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Encyclopédie Médico-Chirurgicale 10-366-R-25

10-366-R-25

Actualités sur les traitements oraux

Actualités
du diabète
JF Blicklé

Résumé. – Deux classes thérapeutiques nouvelles ont été récemment introduites en Europe pour le
traitement du diabète de type 2. Les glinides sont des insulinosécrétagogues d’action rapide et brève dont le
mécanisme d’action est voisin de celui des sulfamides hypoglycémiants. Ils permettent d’obtenir un meilleur
contrôle de la glycémie postprandiale, en limitant le risque d’hypoglycémie à distance des repas. Ils peuvent
ainsi se substituer aux sulfamides hypoglycémiants chez les patients insuffisamment contrôlés par la
metformine seule, les sujets âgés ou les sujets actifs ayant des horaires de vie irréguliers.
Les thiazolidinediones ou glitazones sont des insulinosensibilisateurs qui agissent en activant les récepteurs
nucléaires peroxysome proliferator activated receptor-c (PPAR-c). Elles sont complémentaires de toutes les
classes thérapeutiques existantes, mais l’autorisation de mise sur le marché européenne limite pour l’instant
leur utilisation aux échecs d’une monothérapie par metformine chez le patient obèse ou aux échecs du
traitement sulfamidé lorsque la metformine est contre-indiquée. Outre l’amélioration du contrôle glycémique,
elles influencent le métabolisme lipidique. Elles améliorent la stéatose hépatique, réduisent l’accumulation de
lipides dans les îlots de Langerhans et pourraient, de ce fait, exercer un effet cytoprotecteur b. Leurs effets
indésirables sont représentés essentiellement par la prise de poids et une rétention hydrosodée avec un risque
de décompensation cardiaque chez les patients présentant une cardiopathie.
© 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : diabète de type 2, insulinosécrétagogues, répaglinide, natéglinide, thiazolidinediones,


rosiglitazone, pioglitazone.

Depuis la parution de la précédente mise au glinides [19], comportant d’autres de liaison des glinides semble situé sur la
point sur les traitements oraux du diabète représentants en voie de commercialisation partie extracellulaire de SUR-1 tandis que
(EMC Endocrinologie-Nutrition 10-366-R-20, (A-4166 = natéglinide) ou en cours de celui du glibenclamide serait intracellulaire ;
1999), le premier représentant de la classe développement (KAD-1229 = mitiglinide). – la réduction de la conductance au
des glinides, le répaglinide, a été mis sur le Ces agents se différencient des sulfamides potassium est rapidement réversible, en
marché en France et de nombreuses études hypoglycémiants par leur structure chimique particulier pour le S3075, le A-4166 et le
cliniques consacrées à cette classe, ainsi qu’à apparentée à celle de la partie non KAD-1229 [33] ;
celle des thiazolidinediones, ou glitazones sulfamidée du glibenclamide et surtout par
(TZD) ont été publiées. La rosiglitazone et la leurs propriétés pharmacocinétiques et – à la différence du glibenclamide, capable,
pioglitazone ont obtenu en 2000 une pharmacodynamiques qui les classent dans à fortes concentrations, de provoquer un
autorisation de mise sur le marché (AMM) la catégorie des régulateurs de la glycémie effet insulinosécréteur indépendant de la
européenne et viennent d’être commercia- postprandiale. fermeture du canal potassique, le
lisées en France. Il apparaît de ce fait utile répaglinide, qui ne pénètre que très
de faire le point sur ces nouveaux faiblement dans la cellule b, n’agit que par
MÉCANISME D’ACTION
antidiabétiques oraux pour en préciser la la voie du canal potassique ;
Fondamentalement, le mécanisme d’action
place, ainsi que les modalités d’utilisation – l’effet insulinosécréteur du répaglinide est,
des glinides ne diffère pas de celui des
thérapeutique actuelles et futures. comme celui du glibenclamide, dépendant
sulfamides hypoglycémiants [14] puisqu’il
passe par la fermeture du canal potassique, de la glycémie dans l’intervalle de
conduisant à l’ouverture des canaux concentration 5-10 mmol/L, mais à la
Glinides calciques voltage-dépendants puis à différence de ce dernier, il s’infléchit pour
l’exocytose des granules d’insuline sous des glycémies supérieures à 10 mmol/L et
Le répaglinide (Novonormt) est le chef de disparaît en l’absence totale de glucose.
l’effet de l’augmentation de la concentration
file d’une nouvelle classe d’insulinosécréta-
intracellulaire de calcium. Quelques
gogues dérivés de l’acide carbamoyl-méthyl- ¶ Répaglinide
d i ff é re n c e s d o i v e n t c e p e n d a n t ê t re
benzoïque communément appelés
soulignées : Après administration orale chez le sujet
– la liaison des glinides et des sulfamides normal ou le diabétique de type 2,
hypoglycémiants s’effectue au niveau de l’absorption est rapide et peu influencée par
Jean-Frédéric Blicklé : Professeur, service de médecine interne, sites de liaison différents de la protéine l’alimentation. Le pic de concentration est
diabétologie et maladies métaboliques, hôpitaux universitaires de
Strasbourg, clinique médicale B-hôpital civil, 1, place de l’Hôpital,
SUR-1 avec toutefois une interdépendance obtenu en 1 heure environ. La biodisponi-
67091 Strasbourg cedex, France. pour la liaison des deux drogues [14]. Le site bilité absolue est voisine de 60 %. Le

Toute référence à cet article doit porter la mention : Blicklé JF. Actualités sur les traitements oraux du diabète. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Endocrinologie-Nutrition,
10-366-R-25, 2002, 5 p.
10-366-R-25 Actualités sur les traitements oraux du diabète Endocrinologie-Nutrition

répaglinide circule à 98 % sous forme liée de la concentration de glucose. Ces données cytolyse hépatique, troubles visuels
aux protéines. La demi-vie plasmatique est suggèrent un faible risque d’accidents transitoires liés aux variations de la
de l’ordre de 1 heure [19]. Il est rapidement hypoglycémiques. glycémie.
métabolisé au niveau hépatique, tous ses
dérivés étant pharmacologiquement
inactifs [47]. L’élimination est essentiellement EFFICACITÉ THÉRAPEUTIQUE PLACE THÉRAPEUTIQUE
biliaire (90 %) et, dans une moindre mesure, DES GLINIDES
rénale (8 %). Aucune accumulation du ¶ Répaglinide Les glinides doivent être administrés avant
produit n’est observée lors de l’adminis- chaque repas et comme pour les sulfamides
Les études cliniques en monothérapie
tration de doses multiples. La hypoglycémiants, la posologie doit être
confirment l’efficacité sur le contrôle
pharmacocinétique du répaglinide apparaît progressivement croissante : de 0,5 à
glycémique, en particulier postprandial [9, 17,
peu influencée par l’âge [22] ni par une 4 mg/prise pour le répaglinide, de 30 à
19, 41]
et une tendance à la réduction des
insuffisance rénale de gravité moyenne [44]. 120 mg/prise pour le natéglinide.
hypoglycémies [6] . Les patients n’ayant
En revanche, l’insuffisance hépatocellulaire Les patients pour lesquels le répaglinide
jamais eu de traitement sont meilleurs
modifie de façon importante la demi-vie paraît le plus indiqué sont :
répondeurs que ceux préalablement traités
d’élimination du produit et l’aire sous la
par sulfamides. – les diabètes débutants avec hyperglycémie
courbe de concentrations. Il existe une
relation dose-réponse pour des doses Le contrôle glycémique à jeun et l’HbA1c à jeun peu prononcée ;
unitaires de répaglinide de 0,5 à 4 mg [36]. apparaissent meilleurs à 1 an que sous
– les patients obèses insuffisamment
Toutefois, en dépit de caractéristiques glipizide à dose optimale [8] et pareils que
contrôlés par la metformine ;
pharmacocinétiques nettement différentes de sous glibenclamide [30].
celles des sulfonylurées, même de celles de La brièveté d’action donne au diabétique – les patients âgés, ou les sujets actifs ayant
durée d’action brève comme le glipizide, la une plus grande liberté par rapport aux un mode de vie relativement irrégulier,
cinétique de l’insulinosécrétion déclenchée h o r a i re s d e s re p a s [ 6 ] e t p e r m e t l a p a r t i c u l i è re m e n t e x p o s é s a u r i s q u e
par le répaglinide n’apparaît pas différente suppression des collations. La diminution du d’hypoglycémie ;
de celle provoquée par le glibenclamide, du risque d’hypoglycémie a des conséquences – les sujets en insuffisance rénale légère ou
moins lorsque les deux agents sont psychologiques bénéfiques, en particulier en modérée pour lesquels l’utilisation de la
administrés sous forme d’une dose unique. ce qui concerne les prises alimentaires metformine ou des sulfamides hypoglycé-
Le répaglinide n’exerce toutefois pas d’effet excessives de certains diabétiques par crainte miants n’est plus possible.
sur la sécrétion d’insuline provoquée par un d’hypoglycémie [31] . On peut de ce fait
second repas pris 4 heures après le premier. espérer une limitation de la prise de poids
en comparaison des sulfamides Thiazolidinediones
¶ Natéglinide hypoglycémiants.
ou glitazones
Ce dérivé de la phénylalanine est L’association avec la metformine, qui agit
rapidement et totalement absorbé après essentiellement sur la production hépatique
Il manquait jusqu’ici dans la panoplie des
administration orale, donnant un pic de du glucose, est logique et son efficacité a été
antidiabétiques oraux un médicament
concentration en moins de 1 heure [10, 48]. démontrée, en particulier sur le contrôle
destiné à corriger l’insulinorésistance, qui
L’absorption est peu influencée par glycémique à jeun [34]. L’association avec la
représente l’une des composantes majeures
l’alimentation, mais ralentie lorsque le troglitazone s’est également avérée efficace.
de la physiopathologie du diabète de type 2.
médicament est pris après le repas. Le Des études sont en cours avec la
En effet, la metformine n’agit que de façon
natéglinide est lié à 97 % aux protéines. Sa rosiglitazone et le pioglitazone.
partielle sur l’utilisation périphérique du
demi-vie d’élimination est de l’ordre de 1 h L’association avec les sulfamides glucose, son action principale étant la
30. Le natéglinide est fortement métabolisé hypoglycémiants et les inhibiteurs des réduction de sa production hépatique. C’est
au niveau hépatique par les isoenzymes CYP a-glucosidases est illogique et n’a pas été dans les années 1980 que des chercheurs
3A4 et CYP 2C9 du cytochrome P450. étudiée. Elle n’est de ce fait pas japonais se sont intéressés aux propriétés
L’élimination est essentiellement rénale : recommandée. hypoglycémiantes de la ciglitazone et de
10 % de la dose sous forme inchangée, 80 % quelques molécules apparentées. Ce
sous forme de métabolites. Il n’y a pas ¶ Natéglinide développement a conduit à la mise sur le
d ’ a c c u m u l a t i o n d u p ro d u i t l o r s d e marché de la troglitazone aux États-Unis en
l’administration au long cours. Aucune L’efficacité sur le contrôle glycémique
janvier 1997, au Japon en avril et au
interaction médicamenteuse n’a été notée postprandial [26] et le faible impact sur la
Royaume-Uni en octobre de la même année.
avec la warfarine, le diclophénac, la digoxine glycémie à jeun ressortent des études
Sa carrière a toutefois été de courte durée
et la metformine. Une atteinte hépatique cliniques, de même que l’intérêt de
puisque la survenue de plusieurs cas
modérée n’influence pas significativement la l’association à la metformine [20, 23, 34, 32]. De
d’hépatite grave a conduit à son retrait en
pharmacocinétique du natéglinide. ce fait, la molécule n’a pour l’instant pas
Europe dès décembre 1997 et dans le reste
Chez le diabétique de type 2, l’adminis- d’AMM pour la monothérapie en France.
du monde en 2000, alors que la relève venait
tration de natéglinide 10 minutes avant le d’être prise par la rosiglitazone et la
re p a s s ’ a c c o m p a g n e d ’ u n e r é p o n s e EFFETS INDÉSIRABLES pioglitazone [7].
insulinique fonction de la dose dans
l ’ i n t e r v a l l e 6 0 – 2 4 0 m g [ 2 8 ] . L ’ e ff e t Généralement mineures et facilement
insulinosécréteur est plus rapide et plus bref corrigées, les hypoglycémies peuvent être MÉCANISME D’ACTION
qu’avec le répaglinide avec une restauration favorisées par certaines interactions DES THIAZOLIDINEDIONES
de la première phase de l’insulinosécrétion médicamenteuses, en particulier avec les Il a été assez rapidement démontré que les
liée à une cinétique d’association/ inhibiteurs de la monoamine oxydase TZD étaient des ligants de certains
dissociation très rapide vis-à-vis du (IMAO), les b-bloquants non cardiosélectifs, récepteurs nucléaires dénommés peroxysome
récepteur de la cellule b. Le retour à les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, proliferator activated receptor-c (PPAR-c)
l’insulinémie basale se fait 2 heures après les salicylés, les anti-inflammatoires non fortement exprimés dans le tissu adipeux [27].
l’administration du natéglinide alors qu’il ne stéroïdiens et l’alcool. La TZD liée à son récepteur forme un
survient que 4 à 6 heures après celle du Les autres effets indésirables sont rares et hétérodimère avec le récepteur de l’acide
répaglinide. L’effet est fortement dépendant peu spécifiques : allergies, troubles digestifs, rétinoïque (RXR) lié à son propre ligant. La

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Tableau I. – Effets de la rosiglitazone et de la pioglitazone sur le contrôle glycémique en monothérapie et en association (différences ajustées par
rapport au placebo).
Monothérapie Association avec sulfamides Association avec metformine Association avec insuline
hypoglycémiants
Gly (mmol/L) HbAlc (%) Gly (mmol/L) HbAlc (%) Gly (mmol/L) HbAlc (%) Gly (mmol/L) HbAlc (%)

Rosiglitazone
2 mg - - -0,95 -0,59 - - - -
4 mg -3,2 -0,96 -2,1 -1,03 -1,8 -1,01 -2,9 -0,70
8 mg -4,2 -1,36 - - -2,7 -1,23 -3,0 -1,30

Pioglitazone
15 mg -2,6 -1,10 -2,2 -0,90 - - -1,9 -0,73
30 mg -3,0 -1,28 -3,2 -1,30 -2,1 -0,83 -2,7 -1,00
45 mg -3,8 -1,63 - - - - - -

formation de ce complexe hétérodimérique (absence d’interaction démontrée avec la concentration et l’aire sous la courbe sont
permet l’expulsion d’un corépresseur, puis metformine, l’acarbose, la ranitidine, la légèrement majorés, mais cela ne semble pas
sa liaison à une séquence spécifique de digoxine, le glibenclamide, la warfarine). La revêtir de signification clinique. Les atteintes
l’acide désoxyribonucléique (ADN) nucléaire clairance plasmatique totale de la hépatiques (Child-Pugh B/C) s’accompa-
qui va pouvoir être transcrit. Outre rosiglitazone est d’environ 3 à 4 heures. gnent d’une réduction de 45 % du pic de
l’expression d’un certain nombre de gènes Deux tiers de la dose sont éliminés par voie concentration de la pioglitazone et de ses
codant pour des enzymes des métabolismes rénale et un tiers par voie fécale. métabolites, sans modification significative
lipidique et glucidique, l’effet des TZD La pharmacocinétique de la rosiglitazone de l’aire sous la courbe.
consiste essentiellement en une n’est pas modifiée en cas d’insuffisance
différenciation de préadipocytes en petits PHARMACODYNAMIE
rénale, même terminale en dialyse, et aucun
adipocytes métaboliquement actifs. ajustement posologique n’est nécessaire. Il Les TZD n’agissent qu’en présence
L’effet insulinosensibilisateur des TZD en est de même ch ez l e su j e t â g é . d’insuline et se comportent comme des
observé in vivo, correspondant à une L’insuffisance hépatique s’accompagne agents insulinosensibilisateurs [2, 7, 16].
amélioration de l’utilisation périphérique, d’une augmentation de la Cmax et de l’aire Dans divers modèles animaux d’insulinoré-
essentiellement musculaire du glucose, ne sous la courbe. Elle représente une contre- sistance génétique ou acquise, les TZD se
peut toutefois s’expliquer directement par ce indication à l’utilisation de la rosiglitazone. sont montrées efficaces pour corriger les
mécanisme. Il faut admettre qu’il passe par concentrations plasmatiques de glucose,
l’émission par les adipocytes de messages ¶ Pioglitazone d’acides gras libres et de triglycérides. Ces
métaboliques, en particulier la diminution effets métaboliques s’accompagnaient d’une
du relargage d’acides gras libres susceptible Après administration orale d’une dose réduction des taux d’insuline circulante. Ils
d’améliorer l’utilisation périphérique du unique, le pic de concentration est obtenu sont proportionnels à l’affinité de la TZD
glucose par le biais du cycle de Randle, ou au bout de 2 heures et la concentration reste pour le récepteur PPAR-c.
de messages hormonaux, tumour necrosis élevée après 24 heures, proportionnellement Donnée précocement à des rats Zucker
factor (TNF)-a, résistine, leptine... On a à la dose. L’alimentation ralentit légèrement obèses, la rosiglitazone prévient l’apparition
également supposé qu’au long cours, les la vitesse d’absorption de la pioglitazone du diabète et permet de maintenir la
TZD pouvaient induire l’expression de sans la réduire. La pioglitazone est liée à glycémie au même niveau que celle
PPAR-c dans le muscle et exercer ainsi un près de 99 % aux protéines. Elle est d’animaux non obèses. Dans des expériences
effet direct. Cet effet n’est certainement que métabolisée en quasi-totalité par de clamp glucosé réalisées chez des rats
marginal, car il est bien démontré, chez des hydroxylation et oxydation, puis par insulinorésistants, la rosiglitazone augmente
souris totalement dépourvues de tissu glucuro- et sulfoconjugaison. Sur les six la capture périphérique du glucose et l’effet
adipeux, que la présence de tissu adipeux métabolites identifiés, trois sont actifs. Les suppresseur de l’insuline sur sa production
est indispensable à l’effet antidiabétique des isoformes 2C8 et 3A4 du cytochrome P450 hépatique.
TZD. sont principalement impliquées dans ce
métabolisme [ 1 1 , 1 6 ] . Des interactions EFFET THÉRAPEUTIQUE
médicamenteuses pourraient de ce fait ¶ Sur le contrôle glycémique
DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES survenir avec l’érythromycine, les
inhibiteurs calciques, le cisapride, les L e s d e u x T Z D e x e r c e n t d e s e ff e t s
¶ Rosiglitazone corticostéroïdes, la ciclosporine, les statines, sensiblement équivalents sur la glycémie à
le tacrolimus, le kétoconazole et jeun et l’hémoglobine glyquée et cela en
La biodisponibilité absolue de la monothérapie [ 1 , 5 , 1 2 , 3 5 , 3 7 , 3 8 , 4 0 ] ou en
l’itraconazole. En revanche, aucune
rosiglitazone après administration orale association avec la metformine [13, 21], les
interaction n’a été décrite avec le glipizide,
d’une dose de 4 ou 8 mg est de l’ordre de sulfamides hypoglycémiants [ 2 1 , 5 0 ] ou
la metformine, la digoxine et la warfarine.
99 %. Le pic de concentration est obtenu l’insuline [39, 42] , voire en trithérapie [25]
L’élimination urinaire concerne 15 à 30 % de
après un peu plus de 1 heure. L’alimentation ( t a b l e a u I ). Cet effet sur le contrôle
la dose administrée. Elle est majoritairement
réduit et retarde légèrement le pic de glycémique est attribué essentiellement à
biliaire.
concentration mais n’affecte pas l’aire sous une amélioration de la sensibilité à
la courbe. La liaison aux protéines est de Après administration de doses multiples, le
l’insuline, mais résulte également d’une
99,8 %. La rosiglitazone est métabolisée en plateau de concentration est obtenu après 7
amélioration du fonctionnement de la cellule
totalité par N-déméthylation et jours. Les métabolites M III et M IV sont
b attestée entre autres par la réduction du
hydroxylation, suivie de sulfo- et de retrouvés à concentration supérieure ou
rapport pro-insuline/insuline mais sans qu’il
glucuroconjugaison [ 2 , 1 8 ] . Les enzymes égale à celle de la molécule mère.
s’agisse d’un effet insulinosécrétagogue.
impliqués sont le CYP 2C8 et CYP 2C9. Il L’insuffisance rénale modérée ou sévère
n’existe donc qu’un faible risque n’affecte pas la demi-vie d’élimination et ne ¶ Sur les paramètres lipidiques
d’interaction médicamenteuse avec les rend pas nécessaire une adaptation Une baisse de la concentration des acides
substances métabolisées par le CYP 450 posologique. Chez le sujet âgé, le pic de gras libres proportionnelle à la dose est

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observée avec les deux molécules, mais les ¶ Effet protecteur vasculaire ayant une insuffisance cardiaque. En
effets sur les triglycérides et les fractions [13, revanche, les études de suivi échographique
21, 40, 50]
du cholestérol diffèrent [29] . Un Les TZD possèdent quelques autres
n’ont pas révélé de dysfonction ni
abaissement constant et significatif de 0,3 à propriétés :
d’hypertrophie ventriculaire gauche.
0,6 mmol/L [46] est en effet obtenu avec la – effet favorable sur la tension artérielle et – La baisse de l’hémoglobine et de
pioglitazone aux doses de 15 et 30 mg l a fi b r i n o l y s e , e t s u r t o u t e ff e t l’hématocrite observée chez certains patients
respectivement, alors que la triglycéridémie anti-inflammatoire ; refléterait également l’hémodilution. En tout
tend plutôt à augmenter légèrement (+
– e ff e t f a v o r a b l e s u r l a f o n c t i o n cas, il n’a pas été mis en évidence
0 , 2 m m o l / L ) s o u s ro s i g l i t a z o n e . L e
endothéliale [15] suggérant la possibilité d’un d’hémolyse ni de diminution de
cholestérol high density lipoprotein (HDL)
effet protecteur vasculaire indépendant du l’érythropoïèse chez ces patients.
évolue favorablement sous l’effet des deux
contrôle métabolique. Des études cliniques – Une élévation des créatines phosphoki-
médicaments avec une augmentation
sont en cours pour confirmer cette nases (CPK) de plus de dix fois la normale a
d’environ 5 %, mais le cholestérol low
hypothèse. été observée sous pioglitazone chez
d e n s i t y l i p o p ro t e i n (LDL) augmente
é g a l e m e n t s i g n i fi c a t i v e m e n t s o u s quelques patients japonais et américains.
rosiglitazone (+ 0,34 mmol/L à la dose de EFFETS INDÉSIRABLES – Les TZD n’exposent pas au risque
4 mg ; + 0,51 mmol/L à la dose de 8 mg) Si les TZD apparaissent globalement comme d’hypoglycémie ni d’acidose lactique. Elles
alors qu’il reste stable sous pioglitazone. une classe thérapeutique bien tolérée, ne majorent pas les effets indésirables gastro-
Cette évolution, en apparence défavorable certains effets indésirables méritent une intestinaux de la metformine.
du profil lipidique sous rosiglitazone, doit attention particulière.
être tempérée car il semble que lors d’un
traitement prolongé, les taux de LDL- ¶ Hépatotoxicité AUTORISATION DE MISE
cholestérol reviennent à leurs valeurs SUR LE MARCHÉ EUROPÉENNE
La survenue d’accidents graves La rosiglitazone et la pioglitazone n’ont en
initiales [49] et que cette augmentation du
d’hépatotoxicité avec la troglitazone, en Europe qu’une AMM en association
c h o l e s t é ro l - L D L t r a d u i t p l u t ô t u n e
particulier lorsque celle-ci était associée aux thérapeutique :
augmentation du contenu en cholestérol des
inhibiteurs de l’hydroxy-3-méthyl glutaryl
particules LDL que de leur nombre, avec en
(HMG) coenzyme A réductase, a entraîné le – avec la metformine chez le patient obèse
particulier une diminution des LDL petites
retrait de cette dernière et la mise en place insuffisamment contrôlé par la dose
et denses, considérées comme les plus
de procédures de pharmacovigilance accrue maximale tolérée ;
athérogènes [45].
pour les autres membres de la classe. Cette – avec les sulfamides hypoglycémiants
AUTRES PROPRIÉTÉS
hépatotoxicité a été rattachée au radical lorsque l’équilibre glycémique sous
POTENTIELLEMENT INTÉRESSANTES a-tocophérol de la troglitazone [43], dont la monothérapie est insuffisant et qu’il existe
DES THIAZOLIDINEDIONES rosiglitazone et la pioglitazone sont une contre-indication ou intolérance à la
dépourvues. À ce jour, sur plus de 2 millions metformine.
¶ Cytoprotection b cellulaire de malades traités, aucun cas d’hépatite
En France, la prescription initiale doit être
Chez l’animal diabétique, l’administration grave n’a été attribué à ces dernières et la
effectuée par un spécialiste en endocrinolo-
de rosiglitazone réduit le contenu lipidique fréquence des élévations des transaminases
gie-diabétologie ou en médecine interne.
des îlots de Langerhans et augmente le dans les essais cliniques n’apparaît pas
contenu en insuline des cellules b. supérieure à celle observée dans les groupes
Administrée à des animaux exposés au placebo. POSOLOGIES
diabète, elle prévient l’apparition de ce Rosiglitazone (Avandiat ; comprimés à 2, 4
dernier. Dans une étude comparant la ¶ Prise de poids
et 8 mg) :
rosiglitazone au glibenclamide, la réduction Toutes les molécules de la classe entraînent,
glycémique obtenue avec la TZD était plus – avec la metformine : 4 mg/j en une prise
au cours des premiers mois de traitement,
progressive mais plus durable que celle (ou 2 × 2 mg), avec augmentation de la dose
une prise de poids de 2 à 4 kg en moyenne,
obtenue sous sulfamide. La stabilisation à à 8 mg (ou 2 × 4 mg) si l’objectif glycémique
dont l’essentiel paraît lié à un dévelop-
long terme du contrôle glycémique, n’est pas atteint après 8 semaines ;
pement du tissu adipeux, en parfaite
attribuée à un effet cytoprotecteur b des cohérence avec l’action des PPAR-c sur la – avec les sulfamides : 4 mg/j en une prise
TZD, semble se confirmer sur des études de différenciation adipocytaire [3, 49]. Il semble (ou 2 × 2 mg), avec réduction de la posologie
suivi en ouvert menées sur près de 3 ans. toutefois que la prise de poids ne se du sulfamide en cas d’hypoglycémie.
Cette propriété absolument originale des poursuive pas au-delà de la première année Pioglitazone (Actost ; comprimés à 15 et
TZD par rapport aux autres thérapeutiques de traitement et concerne uniquement le 30 mg) :
disponibles fait actuellement l’objet d’études tissu adipeux sous-cutané, la masse grasse
cliniques. intra-abdominale restant stable ou tendant – avec la metformine ou les sulfamides :
même à diminuer. Enfin, l’augmentation du 15 mg/j en une prise avec si besoin
¶ Réduction de la stéatose augmentation de la posologie à 30 mg.
hépatique poids ne s’accompagne pas de détérioration
de l’équilibre métabolique.
Une stéatose hépatique est souvent associée
CONTRE-INDICATIONS
au syndrome métabolique d’insulinorésis- ¶ Rétention hydrosodée ET SURVEILLANCE DU TRAITEMENT
tance. Chez certains malades, elle peut
évoluer vers une stéatohépatite, voire vers Des œdèmes des membres inférieurs Les TZD sont contre-indiquées chez les
une fibrose. apparaissent avec une fréquence cumulée de patients en insuffisance cardiaque de classe
Chez des diabétiques de type 2 étudiés par 15 %. Ils sont attribués à une rétention III et IV.
résonance magnétique nucléaire, hydrosodée par potentialisation des effets de En Europe, l’association à l’insuline est
spectroscopie et absorptiométrie l’insuline et à une augmentation de la contre-indiquée.
biphotonique, le traitement par rosiglitazone perméabilité capillaire. Il est prudent de s’abstenir de cette classe
s’est accompagné d’une réduction thérapeutique chez les sujets ayant des
¶ Autres
significative du contenu hépatique en antécédents personnels de polypose colique
lipides, alors que celui-ci restait inchangé – Une décompensation cardiaque est de ce ou des antécédents familiaux de néoplasme
sous placebo [4]. fait susceptible de survenir chez des patients du côlon.

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Endocrinologie-Nutrition Actualités sur les traitements oraux du diabète 10-366-R-25

Avant la mise en place du traitement, il la suite, la surveillance des transaminases ne thérapeutiques existantes et offrant
convient de doser les transaminases et de sera plus qu’occasionnelle. Les contrôles de potentiellement des avantages par rapport à
réaliser une numération-formule sanguine l’hémoglobine et de l’hématocrite sont ces dernières.
(NFS). La surveillance des transaminases laissés à l’appréciation du médecin. Enfin, la Plusieurs études de grande envergure sont
doit être effectuée tous les 2 mois au cours surveillance cardiovasculaire est avant tout actuellement en cours pour confirmer
de la première année de traitement qui doit clinique. l’hypothèse d’un effet b-cytoprotecteur et de
être interrompu si celles-ci s’élèvent à plus propriétés antiathérogènes de cette classe. Des
de trois fois la normale (vérification preuves cliniques dans ces domaines
nécessaire) ou s’il existe des anomalies
Conclusion conduiraient probablement rapidement à une
extension de l’AMM européenne à la
cliniques (en particulier ictère) associées à
Les TZD représentent une nouvelle classe monothérapie, voire à la prévention du diabète
des perturbations des tests hépatiques. Par d’antidiabétiques oraux complémentaire des de type 2, et plus tardivement à la trithérapie.

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