Annales de pathologie (2012) 32S, S44—S45

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

SYMPOSIUM

Ciblage thérapeutique personnalisé par analyse

d’exomes夽
Personalized therapeutic targeting by exome analysis

Aude Lamy, Emilie Angot, Jean-Christophe Sabourin ∗

Département de pathologie et de génétique somatique des tumeurs, CHU de Rouen, 1, rue de

Germont, 76000 Rouen, France

Accepté pour publication le 28 août 2012

Disponible sur Internet le 11 octobre 2012

La classification des tumeurs de l’OMS définit les tumeurs humaines, d’une part, en fonction
de leur type histologique (en se basant sur la parenté morphologique de la tumeur et du
tissu sain supposé être à son origine) et, d’autre part, en fonction de l’organe dans lequel la
tumeur se développe. Plus récemment, des anomalies moléculaires « ponctuelles » (altéra-
tion d’un ou de quelques gènes) sont venues consolider les bases morphologiques de cette
classification. Les gènes dysfonctionnants dans les cellules tumorales sont schématique-
ment classés en oncogènes (hyperactifs) ou en gènes suppresseurs de tumeur (inactifs).
Il semblerait que dans la centaine d’anomalies génétiques présentes dans une cellule
tumorale, seule une dizaine soient strictement « nécessaires » à la survie et à la progres-
sion tumorale (ce sont les « driver mutations ») et que les autres (majoritaires) soient
simplement le reflet de l’instabilité génétique qui réside dans ces cellules tumorales [1].
La classification génético-morphologique de l’OMS a servi de socle à la prise
en charge des patients atteints de cancer pour guider la thérapeutique. D’autres
outils anatomocliniques, comme la classification TNM des tumeurs, les grading histo-
pronostiques, comme celui de Scarf-Bloom-Richardson dans les carcinomes du sein,
et les indices de prolifération (ki67 pour les tumeurs neuro-endocrines) sont venus
compléter au fils des années la classification histologique des tumeurs dans le
but « d’affiner » la caractérisation et surtout de rassembler les patients atteints
de tumeurs dans des groupes « pronostiques » assez homogènes, permettant une
prise en charge thérapeutique plus adaptée. Cette démarche a encore évolué
avec la caractérisation d’événements oncogéniques (« driver mutations » fondatrices)

夽 Symposium présenté le lundi 19 novembre 2012 de 14 h 30 à 16 h 30, en salle 101.

∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : jean-christophe.sabourin@chu-rouen.fr (J.-C. Sabourin).

0242-6498/$ — see front matter © 2012 Publié par Elsevier Masson SAS.
http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2012.09.012
Ciblage thérapeutique personnalisé par analyse d’exomes
qui sont maintenant des cibles de thérapies. Le traite-
ment des patients dont les mélanomes portent une mutation
V600 du gène BRAF par le vémurafénib [2] et l’utilisation des
inhibiteurs de TKi dans les adénocarcinomes pulmonaires
présentant une mutation de sensibilité de l’EGFR [3] sont
deux exemples de cette nouvelle approche de « médecine
personnalisée ».
Il semble cependant que nous arrivions à la limite de ces
approches morphologiques ou moléculaires « simples » pour
optimiser la prise en charge des patients. Les grandes avan-
cées dans le domaine de l’oncologie moléculaire permettent
désormais d’établir une véritable cartographie génétique
des tumeurs. Des criblages complet du génome des cancers
sont actuellement en cours grâce notamment à des consor-
tiums internationaux tels que le Cancer Genome Atlas [4,5].
Certains auteurs comme Roychowdhury et al. [6] ont proposé
de développer une prise en charge encore plus personna-
lisée en réalisant un séquençage haut débit de la tumeur
(en moins de 30 jours à partir de la biopsie initiale !), afin
de mettre en évidence l’ensemble des altérations soma-
tiques présentes au sein de la tumeur et ainsi d’identifier, à
l’échelle exomique, les facteurs de sensibilité ou de résis-
tance aux thérapies ciblées.
Vers les années 2000, beaucoup d’espoirs ont été por-
tés par les techniques de type CGHarray et/ou puces à
ARN qui, disait-on, allaient révolutionner la cancérologie :
cependant, peu (ou quasiment aucune) retombée clinique
de ces techniques a impacté notre discipline. Cet état de
fait résulte du manque de reproductibilité de ces méthodes
(surtout basées sur l’extraction d’ARNm tumoraux qui se
trouvaient dilués dans la « soupe » des autres ARNm présents
dans les tissus étudiés : tissus normaux et stroma tumo-
ral). Des tests prédictifs et/ou pronostiques ont même été
basés sur ces technologies (comme le test Mammaprint®
qui a été validé par le Food and Drug Administration des
États-Unis), mais peu sont aujourd’hui utilisés en routine en
Europe [7].
Les techniques moléculaires à haut débit basées sur l’ADN
sont certainement beaucoup plus robustes. De plus, elles
peuvent être effectuées à partir de tissus fixés et inclus
S45
en paraffine : la fragmentation générée par les techniques
classiques de préparation des tissus ne semble pas être
un frein ! Elles vont donc très certainement bouleverser la
prise en charge des patients et peuvent peut-être remettre
en cause la prise en charge anatomopathologique classique
des tumeurs. On peut penser que pour chaque patient
atteint d’une tumeur maligne, il sera possible d’en établir
le génotype et donc d’en déduire le caractère sensibili-
sant ou résistant aux thérapies existantes et cela, peut-être
indépendamment de l’organe d’origine et in fine du type
histologique. . .
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en
relation avec cet article.
Références
[1] Sjöblom T, Jones S, Wood LD, et al. The consensus coding
sequences of human breast and colorectal cancers. Science
2006;314:268—74.
[2] Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, et al. Survival in BRAF
V600—mutant advanced melanoma treated with vemurafenib.
N Engl J Med 2012;366:707—14.
[3] Gridelli C, De Marinisb F, Di Maioc M, et al. Gefitinib as first-line
treatment for patients with advanced non-small cell lung can-
cer with activating epidermal growth factor receptor mutation:
review of the evidence. Lung Cancer 2011;71:249—57.
[4] Stratton MR, Campbell PJ, Futreal PA. The cancer genome.
Nature 2009;458:719—24.
[5] The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive
genomic characterization defines human glioblastoma genes and
core pathways. Nature 2008;455:1061—8.
[6] Roychowdhury S, Iyer MK, Robinson DR, et al. Personalized onco-
logy through integrative high-throughput sequencing: a pilot
study. Sci Transl Med 2011;3:111—21.
[7] van’t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, et al. Gene expres-
sion profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature
2002;415:530—6.