Encyclopédie Médico-Chirurgicale 10-366-R-25

10-366-R-25

Actualités sur les traitements oraux

Actualités
du diabète
JF Blicklé

Résumé. – Deux classes thérapeutiques nouvelles ont été récemment introduites en Europe pour le
traitement du diabète de type 2. Les glinides sont des insulinosécrétagogues d’action rapide et brève dont le
mécanisme d’action est voisin de celui des sulfamides hypoglycémiants. Ils permettent d’obtenir un meilleur
contrôle de la glycémie postprandiale, en limitant le risque d’hypoglycémie à distance des repas. Ils peuvent
ainsi se substituer aux sulfamides hypoglycémiants chez les patients insuffisamment contrôlés par la
metformine seule, les sujets âgés ou les sujets actifs ayant des horaires de vie irréguliers.
Les thiazolidinediones ou glitazones sont des insulinosensibilisateurs qui agissent en activant les récepteurs
nucléaires peroxysome proliferator activated receptor-c (PPAR-c). Elles sont complémentaires de toutes les
classes thérapeutiques existantes, mais l’autorisation de mise sur le marché européenne limite pour l’instant
leur utilisation aux échecs d’une monothérapie par metformine chez le patient obèse ou aux échecs du
traitement sulfamidé lorsque la metformine est contre-indiquée. Outre l’amélioration du contrôle glycémique,
elles influencent le métabolisme lipidique. Elles améliorent la stéatose hépatique, réduisent l’accumulation de
lipides dans les îlots de Langerhans et pourraient, de ce fait, exercer un effet cytoprotecteur b. Leurs effets
indésirables sont représentés essentiellement par la prise de poids et une rétention hydrosodée avec un risque
de décompensation cardiaque chez les patients présentant une cardiopathie.
© 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : diabète de type 2, insulinosécrétagogues, répaglinide, natéglinide, thiazolidinediones,

rosiglitazone, pioglitazone.

Depuis la parution de la précédente mise au glinides [19], comportant d’autres de liaison des glinides semble situé sur la
point sur les traitements oraux du diabète représentants en voie de commercialisation partie extracellulaire de SUR-1 tandis que
(EMC Endocrinologie-Nutrition 10-366-R-20, (A-4166 = natéglinide) ou en cours de celui du glibenclamide serait intracellulaire ;
1999), le premier représentant de la classe développement (KAD-1229 = mitiglinide). – la réduction de la conductance au
des glinides, le répaglinide, a été mis sur le Ces agents se différencient des sulfamides potassium est rapidement réversible, en
marché en France et de nombreuses études hypoglycémiants par leur structure chimique particulier pour le S3075, le A-4166 et le
cliniques consacrées à cette classe, ainsi qu’à apparentée à celle de la partie non KAD-1229 [33] ;
celle des thiazolidinediones, ou glitazones sulfamidée du glibenclamide et surtout par
(TZD) ont été publiées. La rosiglitazone et la leurs propriétés pharmacocinétiques et – à la différence du glibenclamide, capable,
pioglitazone ont obtenu en 2000 une pharmacodynamiques qui les classent dans à fortes concentrations, de provoquer un
autorisation de mise sur le marché (AMM) la catégorie des régulateurs de la glycémie effet insulinosécréteur indépendant de la
européenne et viennent d’être commercia- postprandiale. fermeture du canal potassique, le
lisées en France. Il apparaît de ce fait utile répaglinide, qui ne pénètre que très
de faire le point sur ces nouveaux faiblement dans la cellule b, n’agit que par
MÉCANISME D’ACTION
antidiabétiques oraux pour en préciser la la voie du canal potassique ;
Fondamentalement, le mécanisme d’action
place, ainsi que les modalités d’utilisation – l’effet insulinosécréteur du répaglinide est,
des glinides ne diffère pas de celui des
thérapeutique actuelles et futures. comme celui du glibenclamide, dépendant
sulfamides hypoglycémiants [14] puisqu’il
passe par la fermeture du canal potassique, de la glycémie dans l’intervalle de
conduisant à l’ouverture des canaux concentration 5-10 mmol/L, mais à la
Glinides calciques voltage-dépendants puis à différence de ce dernier, il s’infléchit pour
l’exocytose des granules d’insuline sous des glycémies supérieures à 10 mmol/L et
Le répaglinide (Novonormt) est le chef de disparaît en l’absence totale de glucose.
l’effet de l’augmentation de la concentration
file d’une nouvelle classe d’insulinosécréta-
intracellulaire de calcium. Quelques
gogues dérivés de l’acide carbamoyl-méthyl- ¶ Répaglinide
d i ff é re n c e s d o i v e n t c e p e n d a n t ê t re
benzoïque communément appelés
soulignées : Après administration orale chez le sujet
– la liaison des glinides et des sulfamides normal ou le diabétique de type 2,
hypoglycémiants s’effectue au niveau de l’absorption est rapide et peu influencée par
Jean-Frédéric Blicklé : Professeur, service de médecine interne, sites de liaison différents de la protéine l’alimentation. Le pic de concentration est
diabétologie et maladies métaboliques, hôpitaux universitaires de
Strasbourg, clinique médicale B-hôpital civil, 1, place de l’Hôpital,
SUR-1 avec toutefois une interdépendance obtenu en 1 heure environ. La biodisponi-
67091 Strasbourg cedex, France. pour la liaison des deux drogues [14]. Le site bilité absolue est voisine de 60 %. Le

Toute référence à cet article doit porter la mention : Blicklé JF. Actualités sur les traitements oraux du diabète. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Endocrinologie-Nutrition,
10-366-R-25, 2002, 5 p.
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répaglinide circule à 98 % sous forme liée
aux protéines. La demi-vie plasmatique est
de l’ordre de 1 heure [19]. Il est rapidement
métabolisé au niveau hépatique, tous ses
dérivés étant pharmacologiquement
inactifs [47]. L’élimination est essentiellement
biliaire (90 %) et, dans une moindre mesure,
rénale (8 %). Aucune accumulation du
produit n’est observée lors de l’adminis-
tration de doses multiples. La
pharmacocinétique du répaglinide apparaît
peu influencée par l’âge [22] ni par une
insuffisance rénale de gravité moyenne [44].
En revanche, l’insuffisance hépatocellulaire
modifie de façon importante la demi-vie
d’élimination du produit et l’aire sous la
courbe de concentrations. Il existe une
relation dose-réponse pour des doses
unitaires de répaglinide de 0,5 à 4 mg [36].
Toutefois, en dépit de caractéristiques
pharmacocinétiques nettement différentes de
celles des sulfonylurées, même de celles de
durée d’action brève comme le glipizide, la
cinétique de l’insulinosécrétion déclenchée
par le répaglinide n’apparaît pas différente
de celle provoquée par le glibenclamide, du
moins lorsque les deux agents sont
administrés sous forme d’une dose unique.
Le répaglinide n’exerce toutefois pas d’effet
sur la sécrétion d’insuline provoquée par un
second repas pris 4 heures après le premier.
¶ Natéglinide
Ce dérivé de la phénylalanine est
rapidement et totalement absorbé après
administration orale, donnant un pic de
concentration en moins de 1 heure [10, 48].
L’absorption est peu influencée par
l’alimentation, mais ralentie lorsque le
médicament est pris après le repas. Le
natéglinide est lié à 97 % aux protéines. Sa
demi-vie d’élimination est de l’ordre de 1 h
30. Le natéglinide est fortement métabolisé
au niveau hépatique par les isoenzymes CYP
3A4 et CYP 2C9 du cytochrome P450.
L’élimination est essentiellement rénale :
10 % de la dose sous forme inchangée, 80 %
sous forme de métabolites. Il n’y a pas
d ’ a c c u m u l a t i o n d u p ro d u i t l o r s d e
l’administration au long cours. Aucune
interaction médicamenteuse n’a été notée
avec la warfarine, le diclophénac, la digoxine
et la metformine. Une atteinte hépatique
modérée n’influence pas significativement la
pharmacocinétique du natéglinide.
Chez le diabétique de type 2, l’adminis-
tration de natéglinide 10 minutes avant le
re p a s s ’ a c c o m p a g n e d ’ u n e r é p o n s e
insulinique fonction de la dose dans
l ’ i n t e r v a l l e 6 0 – 2 4 0 m g [ 2 8 ] . L ’ e ff e t
insulinosécréteur est plus rapide et plus bref
qu’avec le répaglinide avec une restauration
de la première phase de l’insulinosécrétion
liée à une cinétique d’association/
dissociation très rapide vis-à-vis du
récepteur de la cellule b. Le retour à
l’insulinémie basale se fait 2 heures après
l’administration du natéglinide alors qu’il ne
survient que 4 à 6 heures après celle du
répaglinide. L’effet est fortement dépendant
2
Actualités sur les traitements oraux du diabète
de la concentration de glucose. Ces données
suggèrent un faible risque d’accidents
hypoglycémiques.
EFFICACITÉ THÉRAPEUTIQUE
¶ Répaglinide
Les études cliniques en monothérapie
confirment l’efficacité sur le contrôle
glycémique, en particulier postprandial [9, 17,
19, 41]
et une tendance à la réduction des
hypoglycémies [6] . Les patients n’ayant
jamais eu de traitement sont meilleurs
répondeurs que ceux préalablement traités
par sulfamides.
Le contrôle glycémique à jeun et l’HbA1c
apparaissent meilleurs à 1 an que sous
glipizide à dose optimale [8] et pareils que
sous glibenclamide [30].
La brièveté d’action donne au diabétique
une plus grande liberté par rapport aux
h o r a i re s d e s re p a s [ 6 ] e t p e r m e t l a
suppression des collations. La diminution du
risque d’hypoglycémie a des conséquences
psychologiques bénéfiques, en particulier en
ce qui concerne les prises alimentaires
excessives de certains diabétiques par crainte
d’hypoglycémie [31] . On peut de ce fait
espérer une limitation de la prise de poids
en comparaison des sulfamides
hypoglycémiants.
L’association avec la metformine, qui agit
essentiellement sur la production hépatique
du glucose, est logique et son efficacité a été
démontrée, en particulier sur le contrôle
glycémique à jeun [34]. L’association avec la
troglitazone s’est également avérée efficace.
Des études sont en cours avec la
rosiglitazone et le pioglitazone.
L’association avec les sulfamides
hypoglycémiants et les inhibiteurs des
a-glucosidases est illogique et n’a pas été
étudiée. Elle n’est de ce fait pas
recommandée.
¶ Natéglinide
L’efficacité sur le contrôle glycémique
postprandial [26] et le faible impact sur la
glycémie à jeun ressortent des études
cliniques, de même que l’intérêt de
l’association à la metformine [20, 23, 34, 32]. De
ce fait, la molécule n’a pour l’instant pas
d’AMM pour la monothérapie en France.
EFFETS INDÉSIRABLES
Généralement mineures et facilement
corrigées, les hypoglycémies peuvent être
favorisées par certaines interactions
médicamenteuses, en particulier avec les
inhibiteurs de la monoamine oxydase
(IMAO), les b-bloquants non cardiosélectifs,
les inhibiteurs de l’enzyme de conversion,
les salicylés, les anti-inflammatoires non
stéroïdiens et l’alcool.
Les autres effets indésirables sont rares et
peu spécifiques : allergies, troubles digestifs,
Endocrinologie-Nutrition
cytolyse hépatique, troubles visuels
transitoires liés aux variations de la
glycémie.
PLACE THÉRAPEUTIQUE
DES GLINIDES
Les glinides doivent être administrés avant
chaque repas et comme pour les sulfamides
hypoglycémiants, la posologie doit être
progressivement croissante : de 0,5 à
4 mg/prise pour le répaglinide, de 30 à
120 mg/prise pour le natéglinide.
Les patients pour lesquels le répaglinide
paraît le plus indiqué sont :
– les diabètes débutants avec hyperglycémie
à jeun peu prononcée ;
– les patients obèses insuffisamment
contrôlés par la metformine ;
– les patients âgés, ou les sujets actifs ayant
un mode de vie relativement irrégulier,
p a r t i c u l i è re m e n t e x p o s é s a u r i s q u e
d’hypoglycémie ;
– les sujets en insuffisance rénale légère ou
modérée pour lesquels l’utilisation de la
metformine ou des sulfamides hypoglycé-
miants n’est plus possible.
Thiazolidinediones
ou glitazones
Il manquait jusqu’ici dans la panoplie des
antidiabétiques oraux un médicament
destiné à corriger l’insulinorésistance, qui
représente l’une des composantes majeures
de la physiopathologie du diabète de type 2.
En effet, la metformine n’agit que de façon
partielle sur l’utilisation périphérique du
glucose, son action principale étant la
réduction de sa production hépatique. C’est
dans les années 1980 que des chercheurs
japonais se sont intéressés aux propriétés
hypoglycémiantes de la ciglitazone et de
quelques molécules apparentées. Ce
développement a conduit à la mise sur le
marché de la troglitazone aux États-Unis en
janvier 1997, au Japon en avril et au
Royaume-Uni en octobre de la même année.
Sa carrière a toutefois été de courte durée
puisque la survenue de plusieurs cas
d’hépatite grave a conduit à son retrait en
Europe dès décembre 1997 et dans le reste
du monde en 2000, alors que la relève venait
d’être prise par la rosiglitazone et la
pioglitazone [7].
MÉCANISME D’ACTION
DES THIAZOLIDINEDIONES
Il a été assez rapidement démontré que les
TZD étaient des ligants de certains
récepteurs nucléaires dénommés peroxysome
proliferator activated receptor-c (PPAR-c)
fortement exprimés dans le tissu adipeux [27].
La TZD liée à son récepteur forme un
hétérodimère avec le récepteur de l’acide
rétinoïque (RXR) lié à son propre ligant. La
Endocrinologie-Nutrition
Tableau I. – Effets de la rosiglitazone et de la pioglitazone sur le contrôle glycémique en monothérapie et en association (différences ajustées par
rapport au placebo).
Monothérapie
Gly (mmol/L) HbAlc (%)
Rosiglitazone
2 mg - -
4 mg -3,2 -0,96
8 mg -4,2 -1,36
Pioglitazone
15 mg -2,6 -1,10
30 mg -3,0 -1,28
45 mg -3,8 -1,63
formation de ce complexe hétérodimérique
permet l’expulsion d’un corépresseur, puis
sa liaison à une séquence spécifique de
l’acide désoxyribonucléique (ADN) nucléaire
qui va pouvoir être transcrit. Outre
l’expression d’un certain nombre de gènes
codant pour des enzymes des métabolismes
lipidique et glucidique, l’effet des TZD
consiste essentiellement en une
différenciation de préadipocytes en petits
adipocytes métaboliquement actifs.
L’effet insulinosensibilisateur des TZD
observé in vivo, correspondant à une
amélioration de l’utilisation périphérique,
essentiellement musculaire du glucose, ne
peut toutefois s’expliquer directement par ce
mécanisme. Il faut admettre qu’il passe par
l’émission par les adipocytes de messages
métaboliques, en particulier la diminution
du relargage d’acides gras libres susceptible
d’améliorer l’utilisation périphérique du
glucose par le biais du cycle de Randle, ou
de messages hormonaux, tumour necrosis
factor (TNF)-a, résistine, leptine... On a
également supposé qu’au long cours, les
TZD pouvaient induire l’expression de
PPAR-c dans le muscle et exercer ainsi un
effet direct. Cet effet n’est certainement que
marginal, car il est bien démontré, chez des
souris totalement dépourvues de tissu
adipeux, que la présence de tissu adipeux
est indispensable à l’effet antidiabétique des
TZD.
DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES
¶ Rosiglitazone
La biodisponibilité absolue de la
rosiglitazone après administration orale
d’une dose de 4 ou 8 mg est de l’ordre de
99 %. Le pic de concentration est obtenu
après un peu plus de 1 heure. L’alimentation
réduit et retarde légèrement le pic de
concentration mais n’affecte pas l’aire sous
la courbe. La liaison aux protéines est de
99,8 %. La rosiglitazone est métabolisée en
totalité par N-déméthylation et
hydroxylation, suivie de sulfo- et de
glucuroconjugaison [ 2 , 1 8 ] . Les enzymes
impliqués sont le CYP 2C8 et CYP 2C9. Il
n’existe donc qu’un faible risque
d’interaction médicamenteuse avec les
substances métabolisées par le CYP 450
Actualités sur les traitements oraux du diabète
Association avec sulfamides Association avec metformine
hypoglycémiants
Gly (mmol/L) HbAlc (%) Gly (mmol/L)
-0,95 -0,59 - -
-2,1 -1,03 -1,8
- - -2,7
-2,2 -0,90 - -
-3,2 -1,30 -2,1
- - - -
(absence d’interaction démontrée avec la
metformine, l’acarbose, la ranitidine, la
digoxine, le glibenclamide, la warfarine). La
clairance plasmatique totale de la
rosiglitazone est d’environ 3 à 4 heures.
Deux tiers de la dose sont éliminés par voie
rénale et un tiers par voie fécale.
La pharmacocinétique de la rosiglitazone
n’est pas modifiée en cas d’insuffisance
rénale, même terminale en dialyse, et aucun
ajustement posologique n’est nécessaire. Il
en est de même ch ez l e su j e t â g é .
L’insuffisance hépatique s’accompagne
d’une augmentation de la Cmax et de l’aire
sous la courbe. Elle représente une contre-
indication à l’utilisation de la rosiglitazone.
¶ Pioglitazone
Après administration orale d’une dose
unique, le pic de concentration est obtenu
au bout de 2 heures et la concentration reste
élevée après 24 heures, proportionnellement
à la dose. L’alimentation ralentit légèrement
la vitesse d’absorption de la pioglitazone
sans la réduire. La pioglitazone est liée à
près de 99 % aux protéines. Elle est
métabolisée en quasi-totalité par
hydroxylation et oxydation, puis par
glucuro- et sulfoconjugaison. Sur les six
métabolites identifiés, trois sont actifs. Les
isoformes 2C8 et 3A4 du cytochrome P450
sont principalement impliquées dans ce
métabolisme [ 1 1 , 1 6 ] . Des interactions
médicamenteuses pourraient de ce fait
survenir avec l’érythromycine, les
inhibiteurs calciques, le cisapride, les
corticostéroïdes, la ciclosporine, les statines,
le tacrolimus, le kétoconazole et
l’itraconazole. En revanche, aucune
interaction n’a été décrite avec le glipizide,
la metformine, la digoxine et la warfarine.
L’élimination urinaire concerne 15 à 30 % de
la dose administrée. Elle est majoritairement
biliaire.
Après administration de doses multiples, le
plateau de concentration est obtenu après 7
jours. Les métabolites M III et M IV sont
retrouvés à concentration supérieure ou
égale à celle de la molécule mère.
L’insuffisance rénale modérée ou sévère
n’affecte pas la demi-vie d’élimination et ne
rend pas nécessaire une adaptation
posologique. Chez le sujet âgé, le pic de
10-366-R-25
Association avec insuline
HbAlc (%) Gly (mmol/L) HbAlc (%)
- -
-1,01 -2,9 -0,70
-1,23 -3,0 -1,30
-1,9 -0,73
-0,83 -2,7 -1,00
- -
concentration et l’aire sous la courbe sont
légèrement majorés, mais cela ne semble pas
revêtir de signification clinique. Les atteintes
hépatiques (Child-Pugh B/C) s’accompa-
gnent d’une réduction de 45 % du pic de
concentration de la pioglitazone et de ses
métabolites, sans modification significative
de l’aire sous la courbe.
PHARMACODYNAMIE
Les TZD n’agissent qu’en présence
d’insuline et se comportent comme des
agents insulinosensibilisateurs [2, 7, 16].
Dans divers modèles animaux d’insulinoré-
sistance génétique ou acquise, les TZD se
sont montrées efficaces pour corriger les
concentrations plasmatiques de glucose,
d’acides gras libres et de triglycérides. Ces
effets métaboliques s’accompagnaient d’une
réduction des taux d’insuline circulante. Ils
sont proportionnels à l’affinité de la TZD
pour le récepteur PPAR-c.
Donnée précocement à des rats Zucker
obèses, la rosiglitazone prévient l’apparition
du diabète et permet de maintenir la
glycémie au même niveau que celle
d’animaux non obèses. Dans des expériences
de clamp glucosé réalisées chez des rats
insulinorésistants, la rosiglitazone augmente
la capture périphérique du glucose et l’effet
suppresseur de l’insuline sur sa production
hépatique.
EFFET THÉRAPEUTIQUE
¶ Sur le contrôle glycémique
L e s d e u x T Z D e x e r c e n t d e s e ff e t s
sensiblement équivalents sur la glycémie à
jeun et l’hémoglobine glyquée et cela en
monothérapie [ 1 , 5 , 1 2 , 3 5 , 3 7 , 3 8 , 4 0 ] ou en
association avec la metformine [13, 21], les
sulfamides hypoglycémiants [ 2 1 , 5 0 ] ou
l’insuline [39, 42] , voire en trithérapie [25]
( t a b l e a u I ). Cet effet sur le contrôle
glycémique est attribué essentiellement à
une amélioration de la sensibilité à
l’insuline, mais résulte également d’une
amélioration du fonctionnement de la cellule
b attestée entre autres par la réduction du
rapport pro-insuline/insuline mais sans qu’il
s’agisse d’un effet insulinosécrétagogue.
¶ Sur les paramètres lipidiques
Une baisse de la concentration des acides
gras libres proportionnelle à la dose est
3
10-366-R-25
observée avec les deux molécules, mais les
effets sur les triglycérides et les fractions [13,
21, 40, 50]
du cholestérol diffèrent [29] . Un
abaissement constant et significatif de 0,3 à
0,6 mmol/L [46] est en effet obtenu avec la
pioglitazone aux doses de 15 et 30 mg
respectivement, alors que la triglycéridémie
tend plutôt à augmenter légèrement (+
0 , 2 m m o l / L ) s o u s ro s i g l i t a z o n e . L e
cholestérol high density lipoprotein (HDL)
évolue favorablement sous l’effet des deux
médicaments avec une augmentation
d’environ 5 %, mais le cholestérol low
d e n s i t y l i p o p ro t e i n (LDL) augmente
é g a l e m e n t s i g n i fi c a t i v e m e n t s o u s
rosiglitazone (+ 0,34 mmol/L à la dose de
4 mg ; + 0,51 mmol/L à la dose de 8 mg)
alors qu’il reste stable sous pioglitazone.
Cette évolution, en apparence défavorable
du profil lipidique sous rosiglitazone, doit
être tempérée car il semble que lors d’un
traitement prolongé, les taux de LDL-
cholestérol reviennent à leurs valeurs
initiales [49] et que cette augmentation du
c h o l e s t é ro l - L D L t r a d u i t p l u t ô t u n e
augmentation du contenu en cholestérol des
particules LDL que de leur nombre, avec en
particulier une diminution des LDL petites
et denses, considérées comme les plus
athérogènes [45].
AUTRES PROPRIÉTÉS
POTENTIELLEMENT INTÉRESSANTES
DES THIAZOLIDINEDIONES
¶ Cytoprotection b cellulaire
Chez l’animal diabétique, l’administration
de rosiglitazone réduit le contenu lipidique
des îlots de Langerhans et augmente le
contenu en insuline des cellules b.
Administrée à des animaux exposés au
diabète, elle prévient l’apparition de ce
dernier. Dans une étude comparant la
rosiglitazone au glibenclamide, la réduction
glycémique obtenue avec la TZD était plus
progressive mais plus durable que celle
obtenue sous sulfamide. La stabilisation à
long terme du contrôle glycémique,
attribuée à un effet cytoprotecteur b des
TZD, semble se confirmer sur des études de
suivi en ouvert menées sur près de 3 ans.
Cette propriété absolument originale des
TZD par rapport aux autres thérapeutiques
disponibles fait actuellement l’objet d’études
cliniques.
¶ Réduction de la stéatose
hépatique
Une stéatose hépatique est souvent associée
au syndrome métabolique d’insulinorésis-
tance. Chez certains malades, elle peut
évoluer vers une stéatohépatite, voire vers
une fibrose.
Chez des diabétiques de type 2 étudiés par
résonance magnétique nucléaire,
spectroscopie et absorptiométrie
biphotonique, le traitement par rosiglitazone
s’est accompagné d’une réduction
significative du contenu hépatique en
lipides, alors que celui-ci restait inchangé
sous placebo [4].
4
Actualités sur les traitements oraux du diabète
¶ Effet protecteur vasculaire
Les TZD possèdent quelques autres
propriétés :
– effet favorable sur la tension artérielle et
l a fi b r i n o l y s e , e t s u r t o u t e ff e t
anti-inflammatoire ;
– e ff e t f a v o r a b l e s u r l a f o n c t i o n
endothéliale [15] suggérant la possibilité d’un
effet protecteur vasculaire indépendant du
contrôle métabolique. Des études cliniques
sont en cours pour confirmer cette
hypothèse.
EFFETS INDÉSIRABLES
Si les TZD apparaissent globalement comme
une classe thérapeutique bien tolérée,
certains effets indésirables méritent une
attention particulière.
¶ Hépatotoxicité
La survenue d’accidents graves
d’hépatotoxicité avec la troglitazone, en
particulier lorsque celle-ci était associée aux
inhibiteurs de l’hydroxy-3-méthyl glutaryl
(HMG) coenzyme A réductase, a entraîné le
retrait de cette dernière et la mise en place
de procédures de pharmacovigilance accrue
pour les autres membres de la classe. Cette
hépatotoxicité a été rattachée au radical
a-tocophérol de la troglitazone [43], dont la
rosiglitazone et la pioglitazone sont
dépourvues. À ce jour, sur plus de 2 millions
de malades traités, aucun cas d’hépatite
grave n’a été attribué à ces dernières et la
fréquence des élévations des transaminases
dans les essais cliniques n’apparaît pas
supérieure à celle observée dans les groupes
placebo.
¶ Prise de poids
Toutes les molécules de la classe entraînent,
au cours des premiers mois de traitement,
une prise de poids de 2 à 4 kg en moyenne,
dont l’essentiel paraît lié à un dévelop-
pement du tissu adipeux, en parfaite
cohérence avec l’action des PPAR-c sur la
différenciation adipocytaire [3, 49]. Il semble
toutefois que la prise de poids ne se
poursuive pas au-delà de la première année
de traitement et concerne uniquement le
tissu adipeux sous-cutané, la masse grasse
intra-abdominale restant stable ou tendant
même à diminuer. Enfin, l’augmentation du
poids ne s’accompagne pas de détérioration
de l’équilibre métabolique.
¶ Rétention hydrosodée
Des œdèmes des membres inférieurs
apparaissent avec une fréquence cumulée de
15 %. Ils sont attribués à une rétention
hydrosodée par potentialisation des effets de
l’insuline et à une augmentation de la
perméabilité capillaire.
¶ Autres
– Une décompensation cardiaque est de ce
fait susceptible de survenir chez des patients
Endocrinologie-Nutrition
ayant une insuffisance cardiaque. En
revanche, les études de suivi échographique
n’ont pas révélé de dysfonction ni
d’hypertrophie ventriculaire gauche.
– La baisse de l’hémoglobine et de
l’hématocrite observée chez certains patients
refléterait également l’hémodilution. En tout
cas, il n’a pas été mis en évidence
d’hémolyse ni de diminution de
l’érythropoïèse chez ces patients.
– Une élévation des créatines phosphoki-
nases (CPK) de plus de dix fois la normale a
été observée sous pioglitazone chez
quelques patients japonais et américains.
– Les TZD n’exposent pas au risque
d’hypoglycémie ni d’acidose lactique. Elles
ne majorent pas les effets indésirables gastro-
intestinaux de la metformine.
AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ EUROPÉENNE
La rosiglitazone et la pioglitazone n’ont en
Europe qu’une AMM en association
thérapeutique :
– avec la metformine chez le patient obèse
insuffisamment contrôlé par la dose
maximale tolérée ;
– avec les sulfamides hypoglycémiants
lorsque l’équilibre glycémique sous
monothérapie est insuffisant et qu’il existe
une contre-indication ou intolérance à la
metformine.
En France, la prescription initiale doit être
effectuée par un spécialiste en endocrinolo-
gie-diabétologie ou en médecine interne.
POSOLOGIES
Rosiglitazone (Avandiat ; comprimés à 2, 4
et 8 mg) :
– avec la metformine : 4 mg/j en une prise
(ou 2 × 2 mg), avec augmentation de la dose
à 8 mg (ou 2 × 4 mg) si l’objectif glycémique
n’est pas atteint après 8 semaines ;
– avec les sulfamides : 4 mg/j en une prise
(ou 2 × 2 mg), avec réduction de la posologie
du sulfamide en cas d’hypoglycémie.
Pioglitazone (Actost ; comprimés à 15 et
30 mg) :
– avec la metformine ou les sulfamides :
15 mg/j en une prise avec si besoin
augmentation de la posologie à 30 mg.
CONTRE-INDICATIONS
ET SURVEILLANCE DU TRAITEMENT
Les TZD sont contre-indiquées chez les
patients en insuffisance cardiaque de classe
III et IV.
En Europe, l’association à l’insuline est
contre-indiquée.
Il est prudent de s’abstenir de cette classe
thérapeutique chez les sujets ayant des
antécédents personnels de polypose colique
ou des antécédents familiaux de néoplasme
du côlon.
Endocrinologie-Nutrition
Avant la mise en place du traitement, il
convient de doser les transaminases et de
réaliser une numération-formule sanguine
(NFS). La surveillance des transaminases
doit être effectuée tous les 2 mois au cours
de la première année de traitement qui doit
être interrompu si celles-ci s’élèvent à plus
de trois fois la normale (vérification
nécessaire) ou s’il existe des anomalies
cliniques (en particulier ictère) associées à
des perturbations des tests hépatiques. Par
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Actualités sur les traitements oraux du diabète
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sera plus qu’occasionnelle. Les contrôles de
l’hémoglobine et de l’hématocrite sont
laissés à l’appréciation du médecin. Enfin, la
surveillance cardiovasculaire est avant tout
clinique.
Conclusion
Les TZD représentent une nouvelle classe
d’antidiabétiques oraux complémentaire des
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thérapeutiques existantes et offrant
potentiellement des avantages par rapport à
ces dernières.
Plusieurs études de grande envergure sont
actuellement en cours pour confirmer
l’hypothèse d’un effet b-cytoprotecteur et de
propriétés antiathérogènes de cette classe. Des
preuves cliniques dans ces domaines
conduiraient probablement rapidement à une
extension de l’AMM européenne à la
monothérapie, voire à la prévention du diabète
de type 2, et plus tardivement à la trithérapie.
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