
des cancers diagnostiqus entre 0,4% (IC 95% : -8,8% ; 12,2%) pour les femmes nes en
1935 et 31,8% (IC 95% : 18,5% ; 46,0%) pour les femmes nes en 1950. Des modlisations
de la participation au dpistage, de la dure des phases pr-cliniques, et de lincidence du
cancer du sein en labsence de dpistage taient ralises. Laugmentation de la proportion de
surdiagnostic avec les cohortes de naissance pourrait avoir plusieurs explications.
Lestimation de la proportion de surdiagnostic se basait sur les cancers diagnostiqus entre 50
et 54 ans pour les femmes nes en 1950 et pour les cancers diagnostiqus entre 50 et 69 ans
pour les femmes nes en 1935. Les participations des femmes nes en 1950 taient donc
49
davantage des premires participations au dpistage ce qui pourrait expliquer en partie la

proportion de surdiagnostic suprieure.
2.2.2.3. Mthodes bases sur les taux de dtection et les taux de cancers de lintervalle
Les mthodes bases sur les taux de dtection et les taux des cancers de lintervalle
exprimaient pour la plupart leurs rsultats en proportion de surdiagnostic parmi les cancers
dpists en vague prvalente ou incidente (Tableau 4).
Les mthodes utilises par Olsen et al. 71 et Duffy et al. 88 se basaient sur un modle dhistoire
naturelle similaire. Leurs estimations pour les cancers invasifs et in situ taient de moins de
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
10% de surdiagnostic parmi les cancers dpists en vague prvalente et de moins de 1% des
cancers dpists en vague incidente.
Yen et al.
72
retrouvaient une proportion de surdiagnostic suprieure avec plus de 20% des
cancers in situ dpists en vague prvalente et entre 4% et 21% des cancers in situ dpists en
vague incidente. Le modle prsentait la particularit de considrer que seuls les cancers in
situ pouvaient tre non volutifs. Les diffrentes estimations taient relativement imprcises
avec des intervalles de confiance larges.
50
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Tableau 2. Estimation du surdiagnostic par les mthodes bases sur les taux dincidence annuels.
Pays
Type Types de Classe
Surdiagnostic % (IC 95%)
dtude cancer dge
Morrell 91
Australie
PPG
INV
50-69
23,0 33,7 a
Royaume-Uni
50-64
29,1
Canada, Manitoba
50-69
25,8
Jorgensen 79
PPG
INV
Australie, NSW
50-69
27,5
Sude
50-69
26,2
Norvge
50-69
29,7
Jorgensen 92
Danemark
PPG INV + IS 50-69
24,6
50-59
35,1 (24,8 ; 44,1)
Jonsson 81
Sude
PPG
INV
60-69
17,4 (3,8 ; 29,1)
Norvge, conts AORH
35,9 (29,6 ; 42,2)
43
Zahl
PPG
INV
50-69
Sude
31,0 (29,1 ; 32,9)
77
Fryback
Etats-Unis, Wisconsin
PPG INV + IS 30-79
42,0
Paci 93
Italie, Florence
PPG INV + IS 50-69
5,0
Italie, rgions du centre
INV
50-74
3,1 (1,0 ; 5,7)
80
Paci
PPG
et du nord
INV + IS 50-74
4,4 (2,0 ; 6,5)
Angleterre
PPG
INV
45-64
2,9
29
Duffy
Sude
ECR
INV
50-69
11,8 1
De Koning 78
Pays Bas
PPG INV + IS 50-74
3,0
a
: Les rsultats varient selon la correction utilise pour lavance au diagnostic et la mthode destimation de
lincidence sans dpistage.
Tableau 3. Estimation du surdiagnostic par les mthodes bases sur les taux dincidence cumuls.
Pays
dtude cancer dge
85
Zahl
Danemark
PPG
INV
50-64
18,0 (13,8 ; 23,1)
Anttila 86
Finlande
PPG
INV
50-59
15,3 (8,3 ; 21,3)
9,1 (-1,0 ; 18,0)
83
Zackrisson
Sude, Malm
ECR INV + IS 55-69
6,5 (-4,2 ; 15,3)
40-49
6,7 (-5,0 ; 16,0)
Canada
ECR
INV
50-59
1,7 (-10,2 ; 11,5)
Moss 89
Ecosse, Edinbourg
ECR
INV
45-64
5,4 (-19,2 ; 16,5)
Sude, Malm
ECR
INV
45-70
19,0 (7,8 ; 27,6)
Etats-Unis, New York
ECR
INV
40-64
4,4 (-14,1 ; 38,6)
MartinezCohorte 1935 : 0,4 (-9,6 ; 10,9)
Espagne
PPG
INV
50-69
Alonso 74
Cohorte 1950 : 31,8 (18,5 ; 46,0)
2,9 (-12,4 ; 15,3)
Peeters 57
Pays Bas, Nijmegen
PPG INV + IS > 35
1,0 (-16,3 ; 13,8)
INV + IS
1,0 (-5,3 ; 6,5)
42
Puliti
Italie, Florence
PPG
60-69
INV
-1,0 (-6,4 ; 4,8)
Tableau 4. Estimation du surdiagnostic par les mthodes bases sur les taux de dtection.
Pays
Vague
Vague
dtude cancer
dge
prvalente
incidente
Olsen 71
Danemark
PPG
INV + IS 50-69 7,8 (0,3 ; 26,5) 0,5 (0,0 ; 2,1)
Sude, Two-County
40-74 3,1 (0,1 ; 10,9) 0,3 (0,1 ; 1,0)
Duffy 88
ECR
INV + IS
Sude, Gothenburg
39-59 4,2 (0,0 ; 28,8) 0,3 (0,0 ; 2,0)
Sude, Two-County
ECR
IS
40-49
19
3
Sude, Two-County
ECR
IS
50-59
23
4
Sude, Two-County
ECR
IS
60-69
46
6
Yen 72
Royaume-Uni
PPG
IS
50-64
39
21
Pays Bas
PPG
IS
50-69
41
4
Australie Sud
PPG
IS
50-69
46
7
Etats-Unis, NY
PPG
IS
40-64
42
6
Les abrviations utilises dans les tableaux sont les suivantes :
PPG : programme dans la population gnrale
ECR : essai contrl randomis
INV : cancer invasif
IS : cancer in situ
51
2.3.
Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre
2.3.1. Problmatique
Les biais pouvant affecter les mthodes destimation du surdiagnostic concernent lavance au
diagnostic, lvolution de lincidence sous-jacente du cancer du sein, et lvolution de la
participation au dpistage 70.
Toutes les mthodes ne proposaient pas dajustement pour ces trois facteurs. Ainsi, deux
mthodes modlisaient explicitement la participation aux mammographies de dpistage pour
prendre en compte ce biais 74;77.
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Par ailleurs, certaines mthodes dajustement taient bases sur des hypothses restrictives :
- Morrell et al. 82 mettaient lhypothse dune avance au diagnostic de 2,5 ou 5 ans.
- Lvolution de lincidence sous-jacente de cancer du sein partir du dbut du programme
de dpistage poursuivait lvolution observe au cours de la priode prcdant le dbut du
dpistage 79.
- Les cancers surdiagnostiqus ne concernaient que des cancers in situ et non des cancers
invasifs 72.
Lobjectif de lestimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre tait de dvelopper
une mthode destimation prenant en compte les trois biais potentiels (avance au diagnostic,
volution de lincidence sous-jacente du cancer du sein, et volution de la participation au
dpistage) ainsi que lincertitude concernant la valeur des temps de sjour en phase prcliniques, le risque sous-jacent de cancer du sein, ou la participation au dpistage individuel.
Lapproche retenue tait similaire celle de Berry et al.
94
qui ont estim la contribution
relative du dpistage par mammographie, de lutilisation du Tamoxifne, et de laugmentation

de lefficacit de la chimiothrapie, sur la diminution de la mortalit observe par cancer du
sein aux Etats-Unis depuis 1990. Labsence de base de donnes incluant la participation au
dpistage et les traitements reus au cours de la vie des femmes a conduit ces auteurs
modliser lincertitude par une approche baysienne. Nous avons donc dvelopp un modle
52
dhistoire naturelle du cancer du sein et de participation au dpistage avec une approche

baysienne.
2.3.2. Mthodes
Cette analyse a port sur les femmes habitant le dpartement de lIsre. Un modle a t
construit dans le but de quantifier le surdiagnostic, dfini par la proportion de cancers dpists
qui nauraient pas volu vers lapparition de signes cliniques entre 1991 et 2006, en raison de
labsence de potentiel volutif, parmi lensemble des cancers diagnostiqus chez les femmes
ges de 50 69 ans. La proportion de cancers non volutifs a t prise en compte sous la
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
forme dun paramtre de valeur inconnue qui tait estim par une mthode baysienne,
lApproximate Bayesian Computation (ABC).
2.3.2.1. Modle
Vue densemble du modle
Nous avons dvelopp un modle de simulation stochastique dont le but tait de rpliquer les
taux dincidence standardiss de cancer du sein entre 1991 et 2006 dans le dpartement de
lIsre. Le modle simulait le parcours de 245 000 femmes ges de 50 69 ans entre 1991 et
2006. Pour chaque femme, nous avons simul le risque cumul au cours de la vie davoir un
cancer du sein, lhistoire naturelle du cancer du sein, et la participation au dpistage par
mammographie (Figures 12, 13, 14). Nous avons considr que les cancers invasifs et in situ
pouvaient tre volutifs, cest--dire entraner lapparition de signes cliniques, ou non
volutifs, cest--dire rester asymptomatiques.
Quatre sous-modles taient dfinis pour simuler respectivement la survenue des dcs, des
cancers du sein ainsi que la date de diagnostic. Certaines informations provenaient de donnes
publies
77;94
. Les diffrentes distributions a priori utilises pour le modle principal sont
prsentes dans la figure 22.
53
Figure 12. Mthode destimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : sous modle de la survenue des cancers et de leur histoire naturelle.
Date de
dbut de la
phase prclinique
Date de
dbut de la
phase
clinique
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Cancer in situ
non volutif
Gamma ou
Exponentielle
Bernouilli
Phase pr-clinique
entirement in situ
Cancer in
situ
Cancer in
situ volutif
Cohortes de
naissance
Risque de
cancer
Dure
phase
sans
cancer
Cancer du
sein
Dure phase prclinique in situ
Bernouilli
Phase pr-clinique in
situ puis invasive
Dure phase prclinique in situ
Dure phase prclinique invasive
Bernouilli
Gamma ou
Exponentielle
Gamma ou
Exponentielle
Scaled Bta
Bernouilli
Cancer invasif
volutif
Population
Date
naissance
Dure phase prclinique invasive
Cancer
invasif
Cancer invasif
non volutif
Uniforme
Pas de
cancer du
sein
54
Gamma /
Exponentielle
Figure 13. Mthode destimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : sous modle des dates de dcs.
Date de
dcs
Population
Survie
Modle cox-gompertz
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Figure 14. Mthode destimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : sous modle de la participation au dpistage.
Pas de
participation
dpistage
Population
ligible
Bernouilli
Pas de
cancer en
phase prclinique
Participation
dpistage
Cancer non
dpist
Cancer en
phase prclinique
Population
Bernouilli
Cancer
dpist
Population
non ligible
55
Mortalit toutes causes

Au total, les simulations ont port sur 245 000 femmes nes entre 1922 et 1956 avec 7000
femmes par anne de naissance. Pour chacune des femmes, la date de dcs, quelle quen soit
la cause, tait simule avec un modle Cox-Gompertz dont lge de dcs moyen tait de 80
ans 95.
Probabilit de cancer du sein au cours de la vie
Pour chaque femme, lapparition dun cancer au cours de la vie tait obtenue daprs le risque
cumul de dvelopper un cancer du sein au cours de la vie. Nous avons fait lhypothse
quune femme ne pouvait avoir quun seul cancer du sein au cours de sa vie et par consquent
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
nous navons pas modlis les rcurrences ou les seconds cancers du sein primitifs
77
. Le
risque cumul de cancer du sein au cours de la vie pour une anne de naissance donne tait
obtenu dune part en fonction dune probabilit de base dfinie pour les femmes nes en 1900
et dautre part en fonction dune augmentation de ce risque avec les annes de naissance
successives entre 1900 et 1950. Nous avons considr que le risque restait stable pour les
femmes nes aprs 1950 (Figure 15 a). Ce risque cumul de cancer du sein au cours de la vie,
indpendant du dpistage, ne peut tre observ. Par consquent, lincertitude concernant la
valeur de ce risque a t prise en compte avec lapproche baysienne en utilisant des
distributions a priori pour ces paramtres.
De plus, nous avons considr que lvolution du risque avec les cohortes de naissance
successives pouvait tre diffrente pour les cancers invasifs et pour les cancers in situ. La
contribution relative des cancers in situ dans laugmentation du risque de cancer du sein a t
obtenue partir dune distribution uniforme a priori comprise entre zro et un. Une valeur de
zro impliquait que la variation du risque de cancers in situ et invasifs avec les annes de
naissance successives tait identique (Figure 15 b). Des valeurs suprieures impliquaient que
laugmentation du risque de cancer in situ tait suprieure pour les cancers in situ par rapport
aux cancers invasifs (Figure 15 c).
56
Figure 15. Mthode destimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : risque cumul de
cancer du sein au cours de la vie pour les femmes nes entre 1900 et 1956.
a : Risque cumul de cancer
b : Risque cumul de cancer
c : Risque cumul de cancer
du sein selon les cohortes.
du sein in situ et invasif
du sein in situ et invasif
selon les cohortes
selon les cohortes
0,35
0,1
0,1
0,3
0,25
0,2
0,15
0,1
0,05
0
1880
1900
1920
1940
1960
0,01
1890
1910
1930
1950
1970
0,01
1890
1910
1930
1950
1970
Augmentation : 0,5
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Augmentation : 2,0
Invasifs
In situ
Invasifs
In situ
a Progression minimale (trait gris clair) et maximale (trait gris fonc) du risque cumul de cancer du sein avec
les cohortes de naissance successives.
b Progression identique du risque cumul de cancer du sein in situ et invasif avec les cohortes de naissance
successives.
c Progression suprieure du risque cumul de cancer du sein in situ par rapport au risque de cancer invasif avec
les cohortes de naissance successives.
Histoire naturelle du cancer du sein

Nous avons simul lhistoire naturelle des cancers du sein in situ et invasifs en considrant
lexistence de cancers volutifs, cest--dire voluant vers lapparition de signes clinques, et
de cancers non volutifs, cest--dire nvoluant pas vers lapparition de signes cliniques
(Figure 16). Trois types de cancers in situ ont t considrs : des cancers in situ non
volutifs, des cancers in situ voluant vers lapparition de signes cliniques au stade in situ, et
des cancers in situ voluant vers un stade invasif et diagnostiqus devant lapparition de
signes cliniques. Les cancers invasifs pouvaient tre volutifs ou non volutifs. Pour chaque
simulation, les deux paramtres du modle correspondant respectivement la proportion de
cancers in situ et invasifs volutifs ont t tirs alatoirement dans deux distributions
uniformes comprises entre 0,5 et 1,0.
57
Age au dbut de la phase pr-clinique
Lge au dbut de la phase pr-clinique a t simul en utilisant une distribution bta dont les
valeurs ont t multiplies par 100 afin dobtenir une tendue de 100 annes (Figure 17).
Cette approche est similaire celle utilise par dautres auteurs pour dterminer lge lors du
diagnostic de cancer
96
. Pour prendre en compte lincertitude autour de lge de dbut de la
phase pr-clinique (qui ne peut pas tre observe directement), nous avons utilis une
distribution uniforme pour chacun des paramtres de la distribution bta.
Figure 17. Mthode destimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : distributions utilises
pour dterminer lge au dbut de la phase pr-clinique.
Bta (7,5 ; 7)
Bta (7 ; 5,5)
Bta (8 ; 5,5)
Densit
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Figure 16. Mthode destimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : types de phases prcliniques et cliniques des cancers simuls.
0.0
0.2
20
0.4
40
0.6
60
0.8
80
1.0
100
Age
58
Temps de sjour en phase pr-clinique
Plusieurs tudes ont utilis des distributions exponentielles pour modliser les dures de
sjour en phase pr-clinique
71;72
. Ces tudes se basaient en effet sur des modles de Markov
qui font lhypothse que les temps de sjour en phase pr-clinique suivent des distributions
exponentielles. Les valeurs moyennes de ces distributions taient comprises entre deux et
quatre ans
71;72;97;98
. Nous avons cependant choisi dutiliser des distributions gamma pour
modliser les temps de sjour en phase pr-clinique puisque notre modle ne ncessitait pas
dhypothse particulire concernant ces distributions. Les distributions gamma comportent
une proportion moins importante de temps de sjour trs courts par rapport aux distributions
considrant des distributions diffrentes pour les temps de sjour en phase pr-clinique
(Figure 18).
0.4
1.0
Figure 18. Mthode destimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : distributions utilises
pour les temps de sjour en phase pr-clinique.
a Densit de probabilit
b Fonction de rpartition
Gamma (2,1)
Gamma (2,2)
Gamma (2,2.5)
Exp (4)
0.0
0.0
0.2
0.1
0.4
0.2
0.6
0.3
0.8
Gamma (2,1)
Gamma (2,2)
Gamma (2,2.5)
Exp (4)
Density
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
exponentielles de moyennes identiques. Plusieurs analyses de sensibilit ont t ralises en
10
Temps de sjour en phase pr clinique (Annes)
10
15
20
Diagnostic des cancers

Les cancers du sein pouvaient tre diagnostiqus devant lapparition de signes cliniques ou
pouvaient tre dpists par mammographie.
Dans le dpartement de lIsre, le dpistage du cancer du sein par mammographie pouvait tre
ralis dans le cadre du dpistage individuel avant 1991. Le programme de dpistage organis
59
a dbut en 1991 mais le dpistage individuel a continu entre 1991 et 2006. Nous avons pris
en compte la coexistence du dpistage individuel et du dpistage organis en considrant la
probabilit de participer un dpistage par mammographie au cours dune priode de deux
annes, quil soit organis ou individuel.
Des informations prcises existent sur la participation au dpistage organis dans le
dpartement de lIsre 99 mais les donnes sur le dpistage individuel sont limites. Une tude
a rapport que le dpistage individuel reprsentait entre 20% et 40% de lensemble des
mammographies ralises en France en 1995
100
. Cette information a t prise en compte en
tirant alatoirement la probabilit de participer une mammographie de dpistage au cours
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
dune priode de deux annes. Afin de calculer la probabilit de participer un dpistage,

nous avons considr la probabilit de participer une mammographie de dpistage dune
part au cours de la priode 1991-1992 partir dune distribution a priori uniforme, et dautre
part au cours de la priode 2005-2006 partir dune autre distribution uniforme. Les bornes
infrieures de ces deux distributions uniformes correspondaient au taux de participation au
programme de dpistage organis. Les bornes suprieures correspondaient la somme du
taux de participation au dpistage organis et du taux de participation au dpistage individuel.
Aprs avoir tir alatoirement les probabilits de participation pour les priodes 1991-1992 et
2005-2006, nous avons considr que lvolution de la participation entre ces deux priodes
tait linaire.
Bien que nous nous soyons intress aux taux dincidence entre 1991 et 2006 chez les
femmes ges de 50 69 ans, notre modle devait considrer la participation au dpistage
avant 1991 et pour les femmes ges de moins de 50 ans. En effet, le calcul du taux
dincidence chez les femmes de 50 69 ans entre 1991 et 2006 ncessitait de dnombrer les
cancers diagnostiqus avant cette priode pour cette classe dge particulire. Leffet de la
participation au dpistage avant 50 ans ou avant 1991 a pu modifier le nombre de cancers
diagnostiqus au cours de la priode 1991-2006 pour la classe dge 50-69 ans en raison de
60
lavance au diagnostic. Par exemple, un cancer qui aurait t diagnostiqu devant lapparition
de signes cliniques lge de 52 ans en 1992 a pu tre dtect par une mammographie de
dpistage individuel lge de 49 ans en 1989.
Nous avons dabord considr quenviron 20% des femmes avaient particip une
mammographie de dpistage individuel au cours des priodes 1987-1988 et 1989-1990.
Lincertitude de cette probabilit a t prise en compte en tirant alatoirement cette valeur
dans une distribution uniforme comprise entre 15% et 25%.
Ensuite, nous avons mis lhypothse quune proportion des femmes ges de 40 49 ans
participait au dpistage individuel. Nous avons considr que la probabilit de raliser une
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
mammographie de dpistage individuel pour chacune des priodes de deux annes tait gale
la moiti de la probabilit de participer une mammographie de dpistage pour les femmes
ges de 50 69 ans.
La sensibilit de la mammographie correspondait la probabilit de diagnostiquer un cancer
du sein lorsque celui-ci tait prsent au stade pr-clinique la date de la mammographie. Sa
valeur tait dfinie par une distribution bta de paramtres (31,5 ; 3,5) dont la moyenne tait
de 90%, ce qui donnait des valeurs de sensibilit similaires celles retrouves dans la
littrature 20.
Les six diffrents modles spcifis
Six modles diffrents ont t raliss en considrant des distributions diffrentes pour les
dures des phases pr-cliniques. Le modle principal utilisait une distribution gamma de
moyenne 4 ans pour les temps de sjour en phase pr-clinique. Quatre autres modles
utilisaient des distributions gamma de dures moyennes comprises entre 2 et 5 ans alors que
le dernier modle utilisait une distribution exponentielle pour les temps de sjour en phase
pr-clinique (Tableau 5).
61
Tableau 5. Mthode destimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : distributions des temps
de sjour en phase pr-clinique des tumeurs volutives pour les six diffrents modles tudis.
Modle
Distribution
Temps de sjour moyen en phase pr-clinique (annes) selon
le type de cancer
In situ
In situ voluant vers invasif
Invasif
Phase in situ
Phase invasive
Gamma
4,00
1,00
3,00
4,00
Modle principal
Analyse de sensibilit
Modle 1
Gamma
4,00
3,00
1,00
4,00
Modle 2
Gamma
4,00
2,00
2,00
4,00
Modle 3
Gamma
2,00
0,50
1,50
2,00
Modle 4
Gamma
5,00
1,25
3,75
5,00
Modle 5
Exponentielle
4,00
3,00
1,00
4,00
2.3.2.2. Analyse ABC

Principe gnral de la mthode
Dans linfrence baysienne standard, la probabilit a posteriori des paramtres dun modle
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
est donne par la formule suivante :
P( D ) P(D ) ( )
P(|D) : distribution a posteriori de
() : distribution a priori de
P(D|) : vraisemblance
La mthode ABC dcoule des mthodes de rejet qui ont t dveloppes pour estimer les
paramtres de modles pour lesquels le calcul de la vraisemblance est impossible en raison de
sa complexit
101;102
. La mthode ABC consiste remplacer lvaluation explicite de la
vraisemblance P(D|) par une distance entre les donnes observes et les donnes simules
par un modle de paramtres .
Pour estimer le surdiagnostic, nous avons dvelopp un modle simulant lapparition dun
cancer du sein ainsi que la participation au dpistage dans une population de femmes. Un des
paramtres du modle tait utilis pour estimer le surdiagnostic puisquil concernait
lapparition de cancers non volutifs. Les valeurs des paramtres taient dfinies par des
distributions a priori.
Des jeux de donnes de donnes ont t simuls en utilisant des valeurs des paramtres
tires alatoirement dans les distributions priori.
62
Les taux dincidence annuels du cancer du sein taient les statistiques rsumes calcules pour
chacun des jeux de donnes simuls. Les valeurs de ces statistiques rsumes taient
compares aux taux dincidence de cancer du sein observs dans le dpartement de lIsre.
Les valeurs des paramtres qui avaient gnr des statistiques rsumes proches des
donnes observes (selon un seuil de tolrance dfinissant la proximit) taient retenues pour
former un chantillon approch de la distribution a posteriori des paramtres.
La ralisation des simulations tant consommatrice de temps, la proportion de simulations
acceptes a t augmente afin de limiter le nombre de jeux de donnes simuler. La valeur
des paramtres retenus devait alors tre corrige pour quils forment un chantillon non biais
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
de la distribution a posteriori des paramtres 101;102.

Principales tapes de lanalyse
La proportion de cancers non volutifs a t estime en calibrant le modle sur les taux
dincidence des cancers in situ et invasifs observs dans le dpartement de lIsre entre 1991
et 2006 99. Le principe de la mthode peut tre rsum par les cinq tapes suivantes :
Dfinition du modle statistique implicite
Le modle implicite dfini avait pour objectif de reproduire les taux annuels dincidence du
cancer du sein. Ce modle comprenait quatre sous-modles : mortalit, risque de cancer du
sein, histoire naturelle, dpistage. Les distributions a priori des paramtres du modle ont t
choisies ainsi que les statistiques rsumes.
Ralisation des simulations
En pratique, nous avons simul 100 000 jeux de donnes, chacun dentre eux comprenant
245 000 femmes (Figure 19). Les paramtres du modle taient tirs alatoirement partir de
leurs distributions a priori. Pour chacun des jeux de donnes simuls, nous avons calcul un
ensemble de statistiques rsumes incluant 16 taux dincidence standardiss (de 1991 2006)
respectivement pour les cancers invasifs et in situ.
63
Figure 19. Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : tapes de la ralisation des
100 000 simulations.
Simulation dun jeu de donnes de 245 000 femmes.
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Pour chaque femme :

Simulation de la date de dcs, de lapparition dun
cancer, et de la participation au dpistage.
Pour les 245 000 femmes :

Calcul du taux dincidence annuel
des cancers invasifs et in situ.
Simulation de 100 000 jeux de donnes de 245 000 femmes chacun.
Acceptation des simulations selon le seuil de tolrance
Nous avons ensuite slectionn les 500 (0,5%) jeux de donnes qui prsentaient la plus petite
distance euclidienne entre les valeurs observes et simules des taux dincidence standardiss
(Figure 20).
Figure 20. Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : acceptation des jeux de donnes
simuls selon le seuil de tolrance.
Correction des valeurs des paramtres
Les valeurs des paramtres ayant gnr ces 500 courbes dincidence ont ensuite t corriges
afin que ceux-ci forment une distribution a posteriori non biaise.
64
Calcul de la valeur prdictive a posteriori du surdiagnostic
Lestimation de la proportion prdite de cancers non volutifs parmi lensemble des cancers
diagnostiqus dans lIsre et parmi lensemble des cancers dpists a t obtenue en utilisant
les valeurs des paramtres a posteriori calcules prcdemment avec le modle de simulation.
Le surdiagnostic a t estim pour le modle principal ainsi que pour les cinq autres modles
qui utilisaient des distributions diffrentes pour les temps de sjour en phase pr-clinique.
Une estimation du surdiagnostic globale a t calcule en moyennant les rsultats des six
modles selon leur probabilit a posteriori
103
. Les probabilits a posteriori des six modles
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
ont t compares deux deux par le facteur de Bayes (rapport des probabilits a posteriori de
deux modles).
Un code crit en langage C a t utilis pour raliser les simulations et lanalyse par la
mthode ABC a t ralise avec le package ABC
dans le logiciel R, version 2.12 (R
foundation for statistical computing, Vienne).

2.3.3. Rsultats
La figure 21 reprsente les taux dincidence standardiss mdians de cancer du sein prdits
entre 1991 et 2006 partir des distributions a posteriori, ainsi que les taux dincidence de la
simulation la plus proche des taux observs. La mdiane des courbes prdites est satisfaisante
pour les cancers invasifs mais reste suprieure aux valeurs observes pour les cancers in situ.
En revanche, les taux dincidence de la meilleure simulation obtenue pour chaque modle
sont proches des taux observs pour les cancers in situ et invasifs.
Csillery K, Franois O, Blum M. ABC : estimation and model selection with Approximate Bayesian
Computation. 2010.
65
Taux d'incidence standardis sur la population mondiale

25
125
625

25
125
625
Figure 21. Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : taux dincidence mdians prdits,
taux dincidence obtenus dans la meilleure simulation et taux observs de cancer du sein parmi les femmes
ges de 50 69 ans entre 1991 et 2006 en Isre.
Modle principal
Modle 1
1991
1996
2001
2006
1991
1996
Annes
2006
2001
2006
2001
2006

25
125
625
Modle 3

25
125
625
Modle 2
1991
1996
2001
2006
1991
1996
Annes
Annes
Modle 5
25
125
625
Modle 4
25
125
625
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
2001
Annes
1991
1996
2001
2006
1991
Annes
1996
Annes
Les taux dincidence observs entre 1991 et 2006 sont reprsents par les lignes pleines. Les taux
dincidence prdits mdians sont reprsents par les lignes court pointill. Les lignes long
pointill reprsentent la simulation la plus proche des donnes observes. Les lignes noires
reprsentent lincidence des cancers invasifs et les lignes grises lincidence des cancers in situ.
2.3.3.1. Distribution a posteriori des paramtres

Les distributions a priori et a posteriori des paramtres sont prsentes pour le modle
principal (Figure 22).
Lanalyse ABC, avec la prise en compte de la distance entre les donnes observes (taux
dincidence du cancer du sein dans le dpartement de lIsre) et les donnes simules (taux
dincidence simuls par le modle que nous avons dfini), aboutissait pour plusieurs
paramtres des distributions a posteriori trs diffrentes de leurs distributions a priori. Par
66
exemple, les valeurs de la distribution a posteriori du paramtre neuf (proportion de cancers

invasifs volutifs) taient suprieures 95% avec une moyenne de 97%, alors que la
distribution a priori de ce paramtre tait uniforme entre 50% et 100%. En revanche, les
distributions a priori et a posteriori du quatrime paramtre taient similaires, ce qui
tmoignait de lincertitude de lestimation de la valeur de ce paramtre.
Les proportions moyennes de cancers non volutifs taient respectivement de 3% et 6% pour
les cancers invasifs et in situ (Tableau 6). Les estimations a posteriori de la proportion de
cancers non volutifs taient moins prcises pour les cancers in situ (intervalle de crdibilit
Figure 22. Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : distributions a priori et a

posteriori des paramtres du modle principal.
0.00 0.10
3.0
0.0
-1.0
0.5
2.0
6.0
Paramtre 7
7.0
8.0
Paramtre 8
8
0
0.0 0.6 1.2
20
0.10
0.30
15
Paramtre 12
0 5
40
Paramtre 11
0.05 0.20 0.35
Densit
0.6
0
0.0 0.6 1.2
0.0
Densit
20 40
8
4
0.6
Paramtre 10
Densit
Paramtre 9
0
0.0
Densit
5 6 7 8 9
Densit
8
0
Densit
1.0
0.0
Densit
2.0
Paramtre 6
1.5
Densit
Paramtre 4
0
-1
Paramtre 5
1.5
Densit
Paramtre 3
0.0
40
Densit
80
Paramtre 2
Densit
Paramtre 1
Densit
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
95% : 0% - 17%) que pour les cancers invasifs (intervalle de crdibilit 95% : 3% - 4%).
0.2
0.6
1.0
Les distributions a priori sont reprsentes par des traits pleins et les distributions a posteriori par des traits
pointills.
67
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Tableau 6. Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : distributions a priori et estimations a posteriori des paramtres du modle principal.
Paramtres
Distributions a priori
Distributions a posteriori
Type (Paramtres)
Moyenne
Moyenne
IC 95%
Probabilit cumule au cours de la vie davoir un cancer du sein pour les
1
Uniforme (0,06 - 0,12)
0,09
0,07
0,06 - 0,08
femmes nes en 1900
Augmentation de la probabilit cumule davoir un cancer du sein au
2
cours de la vie entre 1900 et 1950 (proportion de la valeur du risque en
Uniforme (0,50 - 2,00)
1,25
1,06
0,50 - 1,69
1900)
3
Augmentation de la probabilit davoir un cancer du sein in situ
Uniforme (0,0 - 1,0)
0,50
0,41
0,05 - 0,85
Age au dbut de la phase pr-clinique : paramtre 1 de la distribution

bta
Uniforme (7,00 - 8,00)
7,50
7,48
6,93 - 7,99
Age au dbut de la phase pr-clinique : paramtre 2 de la distribution

bta
Uniforme (5,50 - 7,00)
6,25
5,94
5,79 - 6,12
Proportion de cancers invasifs au dbut de la phase pr-clinique
100
bta (3 - 7)
0,30
0,52
0,23 - 0,74
Proportion de cancers in situ voluant vers un cancer invasif au cours de

la phase pr-clinique
100
bta (8 - 2)
0,80
0,91
0,84 - 0,97
Proportion de cancers in situ volutifs
Uniforme (0,5 1,0)
0,25
0,06
0,00 - 0,17
Proportion de cancers invasifs volutifs
Uniforme (0,5 1,0)
0,25
0,03
0,03 - 0,04
10
Probabilit de participer un dpistage par mammographie au cours de

la priode 1987 1990 (priode de deux annes)
Uniforme (0,15 - 0,25)
0,20
0,20
0,19 - 0,21
11

la priode 1991 1992
Uniforme (0,19 - 0,30)
0,25
0,21
0,18 - 0,24
Uniforme (0,46 - 0,74)
0,60
0,57
0,46 - 0,71

la priode 2005 - 2006
Abrviations : IC pour Intervalle de Crdibilit
12
68
2.3.3.2. Estimation du surdiagnostic

Modle principal
Pour les cancers in situ et invasifs, les estimations respectives de la proportion moyenne de
cancers non volutifs taient de 1,5% et 28,0% de lensemble des cancers diagnostiqus aprs
lapparition de signes cliniques ou dpists entre 1991 et 2006 (Figure 23). Quand lanalyse a
t restreinte aux cancers dpists par mammographie, le surdiagnostic reprsentait 3,3% des
cancers invasifs et 31,9% des cancers in situ (Figure 24).
Figure 23. Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : distribution prdictive a posteriori
du surdiagnostic parmi lensemble des cancers diagnostiqus aprs lapparition de signes cliniques ou
dpists par mammographie chez les femmes ges de 50 69 ans entre 1991 et 2006.
300
200
50 100
0
50 100
Frequency
200
300
Invasifs
cancers
Cancers
invasifs
Frequency
20
40
60
80
100
Surdiagnostic
(%)
Overdiagnosis (%)
10
20
30
40
50
Surdiagnostic
(%)
Overdiagnosis (%)
du surdiagnostic parmi lensemble des cancers dpists par mammographie chez les femmes ges de 50
69 ans entre 1991 et 2006.
In situ carcinomas
Invasifs cancers
200
50 100
0
50 100
Frequency
200
300
Cancers invasifs
300
Cancers in situ
Frequency
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
In situ
carcinomas
Cancers
in situ
20
40
60
80
100
Surdiagnostic
(%)
Overdiagnosis (%)
10
20
30
40
Surdiagnostic
(%)
Overdiagnosis (%)
69
50
Analyses de sensibilit
Les rsultats obtenus avec les six modles diffrents sont prsents dans le tableau 7 pour les
cancers in situ et dans le tableau 8 pour les cancers invasifs. Les modles 1 5 qui utilisaient
des distributions diffrentes pour les temps de sjour en phase pr-clinique ont retrouv des
proportions moyennes de surdiagnostic comprises entre 0,0% et 3,0% pour les cancers
invasifs et entre 12,4% et 40,0% pour les cancers in situ. Les estimations les plus faibles
taient obtenues avec le modle qui utilisait des distributions exponentielles pour les temps de
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
sjour en phase pr-clinique.

Tableau 7. Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : estimation prdictive a posteriori
de la proportion de surdiagnostic parmi les femmes ges de 50 69 ans entre 1991 et 2006 pour les
cancers in situ.
Modle
Distributions des
Cancers in situ
temps de sjour en Parmi lensemble des cancers Parmi lensemble des cancers
phase pr-clinique
diagnostiqus
dpists
(Moyenne en anne)
Moyenne
IC 95%
Moyenne
IC 95%
Modle principal
Gamma (4)
28,0
2,2 59,8
31,9
2,9 62,3
Modle 1
Gamma (4)
28,0
3,9 58,1
30,3
4,5 60,1
Modle 2
Gamma (4)
51,7
13,2 80,4
54,7
15,4 81,8
Modle 3
Gamma (2)
12,4
5,3 19,7
17,3
7,8 28,5
Modle 4
Gamma (5)
39,6
10,5 61,4
43,5
13,9 63,3
Modle 5
Exponentielle (4)
33,8
7,4 65,4
35,4
8,0 65,9
Tableau 8. Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : estimation prdictive a posteriori
de la proportion de surdiagnostic parmi les femmes ges de 50 69 ans entre 1991 et 2006 pour les
cancers invasifs.
Modle
Distributions des
Cancers invasifs
temps de sjour en Parmi lensemble des cancers
Parmi lensemble des
phase pr-clinique
diagnostiqus
cancers dpists
(Moyenne en anne)
Moyenne
IC 95%
Moyenne
IC 95%
Modle principal
Gamma (4)
1,5
0,3 2,9
3,3
0,7 6,5
Modle 1
Gamma (4)
0,0
0,0 0,1
0,1
0,0 0,2
Modle 2
Gamma (4)
0,2
0,0 0,5
0,4
0,1 1,0
Modle 3
Gamma (2)
0,9
0,0 2,9
3,4
0,0 11,4
Modle 4
Gamma (5)
3,0
0,3 7,6
5,8
0,7 14,5
Modle 5
Exponentielle (4)
0,0
0,0 0,0
0,0
0,0 0,1
70
Rsultats moyenns selon la probabilit des modles

Les deux modles les plus probables a posteriori taient le modle 3 avec une probabilit de
68,0% suivi du modle principal avec une probabilit de 17,7%. Le facteur de Bayes indiquait
que le modle trois tait beaucoup plus fortement support par les donnes que les modles 1,
2 et 5 avec des valeurs suprieures 10. Le modle 3 tait davantage support par les donnes
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
que le modle 4 et que le modle de rfrence (Tableau 9).

Tableau 9. Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : facteur de Bayes calcul pour les
six modles.
Modle de rfrence
Modle
Modle 1
Modle 2
Modle 3
Modle 4
Modle 5
principal
1,0
13,3
5,1
0,3
2,3
9,3
Modle principal
0,1
1,0
0,4
0,0
0,2
0,7
Modle 1
0,2
2,6
1,0
0,1
0,4
1,8
Modle 2
3,8
51,0
19,8
1,0
8,9
35,8
Modle 3
0,4
5,8
2,2
0,1
1,0
4,0
Modle 4
0,1
1,4
0,6
0,0
0,2
1,0
Modle 5
Lestimation du surdiagnostic moyenne selon la probabilit a posteriori des diffrents

modles tait de 18,4% (IC 95% : 5,3% ; 54,1%) parmi les cancers in situ diagnostiqus aprs
lapparition de signes cliniques ou dpists par mammographie (Figure 25) et de 23,1% (IC
95% : 7,9% ; 59,4%) parmi les cancers in situ dpists (Figure 26). Les estimations pour les
cancers invasifs taient de 1,2% (IC 95% : 0,0% ; 4,0%) et de 3,5% (IC 95% : 0,0% ; 11,1%)
respectivement pour les cancers diagnostiqus aprs lapparition de signes cliniques ou
dpists par mammographie (Figure 25), et pour les cancers dpists par mammographie
(Figure 26).
71
du surdiagnostic (%) parmi lensemble des cancers diagnostiqus aprs lapparition de signes cliniques ou
dpists par mammographie chez les femmes ges de 50 69 ans entre 1991 et 2006. Distributions
obtenues en moyennant les rsultats de chacun des modles selon leur probabilit a posteriori.
200
0
50 100
Frequency
200
50 100
0
Frequency
300
Cancers
invasifs
Invasive
300
Cancers
In situin situ
20
40
60
80
100
10
30
40
50
Overdiagnosis (%)
Surdiagnostic (%)
du surdiagnostic (%) parmi lensemble des cancers dpists par mammographie chez les femmes ges de
50 69 ans entre 1991 et 2006. Distributions obtenues en moyennant les rsultats de chacun des modles
selon leur probabilit a posteriori.
200
50 100
0
50 100
Frequency
200
300
Invasive
Cancers
invasifs
300
In situin situ
Cancers
Frequency
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Overdiagnosis (%)
Surdiagnostic
(%)
20
20
40
60
80
100
Surdiagnostic
(%)
Overdiagnosis (%)
10
20
30
40
Surdiagnostic
Overdiagnosis
(%)(%)
72
50
2.3.4. Discussion
2.3.4.1. Rsultat principal
Lutilisation dune mthode ABC a conduit une estimation du surdiagnostic li au dpistage
par mammographie de cancers non volutifs de 1,5% des cancers invasifs diagnostiqus et de
28,0% des cancers in situ diagnostiqus. Au cours de la priode 1991 2006, les cancers du
sein in situ ont reprsent moins de 15% de lensemble des cancers du sein diagnostiqus. Par
consquent, le surdiagnostic tait un phnomne damplitude limite dans le dpartement de
lIsre entre 1991 et 2006.
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
2.3.4.2. Points forts de la mthode

Les principaux points forts de la modlisation utilise comprenaient les ajustements raliss
pour prendre en compte les biais potentiellement prsents dans les mthodes destimation du
surdiagnostic 70 et la prise en compte de lincertitude entachant la valeur des paramtres.
Prise en compte des biais
Nous avons dabord pris en compte la prsence dun dpistage individuel du cancer du sein
par mammographie, susceptible de biaiser lestimation du surdiagnostic
70
, en simulant la
probabilit globale de participer un dpistage, quil soit individuel ou dans le cadre du

programme de dpistage organis.
Ensuite, le modle comprenait la possibilit dune augmentation du risque cumul de cancer
au cours de la vie pour les cohortes de naissance successives.
Enfin, lavance au diagnostic a t prise en compte puisque lhistoire naturelle des tumeurs a
t simule avec une phase pr-clinique dont la dure a t dfinie par diffrentes
distributions.
73
Prise en compte de lincertitude concernant la valeur de certains paramtres

Un autre point fort de la modlisation tait la prise en compte de lincertitude autour de la
valeur de paramtres tels que la participation au dpistage individuel ou le risque de cancer
par cohorte de naissance, au travers de lapproche baysienne, ce qui a vit de faire des
hypothses explicites trop restrictives.
2.3.4.3. Points faibles de la mthode
Les principales faiblesses du modle rsident dans lincertitude de certains paramtres et dans
la complexit de la modlisation.
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Imprcision de certaines estimations

La prise en compte de lincertitude concernant la valeur de certains paramtres a conduit
une estimation du surdiagnostic peu prcise pour les cancers in situ. Le taux dincidence
relativement faible des cancers in situ a galement contribu cette estimation imprcise dont
tmoigne son intervalle de crdibilit large.
Complexit du modle
La complexit du modle est considre comme un inconvnient majeur des approches bases
sur la modlisation de lhistoire naturelle des tumeurs puisque lvaluation des hypothses et
de leur validit est difficile
70
. Bien que des analyses plus simples semblent davantage
transparentes, elles peuvent simplifier de manire exagre la ralit et conduire des

estimations non valides.
Hypothses
Diffrentes hypothses ont t ncessaires concernant lhistoire naturelle des tumeurs et la
participation au dpistage par mammographie.
-
Nous avons dabord considr que le risque cumul de cancer du sein au cours de la vie
dune femme augmentait de faon linaire avec les cohortes de naissance successives.
Cependant, lincertitude de la valeur de laugmentation a t incluse dans le modle en
tirant alatoirement la valeur de laugmentation dans une distribution a priori. Nous avons
74
galement considr que laugmentation du risque avec les cohortes de naissance

successives pouvait tre diffrente pour les cancers invasifs et pour les cancers in situ au
dbut de la phase pr-clinique. La raison principale tait lexistence possible de facteurs
affectant de faon plus spcifique les cancers in situ que les cancers invasifs durant la
phase pr-clinique. Par exemple, les comptences des radiologues et les performances des
mammographes ont pu augmenter au cours des annes ainsi que la performance de
lenregistrement des cancers in situ 104.
-
Nous avons d spcifier une distribution pour lge au dbut de la phase pr-clinique.
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Cette donne ne pouvant tre observe, nous avons utilis diffrentes distributions qui
donnaient des ges ralistes lorsquon les comparait lge au diagnostic des cancers du
sein observ dans lIsre. Lincertitude autour de cette distribution a t prise en compte
dans le modle puisque les deux paramtres de la distribution bta utilise taient estims
par le modle.
-
Nous avons choisi des distributions gamma pour la dure des phases pr-cliniques.
Cependant, lorsque des distributions exponentielles taient utilises, la proportion de
surdiagnostic tait infrieure.
La dure moyenne dfinie pour la phase pr-clinique tait de quatre ans pour les trois
types de tumeurs volutives : in situ, in situ voluant vers une tumeur invasive durant la
phase pr-clinique, et invasive tout au long de la phase pr-clinique. Des analyses
complmentaires ont t ralises en spcifiant des valeurs moyennes diffrentes pour ces
dures et une estimation moyenne en fonction de la probabilit de chacun des modles a
t donne. Lestimation du surdiagnostic varie selon la dure moyenne de la phase prclinique mais reste infrieure 8% pour les cancers invasifs lorsquon spcifie une dure
moyenne de cinq annes.
75
Les tumeurs pouvaient avoir cinq volutions diffrentes au cours de la phase pr-clinique.
Cette modlisation flexible de lhistoire naturelle permettait aux tumeurs in situ dtre ou
non considres comme des prcurseurs des cancers invasifs.
Enfin, labsence de donnes prcises concernant la participation au dpistage individuel a

ncessit de modliser la participation au dpistage organis et individuel. Nous avons
choisi un modle simple de participation en considrant la probabilit de participer un
dpistage au cours dune priode de deux annes sans prendre en compte de diffrences
entre les classes dge. Nous avons galement considr que le dpistage ralis dans le
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
cadre individuel et organis avait les mmes performances.

2.3.4.4. Comparaisons avec les autres tudes
Les estimations du surdiagnostic sont prsentes ci-dessous en proportion de surdiagnostic
parmi lensemble des cancers diagnostiqus. Nos estimations du surdiagnostic taient
cohrentes avec celles des essais randomiss et des programmes dans la population gnrale
qui comparaient lincidence cumule de cancer du sein entre des populations invites au
dpistage ou non. La proportion de surdiagnostic tait de 6,5% (IC 95% : -4,2% ; 15,3%) dans
lessai sudois de Malm 83 et 1,7% (IC 95% : -10.2% - ; 11.5%) pour les femmes ges de 50
59 ans participant lessai Canadian National Breast Screening Study
84
. Des estimations
comparables ont t rapportes dans le programme populationnel de la ville de Florence en

Italie, en prenant en compte leffet de lavance au diagnostic
42
. La comparaison de
lincidence cumule de cancer du sein entre une cohorte de femmes invites trois vagues de
dpistage et une cohorte de femmes invites une seule vague aboutissait une estimation du
surdiagnostic nettement suprieure dans ltude de Zahl et al. (18,0%, IC 95% : 13,8% 23,1%)
85
. Cela pourrait reflter la prise en compte inadquate de lavance au diagnostic en
raison dune priode de suivi limite aprs la fin des invitations au dpistage.
Nos rsultats taient aussi en accord avec ceux rapports par les auteurs ayant utilis des
modles multi tats qui ncessitaient des hypothses explicites concernant lhistoire naturelle
76
de la maladie et les temps de sjour en phase pr-clinique. La proportion de surdiagnostic

estime par Olsen et al.
71
tait respectivement de 7,8% (IC 95% : 0,3% ; 28,5%) et de 0,5%
(IC 95% : 0,0% - 2,1%) pour les vagues prvalentes et incidentes du programme de dpistage
de la ville de Copenhague au Danemark. Avec une approche similaire, Duffy et al.
88
retrouvaient une proportion de surdiagnostic lors des vagues prvalentes et incidentes de 3,1%
(IC 95% : 0,1% ; 10,9%) et de 0,3% (IC 95% : 0,1% ; 1,0%) dans lessai sudois Two County
et de 4,2% (IC 95% : 0,0% ; 28,8%) et 0,3% (IC 95% : 0,0% ; 2,0%) dans lessai sudois
Gothenburg. Yen et al.
72
ont quantifi le surdiagnostic seulement pour les cancers in situ,
avec des estimations variant de 23% 46% pour les vagues prvalentes et variant de 4%
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
21% pour les vagues incidents.

Par contre, la plupart des tudes comparant les taux dincidence annuels observs en prsence
du dpistage aux taux dincidence estims en labsence de dpistage, retrouvaient une
proportion de surdiagnostic suprieure. Une analyse des donnes de cinq programmes de
dpistage organiss en Europe, en Australie, et au Canada, estimait le surdiagnostic 35% (IC
95% : 29% ; 42%)
79
. Cependant, aucun ajustement ntait systmatiquement ralis pour
lavance au diagnostic en dehors de lexclusion de la priode correspondant aux premires

annes de mise en place du dpistage. Des estimations similaires taient rapportes dans le
programme de dpistage norvgien, ce qui pourrait sexpliquer par le dfaut dajustement
pour lavance au diagnostic et les variations de lincidence sous-jacente du cancer du sein 43.
Paci et al.
80
retrouvaient une proportion de surdiagnostic infrieure (3,1% des cancers
invasifs) avec une mthode base sur les taux dincidence annuels et un ajustement pour
lavance au diagnostic reposant sur des hypothses explicites, bien que non vrifiables.
77
2.4.
Comparaison des mthodes destimation du surdiagnostic sur

donnes simules
2.4.1. Problmatique
Les trois principaux biais dans les tudes visant estimer le surdiagnostic ont t identifis et
discuts dans la littrature mais limpact quantitatif de ces biais sur les estimations du
surdiagnostic est difficile dterminer
70
. Lobjectif de notre analyse tait dillustrer sur des
donnes simules la sensibilit des estimations du surdiagnostic lajustement sur lavance au
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
diagnostic, au risque sous-jacent de cancer et la participation au dpistage.

Notre analyse avait pour but de rpondre aux questions suivantes concernant la prise en
compte de lavance au diagnostic, de la participation au dpistage, et de lestimation de
lincidence en labsence de dpistage pour les trois types de mthodes :
Mthodes bases sur les taux dincidence annuels
-
Lorsquune population est invite participer au dpistage, comment varient les taux
dincidence annuels en fonction des valeurs des temps de sjour en phase pr-clinique,
de lincidence sous-jacente et de la participation ?
En dehors de lexclusion du pic dincidence observ lors de la premire vague de

dpistage (vague prvalente), un ajustement pour lavance au diagnostic est-il
ncessaire ?
Une augmentation de la participation au dpistage au cours des annes peut-elle

entraner un biais dans lestimation du surdiagnostic ?
Lestimation du taux dincidence en labsence de dpistage par lextrapolation linaire

de lincidence de la priode prcdant la mise en place du dpistage peut-elle biaiser
lestimation du surdiagnostic si lvolution du risque cumul de cancer par cohorte de
naissance nest pas linaire avec les cohortes successives ?
78
Mthodes bases sur les incidences cumules

-
Comment varie lincidence cumule en fonction des valeurs des temps de sjour en
phase pr-clinique et de la participation ?
Lestimation du surdiagnostic peut-elle tre biaise lorsquon considre que deux

cohortes de naissance espaces de quelques annes ont le mme risque de cancer dans
une situation ou la frquence des facteurs de risque augmente avec les cohortes de
naissance successives ?
Lorsque la participation au dpistage augmente au cours du temps, lestimation du
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
surdiagnostic peut-elle tre biaise si les annes de naissance des cohortes dpistage et
contrle sont proches ?
Mthodes bases sur les taux de dtection
-
Comment varient les taux de dtection en fonction des valeurs des temps de sjour en
phase pr-clinique, de lincidence sous-jacente et de la participation ?
Pour cela deux approches utilisant des donnes simules ont t utilises. La premire
consistait tudier la sensibilit de chacun des trois types de donnes utilises (taux
dincidence annuels, incidence cumule par cohorte, et taux de dtection en vague prvalente
et incidente) la valeur du temps de sjour en phase pr-clinique, lincidence sous-jacente
de cancer, et la participation au dpistage. Par exemple, la mise en vidence dune variation
importante du taux de dtection en vague prvalente selon la dure de la phase pr-clinique
simule impliquerait pour les mthodes qui estiment le surdiagnostic avec ces donnes
destimer prcisment cette dure de la phase pr-clinique sous peine dobtenir une estimation
biaise du surdiagnostic.
La deuxime approche consistait estimer le surdiagnostic sur des donnes simules dont la
quantit de surdiagnostic tait connue avec des mthodes utilises dans la littrature.
Lobjectif tait dvaluer le biais de lestimation dans plusieurs situations fixes a priori
concernant la variation dincidence sous-jacente, le temps de sjour en phase pr-clinique et
79
lvolution de la participation au dpistage. Cette analyse a t ralise avec les mthodes

bases sur les taux dincidence annuels et lincidence cumule.
2.4.2. Mthodes
2.4.2.1. Modles de simulation
Pour chaque femme, nous avons simul la probabilit davoir un cancer au cours de la vie,
lhistoire naturelle du cancer et la participation au dpistage par mammographie. Lhypothse
a t faite que les cancers in situ et invasifs pouvaient tre volutifs, c'est--dire voluer vers
lapparition de signes cliniques, ou non volutifs, c'est--dire rester dans la phase
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
asymptomatique.
Nous avons considr que les taux dincidence observs de cancer du sein taient dtermins
par quatre facteurs : la mortalit toutes causes, la probabilit davoir un cancer au cours de la
vie, lhistoire naturelle du cancer, et le diagnostic dun cancer sur signes cliniques ou avec le
dpistage par mammographie.
Donnes simules pour tudier limpact du dpistage sur les taux dincidence annuels,
lincidence cumule et les taux de dtection
Les effets de lavance au diagnostic, des changements dans le risque cumul de cancer au
cours de la vie et dans le taux de participation au dpistage ont t tudis sur les trois types
de donnes utilises par les diffrentes mthodes destimation du surdiagnostic :
Nous avons simul la survenue de cancer du sein et la participation au dpistage pour des
femmes nes entre 1914 et 1960 afin de calculer les taux dincidence annuels entre 1983 et
2010 pour les femmes ges de 50 69 ans. Nous avons fix le nombre de femmes par anne
de naissance 500 000 afin que la variabilit alatoire de lincidence cumule pour chaque
anne de naissance soit faible. Les cancers simuls taient tous volutifs.
80
Pour chaque femme, nous avons considr que la survie tait de 80 ans. Ceci permettait
dexclure leffet des causes comptitives de dcs sur les variations dincidence constates en
prsence dun dpistage et sur les estimations du surdiagnostic.
Risque cumul de cancer du sein au cours de la vie
La survenue dun cancer du sein a t simule en fonction du risque cumul de cancer du sein
correspondant chaque cohorte de naissance. Nous avons fait lhypothse quun seul cancer
du sein pouvait survenir au cours de la vie et nous navons donc pas simul les rcurrences ni
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
la survenue des seconds cancers 77.

Le risque de cancer au cours de la vie dune femme pouvait soit tre de 10% pour lensemble
des cohortes de naissance successives, soit augmenter de 10% 20% entre les cohortes de
naissance 1900 et 1950 puis se stabiliser pour les cohortes plus rcentes. Le calcul du risque
cumul de cancer du sein dans notre modle de simulation ncessitait de prendre en compte
les cohortes de naissance de 1900 1960. Une fois ce risque dfini, les simulations de
lhistoire naturelle des cancers et de la participation au dpistage ont t restreintes aux
femmes nes entre 1914 et 1960.
Lge des femmes lors de lapparition du cancer pr-clinique a t calcul partir dune
distribution bta (8 ; 6) dont les valeurs ont t multiplies par 100 pour obtenir une tendue
variant de 0 100 ans (Figure 27). Cest une approche similaire celle utilise par dautres
auteurs pour dterminer lge au diagnostic de cancer 96.
81
2
0
Density
Figure 27. Simulation de donnes pour tudier limpact dun dpistage sur les taux dincidence annuels,
lincidence cumule et les taux de dtection : ge au dbut de la phase pr-clinique.
0.0
0.2
20
0.4
40
0.6
60
Annes
0.8
80
1.0
100
Annes
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Lhistoire naturelle des cancers du sein in situ et invasifs a t modlise en considrant quils
voluaient obligatoirement vers lapparition de signes cliniques (Figure 28).
lincidence cumule et les taux de dtection : histoire naturelle des cancers.
82
Des distributions exponentielles ont t utilises pour dterminer les temps de sjour dans les
phases pr-cliniques, dont les moyennes taient trois ou quatre ans (Figure 29).
0.4
lincidence cumule et les taux de dtection : distributions utilises pour les temps de sjour en phase prclinique.
0.2
0.0
0.1
Density
0.3
Exp (4)
Exp (3)
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
10
Pour chaque femme, la probabilit de participer un dpistage du cancer du sein par

mammographie a t fixe en fonction de lanne. Le programme de dpistage dbutait en
1991 et concernait les femmes ges de 50 69 ans sur toute la priode 1991 2006. Aucune
autre participation un dpistage ntait possible avant lge de 50 ans ou en dehors de la
priode 1991 2006. La sensibilit de la mammographie tait soit de 80%, soit de 90%. Les
caractristiques des neuf jeux de donnes simuls sont prsentes dans le tableau 10.
Un jeu de donnes a t simul pour chacune des huit situations concernant la participation au
dpistage, le risque de cancer du sein par cohorte de naissance, la sensibilit et la dure
moyenne des phases pr-cliniques spcifies dans le tableau 10.
Tableau 10. Caractristiques des jeux de donnes simuls pour tudier limpact dun dpistage sur les
taux dincidence annuels, lincidence cumule et les taux de dtection.
Participation en
Sensibilit
Risque cumul de cancer
Dure moyenne des
1991-1992 et 2005-2006
Cohortes 1900 et 1950
phases pr-cliniques
(annes)
0% ; 0%
90%
10% ; 10%
4
Donnes 1
50% ; 50%
90%
10% ; 10%
4
Donnes 2
50% ; 50%
90%
10% ; 10%
3
Donnes 3
50% ; 50%
80%
10% ; 10%
4
Donnes 4
50% ; 80%
90%
10% ; 10%
4
Donnes 5
50% ; 50%
90%
10% ; 20%
4
Donnes 6
50% ; 80%
90%
10% ; 20%
4
Donnes 7
50% ; 50%
90%
12%
4
Donnes 8
83
Donnes simules pour calculer le surdiagnostic

Dautres donnes ont t simules pour tudier lestimation du surdiagnostic par les mthodes
bases sur les taux dincidence annuels et par les mthodes bases sur les incidences
cumules. Lutilisation de ces mthodes ncessitait de calculer les taux dincidence annuels
entre 1984 et 2000 pour les femmes ges de 50 69 ans. Un modle stochastique similaire a
donc t utilis pour simuler lapparition dun cancer et le dcs pour les femmes nes entre
1914 et 1950. A la diffrence du modle de simulation prcdant, nous avons introduit un tat
correspondant aux cancers non volutifs.
Au total, 12 combinaisons de la proportion de cancers non volutifs, de lvolution du risque
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
cumul de cancer du sein au cours de la vie avec les cohortes de naissance successives, et de
lvolution du taux de participation au cours des annes ont t dfinies (Tableau 11). Pour
chacune des ces 12 combinaisons, 100 jeux de donnes ont t simuls afin de prendre en
compte la variabilit de la mthode destimation du surdiagnostic. Le nombre de femmes par
anne de naissance a t limit 100 000 en raison du temps ncessaire pour simuler les 1200
jeux de donnes diffrents.
La survie tait gale 80 ans pour toutes les femmes.
Risque cumul de cancer du sein au cours de la vie
Le risque cumul de cancer du sein au cours de la vie tait fix 10% pour les femmes nes
en 1900. Trois volutions diffrentes de ce risque cumul avec les cohortes de naissance
successives taient envisages. Le risque tait constant dans le premier scnario alors quil
tait multipli par deux entre les femmes nes en 1900 et en 1950 pour les deuxime et
troisime scnarios. Dans le deuxime scnario le risque augmentait de faon linaire avec les
cohortes de naissance successives. Le troisime scnario comprenait deux augmentations
linaires de pentes diffrentes pour les cohortes 1900 1925 puis pour les cohortes 1925
1950 (Figure 30).
84
Risque cumul
.1
.2
.3
Figure 30. Simulation de donnes pour valuer les mthodes destimation du surdiagnostic bases sur les
taux dincidence annuels et sur lincidence cumule : risque cumul de cancer du sein pour les diffrentes
cohortes de naissance.
Situation 1
Situation 2
Situation 3
1900
1920
1940
1960
Annes
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Lhistoire naturelle des cancers du sein in situ et invasifs a t modlise en considrant

lexistence de cancers volutifs, c'est--dire voluant vers lapparition de signes cliniques, et
de cancers non volutifs, restant au stade pr-clinique. Trois types diffrents de cancers in situ
ont t considrs : des cancers in situ non volutifs, des cancers in situ diagnostiqus devant
lapparition de signes cliniques, et des cancers in situ voluant vers un cancer invasif pendant
la phase pr-clinique (Figure 31).
taux dincidence annuels et sur lincidence cumule : phases pr-cliniques et cliniques des cancers simuls.
Deux situations ont t considres. Dans la premire, toutes les tumeurs gnres taient
volutives tandis que dans la deuxime, 20% des tumeurs taient non volutives.
85
Lge des femmes lors de lapparition du cancer pr-clinique a t spcifi selon la mme
mthode que celle dcrite prcdemment. Des distributions exponentielles ont t utilises
pour dterminer les temps de sjour dans les phases pr-cliniques.
Le programme de dpistage dbutait en 1991 et concernait les femmes ges de 50 69 ans

sur toute la priode 1991 2006. Aucune autre participation un dpistage ntait possible
avant lge de 50 ans ou en dehors de la priode 1991 2006. La sensibilit de la
mammographie tait obtenue avec une distribution bta de paramtres (31,5 ; 3,5) (Figure 32).
Densit
10
taux dincidence annuels et sur lincidence cumule : distribution de la sensibilit de la mammographie
(Distribution bta (31,5 ; 3,5)).
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
La moyenne de cette distribution tait de 90%.
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Sensibilit
Cent jeux de donnes diffrents ont t simuls pour chacune des 12 combinaisons listes
dans le tableau 11.
Tableau 11. Caractristiques des jeux de donnes simuls pour valuer les mthodes destimation du
surdiagnostic bases sur les taux dincidence annuels et sur lincidence cumule.
Proportion de
Risque cumul de cancer
Taux de participation au
tumeurs non
du sein au cours de la vie
dpistage
volutives
0%
Constant : 10%
Constant : 50%
Donnes 1
20%
Constant : 10%
Constant : 50%
Donnes 2
0%
Constant : 10%
Augmentation : 50% 80%
Donnes 3
20%
Constant : 10%
Augmentation : 50% 80%
Donnes 4
0%
Augmentation : Scnario 2
Constant : 50%
Donnes 5
20%
Constant : 50%
Donnes 6
0%
Augmentation : Scnario 2 Augmentation : 50% 80%
Donnes 7
20%
Donnes 8
0%
Constant : 50%
Donnes 9
20%
Constant : 50%
Donnes 10
0%
Donnes 11
20%
Donnes 12
86

Les principaux ajustements proposs dans la littrature pour prendre en compte les biais dans
lestimation du surdiagnostic ont t tudis pour deux types de mthodes : celles utilisant les
taux dincidence annuels et celles utilisant lincidence cumule. En revanche, une telle
analyse pouvait difficilement tre ralise pour les mthodes bases sur les taux de dtection.
En effet, ces mthodes se basaient sur des hypothses concernant lhistoire naturelle de la
maladie. Par exemple, Yen et al.
72
considraient que seuls les cancers du sein in situ
pouvaient ne pas tre volutifs et par consquent le surdiagnostic ne pouvait concerner que
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
des cancers in situ. Le biais mis en vidence dans lestimation du surdiagnostic pourrait donc
dpendre fortement de la dfinition de lhistoire naturelle de la maladie employe dans le
modle de simulation.
Mthode base sur les taux dincidence annuel
Nous avons utilis une mthode similaire celle de Jorgensen et al 105. Lincidence du cancer
du sein en labsence de dpistage tait estime par lextrapolation de lincidence observe
pendant la priode prcdant la mise en place du dpistage : une rgression linaire tait
ralise sur les taux dincidence des annes 1983 1990 et les taux dincidence des annes
1997 2000 taient extrapols. Une autre rgression tait ralise sur les taux dincidence des
annes 1997 2000 afin de calculer lincidence en prsence du dpistage en lissant les
fluctuations alatoires des taux. Lavance au diagnostic tait prise en compte par lexclusion
des annes 1991 1996 correspondant au dbut du programme de dpistage. Le surdiagnostic
tait estim par la comparaison du taux dincidence observ en prsence du dpistage au taux
dincidence estim en labsence de dpistage. La formule tait la suivante :
TxAN population dpiste TxAN estim sans dpistage

SD =
100%
TxAN
population
dpiste
87
Mthode base sur lincidence cumule

Deux cohortes de naissance de 100 000 femmes chacune ont t tudies. Les femmes nes en
1920 constituaient la cohorte contrle puisquelles taient ges de 70 ans en 1990 lors du
dbut du programme de dpistage et donc ny participaient pas. Les femmes nes en 1925
constituaient la cohorte dpistage puisquelles taient ges de 66 ans en 1991.
Lestimation du surdiagnostic tait obtenue par la formule suivante :
IC population dpiste IC population non dpiste

SD =
100%
IC population dpiste
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Le surdiagnostic tait calcul partir des cancers diagnostiqus sur une priode de 6 ou 12
ans, c'est--dire 2 ou 8 annes aprs la fin des invitations au dpistage. Cela correspondait aux
cancers diagnostiqus pendant les priodes 1987 1992 et 1991 1996 pour les cohortes
contrle et dpistage.
Une mthode utilisant lincidence cumule similaire celle de Zahl et al.
85
a galement t
utilise. La cohorte dpistage tait constitue des femmes nes en 1936 et donc ges de 51
ans en 1987. Ces femmes taient invites trois vagues de dpistage. La cohorte contrle
comprenait les femmes nes en 1940 et donc ges de 51 ans en 1991. Elles taient invites
une vague prvalente de dpistage.
88
2.4.3. Rsultats
2.4.3.1. Variation du nombre de cancers selon la dure de la phase pr-clinique, la
participation et le risque de cancer
Taux dincidence annuels
Leffet de lavance au diagnostic tait observ par la prsence dun pic dincidence lors de la
mise en place du programme de dpistage (Figure 33). Plusieurs annes aprs le dbut du
programme de dpistage, les taux dincidence observs en prsence dun dpistage pour les
femmes ges de 50 69 ans restaient suprieurs ceux observs sans aucun dpistage. Les
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
taux dincidence moyens pour la priode 1997-2006 taient respectivement de 306,9 et 286,1
pour 100 000 en prsence et en labsence de dpistage.
Des taux dincidence suprieurs taient observs lors des premires annes de mise en place
du programme lorsque le temps moyen de sjour en phase pr-clinique tait de quatre annes
au lieu de trois annes. Cependant, les taux dincidence taient similaires plusieurs annes
aprs le dbut du programme de dpistage avec des taux dincidence denviron 250 pour
100 000 pour la priode 2000-2010 quel que soit le temps moyen de sjour en phase prclinique.
La valeur de la sensibilit de la mammographie avait un impact sur le taux dincidence au
cours du pic prvalent. Les taux dincidence respectifs en 1991 taient de 415 et 395 pour
100 000 pour une sensibilit de la mammographie de 90% et 80%. A distance du dbut du
programme de dpistage, la valeur de la sensibilit navait pas de consquence sur les taux
dincidence annuels puisquils taient similaires pour les deux valeurs de la sensibilit
considres, autour de 250 pour 100 000.
Laugmentation du taux de participation de 50% 80% au cours de la priode 1991-2006 a
conduit une augmentation du taux dincidence annuel. Les taux dincidence taient
respectivement de 252 et de 264 pour 100 000 lorsquon considrait que le taux de
participation restait constant 50% ou augmentait de 50% 80% au cours de la priode.
89
500
Taux d'incidence
200
300
400
100
0
100
Taux d'incidence
200
300
400
500
Figure 33. Simulation des taux dincidence annuels en fonction de la dure des phases pr-cliniques, de la
sensibilit de la mammographie et des taux de participation.
1980
1990
2000
2010
1980
1990
Age
2010
Absence de dpistage
Dpistage - se : 0,9
Dpistage - se : 0,8
1980
1990
2000
100
100
Taux d'incidence
200
300
400
Taux d'incidence
200
300
400
500
500
Absence de dpistage
Dpistage - Phase pr clinique moyenne : 4 ans
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
2000
Age
2010
Age
1980
1990
2000
2010
Age
Absence de dpistage
Dpistage - participation constante
Dpistage - augmentation de la participation
Absence de dpistage
Incidence cumule
Leffet de lavance au diagnostic sur lincidence cumule tait constat pendant la priode
dinvitation des femmes au dpistage. Les donnes provenant de deux cohortes, lune invite
au dpistage entre lge de 50 ans et 69 ans, et lautre non invite, montraient une incidence
cumule similaire lge de 50 ans (1,6%), puis une incidence cumule suprieure lge de
60 (4,3% versus 3,8%) et lge de 70 ans (6,8% versus 6,2%) dans la population invite au
dpistage. Dix annes aprs la fin de la priode des invitations au dpistage, lincidence
cumule tait de 8,0% pour les deux populations. Lorsque les temps de sjour des phases prcliniques suivaient des distributions exponentielles de moyenne trois ans, lincidence cumule
restait suprieure dans la cohorte de femmes invites au dpistage plusieurs annes aprs la
fin des participations (Figure 34).
Les incidences cumules calcules pour des dures moyennes des phases pr-cliniques de
trois ou quatre ans au cours de la priode dinvitations au dpistage taient trs proches : 4,3%
et 4,4% lge de 60 ans (Figure 34).
90
De mme, les incidences cumules calcules lge de 60 ans lorsque la sensibilit de la

mammographie tait de 80% ou 90% taient proches avec respectivement 4,3% et 4,2%.
Les donnes simules avec une participation au dpistage constante ou une augmentation de
la participation retrouvaient une incidence cumule lge de 60 ans de 4,3% et 4,4% (Figure
34).
.1
Incidence cumule
.05
0
0
0
20
40
60
80
100
20
40
Age
60
80
100
80
100
Age
Absence de dpistage
Dpistage - se : 0,9
Dpistage - se : 0,8
Incidence cumule
.05
Incidence cumule
.05
.1
.1
Absence de dpistage
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Incidence cumule
.05
.1
Figure 34. Simulation de lincidence cumule en fonction de la dure des phases pr-cliniques, de la
sensibilit, des taux de participation et du risque cumul de cancer au cours de la vie.
20
40
60
80
100
Age
20
40
60
Age
Absence de dpistage
Dpistage - augmentation de la participation
Risque constant
Augmentation du risque (1)
Augmentation du risque (2)
91
Taux de dtection
Les simulations des taux de dtection en vague prvalente passaient de 89,4 106,6 pour
10 000 lorsque le risque cumul de cancer au cours de la vie augmentait de 10% 12%
(Figure 35).
Les taux de dtection simuls taient suprieurs lorsque les phases pr-cliniques moyennes
taient de quatre ans au lieu de trois ans avec respectivement 89,4 et 71,0 cancers dpists
pour 10 000 mammographies de dpistage.
Lorsque la sensibilit de la mammographie tait de 90%, le taux de dtection tait de 89,4
alors quil tait de 80,2 pour 10 000 lorsque les donnes taient simules avec une sensibilit
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
de 80%.
En revanche, la valeur du taux de participation avait peu dinfluence sur la valeur du taux de
dtection : 89,4 lorsque la participation tait constante et 90,9 pour 10 000 lorsque la
participation augmentait entre 1991 et 2006.
Figure 35. Simulation des taux de dtection pour 10 000 mammographies de vague prvalente en fonction
du risque cumul de cancer, du temps de sjour en phase pr-clinique, de la sensibilit, et du taux de
participation.
Caractristiques du jeu de donnes tmoin : risque cumul 0,10 ; participation constante au dpistage ; phase prclinique moyenne de quatre ans ; sensibilit de 0,9.
Les taux de dtection simuls en vague incidente taient suprieurs lorsque le risque cumul
de cancer au cours de la vie tait suprieur (Figure 36). Un temps moyen de sjour en phase
pr-clinique de quatre ans entranait des taux de dtection en vague incidente suprieurs par
rapport un temps moyen de trois ans. En revanche, les valeurs du taux de participation et de
92
la sensibilit de la mammographie avaient peu dimpact sur les taux de dtection en vague
incidente.
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Figure 36. Simulation des taux de dtection pour 10 000 mammographies de vague incidente en fonction
du risque cumul de cancer, du temps de sjour en phase pr-clinique, de la sensibilit, et du taux de
participation.
Spcifications du jeu de donnes tmoin : risque cumul 0,12 ; participation constante au dpistage ; phase prclinique moyenne de quatre ans ; sensibilit de 0,9.

Mthode base sur les taux dincidence annuels
La mthode utilise, qui ne proposait pas dajustement pour prendre en compte lavance au
diagnostic en dehors de lexclusion des premires annes correspondant la mise en place du
dpistage, surestimait la valeur du surdiagnostic dans les diffrents scnarios (Tableau 12). La
surestimation tait la plus importante lorsque lon considrait que le risque cumul de cancer
avec les cohortes successives augmentait selon deux volutions linaires de pentes diffrentes
et que le taux de participation au dpistage augmentait au cours de la priode.
Des donnes simules sans cancers non volutifs conduisaient dans ce cas une estimation du
surdiagnostic denviron 20% de lensemble des cancers diagnostiqus.
Lorsque les donnes taient simules avec 20% de cancers non volutifs, lapplication de la
mthode retrouvait plus de 40% de surdiagnostic. Dans ce cas, la proportion relle de cancers
non volutifs parmi les femmes ges de 50 69 ans tait de 27%. Cette proportion tait
suprieure la proportion de cancers non volutifs parmi lensemble des cancers du sein
93
survenant au cours de la vie des femmes que nous avions fix 20%. En effet, lanalyse tait
restreinte la classe dge cible du dpistage, les femmes ges de 50 69 ans, et les cancers
non volutifs dbutant avant lge de 50 ans pouvaient tre dpists uniquement aprs 50 ans.
Mthode base sur lincidence cumule
Le surdiagnostic tait estim prcisment lorsque lincidence cumule tait calcule quatre
annes aprs la fin des invitations au dpistage et quon considrait un risque de cancer
constant avec les cohortes de naissances successives (Tableau 12). Lincidence cumule
calcule deux annes aprs la fin de la priode des invitations conduisait une surestimation
du surdiagnostic. Lorsque le risque de cancer augmentait avec les cohortes de naissance
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
successives, le surdiagnostic tait surestim mme si les cohortes contrle et dpistage

ntaient spares que de cinq ans.
Enfin, la mthode de Zahl et al.
85
surestimait la proportion de cancers non volutifs pour les
diffrents scnarios envisags. En labsence de cancers non volutifs, lestimation du

surdiagnostic tait denviron 8% lorsque les donnes taient simules avec un risque cumul
de cancer constant pour les diffrentes cohortes et une probabilit de participation constante.
Cette estimation tait denviron 18% lorsque la probabilit de participation augmentait et que
le risque cumul de cancer augmentait avec les cohortes de naissance successives.
94
Tableau 12. Estimation du surdiagnostic par des mthodes bases sur les taux dincidence annuels et lincidence cumule, sur des donnes simules.
Mthode du taux dincidence
Mthode de lincidence
Mthode de lincidence cumule 1
annuel
cumule 2
A deux annes
A quatre annes
Valeur relle
Estimation
Valeur relle
Estimation
Valeur relle
Estimation
Valeur relle
Estimation
moyenne
moyenne
moyenne
moyenne
moyenne
moyenne
moyenne
moyenne
Donnes 1
0,0
7,8
0,0
12,0
0,0
3,1
0,0
8,1
Donnes 2
25,6
31,4
38,5
46,2
34,3
38,5
13,0
17,5
Donnes 3
0,0
11,8
0,0
13,1
0,0
7,0
0,0
9,4
Donnes 4
26,9
35,4
39,0
46,6
34,7
39,0
12,6
20,5
Donnes 5
Augmentation du
risque (1)
Participation constante Donnes 6
0,0
8,8
0,0
18,2
0,0
12,5
0,0
11,4
25,7
32,1
38,7
49,3
34,5
42,1
13,2
21,4
Donnes 7
0,0
13,0
0,0
18,3
0,0
12,4
0,0
13,6
Donnes 8
27,0
36,5
39,0
50,1
34,8
43,0
12,8
23,8
0,0
17,0
0,0
15,0
0,0
9,1
0,0
15,3
25,8
39,0
38,7
48,0
34,4
40,7
13,2
24,9
Donnes 11
0,0
21,0
0,0
15,4
0,0
9,4
0,0
17,6
Donnes 12
27,1
42,2
39,1
48,2
34,9
40,8
12,6
27,5
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Risque constant
Participation
constante
Risque constant
Participation en
augmentation
Augmentation du
risque (1)
Participation en
augmentation
Donnes 9
Augmentation du
risque (2)
Participation constante Donnes 10
Augmentation du
risque (2)
Participation en
augmentation
95
2.4.4. Discussion
Les rsultats ont permis de mettre en vidence les principaux biais selon le type de mthode
ainsi que leurs principales limites.
Les rsultats mettent en vidence trois points prendre en compte pour estimer le
surdiagnostic avec des mthodes bases sur les taux dincidence annuels.
Le premier point qui a t dbattu dans la littrature concerne lajustement pour lavance au
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
diagnostic. Zahl et al. 106 considraient que lexclusion de la vague prvalente de dpistage et
une ventuelle correction lorsque lincidence observe dans la classe dge immdiatement
suprieure la classe dge cible du dpistage tait infrieure lincidence attendue taient
suffisantes pour prendre en compte lavance au diagnostic. Biesheuvel et al.
70
recommandaient de raliser un ajustement supplmentaire. Ces donnes simules confirment

la ncessit dexclure des analyses les annes correspondant la mise en place du programme
lorsquon estime le surdiagnostic. En effet, les taux dincidence annuels au cours de cette
priode de mise en place variaient de faon importante en fonction de la sensibilit de la
mammographie, de la dure des phases pr-cliniques, et de la participation au dpistage. Cela
impliquerait que les dures des phases pr-cliniques et la sensibilit de la mammographie
soient estimes prcisment si lon voulait utiliser ce type de donnes pour estimer le
surdiagnostic.
En revanche, les taux dincidence annuels calculs plusieurs annes aprs la mise en place du
dpistage taient suprieurs aux taux dincidence en labsence de dpistage mais variaient peu
selon la dure de la phase pr-clinique (moyenne de trois ans ou quatre ans) et la sensibilit de
la mammographie. Un ajustement supplmentaire pour lavance au diagnostic reste ncessaire
mme si lon utilise les taux dincidence distance de la mise en place du dpistage.
96
Le deuxime point concerne le taux de participation au dpistage. Ce taux de participation est
rarement pris en compte par les tudes utilisant les taux dincidence annuels. Selon les pays et
les rgions, la participation au programme de dpistage a augment au cours des annes
82
Lanalyse des donnes simules a montr quune augmentation de la participation au

dpistage entranait une surestimation du surdiagnostic en raison du phnomne de lavance
au diagnostic qui est amplifi mesure que la participation augmentait.
Incidence attendue sans dpistage
Enfin, labsence de groupe contrle identifiable et prsentant les mmes caractristiques que
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
le groupe dpistage dans la population gnrale pose le problme de lestimation de

lincidence en labsence de dpistage. Les mthodes consistant extrapoler la tendance de
lincidence au cours des annes prcdant la mise en place du dpistage reposent sur
lhypothse forte dune tendance linaire de lincidence. Lorsque lon simulait des donnes
avec un risque cumul de cancer au cours de la vie qui augmentait linairement avec les
annes de naissance selon deux pentes diffrentes, lapplication dune telle mthode
conduisait une estimation baise du surdiagnostic. La prise en compte de lincertitude de
cette estimation de lincidence en labsence de dpistage est donc ncessaire.
Donnes ncessaires
Les donnes ncessaires lutilisation de cette mthode sont facilement accessibles puisquil
suffit dutiliser les taux dincidence annuels de cancer du sein qui sont disponibles dans
lensemble des zones gographiques couvertes par un registre du cancer.
Conclusion
Des ajustements pour lvolution de la participation au dpistage et pour lavance au
diagnostic sont ncessaires mais la principale limite de ce type de mthode est lestimation de
lincidence en labsence de dpistage.
97
2.4.4.2. Mthodes bases sur lincidence cumule

Leffet de lavance au diagnostic est pris en compte de faon adquate et simple en calculant
lincidence cumule plusieurs annes aprs la fin des invitations au dpistage.
Les donnes simules avec une augmentation linaire de la participation au dpistage de 50%
en 1991 80% en 2006 au cours des annes ne biaisent pas lestimation du surdiagnostic.
Risque cumul de cancer sans dpistage
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Lestimation du risque cumul de cancer en labsence de dpistage est facile dans le cadre
dun essai randomis dans lequel la cohorte contrle nest pas invite participer au
dpistage. En revanche, lidentification dune cohorte contrle est dlicate dans la population
gnrale en raison de la dissmination importante du dpistage par mammographie, quil soit
ralis dans le cadre du dpistage organis ou individuel. Lincidence cumule dans la cohorte
contrle doit donc tre estime, ce qui pose le problme de la validit de cette estimation qui
peut entraner des biais importants dans lestimation du surdiagnostic. Une solution retenue
par certains auteurs est la comparaison de deux cohortes de femmes dannes de naissance
diffrentes mais assez proches. La cohorte la plus ancienne nayant pas particip au dpistage
puisquil ntait pas encore mis en place lorsque les femmes de cette cohorte taient dans la
classe dge cible. La simulation de donnes a montr que deux cohortes loignes seulement
de cinq ans pouvaient avoir des risques de cancer suffisamment diffrents pour entraner un
biais dans lestimation du surdiagnostic.
Donnes ncessaires
Cette mthode ncessite de calculer lincidence cumule de cancer du sein plusieurs annes
aprs la fin des invitations au dpistage. En pratique, la disponibilit de ces donnes est
limite en dehors des essais randomiss en raison de limportance du dpistage individuel, y
compris pour les femmes plus ges que la classe dge cible du dpistage.
98
Conclusion
Les deux principales limites de la mthode sont dune part la ncessit dobtenir une
estimation prcise du nombre de cancers en labsence de dpistage, et dautre part de calculer
lincidence cumule plusieurs annes aprs larrt de la participation au dpistage, ce qui est
dlicat en dehors dun essai randomis.
2.4.4.3. Mthodes bases sur les taux de dtection
Avance au diagnostic, participation au dpistage et risque de cancer sans dpistage
Les donnes simules ont montr que les taux de dtection varient de faon importante en
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
fonction du risque cumul de cancer au cours de la vie, de la dure de la phase pr-clinique, et

de la sensibilit de la mammographie. Lestimation prcise de ces diffrents paramtres est
donc ncessaire pour obtenir une estimation non biaise du surdiagnostic.
Donnes ncessaires
Une difficult rencontre dans la mise en uvre de cette mthode concerne lidentification du
caractre prvalent ou incident de la vague de participation. La ralisation frquente de
mammographie dans le cadre dun dpistage individuel avant lge de 50 ans, qui ne fait pas
lobjet dun enregistrement systmatique, rend difficile la distinction entre les premires
participations au programme de dpistage organis et les premires participations au
dpistage, quil soit organis ou individuel. La consquence est une sous-estimation du taux
de dtection rel en vague prvalente ce qui peut biaiser lestimation du surdiagnostic.
99
3. La participation des femmes au dpistage aprs un

rsultat faux positif
3.1.
Contexte
Frquence des rsultats faux positifs

Les donnes du programme national franais de dpistage organis pour lanne 2008
retrouvaient 4,6% de rsultats faux positifs parmi lensemble des mammographies ralises 44.
Les rsultats faux positifs reprsentaient 6,5% de lensemble des mammographies ralises
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
dans une cohorte de femmes amricaines ayant particip en moyenne quatre

mammographies entre 1984 et 1994 107. La proportion de rsultats faux positifs parmi 83 416
femmes norvgiennes ayant particip trois vagues de dpistage
108
tait de 3,5%, 2,2% et
2,0% respectivement pour les premires, deuximes et troisimes vagues de participation.

A partir des donnes de trois vagues de participation au dpistage du cancer du sein dans le
programme norvgien, le risque cumul de rsultat faux positif en considrant une
participation biannuelle au cours dune priode de 20 annes a t estim 21%
108
. Une
tude de cohorte amricaine concernant 2400 femmes ayant pass une mammographie en
moyenne tous les deux ans pendant 10 ans retrouvait un risque cumul de rsultat faux positif
de 49% 107.
Consquence dun rsultat faux positif
Les consquences des mammographies faussement positives incluent lanxit gnre
court terme ainsi que des proccupations plus long terme propos du cancer du sein
45;49
Les rsultats de la littrature concernant la participation des femmes aprs un rsultat faux
positif lors dune mammographie sont discordants. Une mta-analyse de 12 tudes na pas
retrouv de relation significative entre le fait davoir reu un rsultat faux positif lors dune
mammographie et la participation lors de la prochaine vague de dpistage pour une population
100
de femmes europennes, une moins bonne participation pour une population de femmes
canadiennes, et en revanche une meilleure participation aux Etats-Unis 45.
Diffrentes procdures diagnostiques peuvent tre ralises lorsquune mammographie est
considre positive : des investigations radiologiques complmentaires immdiates, un suivi
clinique et radiologique court terme, ou une biopsie pour analyse anatomopathologique.
Objectif
Nous avons compar dans cette analyse la participation ultrieure au programme de dpistage
organis des femmes qui avaient eu un rsultat ngatif lors dune mammographie et de celles
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
qui avaient eu un rsultat faux positif. De faon plus spcifique, lobjectif tait dtudier pour
les femmes qui avaient reu un rsultat faux positif les diffrences de participation ultrieure
selon la classification ACR des mammographies.
3.2.
Mthodes
3.2.1. Classification ACR

La classification ACR (American College of Radiology) servait classer les mammographies
109
. Les mammographies classes ACR 1 (normales) ou 2 (anomalies bnignes) taient
considres comme ngatives. Un suivi clinique et radiologique pendant six mois tait
propos aux femmes qui avaient une mammographie classe ACR 3 (forte probabilit de
lsion bnigne). Une biopsie tait recommande pour les femmes qui avaient une
mammographie classe ACR 4 (anomalie suspecte) ou 5 (anomalie maligne). Seules les
mammographies classes ACR 1 ou 2 par le premier lecteur taient relues par un deuxime
lecteur. Les mammographies taient classes dans la catgorie 0 lorsque le deuxime
radiologue avait besoin de clichs supplmentaires pour pouvoir la classer dfinitivement.
101
3.2.2. Population tudie

Les analyses ont concern les participantes au programme de dpistage entre janvier 2002 et
dcembre 2003 qui avaient reu un rsultat ngatif ou faux positif. Les mammographies
ngatives taient celles classes ACR 1 ou 2 tandis que les faux positifs correspondaient aux
mammographies classes ACR 0, 3, 4 ou 5 dont les examens complmentaires avaient exclus
le diagnostic de cancer. Parmi les femmes qui avaient eu une mammographie index classe
positive et qui avaient t invites la vague suivante, 6,8% ont t perdues de vue. Ces
mammographies ont t considres comme tant des faux positifs puisquaucun cancer na
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
t enregistr par le registre jusqu la date de la prochaine invitation de ces femmes.

La participation la vague de dpistage suivante a t estime aprs exclusion des femmes
qui avaient dpass la limite dge du programme de dpistage (plus de 75 ans), qui avaient
dmnag hors de lIsre, qui avaient dclar avoir particip au dpistage individuel, chez qui
un cancer de lintervalle avait t diagnostiqu, ou qui taient dcdes (Figure 37). La base
de donnes des invitations tait actualise tous les trois mois partir des donnes de
lassurance maladie. Par ailleurs les femmes pouvaient expliquer les raisons de leur refus de
participer en compltant et en retournant un questionnaire envoy avec la lettre dinvitation.
102
Figure 37. Participation des femmes au dpistage aprs un rsultat faux positif : population tudie.
Mammographie index de dpistage
(n = 21 299)
Mammographie ininterprtable (n = 7)
Cancer du sein confirm histologiquement (n = 188)
Classification ACR de la mammographie index (n = 21 104):
12 (n = 19 601)
0 (n = 236)
3 (n = 1049)
45 (n = 218)
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Femmes exclues (n = 3031)

Dmnagement hors de lIsre, Age >74,
Dclaration dune mammographie de dpistage
individuelle, Dcdes, Autres (n= 2986)
Cancer du sein de lintervalle (n = 45)
Population 1
Femmes invites la vague suivante de dpistage (n = 18 073):
Participation (n = 14 476)
Non participation (n = 3597)
Cancer du sein confirm histologiquement (n = 93)
Femmes exclues (n =2841)
Dmnagement hors de lIsre, Age >74,
Dclaration dune mammographie de dpistage
individuelle, Dcdes (n =2830)
Cancer du sein de lintervalle (n = 11)
Population 2
Femmes invites la deuxime vague de dpistage (n = 15 139):
Participation (n = 13 788)
Non participation (n = 1351)
3.2.3. Enregistrement des donnes

LOffice De Lutte contre le Cancer enregistrait en routine les informations sur les
participantes au programme de dpistage organis : ge, participation antrieure au
programme de dpistage organis, rsultats de la mammographie classs daprs la
classification ACR, et les rsultats du bilan diagnostique lorsquil tait ralis.
103
3.2.4. Analyses statistiques

Le critre de jugement principal tait la participation lors de la vague suivante de dpistage
(prvue dans les deux annes aprs la participation index). Le critre de jugement secondaire
tait la participation lors dau moins une des deux prochaines invitations. Les deux
populations tudies correspondant ces deux critres de jugement sont prcises dans la
figure 37.
Les taux de participation ont t calculs sparment selon la classification ACR de la
mammographie index : 0, 12, 3, et 45. Les intervalles de confiance 95% des taux de
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
participation ont t calculs en utilisant une distribution binomiale.

La participation ultrieure a t tudie avec une rgression logistique qui comparait la
participation des femmes ayant eu une mammographie classe ACR 0, 3, ou 45 par rapport
celles ayant eu une mammographie classe ACR 12. Les odds ratios taient ajusts sur lge
et sur une participation prcdente au dpistage organis.
3.3.
Rsultats
3.3.1. Caractristiques de la population

Un total de 21 299 femmes ont particip au programme de dpistage entre janvier 2002 et
dcembre 2003, et 19 601 ont reu une mammographie ngative (classe ACR 12), 1503 ont
reu un rsultat faux positif (classe ACR 0, 3, ou 45), et 188 ont eu un cancer dpist,
tandis que sept mammographies taient techniquement insuffisantes (Figure 37). La
population tudie comprenait 18 073 femmes ligibles pour participer la vague suivante du
dpistage, et 15 139 femmes ligibles pour participer aux deux vagues suivantes du dpistage.
La rpartition des classes dge diffrait selon la catgorie ACR de la mammographie index,
de mme que lantcdent de mammographie de dpistage aussi bien pour la population des
femmes ligibles la vague suivante de dpistage (Tableau 13), que pour la population des
femmes ligibles aux deux vagues suivantes de dpistage (Tableau 14).
104
Parmi les 18 073 femmes ligibles pour participer la vague suivante du dpistage, 1127
(6,2%) ont reu un rsultat faux positif lors de la mammographie index : 191 (1,1%) ACR 0,
789 (4,4%) ACR 3, et 147 (0,8%) ACR 4-5. Un total de 16 946 femmes (93,8%) a reu un
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
rsultat ngatif lors de la mammographie index (ACR 1-2) (Tableau 16).

Tableau 13. Comparaison des caractristiques des femmes ligibles pour participer la vague suivante de
dpistage organis (n = 18 073) selon la catgorie ACR de la mammographie index.
Catgorie ACR de la mammographie index
p
0
1-2
3
4-5
(n = 191)
(n = 16 946)
(n = 789)
(n = 147)
Age, n (%)
50-54
66
(34,5%)
4909
(29,0%)
279
(35,4)
53
(36,0%) 0,005
55-59
34
(17,8%)
3083
(18,2%)
150
(19,0)
25
(17,0%)
60-64
35
(18,3%)
3729
(22,0%)
165
(20,9)
28
(19,1%)
65-69
31
(16,2%)
2837
(16,7%)
104
(13,2)
18
(12,2%)
70-74
25
(13,1%)
2388
(14,1%)
91
(11,5)
23
(15,6%)
50-74
191
(100,0%) 16946
(100,0%)
789
(100,0%)
147
(100,0%)
Antcdent de
114
(59,7%)
1044
(61,6%)
383
(48,5%)
83
(56,5%) 0,000
mammographie,
n (%)
Tableau 14. Comparaison des caractristiques des femmes ligibles pour participer aux deux vagues
suivantes de dpistage organis (n = 15 139) selon la catgorie ACR de la mammographie index.
Catgorie ACR de la mammographie index
p
0
1-2
3
4-5
(n = 155)
(n = 14 210)
(n = 653)
(n = 121)
Age, n (%)
50-54
57
(36,8%)
4433
(31,2%)
249
(38,1%)
46
(38,0%) 0,006
55-59
31
(20,0%)
2766
(19,5%)
132
(20,2%)
22
(18,2%)
60-64
31
(20,0%)
3415
(24,0%)
149
(22,8%)
26
(21,6%)
65-69
27
(17,4%)
2599
(18,3%)
89
(13,6%)
16
(13,2%)
70-74
9
(5,8%)
997
(7,0%)
34
(5,2%)
11
(9,1%)
50-74
155
(100,0%) 14210
(100,0%)
653
(100,0%)
121
(100,0%)
Antcdent de
89
(57,4%)
8562
(60,2%)
305
(46,7%)
66
(54,6%) 0,000
mammographie,
n (%)
3.3.2. Participation lors de la vague suivante de dpistage

Les taux de participation lors de la vague suivante du dpistage taient respectivement de
72,9% (IC 95% : 70,2% ; 75,5%) et 80,6% (IC 95% : 80,0% ; 81,2%) pour les femmes qui
avaient reu un rsultat de mammographie faux positif et ngatif. Lodds ratio associ la
participation ultrieure tait de 0,65 (IC 95% : 0,57 ; 0,75) pour les femmes qui avaient eu un
rsultat faux positif par rapport celles qui avaient eu un rsultat ngatif. Les taux de
participation taient plus faibles pour les femmes qui avaient eu des mammographies classes
105
ACR 0, 3 ou 4-5 par rapport celles qui avaient une mammographie classe ACR 1-2
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
(Tableau 15).
Tableau 15. Participation lors de la vague suivante de dpistage (n = 18 073).
Nombre de
Participation
femmes ligibles
effectif
% (IC 95%)
Classification ACR de la
mammographie index
0
191
133
69,6 (62,6 ; 76,0)
1-2
16 946
13 654
80,6 (80,0 ; 81,2)
3
789
586
74,3 (71,1 ; 77,3)
4-5
147
103
70,1 (62,0 ; 77,3)
Classes dge
50-54
5 307
4 012
75,6 (74,4 ; 76,7)
55-59
3 292
2 677
81,3 (79,9 ; 82,6)
60-64
3 957
3 365
85,0 (83,9 ; 86,1)
65-69
2 990
2 527
84,5 (83,2 ; 85,8)
70-74
2 527
1 895
75,0 (73,3 ; 76,7)
Antcdent de
mammographie
Non
7 053
5 165
73,2 (72,2 ; 74,3)
Oui
11 020
9 311
84,5 (83,8 ; 85,2)
p
0,000
0,000
0,000
Aprs ajustement sur lge et sur la participation antrieure au programme de dpistage

organis, avoir reu une mammographie classe ACR 0, 3 ou 4-5 tait associ une moindre
probabilit de participer la vague suivante de dpistage (Tableau 16). Leffet tait le mme
pour les femmes qui avaient dj particip au programme de dpistage que pour celles qui
participaient pour la premire fois.
Pour les classes dge (Tableau 16), les valeurs des odds ratios ajusts associs la
participation lors de la vague suivante de dpistage taient infrieures aux valeurs non
ajustes. La prise en compte dans lanalyse multivarie de lantcdent de mammographie,
qui tait associ une meilleure participation lors de la vague suivante de dpistage,
expliquait en partie ce rsultat puisque la proportion de femmes ayant dj particip au
dpistage organis augmentait avec les classes dge successives.
106
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Tableau 16. Odds ratios non ajusts et ajusts (intervalle de confiance 95%) de la participation lors de la
vague suivante de dpistage (n = 18 073).
Participation lors de la vague suivante de dpistage
(n = 18 073)
OR non ajust
OR ajust
(IC 95%)
(IC 95%)
Catgorie ACR de la mammographie
index
1-2
1
1
0
0,5
(0,4 ; 0,8)
0,6
(0,4 ; 0,8)
3
0,7
(0,6 ; 0,8)
0,8
(0,6 ; 0,9)
4-5
0,6
(0,4 ; 0,8)
0,6
(0,4 ; 0,8)
Antcdent de mammographie
Non
1
1
Oui
2,0
(1,8 ; 2,1)
2,1
(1,9 ; 2,2)
Classes dge
50-54
1
1
55-59
1,4
(1,3 ; 1,6)
1,0
(0,9 ; 1,1)
60-64
1,8
(1,6 ; 2,0)
1,2
(1,1 ; 1,4)
65-69
1,8
(1,6 ; 2,0)
1,1
(1,0 ; 1,3)
70-74
1,0
(0,9 ; 1,1)
0,6
(0,5 ; 0,7)
3.3.3. Participation lors dune des deux vagues suivantes de dpistage

Lorsque lanalyse a t restreinte aux 15 139 femmes ligibles aux deux vagues suivantes de
dpistage, les taux de participation taient de 87,8% (IC95% : 85,6% ; 89,9%) pour les
femmes qui avaient eu un rsultat faux positif et 91,3% (IC95% : 90,8% ; 91,7%) pour celles
qui avaient eu un rsultat ngatif (Tableau 17). En analyse multivarie, avoir reu un rsultat
de mammographie class ACR 0 ou 4-5 restait associ une participation plus faible lors dau
moins une des deux vagues suivantes de dpistage (Tableau 18).
Tableau 17. Participation lors dune des deux vagues suivantes de dpistage (n = 15 139).
Nombre de
Participation
femmes ligibles
effectif
% (IC 95%)
mammographie index
0
155
132
85,2 (78,6 ; 90,4)
1-2
14 210
12 972
91,3 (90,8 ; 91,7)
3
653
582
89,1 (86,5 ; 91,4)
4-5
121
102
84,3 (76,6 ; 90,3)
Classes dge
50-54
4 785
4 260
89,0 (88,1 ; 89,9)
55-59
2 951
2 699
91,5 (90,4 ; 92,4)
60-64
3 621
3 369
93,0 (92,2 ; 93,8)
65-69
2 731
2 534
92,8 (91,8 ; 93,7)
70-74
1 051
926
88,1 (86,0 ; 90,0)
Antcdent de
mammographie
Non
6 117
5 326
87,1 (86,2 ; 87,9)
Oui
9 022
8 462
93,8 (93,3 ; 94,3)
107
p
0,001
0,000
0,000
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Tableau 18. Odds ratios non ajusts et ajusts (intervalle de confiance 95%) de la participation lors des
deux vagues suivantes de dpistage (n = 15 139).
Participation lors dune des deux vagues suivantes de
dpistage (n = 15 139)
OR non ajust
OR ajust
(IC 95%)
(IC 95%)
mammographie index
1-2
1
1
0
0,5
(0,4 ; 0,9)
0,5
(0,3 ; 0,9)
3
0,8
(0,6 ; 1,0)
0,9
(0,7 ; 1,1)
4-5
0,5
(0,3 ; 0,8)
0,5
(0,3 ; 0,9)
Non
1
1
Oui
2,2
(2,0 ; 2,5)
2,4
(2,1 ; 2,8)
Classes dge
50-54
1
1
55-59
1,3
(1,1 ; 1,5)
0,9
(0,8 ; 1,1)
60-64
1,6
(1,4 ; 1,9)
1,0
(0,8 ; 1,2)
65-69
1,6
(1,3 ; 1,9)
0,9
(0,8 ; 1,1)
70-74
0,9
(0,7 ; 1,1)
0,5
(0,4 ; 0,6)
3.4.
Discussion
Cette tude montre quun rsultat faux positif lors dune mammographie de dpistage tait
associ une probabilit moins importante de participer la vague suivante du programme de
dpistage organis. En revanche, nous navons pas mis en vidence de diffrence
statistiquement significative de participation en fonction de la catgorie ACR de la
mammographie dont le rsultat tait faux positif.
3.4.1. Participation selon le rsultat ngatif ou faux positif de la mammographie
Dans notre tude, la participation au programme de dpistage lors de la vague suivante tait
de 72,9% parmi les femmes qui avaient reu un rsultat faux positif. Les comparaisons
internationales retrouvent des participations variant de 27% 52% au Canada
110;111
, 63%
87% aux Etats-Unis 112;113, et de 73% 95% en Europe 114;115. Les diffrences gographiques
de participation lors de la vague suivante de dpistage peuvent sexpliquer par le niveau
global de participation au programme de dpistage, par la dure de lintervalle entre deux
vagues, et par les procdures qui ont permis dcarter le diagnostic de cancer 45. Enfin, on ne
peut exclure que des diffrences rgionales de participation aprs une participation index
refltent une htrognit de pratique du dpistage individuel 116;117.
108
Par rapport aux femmes qui avaient reu un rsultat ngatif lors dune mammographie, avoir
reu un rsultat faux positif tait associ un odds ratio de participation la vague suivante
de 0,6.
Les rsultats obtenus par une mta-analyse dtudes europennes ne montraient pas de
relation entre le fait de recevoir un rsultat de mammographie faux positif ou ngatif et la
participation ultrieure au dpistage. Cependant ces tudes portaient sur des participations au
dpistage dans les annes 1990 avec diffrentes priodicits des invitations, diffrentes
classes dge cibles, diffrents taux de participation, ce qui pourrait expliquer en partie ces
rsultats discordants. De plus, la perception du dpistage pourrait avoir volu diffremment
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
au cours des dernires dcennies parmi les femmes qui ont reu des rsultats de
mammographie ngatifs ou faux positifs.
Leffet dun rsultat faux positif sur la participation au dpistage lors de la vague suivante
pourrait galement dpendre de lattitude gnrale des femmes envers le dpistage. En effet,
des taux de participation levs refltent une confiance suprieure dans lintrt du dpistage
organis. De faon intressante, les taux de participation globaux dans notre tude taient de
23,2%, 33,0%, 41,5% et 44,0% en 2004, 2005, 2006, et 2007, respectivement. Cette
augmentation de la participation au programme de dpistage organis a t concomitante de la
ralisation de campagnes nationales de promotion du dpistage. Plusieurs pays europens
prsentaient un niveau de participation et des taux de participation lors de la vague suivante
suprieurs ceux retrouvs dans lIsre 114;118;119 ce qui suggre que le dpistage organis tait
de manire gnrale mieux accept quen France.
Plusieurs tudes se sont intresses aux consquences psychologiques court et long terme
dun rsultat faux positif lors dune mammographie de dpistage
45
. Leurs rsultats sont
divergents et la relation entre les effets psychologiques dun rsultat faux positif lors dune
mammographie et la participation lors dune vague suivante de dpistage nest pas tablie.
Cependant, plusieurs auteurs ont mis lhypothse quune anxit importante augmente la
109
motivation des femmes pour participer au dpistage
120;121
alors quun manque de confiance
dans la mammographie et la crainte du diagnostic dun cancer ou dun traitement mutilant

(mastectomie) diminuent la participation ultrieure au dpistage 45;49.
3.4.2. Participation selon la procdure diagnostique utilise
Plusieurs explications sont possibles devant la constatation dodds comparables associs la
participation lors de la vague suivante de dpistage pour les diffrentes catgories ACR des
mammographies dont le rsultat tait faux positif.
Cette observation peut suggrer quun rsultat faux positif entrane une participation moindre
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
lors de la vague suivante de dpistage, indpendamment du bilan diagnostique qui a t

ralis pour exclure le diagnostic de cancer. Des tudes antrieures ont rapport une
participation comparable lors de la vague suivante de dpistage pour les rsultats faux positifs
de la mammographie qui avaient ncessit la ralisation dune imagerie complmentaire,
dune cyto-ponction, ou dune biopsie chirurgicale 114;122. Cependant, ces tudes navaient pas
mis en vidence de diffrence de participation lors de la vague suivante de dpistage entre les
femmes qui avaient eu un rsultat ngatif ou faux positif.
Des diffrences dans les caractristiques des femmes ont pu agir comme des facteurs de
confusion de nos rsultats. Ceci est cependant peu probable en raison du calcul dodds ratios
ajusts pour lge et lantcdent de participation au dpistage, qui sont des dterminants
importants de la participation au dpistage
112
. Des facteurs de confusion non mesurs et non
pris en compte dans notre analyse ne peuvent cependant pas tre formellement exclus.
Notre tude navait peut-tre pas la puissance ncessaire afin de pouvoir mettre en vidence
des diffrences de participation parmi les femmes qui avaient eu des mammographies classes
dans les diffrentes catgories ACR en raison du nombre limit de rsultats faux positifs.
110
3.4.3. Limites
Tout dabord, la non participation lors de la vague suivante de dpistage pourrait tre
explique par le dcs ou un dmnagement hors du dpartement de lIsre. Il est peu
probable que nos estimations soient concernes par ce biais puisque les analyses ont t
limites aux femmes qui ont t rinvites et que la base de donnes tait actualise
rgulirement partir des donnes de lassurance maladie. De plus les femmes ou leurs
proches pouvaient expliquer leur non participation en renvoyant un questionnaire postal.
La pratique du dpistage individuel peut expliquer en partie les diffrences de participation
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
constate. Cette information a t enregistre partiellement par les questionnaires postaux et

les femmes qui dclaraient avoir particip au dpistage individuel ont t retires des
analyses.
Il aurait t intressant de conduire des entretiens auprs des femmes qui avaient reu un
rsultat faux positif dans le but de connatre les motivations lorigine de leur non
participation la vague suivante de dpistage. Ceci na pas pu tre ralis en raison du
schma rtrospectif de ltude.
Le taux de participation au dpistage distingue notre tude des tudes prcdemment publies
et nos rsultats pourraient ne pas tre gnralisables aux programmes de dpistage dans
lesquels les taux de participation sont plus levs.
3.5.
Conclusion
Lexclusion du diagnostic de cancer du sein aprs la ralisation dune imagerie

complmentaire, dun suivi clinique ou radiologique, ou dune biopsie chirurgicale est
associe une participation moins importante lors de la vague suivante de dpistage par
rapport aux femmes qui avaient reu un rsultat ngatif lors dune mammographie de
dpistage. Des tudes complmentaires devraient clarifier la participation lors dau moins une
des deux vagues suivantes de dpistage pour les femmes qui ont ncessit un suivi clinique et
111
radiologique pour exclure le diagnostic de cancer. Le nombre limit de femmes concernes

suggrait en effet un possible dfaut de puissance statistique.
Des tudes qualitatives seraient souhaitables pour prciser les motifs de non participation lors
de la vague suivante de dpistage. Cependant, un suivi spcifique devrait tre propos aux
femmes qui ont reu un rsultat faux positif lors dune mammographie de dpistage dans
lobjectif daugmenter la participation ultrieure au programme. Des procdures de dpistage
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
de qualit sont indispensables afin de maintenir un faible nombre de rsultats faux positifs.
112
4. Evaluation de lincidence des cancers de lintervalle

aprs lintroduction de la mammographie de dpistage
deux incidences
4.1.
Contexte
4.1.1. Les cancers de lintervalle

Les cancers de lintervalle sont des cancers diagnostiqus dans lintervalle entre deux
invitations au dpistage, et aprs une mammographie de dpistage dont le rsultat tait
ngatif.
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Ces cancers prsentent des caractristiques diffrentes des cancers dpists, avec par exemple
une taille suprieure et davantage de tumeurs de grade trois
46;123
. Les cancers de lintervalle
sont traits de faon plus agressive que les cancers dpists avec plus souvent de la
chimiothrapie ou de la radiothrapie 123.
Ils peuvent correspondre aux rsultats faux ngatifs de la mammographie (cancers occultes ou
cancers non dtects par le radiologue) ou tre des cancers qui ont dbut aprs la
participation au dpistage. Lincidence des cancers de lintervalle varie selon la sensibilit de
la mammographie et la dure de lintervalle entre deux invitations 46.
Ils font donc partie des critres defficacit dun programme de dpistage avec pour objectif
de minimiser leur incidence 19.
4.1.2. Problmatique
Le protocole du dpistage organis du cancer du sein dans le dpartement de lIsre a chang
depuis son introduction en 1991. Notamment, le nombre de clichs raliss par sein est pass
dun seul deux. Un essai randomis
124
anglais a montr que la ralisation de deux clichs
par sein au lieu dun seul a permis daugmenter les taux de dtection des cancers mais
limpact sur lincidence des cancers de lintervalle de ce changement de protocole et de
lajout dun deuxime clich par sein na pas t tudi.
113
4.2.
Mthodes
4.2.1. Population tudie

Les analyses ont port sur les femmes ges de 50 69 ans qui ont particip au programme de
dpistage organis du cancer du sein dans lIsre entre le 1er janvier 1994 et le 31 dcembre
2004. Les femmes ges de 70 74 ans ont t exclues puisquelles ntaient pas concernes
par les anciennes modalits du protocole de dpistage qui se limitaient aux femmes ges de
50 69 ans. Les carcinomes lobulaires in situ, les sarcomes et les lymphomes ont t exclus
des analyses.
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
4.2.2. Procdures de dpistage

Deux procdures de dpistage diffrentes ont t utilises au cours de la priode tudie.
Entre 1994 et 1999, le programme comprenait un seul clich oblique externe pour les femmes
ges de 50 69 ans 16. Entre 2000 et 2004, des mammographies avec deux clichs par sein
(incidence craniocaudale et oblique externe) ont t ralises. En 2002, le programme a t
tendu aux femmes ges de 50 74 ans, un examen clinique des seins a t ajout, et la
priodicit des invitations est passe de 30 24 mois en conformit avec le protocole national
de dpistage du cancer du sein 17.
Pour lensemble de la priode tudie, les mammographies taient ralises par des
radiologues forms la lecture des mammographies de dpistage et taient lues de faon
indpendante par deux radiologues diffrents.
Chaque mammographie tait classe selon lAmerican College of Radiology criteria (ACR)
drive de la classification Breast Imaging Reporting and Data Systems
109
. Une
mammographie classe dans les catgories 3, 4, ou 5 tait considre comme positive et

ncessitait un bilan complmentaire (ACR 4 ou 5) ou une surveillance (ACR 3).
Entre 1994 et 1999, les femmes ayant particip au programme de dpistage taient rappeles
pour la ralisation dun bilan complmentaire si la mammographie tait considre comme
114
positive par les deux radiologues ou par un troisime radiologue en cas de rsultats
discordants.
Entre 2002 et 2004, le protocole de dpistage considrait que la ralisation dun bilan tait
ncessaire si une mammographie tait considre comme positive par au moins un des deux
radiologues. Un bilan diagnostique pouvait tre ralis immdiatement lorsquune
mammographie tait considre comme positive par le premier radiologue. Le rappel des
femmes ayant particip au dpistage ne concernait donc que les femmes ayant eu une
mammographie considre normale en premire lecture et considre positive en deuxime
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
lecture.
4.2.3. Enregistrement des donnes
Les cancers de lintervalle ont t identifis en croisant les donnes du Registre du Cancer de
lIsre concernant lensemble des cancers enregistrs parmi les habitants de lIsre, et celles
de lOffice de Lutte contre le Cancer qui permettaient didentifier les cancers dpists dans le
cadre du programme organis. Tous les cancers de lintervalle ont t valids par une revue
rtrospective des dossiers. La transmission des donnes entre lODLC et le registre du cancer
de lIsre a t ralise aprs lobtention dun accord de la Commission Nationale de
lInformatique et des Liberts.
4.2.4. Analyses statistiques
Le critre de jugement principal tait la survenue de cancers de lintervalle in situ ou invasif,
diagnostiqus dans les 24 mois suivant une participation au dpistage qui navait pas abouti
la dtection dun cancer. Ce dlai a t choisi pour prendre en compte le raccourcissement de
lintervalle entre deux invitations au dpistage, qui est pass de 30 24 mois lors du
changement de protocole. La survenue de cancers de lintervalle dans les 12 mois suivant une
mammographie de dpistage a galement t tudie puisque les cancers de lintervalle
diagnostiqus entre 12 et 24 mois aprs le dpistage avaient une probabilit plus forte dtre
des cancers dpists dans le cadre du dpistage individuel.
115
Les taux de rappel, de dtection, et dincidence des cancers de lintervalle 12 et 24 mois

ont t calculs avec leur intervalle de confiance bas sur une distribution de Poisson. Afin de
pouvoir comparer les deux priodes, nous avons dfini le taux de rappel pour lensemble de la
priode tudie par le nombre de mammographies classes positives parmi 100 femmes ayant
particip au programme de dpistage organis. Le taux de dtection correspondait au nombre
de cancers dtects par le dpistage parmi 10 000 femmes ayant particip au programme de
dpistage organis.
Ces diffrents taux ont t calculs pour lensemble des mammographies ralises, pour les
mammographies ralises lors dune premire participation au programme de dpistage
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
organis (mammographies prvalentes), et pour les mammographies ralises lors dune

participation ultrieure au programme de dpistage organis (mammographies incidentes).
Trois modles de rgression de Poisson ont t raliss pour estimer les risques relatifs que les
femmes soient rappeles, quun cancer soit dpist, et quun cancer de lintervalle 24 mois
soit diagnostiqu, pour les mammographies comportant deux clichs par rapport celles ne
comportant quun seul clich, aprs ajustement sur lge. Pour valuer la robustesse des
rsultats, une quatrime rgression a t ralise pour estimer le risque relatif ajust sur lge
associ aux cancers de lintervalle 12 mois.
116
4.3.
Rsultats
Un total de 66 232 mammographies comportant un clich par sein a t ralis entre 1994 et
1999 et 31 377 mammographies comportant deux clichs par sein ont t ralises entre 2002
et 2004.
Un effectif de 351 cancers a t dpist et 158 cancers de lintervalle 24 mois ont t
diagnostiqus entre 1994 et 1999. Pour la priode comprise entre 2002 et 2004, 221 cancers
du sein ont t dpists, et 48 cancers de lintervalle ont t diagnostiqus 24 mois (Tableau
19).
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
4.3.1. Taux de rappel

Les taux de rappel pour les mammographies avec un clich ou deux clichs par sein taient
respectivement de 8,2% (IC95% : 8,0% 8,4%) et 7,9% (IC95% : 7,6% 8,2%). Par contre,
aprs ajustement sur lge, les mammographies avec deux clichs taient associes une
diminution des rappels lors des mammographies prvalentes (0,80 [IC95% : 0,76 0,86]) et
une augmentation des rappels (1,19 [IC95% : 1,11 1,28]) pour les mammographies
incidentes. Linteraction entre la priode de ralisation des mammographies et le caractre
prvalent ou incident de la mammographie tait en effet significative (P dinteraction <
0,001).
4.3.2. Taux de dtection
Les mammographies ralises avec deux clichs taient associes des taux de dtection
suprieurs ceux des mammographies ne comportant quun seul clich par sein, aussi bien
pour les mammographies prvalentes que pour les mammographies incidentes (Tableaux 14 et
15).
Aprs ajustement sur lge, les mammographies avec deux clichs restaient associes un
taux de dtection suprieur , aussi bien pour les femmes qui participaient pour la premire fois
117
ou pour celles qui avaient dj particip au programme de dpistage organis (1,37 [IC95% :
1,16 1,62]).
4.3.3. Cancers de lintervalle
Les taux dincidence des cancers de lintervalle 24 mois pour les mammographies ralises
avec un clich et pour celles ralises avec deux clichs par sein taient les suivants :
-
23,9 (IC95% : 20,3 27,9) et 15,3 (IC95% : 11,3 20,3) pour 10 000 mammographies
ralises lors dune premire participation au dpistage ou lors dune participation
ultrieure (Tableau 19).
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
24,7 (IC95% : 19,3 31,1) et 17,3 (IC95% : 11,2 25,6) pour 10 000 mammographies
prvalentes (Tableau 20).
23,2 (IC95% : 18,5 28,6), et 13,6 (IC95% : 8,6 20,3) pour 10 000 mammographies
incidentes (Tableau 21).
Aprs ajustement sur lge, les mammographies comportant deux clichs taient associes
une diminution du risque de cancer de lintervalle 12 mois (0,46 [IC95% : 0,23 0,92]) et
24 mois (0,64 [IC95% : 0,46 0,88]) (Tableau 22). Aucune interaction ntait retrouve dans
le modle de Poisson entre le nombre de clichs par mammographie et le fait de participer au
dpistage organis pour la premire fois, ce qui suggrait que leffet de la ralisation de deux
clichs au lieu dun seul ntait pas diffrent pour les femmes qui participaient au dpistage
pour la premire fois ou pour celles qui avaient dj particip.
118
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
Tableau 19. Taux de rappel, de dtection, et dincidence des cancers de lintervalle pour les
mammographies comportant un ou deux clichs par sein.
Nombre de
Rappel
Cancers
Cancers de
Cancers de
mammographies
dpists
lintervalle 12 lintervalle 24
mois
mois
Effectif Taux Effectif Taux Effectif Taux Effectif Taux
pour
pour
pour
pour
100
10 000
10 000
10 000
femmes
femmes
femmes
femmes
Mammographie
avec un clich
1994
11089
899
8,1
66
59,5
6
5,4
21
18,9
1995
9783
789
8,1
53
54,2
10
10,2
29
29,6
1996
12266
895
7,3
67
54,6
10
8,2
29
23,6
1997
13027
1167
9,0
73
56,0
7
5,4
26
20,0
1998
9001
738
8,2
45
50,0
4
4,4
20
22,2
1999
11066
923
8,3
47
42,5
8
7,2
33
29,8
19941999
66232
5411
8,2
351
53,0
45
6,8
158
23,9
Mammographie
avec deux
clichs
2002
6926
527
7,6
41
59,2
1
1,4
18
26,0
2003
10772
858
8,0
81
75,2
4
3,7
14
13,0
2004
13679
1101
8,0
99
72,4
5
3,7
16
11,7
20022004
31377
2486
7,9
221
70,4
10
3,2
48
15,3
mammographies prvalentes comportant un ou deux clichs par sein.
Nombre de
Rappel
Cancers dpists
Cancers de
Cancers de
mammographies
mois
mois
Effectif Taux Effectif Taux pour Effectif Taux pour Effectif Taux pour
pour 100
10 000
10 000
10 000
femmes
femmes
femmes
femmes
Mammographie
avec un clich
1994
6283
656
10,4
44
70,0
3
4,8
11
17,5
1995
4975
515
10,4
33
66,3
3
6,0
17
34,2
1996
5193
537
10,3
31
59,7
5
9,6
14
27,0
1997
5630
674
12,0
29
51,5
5
8,9
12
21,3
1998
3432
389
11,3
17
49,5
2
5,8
6
17,5
1999
3626
479
13,2
13
35,9
3
8,3
12
33,1
19941999
29139
3250
11,2
167
57,3
21
7,2
72
24,7
Mammographie
avec deux
clichs
2002
2906
262
9,0
15
51,6
0
0,0
9
31,0
2003
4956
450
9,1
34
68,6
3
6,1
6
12,1
2004
6550
601
9,2
42
64,1
4
6,1
10
15,3
20022004
14412
1313
9,1
91
63,1
7
4,9
25
17,3
119
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
mammographies incidentes comportant un ou deux clichs par sein.
Nombre de
Rappel
Cancers dpists
Cancers de
Cancers de
mammographies
mois
mois
Effectif Taux Effectif Taux pour Effectif Taux pour Effectif Taux pour
pour 100
10 000
10 000
10 000
femmes
femmes
femmes
femmes
Mammographie
avec un clich
1994
4806
243
5,1
22
45,8
3
6,2
10
20,8
1995
4808
274
5,7
20
41,6
7
14,6
12
25,0
1996
7073
358
5,1
36
50,9
5
7,1
15
21,2
1997
7397
493
6,7
44
59,5
2
2,7
14
18,9
1998
5569
349
6,3
28
50,3
2
3,6
14
25,1
1999
7440
444
6,0
34
45,7
5
6,7
21
28,2
19941999
37093
2161
5,8
184
49,6
24
6,5
86
23,2
Mammographie
avec deux
clichs
2002
4020
265
6,6
26
64,7
1
2,5
9
22,4
2003
5816
408
7,0
47
80,8
1
1,7
8
13,8
2004
7129
500
7,0
57
80,0
1
1,4
6
8,4
20022004
16965
1173
6,9
130
76,6
3
1,8
23
13,6
Tableau 22. Risques relatifs ajusts (intervalle de confiance 95%) associs aux cancers de lintervalle
12 mois ou 24 mois.
Cancers de lintervalle
12 mois (IC 95%)
24 mois (IC 95%)
Nombre de clichs par mammographie
Un
1
1
Deux
0,46
(0,23 ; 0,92)
0,64
(0,46 ; 0,88)
Non
1
1
Oui
0,76
(0,43 ; 1,36)
0,89
(0,66 ; 1,20)
Classes dge
50-54
1
1
55-59
1,25
(0,60 ; 2,58)
1,06
(0,71 ; 1,58)
60-64
1,08
(0,51 ; 2,32)
1,17
(0,79 ; 1,74)
65-69
0,66
(0,27 ; 1,61)
0,93
(0,61 ; 1,43)
120
4.4.
Discussion
4.4.1. Comparaison avec les autres tudes

Cette tude a mis en vidence une moindre incidence des cancers de lintervalle 24 mois
pour les mammographies ralises avec deux clichs par sein par rapport celles ralises
avec un seul clich. Nos rsultats sont cohrents avec ceux dtudes antrieures qui ont
rapport une augmentation des taux de dtection aprs lintroduction de mammographies avec
deux clichs par sein
125;126
. Bien quaucune autre tude ne se soit intresse limpact de
lutilisation de mammographies avec deux clichs par sein sur lincidence des cancers de
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
lintervalle, nos estimations sont en accord avec celles provenant dautres programmes de
dpistage utilisant deux clichs par sein
46;127;128
avec des taux dincidence des cancers de
lintervalle 12 mois compris entre 4,6 et 4,9 pour 10 000 femmes dpistes, et des taux
dincidence des cancers de lintervalle 24 mois compris entre 13,5 et 18,2 pour 10 000
femmes dpistes 46;128.
Conformment aux rsultats retrouvs dans plusieurs tudes prcdentes
124
, nous avons
retrouv des taux de rappel infrieurs avec lutilisation de deux clichs mammographiques
pour les femmes qui participaient au dpistage organis pour la premire fois (9,1% versus
11,2%). Certaines anomalies identifies sur lincidence oblique externe pourraient tre mises
hors de cause par la seconde incidence, ce qui diminuerait le nombre de faux positifs.
Cependant, la ralisation dun bilan diagnostique immdiat pour les femmes ayant particip
entre 2002 et 2004, a pu galement contribuer diminuer le nombre de rsultats faux positifs.
De faon oppose, les mammographies comprenant deux incidences taient associes des
taux de rappel suprieurs pour les vagues incidentes de dpistage (6,9% versus 5,8%) malgr
la ralisation du bilan diagnostique immdiat. Leffet de lajout dun second clich sur le taux
de rappel est dbattu dans la littrature 126;129. Les rsultats de lessai randomis ralis par le
United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research (UKCCCR)
121
130
ont montr
que certaines lsions ncessitant des valuations supplmentaires taient identifies

uniquement par le second clich. En effet, pour 26% des cancers qui avaient ncessit deux
clichs pour tre dpists, le clich oblique externe tait class normal ou prsentant des
anomalies bnignes, tandis que sur le second clich, un cancer tait suspect ou probable. Les
tumeurs qui ncessitaient deux clichs pour tre dpistes taient plus petites que les tumeurs
identifies uniquement par le clich oblique externe. Dans notre tude, la taille mdiane des
tumeurs dpistes en vague incidente tait infrieure celle des tumeurs dpistes en vague
prvalente. Les taux de rappel suprieurs constats pour les vagues de dpistage incidentes
lorsque deux clichs par sein taient raliss pourraient tre expliqus par certaines lsions
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
identifies uniquement grce au deuxime clich. Les consquences de cette proportion

suprieure de mammographies considres comme positives sont limites par lorganisation
du programme franais de dpistage qui limite le nombre de femmes effectivement rappeles
lorsquune mammographie est considre positive aprs la premire lecture grce la
ralisation dun bilan diagnostique immdiat.
4.4.2. Limites
Ce travail prsente un certain nombre de limites en raison dune part du caractre
observationnel de ltude et dautre part en raison des modifications concomitantes
intervenues dans le protocole de dpistage ou dans lpidmiologie du cancer du sein. Une
attention particulire a t porte afin de prendre en compte ces facteurs.
Premirement, lincidence du cancer du sein ntait pas stable sur la priode tudie 131 ce qui
peut amener des difficults dinterprtation des variations des taux de dtection et
dincidence. Cependant, laugmentation dincidence du cancer du sein au cours de la priode
tudie ne peut pas expliquer une diminution de lincidence des cancers de lintervalle.
Deuximement, lintroduction de lexamen clinique des seins a t suivie par une
augmentation de 0,14% du taux de dtection en 2003 en France
132
ce qui ne semble pas
pouvoir expliquer une diminution de lincidence des cancers de lintervalle. Les rsultats
122
nationaux franais du programme de dpistage 133 permettent destimer que la ralisation dun
examen clinique des seins aurait pu au maximum viter un cancer de lintervalle pendant la
priode 2002-2004 dans lIsre. Ceci repose sur lhypothse que ce cancer diagnostiqu lors
de lexamen clinique alors que la mammographie tait considre comme normale, aurait t
diagnostiqu dans les 24 mois aprs la participation au dpistage en labsence dexamen
clinique des seins. En corrigeant leffet de lajout de lexamen clinique des seins, le taux
dincidence des cancers de lintervalle 24 mois aurait ainsi t de 15,6 au lieu de 15,3 pour
10 000 femmes dpistes.
Troisimement, pour prendre en compte le raccourcissement de lintervalle entre deux
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
invitations qui est pass de 30 24 mois, nous avons tudi lincidence des cancers de
lintervalle 24 mois pour lancien et le nouveau protocole. De mme, nous avons restreint
notre analyse aux femmes ges de 50 69 ans puisque les femmes de 70 74 ans ntaient
pas invites au dpistage dans lancien protocole.
Quatrimement, les changements organisationnels intervenus dans la ralisation de la seconde
lecture et du bilan diagnostique ne semblent pas pouvoir expliquer une diminution du nombre
de cancers de lintervalle.
Cinquimement, le dpistage individuel coexiste en France avec le dpistage organis et
certaines femmes peuvent participer aux deux modalits de dpistage. Aucune donne fiable
nexiste sur le dpistage individuel et on ne peut exclure que certains cancers de lintervalle
ne soient, en fait, des cancers dpists par le dpistage individuel. Cependant, il est peu
probable que le dpistage individuel explique la diminution dincidence des cancers de
lintervalle constate puisque cela supposerait que la participation au dpistage individuel
dans les deux annes suivant une participation au dpistage organis se soit accrue au cours de
la priode tudie. De plus, nos rsultats sont similaires pour les cancers de lintervalle 12
mois et 24 mois. Le dpistage individuel affecte peu les cancers de lintervalle 12 mois
123
puisque la probabilit quune femme participe au dpistage individuel moins de 12 mois aprs
une participation au dpistage organis est faible.
4.5.
Conclusion
Lutilisation dune technique de mammographie avec deux clichs pour les mammographies
prvalentes et incidentes est associe une diminution du taux dincidence des cancers de
lintervalle. Ces donnes devraient tre confirmes par une tude spcifique prenant en
compte les limites de cette analyse. Nanmoins, nos rsultats apportent des preuves
supplmentaires de lintrt de raliser deux clichs mammographiques au lieu dun seul aussi
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
bien pour les mammographies prvalentes que pour les mammographies incidentes. La
contrepartie est une augmentation du nombre de femmes rappeles, c'est--dire du nombre de
femmes qui ont une mammographie considre comme positive. La ralisation du bilan
diagnostique immdiat prvue dans le protocole de dpistage en France limite le nombre de
femmes effectivement rappeles.
124
5. Conclusion gnrale
Le dpistage du cancer du sein, comme toute intervention en sant publique, doit faire lobjet
dune rflexion sur ses avantages et ses inconvnients.
Bnfices et effets indsirables du dpistage
Notre estimation du surdiagnostic parmi lensemble des cancers du sein dpists entre 1991 et
2006 tait de 3,3% des cancers invasifs et 31,9% des cancers in situ. Parmi lensemble des
mammographies de dpistage ralises entre 2002 et 2004, 6,2% des rsultats taient faux
positifs. Au cours des annes 2002 et 2003, 15,3 cancers de lintervalle taient diagnostiqus
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
dans les 24 mois suivant la participation, pour 10 000 mammographies ralises.

Nos projections de la frquence des effets indsirables pour 100 000 mammographies taient
donc de 153 cancers de lintervalle et 6200 rsultats faux positifs dont 800 avaient ncessit
des investigations complmentaires invasives pour exclure le diagnostic de cancer. Parmi les
561 cancers invasifs et les 143 cancers in situ dpists, 19 cancers invasifs (IC 95% : 4 - 36)
et 46 cancers in situ (IC 95% : 4 89) taient dpists alors quils nauraient pas volu vers
lapparition de signes cliniques, ce qui aboutissait un total de 65 cancers surdiagnostiqus.
Cette estimation est nanmoins imprcise en raison de lincertitude du surdiagnostic des
cancers in situ.
Ces rsultats sont mettre en regard du nombre de dcs vits par le dpistage. En faisant
lhypothse que le nombre de dcs vits dans le programme de dpistage du dpartement de
lIsre tait similaire ce qui avait t estim dans le cadre de lessai Sudois Swedish Two
County (88 dcs vits pour 100 000 mammographies de dpistage ralises), 1,4 dcs tait
vit pour un cancer surdiagnostiqu (in situ ou invasif). Pour chaque dcs vit, nos
estimations des autres effets indsirables taient denviron 70 mammographies considres
positives en labsence de cancer du sein, dont neuf rsultats avaient conduit la ralisation
125
dinvestigations invasives, et denviron deux mammographies considres normales alors

quun cancer avait t diagnostiqu dans les deux annes suivant la participation au dpistage.
Le rapport entre les bnfices et les effets indsirables est-il acceptable ?
En considrant la frquence du surdiagnostic, qui est le principal effet indsirable potentiel du
dpistage, le rapport entre les bnfices et les risques est en faveur du programme de
dpistage. Notre estimation du surdiagnostic ne remet pas en cause lintrt du programme de
dpistage du cancer du sein par mammographie.
Cependant, la rponse cette question nest pas donne uniquement par lvaluation
quantitative du dpistage mais concerne aussi lacceptabilit des risques par les femmes
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
invites au dpistage. Dans ce cadre, une information complte sur les bnfices et les risques
du dpistage devrait tre dlivre aux femmes afin quelles puissent faire un choix clair.
Perspectives de recherche
Nous avons estim le surdiagnostic parmi les femmes ges de 50 69 ans, en considrant
lensemble des participations au dpistage. Cette estimation pourrait tre affine par une
analyse prenant en compte une volution diffrente des tumeurs selon les classes dge. Le
surdiagnostic pourrait galement tre estim en fonction du rang de participation au dpistage
et du temps coul depuis la dernire participation.
Dautres perspectives de recherche existent afin destimer plus prcisment le surdiagnostic
des cancers in situ. Le suivi dune cohorte de femmes et le recueil des participations
lensemble des mammographies de dpistage, y compris les mammographies de dpistage
individuelles, permettrait de connatre la participation au dpistage de faon prcise. Des
donnes biologiques concernant lagressivit des cancers pourraient tre ajoutes dans les
modles destimation du surdiagnostic.
Enfin, une analyse dcisionnelle qui intgrerait outre nos rsultats, les cots du dpistage et
les utilits associes aux diffrents tats de sant pourrait tre conduite.
126
6. Annexes : articles publis

Incidence des cancers de lintervalle
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6.1.
127
128
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
129
tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
130
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131
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tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011
6.2.
Faux positifs
132
133
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134
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135
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136
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137
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138
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139
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Rsum
Lintrt du dpistage organis du cancer du sein par mammographie dpend de la balance entre la
rduction de la mortalit et les effets indsirables du programme. Lobjectif tait dvaluer trois
aspects du dpistage organis du cancer du sein (surdiagnostic, cancer de lintervalle, et
consquences dun rsultat faux positif) partir des donnes du registre des cancers de lIsre.
Nous avons utilis une mthode Approximate Bayesian Computation pour estimer le surdiagnostic
li la dtection de cancers non-volutifs. Le surdiagnostic reprsentait respectivement 1,5%
(Intervalle de crdibilit 95% : 0,3% 2,9%) et 28,0% (Intervalle de crdibilit 95% : 2,2%
59,8%) des cancers invasifs et in situ diagnostiqus. La comparaison sur donnes simules des
mthodes publies destimation du surdiagnostic a montr que, les mthodes bases sur les taux
dincidence annuels taient les moins sensibles aux biais.
Ladoption dans le cadre du programme de dpistage de mammographies comportant deux clichs
par sein au lieu dun seul a t suivie dune diminution de lincidence des cancers de lintervalle
12 et 24 mois.
Concernant les femmes avec un rsultat faux positif, la ralisation dune imagerie supplmentaire,
dune biopsie ou dun suivi radiologique pour exclure le diagnostic diminuait la participation
ultrieure au dpistage organis.
En conclusion, lintrt du programme de dpistage du cancer du sein par mammographie nest pas
remis en cause avec une balance bnfice risque de 1,4 dcs vit pour un cancer surdiagnostiqu
(in situ ou invasif).
Summary
The public health interest of breast cancer screening program depends on the balance between the
reduction of mortality and the side effects. The aim of this project was to investigate three issues of
breast cancer screening (i.e., overdiagnosis, interval cancers, and consequences of false positive
results) using the original data from the registre des cancers de lIsre, France.
We used an Approximate Bayesian Computation method to quantify the magnitude of
overdiagnosis due to the detection of non-progressive cancers. Our estimates were 1.5% (95%
credibility interval: 0.3% 2.9%) and 28.0% (95% credibility interval: 2.2% 59.8%) for invasive
and in situ cancers, respectively. A simulation-based comparison of published methods designed to
estimate overdiagnosis showed that annual incidence methods were robust and less influenced by
potential biases.
The implementation of 2-view mammography instead of 1-view mammography was followed by a
decrease in both 12 month and 24 month incidence of interval cancers.
Additional imaging evaluation, clinical and radiological follow-up, or surgical biopsy for
investigating abnormal findings on index mammograms resulted in uniformly decreased subsequent
attendance in the routine screening program for false positive cases.
To conclude, the interest of the breast cancer screening program was not modified by our results
with 1.4 life saved for one overdiagnosed breast cancer (in situ and invasive).
149

Evaluation Du Depistage Du Cancer Du Sein Par Mammographie Estimation Du Surdiagnostic de La Participation Des Femmes Apres Un Resultat Faux Positif PDF

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THSE

Pour obtenir le grade de

DOCTEUR DE LUNIVERSIT DE GRENOBLE

tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011

Thse dirige par Marc COLONNA et

Evaluation du dpistage du cancer

Mme. Christine LASSET

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lenregistrement des cancers et de la base de donnes du Registre et Florence Poncet ma aid

tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011

ainsi que lensemble de ma famille et de ma belle famille.

Donnes pidmiologiques du cancer du sein............................................. 12

Prvention du cancer du sein ....................................................................... 15

Le dpistage du cancer du sein par mammographie ................................. 17

tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011

1.3.2. Le dpistage individuel ............................................................................... 19

Lvaluation du dpistage ............................................................................ 20

Revue de la littrature des mthodes destimation du surdiagnostic....... 33

Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre .................... 52

tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011

2.3.4.4. Comparaisons avec les autres tudes ................................................ 76

Comparaison des mthodes destimation du surdiagnostic sur donnes

3. LA PARTICIPATION DES FEMMES AU DEPISTAGE APRES UN

Contexte ....................................................................................................... 100

Mthodes ...................................................................................................... 101

Rsultats ....................................................................................................... 104

tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011

4. EVALUATION DE LINCIDENCE DES CANCERS DE LINTERVALLE

Contexte ....................................................................................................... 113

Mthodes ...................................................................................................... 114

Rsultats ....................................................................................................... 117

5. CONCLUSION GENERALE 125

Incidence des cancers de lintervalle ......................................................... 127

Faux positifs................................................................................................. 132

7. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 140

Valorisation des travaux de thse

Seigneurin A, Exbrayat C, Labarre J, Colonna M. Comparison of interval breast cancer

Seigneurin A, Exbrayat C, Labarre J, Delafosse P, Poncet F, Colonna M. Association of

tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011

Seigneurin A, Franois O, Labarre J, Oudeville P, Monlong J, Colonna M. Estimates of

Table des illustrations

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Figure 17. Mthode destimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre :

tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011

Figure 22. Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : distributions a

Figure 30. Simulation de donnes pour valuer les mthodes destimation du

tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011

Essais randomiss contrls ayant valu lefficacit de la mammographie

tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011

Estimation du surdiagnostic dans le dpartement de lIsre : estimation

Donnes pidmiologiques du cancer du sein

1.1.1. Incidence et mortalit

tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011

1.1.2. Les facteurs de risque et les facteurs protecteurs

tel-00637175, version 1 - 31 Oct 2011

Mutations BRCA1, BRCA2, ATM ou p53.

- Des pathologies mammaires :

Un antcdent de cancer du sein in situ.

Une densit mammaire importante.

Une hyperplasie mammaire atypique canalaire.

Une pathologie mammaire bnigne prolifrante sans atypie.

- Des facteurs lis la vie reproductive :

Lge lors de la premire menstruation infrieur 12 ans.