1

2
3
4
5
Principales zones de transmission de Plasmodium vivax

6
Malaria map in CENTCOM

7
Clinique

Primo -invasion
Primo-invasion

Incubation 77-12
-12 jours
fi vre irr
fivre gulire puis en plateau
irrgulire
ccphales
phales
Diarrh e, naus
Diarrhe, es, vomissements
nauses,
Embarras gastrique ffbrile
brile
H pato-splnomgalie
Hpato-splnomgalie
8
 Clinique
Accs de reviviscence
Accs

frissons
froid, augmentation temp rature, SMG
temprature,
chaleur
41 , ccphales,
41, phales, vomissements
sueurs
apyrexie
tierce (48h), quarte (72h)

9
Physiopathologie du paludisme simple

fivre : pigment et cytokines pyrog

fivre nes
pyrognes
an mie : hhmolytique
anmie molytique
thrombop
thrombopnie nie : ssquestration
questration
HMG, SMG : phagocytose
hypoglyc mie : consommation + quinine
hypoglycmie
ictre : hhmolytique
ictre molytique + cytolyse

10
Pr sence de
Prsence
1/
de formes
formes asexu
1/ Neuropaludisme
es de
asexues
Neuropaludisme :: coma
de P.
coma stade
P. falciparum
stade II
II
falciparum
Paludisme grave
2/
2/ Crises
Crises convulsives
convulsives ggnralises
nralises rrptes
ptes

3/
3/ An mie grave
Anmie grave

4/
4/ Insuffisance
Insuffisance rrnale
nale
5/
5/ Oed me pulmonaire
Oedme pulmonaire
6/
6/ Hypoglyc mie
Hypoglycmie
7/
7/ Collapsus
Collapsus circulatoire
circulatoire
8/
8/ H morragie diffuse
Hmorragie diffuse (ou
(ou CIVD)
CIVD)
9/
9/ H moglobinurie massive
Hmoglobinurie massive
10/
10/ Acidose
Acidose

11
12
 Acquisition de la prmunition
Premiers mois de vie
Protection par les IgG maternels transmis
6 mois
Taux dhmoglobine minimum
Fortes densits parasitaires
Forte fivre
Mortalit leve
Enfance :
Baisse rapide de la densit parasitaire
Fivre moins leve
Expression clinique moins svre
13
 Prmunition
Capacit de ne pas pr
Capacit senter de manifestations
prsenter
cliniques avec une parasitmie significative
parasitmie
Longue acqu rir
acqurir
Incompl te
Incomplte
Rapidement perdue

14
 Malariathrapie
Wagner von Jauregg : 1917
Syphilis rsistante au traitement
Traitement de la paralysie gnrale
Plasmodium vivax
Sang dun malade (5-1Oml) IV ou IM
sassurer des groupes sanguins
suivant la rsistance du malade, on laisse voluer 8 12 accs
5 % dcs

15
 Paludisme par accident dexposition au sang
11 infirmi res (58%)
infirmires
4m decins, 1 aide
mdecins, -soignant, 1 tudiant
aide-soignant, tudiant m decine,
mdecine,
1 biologiste, 1 chercheur
Piq re : 63%
Piqre
Sang sur peau llse
se : 26%
Coupure avec instrument : 1 ;
non document
document : 1
D lai d
Dlai apparition des symptmes : 12 4 jours
dapparition
Parasit mie : 14 % 13 % (3
Parasitmie -40)
(3-40)
8/19 cas graves (42%)
1 mort
16
Tarantola et al., B.E.H, 2003, 7:43-44
 Paludisme nosocomial
Transfusion sanguine
Depuis 1911, 2000 cas
Transplantation dorganes
Rein, Foie, Cur, Moelle osseuse
Pratiques de soins
pidmies en 1917, 87, 95, 97
1 cas 97 (Riyad) : flacon hparine
2 cas en 97 (Tripoli) : 15 jours aprs cas index, gants contamins
2 cas en 98 (Sao Paulo) : 16 jours aprs contact avec cas index
1 cas en 2000 (Ravenne) : glycmie capillaire
2 cas en 2004 (Boston) : piqre puis mains
1 cas en 2004 (Amsterdam) : enfant en ranimation ct
paludisme svre, 2 exsanguino-transfusions (?), 33 jours aprs
admission
17
 Paludisme transfusionnel
1958 -98 : 103 cas rapport
1958-98 s par CDC
rapports
0.25 cas/million unit
units
s de sang collect
collectes
es ;
3 cas/an
Concentr
Concentr leucocytes : depuis 1971
Transfusion plaquettes : depuis 1978
Plasmodium malariae : 27%
France : 1 cas depuis 1993 (2002, mortel)
Donneur originaire d dun
un pays ddendmie
endmie
Pr sent en France depuis 3 ans
Prsent
Frottis, ssrologie,
rologie, PCR : positifs (en rrtrospectif
trospectif !)
N cessit d
Ncessit tendre la ssrologie
dtendre rologie au -del de 3 ans apr
au-del s retour
aprs
18
 Diagnostic du paludisme

Epidmiologie

Clinique

Biologie

19
 Plasmodium

Wabu

Protozoaire : h matozoaire
hmatozoaire
4 esp ces chez llhomme
espces homme
Plasmodium falciparum
Plasmodium vivax
Plasmodium ovale
Plasmodium malariae
55 esp ce : Plasmodium knowlesi
espce
20
 Mise en vidence
vidence des Plasmodium
Directe : microscopique
Indirecte : antig ne circulant, ADN
antigne
Anmie
Anmie
Thrombopnie <150 G/L
Thrombopnie
Hypoglyc mie : complication
Hypoglycmie
Absence de leucocytose (<10 G/L)
Augmentation de la CRP > 8 mg/l
Diminution de llHaptoglobuline
Haptoglobuline < 180 mg/L)
Hyperlactat mie > 5 mmol
Hyperlactatmie /L
mmol/L
Facteur prdictif de mortalit
prdictif chez llenfant
mortalit enfant
21
 Comparaison OptiMAL /ICT P.f/Pv
en mtropole
556 patients/ 109 accs palustres

Sensibilit
Optimal : 79.8%
11 accs P.f/83 non dtects
2 accs P.v/13 non dtects

ICT P.f/Pv : 96.3%

2 accs P.f non dtects

22
 Petite histoire des antipaludiques
1596 : Artemisia annua pour le traitement des fivres
17sicle : corce de Cinchona au Prou
1820 : quinine (Pierre Pelletier et Joseph Caventou)
Plantation Java
Administre avec de lalcool pour limiter amertume (Gin !) ; 15mg/litre de Tonic
1856 : chec synthse chimique
Cration du premier colorant : industrie allemande (Bayer)
1891 : bleu de mthylne
Ehrlich cherche un colorant pour diagnostic microscopique
Guttmann & Ehrlich, Berl. Klin. Wockenschir., 1891, 28, 953-956.
2 malades traits : 1re utilisation dun produit chimique chez lhomme
1927 : pamaquine (amino-8-quinoline)
1er prvenir les rechutes P. vivax
1932 : mepacrine
1934 : synthse de la resochin (=chloroquine), utilise en 1946
WWII : proguanil (GB), mfloquine, halofantrine (USA)
1946 : amodiaquine
1950 : pyrimthamine (Burrough-Wellcome) 23
24
 NIVAQUINE


Toutes zones d'end mie
d'endmie
P. falciparum et P. vivax
Rsistances
Degr
Degr de rrsistance
sistance variable selon zone
FANSIDAR :
Asie du Sud -Est & Am
Sud-Est rique du Sud
Amrique
Rare ailleurs
LARIAM :
Tha lande, Myanmar,
Thalande, Myanmar, Cambodge
50 % de souches rrsistantes
sistantes
QUININE :
baisse
baisse sensibilit
sensibilit Asie
Asie Sud -Est, Br
Sud-Est, sil
Brsil
R sistance de P. vivax
Rsistance
Apparition en 1989
Papouasie -Nouvelle-Guine, Indon
Papouasie-Nouvelle-Guine, sie, Myanmar,
Indonsie, Myanmar, Vanuatu
Vanuatu
20 30 % de R. la chloroquine
chloroquine
25
26
 La prophylaxie du paludisme
est sans danger et bien tolre

Vrai ou faux ?
Schlagenhauf P, BMJ 2003
30-40% effets modrs
7-12% effets altrants activit
quotidienne
 La plupart des effets secondaires
sont des vnements intercurrents
lis au voyage

Vrai ou faux ?
Effets secondaires augmentent significativement
pendant le voyage par rapport mme drogue
utilise avant le voyage (p=0.O3), mme avec
placebo
 Lariam dans les mdias:
les utilisateurs ont un risque de
suicide

Vrai ou faux ?
Incidence des suicides (hommes):
UK : 154/million (2/million sous Lariam)
USA : 244/million (<1/million sous Lariam)
France : 352/million (<1/million sous Lariam)
WHO mortality database
 Roche Sep 2002
New package insert
Mefloquine contraindicated in patients
with hx of:
Hypersensitivity to mefloquine or related
compounds (e.g. quinine and quinidine)
Depression (active or recent history)
Generalized anxiety disorder
Psychosis
Schizophrenia or other major psychiatric disorders
History of convulsions
La prophylaxie du paludisme est
sans danger au cours de la
grossesse

Vrai ou faux ?
 Paludisme et voyage
9 M/an vers Afrique, 32 M/an vers l'Asie
8000 cas / an imports en France
20-25 dcs en France / an
Dlai survenue symptmes : 6 jours
Dlai diagnostique : 11 jours
Prvention correcte : 7-15 %
33
 Paludisme et voyage

Incidence du paludisme chez les

voyageurs :
4-5 cas / 1000 voyageurs Afrique
0,3/1000 en Amrique du sud
0,2/1000 en Asie

34
 Prvention du paludisme

Information

Pr vention piq
Prvention res de moustiques
piqres

Chimioprophylaxie

35
 Individual risk assessment
Will there be malaria exposure ?

Will it be drug resistant malaria ?

Will the traveller have prompt access to medical

attention ((including
including confirmation of diagnosis
diagnosis)) if
symptoms occur ?

Are there any contraindications to a particular

antimalarial ?
36
 Malaria prevention

Primary prevention
prevention::
DEET
Permethrin treated nets and clothing
Secondary prevention
prevention::
Prophylaxis
Terminal preventin
preventin::
Primaquine (G6PD)

37
Anopheles gambiae

38
39
 Relation transmission/mortalit

Relation directe

Mais plateau rapidement atteint

30 - 300 piqres/an : mortalit identique

Lutte anti-vectorielle peu efficace en

zone de forte transmission

40
 Anophles

piqres vesprales et
nocturnes
Vtements longs
Rpulsifs sur les parties dcouvertes (toutes les 2 h)
DEET, concentration > 35%
IR 3535
Insecticides diffusibles (combustion, sublimation)
Moustiquaires imprgnes : K-Othrine

41
42
43
44
 Anti-paludiques
NIVAQUINE (chloroquine)
QUINIMAX (quinine)
LARIAM (mfloquine)
HALFAN (halofantrine)
SAVARINE : chloroquine + proguanil
MALARONE : atovaquone + proguanil

45
46
 malaria pills dont work if you
dont take them

Dennis Shank, US Army

None/ wrong prophylaxis

None/wrong prophylaxis::
UK 81%
US 84%
France 93%
Canada 97%

47
 Malaria in US travellers (MMWR june 2005)

Chemoprophylaxis use : 709 US citizens

445 (62.8%) no prophylaxis
111 (15.7%) inappropriate Px
132 (18.6%) appropriate as per CDC
85 MQ
25 DX
5 CQ
None on ATVPG
Adherence reported in 167
58 (34.7%) compliant
79 (47.3%) non compliant
30 (18%) unclear
48
 Chloroquine : NIVAQUINE
Malaraquine , Aralen , Diroquine

Amino-4 quinoline synthtique

Efficacit limite par les rsistances
Traitement long
500 mg/j x 5 jours
600 mg puis 300 mg J1; 300 mg J2 J3
Enfant : 10 mg/kg H0 puis 5 mg/kg x 3
Trs utilis en Afrique Tropicale
Quelle place en prophylaxie des voyageurs ?

49
Risk factors for malaria in UK travellers (2004)

Case control study (2000)

imported malaria in travelers from the Gambia

56 cases / 557 controls

87% antimalarials ( 41% CQPG 31% MQ)

Multivariate analysis
MQ strongly protective (OR 0.3 (0.04 -0.40)
(0.04-0.40)
CQPG not protective
protective,,
even >90% adherence (OR O.57 (0.27
even>90% -1.21) p=O.14
(0.27-1.21) 50
 Halofantrine (HALFAN )
Absorption impr visible
imprvisible
Concentrations ssriques
riques parfois leves
leves
Allongement de l'intervalle Q-T
Q-T
CI si Q-T long cong
Q-T nital >> 0,44
congnital 0,44 sec.
sec. Romano -Ward
Romano-Ward
CI avec drogues cardiotoxiques
cardiotoxiques,, azols, macrolides
azols,
Correction des troubles lectrolytiques
lectrolytiques
Surveillance ECG pendant traitement
24 mg/kg en 3 prises espac es de
espaces de 6h6h
En dehors des repas : variabilit
variabilit ddabsorption
absorption
Sirop pour enfants

51
 Mfloquine : LARIAM
Mphaquine , Mfloquin , Eloquine
Aryl amino alcool
Efficace contre P. falciparum CQR et autres espces
Traitement : 25 mg/kg, 3 prises (3, 2, 1cp/6 heures)
Prophylaxie : 1 cp/semaine
Intolrance digestive
Acutisation de psychoses pr-existantes
Contre-indiqu chez enfant <5kg (adapter dose jusqu 45kg)
Dconseill chez femme enceinte sauf si rsistance quinine
Extension rcente des rsistances
TTT vivax si PNG, Irian Jaya, Myanmar, Vanuatu
Cot lev : 41 euros / 8 cp
52
 Atovaquone-Proguanil : Malarone
Atovaquone: Hydroxynaphtoquinone
inhibe la synthse dATP (cytochrome bc1) par blocage du potentiel
mitochondrial
Biodisponibilit mdiocre (20-23%), Activit schizonticide lente: 60-70h
Rsistance par mutation cytochrome b : pas de monothrapie
t = 50-70h

Proguanil:
inhibiteur de la DHFR, cycloguanil mtabolite actif, t = 19h,
53
Activit schizonticide lente.
 Atovaquone-Proguanil (A-P)
Malarone : cp. adulte A=250mg + P=100mg, cp. enfant

Traitement adulte:
4 cp/jour en 1 prise X 3 jours (repas)
douleurs gastriques cette dose
Prophylaxie adulte :
1 cp/j + 1 semaine aprs retour
Prix : 2 semaines de Malarone = 6 semaines de Lariam
Prophylaxie enfant (<12 ans ou <40kg)
11-20 kg : 1cp pdiatrique/j
21-30 kg : 2 cp pdiatriques/j
54
31-40 kg : 3 cp pdiatriques/j
 Post-marketing surveillance for
malarone (2004)

Prophylactic failure rate:

Mefloquine 5.61/ 100000 prescriptions

ATVPG 2.01/100000

Monica Parise
Parise,, Malaria branch
branch,, CDC

55
 Doxycycline
Avantages:
relativement efficace contre falciparum rrsistant
sistant
CQ et MQ
G nrique
Gnrique
Inconv nients:
Inconvnients:
Contre indiqu
indiqu chez enfant <8ans, femme enceinte
Effets secondaires gastro -intestinaux
gastro-intestinaux
5% ulc re
ulcre sophage
sophage
Doit tre pris avec un repas et pas avant de dormir
Diarrh e/ constipation
Diarrhe/
Photosensibilisation
Vaginite candidosique
Furonculose (s rie en cours, non encore publi
(srie e)
publie)
56
 Chimio-prophylaxie

LARIAM
1-2 essais avant le dpart
1 cp / semaine
du 1er jour 4 semaines aprs le retour
MALARONE (250 + 100)
1 cp/jour (repas ou boisson lacte)
du 1er jour 1 semaine aprs le retour
MALARONE pdiatrique (62.5 + 25)
11-20 kg : 1 cp/j
21-30 : 2
31 40 : 3
57
 Malaria Px for children

Pediatric dosage should never exceed

adult dosage
Bitter taste
Identify a reliable source of diagnosis
and care at destination prior to travel
Children grow !
MQ, 3 mois (6kg) = 30 mg/ week
mg/week
6 mois (8 kg) = 40 mg/week
mg/week
12 mois (10 kg) = tablet/week
tablet/week
58
 Prophylaxie en zone d'endmie

Taux de rduction des accs palustres

Moustiquaire imprgne : 50 %

Moustiquaire + chimioprophylaxie : 95 %

59
 Plamodium vivax
1/3 des cas chez les voyageurs

1/3 des vivax sont contracts en Afrique

contracts

60 80 % des cas de vivax surviennent > 2 mois

apr s le retour (relapse : hypnozoites
aprs hypnozoites))

Relapses NON prvenues par Doxy

prvenues Doxy,, meflo
meflo,, ATVPG

60
Trois chimio-prophylaxies pour prvenir linfection par
P. vivax chez les voyageurs
Prophylaxie suppressive Prophylaxie causale Traitement
post-exposition
Action sur les stades Action sur les Action sur les hypnozotes
sanguins schizontes hpatiques
primaires
Nempche pas la libration Action sur les Impose une chimio-
partir des hypnozotes hypnozotes prophylaxie contre P.
falciparum pendant le
sjour en cas de risque
associ
Doxycycline, mfloquine Primaquine 30 mg/jour Traitement systmatique
(sjour + 28 jours aprs le (0.5 mg/kg/j) : 1-2 jours par primaquine aprs le
retour avant le dpart, retour (15 mg/14jours ;
quotidien pendant le double dose si PNG)
sjour, + 7 jours aprs
le retour
Atovaquone/proguanil La dose minimale totale Patient asymptomatique,
(sjour + 7 jours aprs le nest pas connue. long sjour en zone haut
retour) risque (PNG), cas index
dans un groupe 61
 primaquine
Traitement prsomptif
prsomptif
Voyageur asymptomatique
Long ssjour
jour en zone haut risque vivax (PNG)
Cas index dans un groupe
Destinations haut risque ((Ethiopie,
Ethiopie, Omo river)
15mg/jour, 14 jours
30 mg/jour, 14 jours si PNG
Prophylaxie
Hors AMM : information du patient
G6PD
30 mg/jour; 11-2
-2 jours avant, 7 jours aprs
aprs
Au cours d un repas
dun
62
Echecs possibles ((Pf
Pf - Pv
Pv))
 Quand utiliser la primaquine ?

GP6PD normal : indispensable

Intol rance MQ, DX, ATVPG, CQ
Intolrance
Finances
Expositions multiples et brves
brves
Risque vivax

Recommandations CDC (hors AMM)

63
 Prevalence of (B-) Variant G6PD

The frequency of the (B-) variant differs

markedly among different populations

< 1.0% American Caucasians

2-9% of Greek
0.5-1.0% of Italians
3-35% of Sardinians
 Traitement du paludisme Plasmodium vivax non compliqu
(Guidelines for the treatment of malaria, WHO 2006)
Propositions thrapeutiques Ordonnance type pour un patient de 60 kg aprs un Test G6PD normal

Contamination en zone de sensibilit la Chloroquine :

1 Chloroquine - Chloroquine (cp 100mg)
dose totale : 25 mg/kg/3jours.
Soit J1 : 10mg/kg ; J2 : 10 mg/kg, J3 : 5 mg/kg 6 cp le 1er jour, puis 6 cp le 2me jour, puis 3 cp le 3me jour

2 - Primaquine - Primaquine (cp 7.5 mg) ATU nominative

0.25 mg/kg/j, 2 cp/jour pendant 14 jours
14 jours

Contamination en zone de faible sensibilit (Thalande)

1 Chloroquine - Chloroquine (cp 100mg)
dose totale : 25 mg/kg/3jours.
Soit J1 : 10mg/kg ; J2 : 10 mg/kg, J3 : 5 mg/kg 6 cp le 1er jour, puis 6 cp le 2me jour, puis 3 cp le 3me jour
2 - Primaquine
0.50 mg/kg/j,
- Primaquine (cp 7.5 mg) ATU nominative
14 jours 4 cp/jour pendant 14 jours

Contamination en zone de rsistance (Indonsie, Papouasie Nouvelle Guine)

Mefloquine : 15 mg/kg, dose unique -LARIAM (cp 250 mg) 2 cp matin et soir, 1 seul jour

Primaquine : 0.50 mg/kg/j, 14 jours - Primaquine (cp 7.5 mg) ATU nominative
65
4 cp/jour pendant 14 jours
 Amodiaquine
Camoquine, Flavoquine (sirop)
amino-4-quinoleine, cp 153mg
Schizonticide, faiblement gamtocide, actif sur les 4 espces
Mtabolisme hpatique : dsthylamodiaquine : actif
Inhibition de la polymrisation de lheme
Accumulation dans la vacuole digestive
Abandonn en 1990 :
agranulocytose et hpatite en prophylaxie
Mortalit : 1/15650, Hypersensibilit type II ?
Rintroduit en 1996 par lOMS
Traitement de premire intention au Cameroun en 2004
Amodiaquine > chloroquine en Afrique (pas en Asie)
Efficacit parasitologique et clinique : 10 - 15 mg/kg
8 cp (2 prises) J1, 4 cp J2 & J3
Traitement en association
AQ + Artesunate : 1 intention 2001 Rwanda (checs = 13 %)
66
NON en prophylaxie, NON pendant la grossesse
 Sulfadoxine-pyrimthamine :
FANSIDAR
Antifolate
Pyrimthamine (25 mg) : inhibe DHFR
Sulfadoxine (500mg): inhibe DHPS
Risque dpidermolyse bulleuse (Sd Stevens-Johnson)
Trs bonne efficacit, mais apparition de R.
Posologie
2 3 cp en 1 prise
Enfant : cp / 10 kg
IM possible, jamais IV
Dconseill pendant la grossesse !
2 euros / 3 cp ! 67
Paludisme
& grossesse

gravidit = gravit
prsentation atypique, complications, MAP, dcs
Risque d'avortement spontan : 60 %
Risque de dcs maternel : 10 % 68
69
 Prophylaxie femme enceinte
Eviter les zones d'endmies
Prvention des piqres de moustiques
1er trimestre : Savarine
Supplmentation acide folique 5 mg/j
2 , 3 trimestre : Savarine ou Lariam
Malarone : manque de donnes

70
Malaria Px for pregnant and lactating
women
Deferral of travel ((no
no option if MQR)
CQ, MQ: yes
yes,, all women
women,, all trimesters
ATVPG, Doxy
Doxy,, PQ: NO
Lactation
CQ, MQ: minimal excretion in breast milk
CDC considers MQ, Doxy compatible with lactation
ATV:no informations yet
PQ: women and child with G6PD normal level
There is not sufficient antimalarial drug in
milk to provide protection for infant
71
 Traitement Prsomptif Intermittent
Stratgie dadministration de la SP

Dose 1 Dose 2
16 sem Avant 36 sem

10 20 30 Naissance
Conception
Mouvement

Semaine de gestation MRTC / FMPOS

 Impact de la prvention du paludisme

80
Enrol
70 3eTrim/del
60
50
40
30
20
10
0
Parasitmie Anmie

MRTC / FMPOS
MRTC/DEAP/FMPOS-CDC
 Prix du traitement adulte en $
moyenne en Afrique

Chloroquine 0,07
Doxycycline 0,10
Sulfadoxine-pyrimthamine 0,14
Amodiaquine 0,15
Primaquine 0,20
Quinine 1,35
Artsunate 2,16
Artsunate-lumefantrine 2,40
Mfloquine 3,22
Arthmether 4,20
Atovaquone-proguanil 42 74
 jour
ar
t
m
is
in

0
5
10
15
20
25
30

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in
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21
D e m i-v ie d ' lim in a tio n s a n g u in e d e s a n tip a lu d iq u e s

75
 Nouvelles associations
Associations fixes :
Atovaquone-proguanil (MALARONE)
Atovaquone-proguanil
Chlorproguanil -dapsone (LAPDAP)
Chlorproguanil-dapsone

ACT : Artemisinin Combination Treatment

Art mether-lumfantrine (RIAMET, COARTEM)
Artmether-lumfantrine
Dihydroart misinine-pipraquine (ARTEKIN)
Dihydroartmisinine-pipraquine

76
 Chlorproguanil+dapsone (Lapdap)
(cpg= 2mg/kg + dds= 2,5mg/kg)/j x 3 j.

Chlorproguanil:
t1/2=12-15h, inhibiteur DHFR, reste efficace sur les souches mutes
cycloguanil-R (S108N, N51I, C59R), bien tolr
Dapsone:
t1/2= 20-30h, inhibiteur DHPS,
mme mode daction que SP et risque de slection de
la mutation I164M
Rsistance en Asie du Sud-Est
Pharmacocintique bien coordonne et t1/2 courte
tolrance ? anmie ? mthmoglobinmie, hmolyse
Combinaison peu onreuse
Lapdap + (+ artsunate)
Liverpool, GSK, WHO 77
 ACT
Artemisinin Combination Treatment

78
 Drivs de lArtmisine
Artmisinine, Arteether
Artmisinine,
Arthemether :
PALUTHER (ampoules 40 -80mg, huileuse pour IM) ATU nominative
40-80mg,
J1 : 1,6 mg/kg/12h puis J2 J5 : 1,6mg/kg/j injection unique
Artesunate :
PLASMOTRIM (cp 50 et 200, suppos 50)
10mg/kg/ J1 puis 5 mg/kg/jour de J2 J5
ARSUMAX (cp 50mg)
Mtabolis en compos
Mtabolis compos actif : dihydroart misine
dihydroartmisine
Rapidit
Rapidit d action : 32h (fi
daction vre et parasites)
(fivre
Actif sur gam tocytes
gamtocytes
Action : ggnration
nration de radicaux libres dans la vacuole digestive et
79
inhibition de la d toxification de llhme.
dtoxification hme.
 Drivs de lArtmisine

Trs peu effets secondaires

Pas de neurotoxicit chez lhomme
2 cas de raction dhypersensibilit rapports / 2
millions patients traits
Courte demi-vie : Risque dchappement
Suppositoires : enfant en bas ge
Risque de rsistance en monothrapie
80
81
 Artmther-Lumfantrine : RIAMET
Novartis pharma (AMM aot 2001) : cp. A=20mg + L=120mg
ou COARTEM
Artmther :
Bonne biodisponibilit, t = 2h
Lumfantrine:
Pas de donnes en monothrapie, pas de cardiotoxicit
biodisponibilit variable, t = 72-120h
Posologie adulte: 4 cp 0 8 24 36 48 60 h
Total = 24 cp
Traitement complet en 3 jours
Au cours dun repas ou verre de lait
C.I. : association avec quinine, halofantrine, bradycardie
Dconseill (absence de donnes) :
enfant < 12 ans ou < 35kg COARTEM pediatric (5kg)
Grossesse, allaitement
Effets secondaires :
Vertiges (15%), troubles du sommeil (12%), cphales, anorexie
82
 Artmther-Lumfantrine (A-L)
RIAMET ou COARTEM

Indication :
traitement des accs non compliqus P. falciparum
rsistant aux autres mdicaments
Thalande, Guyane
Kwazulu-Natal
89% rduction dcs
85% rduction consultations
99% efficacit clinique

83
 Dihydroartmisinine-pipraquine
ARTEKIN II
Pipraquine : 320 mg/cp
Bisquinoline
Premiere intention en chine : 1978-1990
Dihydroartmisinine : 40 mg/cp
Association dans CV8 (Vietnam) :
Dihydroartemisinine (32) + Piperaquine (320) +
Trimethoprime (90) + primaquine (5)
0 8 24 48 heures
quivalent Malarone (efficacit, inocuit)
Artekin I :
Dihydroartemisinine (32) + Piperaquine (320) +
Trimethoprime (90)
84
 Associations libres
Artsunate + mfloquine
4 + 25 mg/Kg/j x 3 jours
Thalande
Artsunate + amodiaquine
(ARSUCAM)
Kenya, Gabon

Artsunate + sulfadoxine-pyrimethamine
(ARSUDAR)
Moins de gamtocytes
Artsunate + pyronaridine (OMS : Core)
Artsunate + atovaquone-proguanil (ARTEQUIN) 85
86
Chloroquine
First-line treatments
Burkina Faso (2004) (second line: SP), Failure rate: 25%
Sulfadoxine-pyrimethamine
Malawi (1993) : ACR (Adequate Clinical Response) > 80% en 2004
Sulfadoxine-pyrimthamine + chloroquine
Uganda (will move to SP + AQ ?)
Sulfadoxine-pyrimthamine + Amodiaquine
Rwanda
Artsunate-mfloquine
Thailande (1994)
Artsunate-amodiaquine
Zanzibar (awarded Global Fund), Burundi
Artesunate-lumefantrine
Zambie (awarded Global Fund)
Artemether-lumefantrine
Kwazulu-Natal (2004)
CV8 : 87
Chine (Hainan), Vietnam
 HIV and Malaria
Lancet 2005, Kublin et al

Malaria-induced increases in HIV viral load may increase

transmission (1log= double transmission) and disease
progression
P. falciparum = 0.25 log increase HIV
Pf>2000/l = 0.82 log increase
4.2 x more likely to develop severe malaria than HIV-
Current Opinion Infectious Diseases, Slutsker & Marston 2007

HIV + : increased risk for malaria and therapeutic failure (SP)

88
 Take-home message
60 -80% des fi
60-80% vres en Afrique :
fivres
antipaludique
20 % des fi vres en Afrique :
fivres
paludisme
Diagnostic pour limiter traitements inutiles

89
90
91
 Gnes impliqus dans la rsistance aux quinolines

Pfmdr1, Pfmdr2, Pfmdr3

Chromosome 5
P-glycoprotine homologue : P
P-glycoprotine -gh1
P-gh1
Pfcrt
Chromosome 7
Domaines trans -membranaires
trans-membranaires

92
 Gnes impliqus dans la rsistance aux antifolates

Pyrimthamine/ sulfadoxine
Mutations
DHFR (dihydrofolate reductase)
DHPS ( dihydroptroate synthase)
DHFR
Mutations . 51 59 108 164
Rsistance pyrimthamine cycloguanil
Mutation 16
Rsistance cycloguanil
Le niveau de rsistance augmente avec
laccumulation des mutations
93