Encyclopédie Médico-Chirurgicale 10-015-A-20

10-015-A-20

Corticothérapie et fonction surrénalienne

J Bertherat

Résumé. – Les glucocorticoïdes de synthèse inhibent l’axe corticotrope par rétrocontrôle négatif sur le
système hypothalamohypophysaire. Ceci conduit à une baisse des taux plasmatiques
d’« adrenocorticotrophic hormone » pouvant conduire à une insuffisance surrénalienne secondaire, difficile à
prédire à l’arrêt d’une corticothérapie. Environ la moitié des patients traités par corticothérapie prolongée
présentent une inhibition de l’axe corticotrope à l’arrêt du traitement. La posologie et la durée du traitement
jouent un rôle dans la survenue du déficit corticotrope, mais des facteurs individuels actuellement mal connus
jouent aussi un rôle déterminant. Il est nécessaire, lors de la décroissance d’un traitement prolongé par
corticoïdes, d’introduire une substitution par hydrocortisone lorsque la posologie atteinte est équivalente à 5
à 7 mg/j de prednisone. Le retour à une fonction surrénalienne normale est ensuite contrôlé par un test de
stimulation par le Synacthènet immédiat avant d’interrompre la substitution.
© 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : glucocorticoïdes, corticothérapie, cortisol, ACTH, insuffisance surrénalienne,

test au Synacthènet.

Introduction Tableau I. – Bioactivité des glucocorticoïdes de synthèse par rapport

à celle du cortisol (d’après Kowacs et Orth [14]).
Les glucocorticoïdes de synthèse exercent, à des doses
pharmacologiques, une action anti-inflammatoire et Action Suppression axe Rétention
Glucocorticoïde
immunosuppressive utilisée dans le traitement d’un grand nombre anti-inflammatoire corticotrope hydrosodée
de pathologies. Une dose supraphysiologique est alors nécessaire et Cortisol 1 1 1
l’efficacité de ce traitement a souvent un coût non négligeable lié à Prednisone 3 4 0,75
ses nombreux effets indésirables. Les glucocorticoïdes exercent des Méthylprednisone 6,2 4 0,50
effets multiples sur les métabolismes glucidique, protidique et Dexaméthasone 26 17 0
lipidique, ainsi que sur l’équilibre hydroélectrolytique. De plus, Triamcinolone 5 4 0
Fludrocortisone 12 12 125
l’utilisation en thérapeutique des glucocorticoïdes exerce une action
inhibitrice sur le fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-
surrénalien, ou axe corticotrope, qu’il faut savoir prendre en compte actuellement impossible de dissocier les effets indésirables,
lors de leur prescription. La posologie et la durée du traitement métaboliques ou endocriniens, des effets thérapeutiques anti-
jouent un rôle certain dans le retentissement hypotha- inflammatoires ou immunosuppresseurs qui tous passent par le
lamohypophysaire d’une corticothérapie, mais des facteurs récepteur du cortisol.
individuels actuellement mal identifiés sont aussi déterminants. Il
est difficile de fixer une posologie seuil ou une durée de traitement
minimale pour l’apparition d’effets indésirables de ces traitements. MOLÉCULES DE SYNTHÈSE
Les molécules de synthèse utilisées en thérapeutique ont donc été
Action des glucocorticoïdes modifiées afin d’augmenter l’affinité pour le récepteur du cortisol et
de réduire très nettement l’affinité pour le récepteur
minéralocorticoïde. Par rapport au cortisol, l’action de ces drogues
EFFETS ANTI-INFLAMMATOIRES
ET IMMUNOSUPPRESSEURS sur l’équilibre hydroélectrolytique est donc nettement réduite
(tableau I).
Les effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs, l’action
métabolique et l’inhibition de l’axe corticotrope des stéroïdes
surrénaliens sont médiés par le récepteur du cortisol. Les effets sur
le métabolisme hydrosodé sont médiés par le récepteur Axe corticotrope
minéralocorticoïde. Il est donc possible de différencier les effets des
stéroïdes passant par l’activation du récepteur du cortisol de ceux
CORTISOL
médiés par le récepteur minéralocorticoïde. En revanche, il est
La sécrétion de cortisol par la corticosurrénale est contrôlée par une
hormone hypophysaire, l’adrenocorticotrophic hormone (ACTH).
Jérôme Bertherat : Praticien hospitalier universitaire, service des maladies endocriniennes et métaboliques,
L’ACTH est un peptide de 39 aminoacides sécrété par la cellule
hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-St-Jacques, 75014 Paris, France. corticotrope qui stimule aussi la sécrétion des androgènes

Toute référence à cet article doit porter la mention : Bertherat J. Corticothérapie et fonction surrénalienne. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Endocrinologie-Nutrition,
10-015-A-20, 2002, 6 p.
10-015-A-20 Corticothérapie et fonction surrénalienne
surrénaliens (principalement la déhydroépiandrostérone). En
administration aiguë, l’ACTH joue aussi un rôle dans le contrôle
positif de l’aldostérone. L’activité biologique de l’ACTH est
contenue dans ses 18 premiers acides aminés. Le récepteur de
l’ACTH est exprimé dans le cortex surrénalien et fait partie de la
famille des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés
aux protéines G. Le second messager, l’acide adénosine
monophosphorique cyclique, est stimulé par l’activation de ce
récepteur.
ACTH
L’ACTH régule en aigu la sécrétion et la synthèse des stéroïdes
surrénaliens ; en chronique, l’ACTH a aussi une action de
stimulation sur la trophicité des couches fasciculée et réticulée du
cortex surrénalien. L’hypersécrétion chronique d’ACTH entraîne une
hyperplasie surrénalienne et une hypersécrétion de cortisol (par
exemple dans la maladie de Cushing). À l’inverse, le déficit en
ACTH s’accompagne d’une atrophie surrénalienne, conduisant à
l’insuffisance en glucocorticoïde. L’action de l’ACTH est donc
indispensable pour la synthèse des glucocorticoïdes et le maintien
de la trophicité du cortex surrénalien.
CORTICOTROPIN-RELEASING HORMONE
ET ARGININE-VASOPRESSINE
L’ACTH est régulée par de multiples hormones ; le contrôle central
de la synthèse et de la sécrétion d’ACTH s’exerce principalement
par les peptides hypothalamiques, corticotropin-releasing hormone
(CRH) et arginine-vasopressine (AVP) (fig 1). La CRH, comme l’AVP,
stimulent la sécrétion d’ACTH. La CRH exerce probablement le rôle
essentiel dans ce contrôle. Le cortisol inhibe à la fois la CRH et l’AVP,
constituant ainsi une boucle de rétrocontrôle négative de l’axe
corticotrope. Le déficit en cortisol conduit à la stimulation de l’AVP,
ce qui participe à la rétention hydrique et à l’hyponatrémie
observées dans les déficits isolés en glucocorticoïdes (dans le cadre
de l’insuffisance surrénalienne secondaire). Plusieurs cytokines
(comme le leukemia inhibitory factor) stimulent l’ACTH dans le cadre
d’une interaction étroite entre l’axe corticotrope et le système
immunitaire [10] . Enfin, le cortisol exerce aussi une action de
rétrocontrôle négatif sur l’ACTH et inhibe donc l’axe corticotrope,
tant au niveau hypophysaire qu’hypothalamique.
RYTHME NYCTHÉMÉRAL
L’axe corticotrope présente un rythme nycthéméral, contrôlé
essentiellement au niveau central, c’est-à-dire principalement par la
CRH. La sécrétion de cortisol est maximale le matin vers 8 h et
minimale entre 24 h et 4 h du matin. L’effet freinateur des
glucocorticoïdes exogènes sur l’axe corticotrope est maximal
lorsqu’ils agissent le matin, alors que l’axe est à son maximum
d’activité. L’administration de glucocorticoïdes par voie orale en
début ou milieu de nuit a donc l’effet inhibiteur le plus fort. Les
stress de toute origine (traumatisme sévère, hypoglycémie, fièvre...)
stimulent aussi l’axe corticotrope.
Glucocorticoïdes et inhibition de l’axe
corticotrope
RÉTROCONTRÔLE NÉGATIF
L’inhibition de l’axe corticotrope induite par les glucocorticoïdes est
liée à leur action de rétrocontrôle négatif tant hypophysaire
qu’hypothalamique (fig 1). Les glucocorticoïdes inhibent la synthèse
de CRH hypothalamique, en particulier par une réduction de son
acide ribonucléique messager. Ils inhibent aussi la libération de CRH
hypothalamique dans le système porte hypothalamohypophysaire.
Au niveau hypophysaire, les glucocorticoïdes inhibent la synthèse
et la sécrétion d’ACTH par la cellule corticotrope. L’expression du
gène du précurseur peptidique de l’ACTH (la pro-opio-
mélanocortine) est inhibée par le cortisol.
2
Endocrinologie-Nutrition
Hypothalamus
CRH —
AVP
+
Hypophyse
POMC —
ACTH
+
Cortisol
Surrénale
Androgènes (DHA)
Aldostérone (en aigu)
1 Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou axe corticotrope normal.
ACTH : adrenocorticotropin hormone ; AVP : arginine-vasopressine ; CRH :
corticotropin-releasing hormone ; DHA : déhydroépiandrostérone ; POMC : pro-opio-
mélanocortine.
CINÉTIQUE
L’effet inhibiteur des glucocorticoïdes sur la sécrétion d’ACTH est
rapide. Ainsi, l’administration intraveineuse d’hydrocortisone
entraîne, chez les patients ayant une maladie d’Addison, une baisse
de l’ACTH plasmatique en moins de 15 minutes. La baisse de la
sécrétion d’ACTH a pour conséquence une baisse de la sécrétion
des stéroïdes surrénaliens qu’elle contrôle, en particulier celle du
cortisol. Cet effet est utilisé lors des tests de freinage à la
dexaméthasone pour explorer les syndromes de Cushing. Lorsque
l’administration de glucocorticoïdes exogènes est de courte durée
(en règle inférieure à 5 jours), la récupération de l’axe corticotrope
est très rapide, voire immédiate. En revanche, lorsque
l’administration est prolongée, une inhibition durable de l’axe
corticotrope peut survenir. Cette dernière peut alors entraîner une
atrophie surrénalienne secondaire à la baisse de l’ACTH et
responsable d’une insuffisance surrénalienne secondaire (ou
insuffisance surrénalienne haute, ou déficit corticotrope).
VARIABILITÉ INDIVIDUELLE
Il existe une grande variabilité interindividuelle de la persistance de
cette inhibition de l’axe corticotrope à l’arrêt d’une corticothérapie.
La sensibilité individuelle aux glucocorticoïdes pourrait peut-être
expliquer une partie de cette variabilité, mais celle-ci reste mal
comprise [5, 12]. Pour cette raison, il est impossible de prédire avec
certitude l’évolution de la fonction surrénalienne d’un sujet à l’arrêt
du traitement. La posologie et la durée du traitement jouent aussi
un rôle important dans cette inhibition. Une durée de traitement de
5 jours, à la posologie quotidienne de 40 mg/m 2 d’équivalent
prednisone, est suffisante pour bloquer chez certains patients l’axe
corticotrope de façon durable. Un traitement prolongé dans le temps
par des doses plus faibles (10 mg/j d’équivalent prednisone) peut
aussi entraîner une insuffisance surrénalienne. Différentes études ont
essayé d’établir la prévalence de l’insuffisance corticotrope après
corticothérapie et ses facteurs prédictifs. Des études portant sur des
durées variables de traitement, de 5 jours à 15 ans, et des posologies
quotidiennes de 5 à 30 mg d’équivalent prednisone, retrouvent dans
l’ensemble une insuffisance surrénalienne dans la moitié des cas
[11, 15, 20]
. Dans ces études, la corrélation entre la durée ou la posologie
du traitement et la survenue d’une insuffisance surrénalienne est
partielle.
Endocrinologie-Nutrition Corticothérapie et fonction surrénalienne
VARIARION DE L’EFFET INHIBITEUR SUR L’AXE
CORTICOTROPE
L’affinité du glucocorticoïde synthétique pour le récepteur
glucocorticoïde est corrélée avec l’effet inhibiteur sur l’axe
corticotrope [14]. Cette corrélation positive établie entre une mesure
effectué in vitro et une inhibition observée in vivo est cependant
modifiée par la biodisponibilité du glucocorticoïde. Ainsi, l’affinité
de la dexaméthasone pour le récepteur glucocorticoïde est sept fois
plus forte que celle du cortisol, mais son effet inhibiteur in vivo sur
l’axe corticotrope est 15 à 30 fois plus fort que celui du cortisol. La
biodisponibilité du glucocorticoïde est donc un élément important.
La plupart des stéroïdes sont absorbés rapidement après
administration orale. L’absorption peut cependant varier suivant les
patients. L’étude systématique des profils phamacocinétiques de
méthylprednisone ou de prednisone après administration
intraveineuse ou orale objective une cinétique inhabituelle dans 20 %
des cas. Dans le même sens, une corrélation inverse entre l’âge et la
clairance de la prednisone a été établie. En conséquence, à posologie
identique, l’effet suppresseur des glucocorticoïdes sur l’axe
corticotrope serait plus net chez les sujets âgés. Certains
médicaments peuvent modifier le métabolisme des glucocorticoïdes.
Les inducteurs enzymatiques (barbituriques, rifampicine,
phénytoïne, O, p’DDD...) augmentent le catabolisme du cortisol. Les
œstrogènes, notamment dans le cadre de la contraception orale,
augmentent la protéine porteuse (transcortine).
VOIE D’ADMINISTRATION
Une injection intra-articulaire unique d’un glucocorticoïde retard
présente une diffusion systémique suffisante pour pouvoir entraîner
une suppression durable de l’axe corticotrope. De façon similaire,
les applications cutanées de glucocorticoïdes peuvent avoir des effets
généraux. Il est souvent moins connu que les corticoïdes inhalés
peuvent inhiber l’axe corticotrope [4, 16]. Cette inhibition est en général
partielle et peu fréquente, mais peut survenir pour une posologie
quotidienne de glucocorticoïde supérieure à 800 µg.
HORAIRE D’ADMINISTRATION
L’horaire d’administration du glucocorticoïde peut influencer la
survenue d’une insuffisance surrénalienne. L’administration d’une
dose unique le matin est moins suppressive sur la fonction
corticotrope que la même dose administrée le soir. Pour cette
raison, un traitement à doses alternées administré un jour sur deux
serait moins suppresseur. Dans la même optique, la substitution
réalisée en une prise unique le matin lors de l’arrêt d’une
corticothérapie chez un sujet en cours de récupération d’une
fonction subnormale permettrait une meilleure récupération de la
fonction corticotrope.
DÉLAI DE RÉCUPÉRATION
La profondeur de la suppression de l’axe corticotrope peut être
évaluée par le délai de récupération de la fonction surrénalienne
après sevrage en glucocorticoïde. Si la proportion de patients
présentant une insuffisance surrénalienne plus ou moins profonde
est importante à l’arrêt du traitement (environ 50 %), elle est bien
moindre à distance. La plupart des patients récupèrent une
fonction normale en moins de 2 semaines, voire souvent dans les
4 jours suivant le sevrage de la corticothérapie. La récupération
est plus rapide après un traitement de courte durée et plus longue
lorsque la posologie quotidienne dépasse 7,5 mg d’équivalent
prednisone. Le pourcentage de patients restant en insuffisance
surrénalienne plus de 1 an après arrêt de la corticothérapie est
faible (< 5 %), mais aucun paramètre ne permet de prédire le
retour à une fonction surrénalienne normale au moment du
sevrage.
10-015-A-20
Évaluation clinique et biologique de la
fonction surrénalienne à l’arrêt d’une
corticothérapie
POSOLOGIE À RISQUE
Lors de l’arrêt d’une corticothérapie, il est nécessaire d’envisager la
possibilité d’une insuffisance surrénalienne, en particulier après une
corticothérapie supérieure à 20 mg/j d’équivalent prednisone
pendant au moins 3 semaines. Un patient ayant développé un
syndrome de Cushing clinique sous corticothérapie doit
particulièrement être considéré comme à risque de développer un
déficit corticotrope à son arrêt.
Lors d’une corticothérapie prolongée, le traitement est en général
réduit progressivement lorsque la pathologie est contrôlée ou
lorsque le traitement n’apporte plus de bénéfice. La possibilité d’une
insuffisance surrénalienne doit être envisagée lorsque la posologie
du glucocorticoïde est inférieure à 5 mg/j d’équivalent prednisone
(soit 20 mg de cortisol). Il est rare, en dehors de situation de stress,
que des signes de sous-dosage en glucocorticoïde puissent
apparaître pour une posologie supérieure. Il faut noter qu’à côté des
signes d’une éventuelle insuffisance surrénalienne, peuvent
apparaître des symptômes en rapport avec une aggravation de la
maladie initiale lors de la réduction de la corticothérapie. Certains
patients semblent aussi présenter une véritable dépendance aux
effets psychostimulants des glucocorticoïdes qui rend le sevrage
parfois difficile et peut poser un problème de diagnostic différentiel
délicat.
MANIFESTATIONS CLINIQUES DU DÉFICIT
CORTICOTROPE
Les manifestations cliniques du déficit corticotrope à l’arrêt d’une
corticothérapie prolongée sont polymorphes, non spécifiques et
souvent trompeuses. L’asthénie est une manifestation fréquente et
s’intrique souvent avec la maladie de fond imposant la
corticothérapie. Des douleurs musculaires ou articulaires, une
anorexie, des symptômes dépressifs peuvent aussi s’observer.
Parfois, l’insuffisance surrénalienne peut être évoquée devant des
signes plus marqués pouvant correspondre à un épisode de
décompensation aiguë, en particulier après sevrage complet sans
précaution chez un patient soumis à un stress. Une asthénie intense
avec hypotension artérielle, une anorexie, parfois des troubles de
conscience, une fièvre, une tendance hypoglycémique peuvent alors
s’observer. Les troubles ioniques observés dans cette situation se
limitent à l’hyponatrémie, alors que la kaliémie est en règle normale.
Il s’agit d’une hyponatrémie de dilution par sécrétion inappropriée
d’AVP se corrigeant très bien avec le traitement substitutif en
glucocorticoïde [6, 13]. La zone glomérulée étant préservée dans les
déficits corticotropes, il n’y a en effet pas de déficit significatif et
chronique en minéralocorticoïdes.
EXPLORATION HORMONALE
L’exploration hormonale de l’axe corticotrope à l’arrêt d’une
corticothérapie prolongée peut reposer sur des dosages de base,
mais surtout sur des tests dynamiques. Il est important de réaliser
ces explorations dans les conditions adéquates pour éviter toute
interférence avec l’apport de corticoïdes exogènes. En pratique, ces
explorations sont à réaliser lorsque le sevrage en glucocorticoïde est
décidé et que le patient est alors substitué par hydrocortisone. La
demi-vie de l’hydrocortisone est brève. Le traitement substitutif par
15 à 20 mg/j d’hydrocortisone en une prise le matin n’interfère alors
pas avec le dosage du cortisol plasmatique le matin avant prise du
traitement substitutif.
3
10-015-A-20 Corticothérapie et fonction surrénalienne
¶ Dosage de cortisolurie
Il n’a pratiquement pas d’intérêt dans cette indication. Réalisé sous
traitement substitutif, il est erroné par élimination urinaire de ce
dernier. Réalisé lors d’un sevrage en hydrocortisone, qui par
prudence devrait être fait sous surveillance médicale et donc en
hospitalisation, il a une très mauvaise sensibilité et spécificité. En
effet, il existe un recouvrement important entre les sujets normaux
et les patients atteints d’insuffisance surrénalienne pour les valeurs
basses de la normale.
¶ Dosage de cortisolémie
Le dosage de cortisolémie de base à 8 h le matin peut apporter des
informations utiles mais n’est pas toujours suffisant pour affirmer
ou infirmer l’insuffisance surrénalienne. Le dosage de la cortisolémie
mesurant le cortisol total, il faut savoir se méfier des pathologies
modifiant sa protéine porteuse ou transcortine. En effet, seul le
cortisol libre, fraction minoritaire de la cortisolémie, est
biologiquement actif. Une élévation des œstrogènes (lors de la
grossesse ou sous contraception par œstroprogestatifs)
s’accompagne d’une augmentation de la transcortine et donc de la
cortisolémie. Dans ce cas, le dosage de la cortisolémie peut
surestimer la fonction glucocorticoïde et conduire à méconnaître une
insuffisance surrénalienne. La mesure du cortisol salivaire, qui n’est
constitué que de la fraction libre du cortisol, permet alors d’éviter
cet écueil. Même en respectant ces précautions, le dosage de la
cortisolémie de base le matin à 8 h est cependant rarement suffisant
pour évaluer correctement la fonction corticotrope. À 8 h, la
cortisolémie est à son niveau maximal et la fourchette normale est
comprise entre 100 et 200 ng/mL. Un taux supérieur à 210 ng/mL
écarte la possibilité d’une insuffisance surrénalienne. Un taux
effondré, inférieur à 40 ng/mL, signe à l’inverse une insuffisance
corticotrope chez un sujet sevré en glucocorticoïdes. Un taux
compris entre 40 et 100 ng/mL est très en faveur de ce diagnostic,
mais n’a pas une spécificité suffisante pour l’affirmer. Par ailleurs,
un sujet présentant un déficit corticotrope peut présenter une
cortisolémie à 8 h du matin dans les limites de la normale.
¶ Test de stimulation au Synacthènet immédiat
De réalisation simple, il est certainement l’exploration de première
intention lors du sevrage d’une corticothérapie. Il consiste à
administrer une ampoule (250 µg) de tétracosactide (ACTH1-24) par
voie intramusculaire (ou intraveineuse en cas de contre-indication).
La cortisolémie est prélevée avant l’injection et 1 heure après. Chez
le sujet présentant une fonction surrénalienne normale, la
cortisolémie est supérieure à 210 ng/mL après injection de
tétracosactide. La réponse doit s’interpréter en valeur absolue et non
pas en pourcentage d’augmentation. Cette stimulation est largement
supraphysiologique et la posologie de 250 µg d’ACTH1-24 entraîne
une stimulation maximale de la capacité de sécrétion de cortisol.
Une réponse normale du cortisol au Synacthènet immédiat requiert
une trophicité correcte du cortex surrénalien. Un sujet présentant un
déficit corticotrope a une baisse des taux circulants d’ACTH. Cette
baisse entraîne en 2 à 3 semaines une atrophie surrénalienne. De
plus, l’action de l’ACTH est requise pour l’expression de son propre
récepteur. On peut donc penser qu’une baisse d’ACTH chronique
entraîne une diminution de l’expression du récepteur de l’ACTH
par lequel agit le Synacthènet. Une surrénale atrophique n’est alors
pas capable de répondre suffisamment au Synacthènet immédiat,
justifiant l’intérêt de ce test lors du sevrage d’une corticothérapie. Si
ce test est certainement à réaliser en première intention pour
l’exploration de la fonction surrénalienne lors du sevrage d’une
corticothérapie prolongée, il a cependant des limites [2, 7, 17, 18, 21]. En
effet, la sensibilité du test au Synacthènet immédiat n’est pas de
100 % dans les déficits corticotropes. En particulier, chez les patients
présentant un déficit partiel, une réponse normale peut être
observée. Environ 5 à 10 % des déficits corticotropes risquent d’être
méconnus si certaines précautions ne sont pas prises dans
l’interprétation du test. Ainsi, il est aussi important de bien analyser
la cortisolémie à 8 h, prélevée sur la base du test. Si cette dernière
4
Endocrinologie-Nutrition
est inférieure à 100 ng/mL et si le pic de réponse au Synacthènet
immédiat est à la limite de la normale, il faut savoir évoquer la
possibilité d’un déficit partiel ou récent et poursuivre les
explorations. Certains auteurs ont pour cette raison proposé de
réaliser un test au Synacthènet à faibles doses (1 à 5 µg). Le recours
à une dose plus faible limiterait l’effet de surdosage
supraphysiologique du test classique réalisé avec une injection de
250 µg et aurait une meilleure sensibilité. La limite en pratique à la
diffusion de ce test à faibles doses est de deux ordres :
– pratique (réaliser une dilution au 1/250 du Synacthènet immédiat
sans perte de principe actif) ;
– prendre le risque d’une perte de spécificité importante dans la
pratique quotidienne.
En dehors de la situation particulière du déficit corticotrope partiel,
le test au Synacthènet immédiat à 250 µg a une sensibilité tout à fait
suffisante pour explorer la grande majorité des patients lors du
sevrage d’une corticothérapie.
¶ En cas de doute
Dans les situations où l’interprétation des explorations laisse un
doute sur un possible déficit corticotrope, deux tests de stimulation
globale de l’axe corticotrope peuvent être réalisés : l’hypoglycémie
insulinique et le test à la Métopironet [8]. Ces explorations sont
habituellement considérées comme les épreuves de référence pour
les déficits corticotropes. Leurs effets indésirables et la surveillance
médicale qu’elles imposent limitent leur utilisation à des situations
particulières. L’hypoglycémie insulinique consiste à administrer par
voie intraveineuse 0,1 UI/kg d’insuline ordinaire. Une
hypoglycémie significative (< 0,4 g/L) s’accompagne chez le sujet
normal d’une élévation de la cortisolémie au-dessus de 200 ng/mL.
Le test à la Métopironet « court » utilisé pour explorer une suspicion
de déficit corticotrope consiste à administrer 30 mg/kg de
Métopironet à minuit. Cette drogue inhibe l’activité de la 11b-
hydroxylase qui transforme le composé S (11-désoxycortisol) en
cortisol. La baisse du cortisol réduit le rétrocontrôle négatif sur
l’hypothalamohypophyse et stimule la sécrétion d’ACTH, stimulant
alors la synthèse des stéroïdes situés en amont de la 11b-
hydroxylase. Lors du test court, le composé S prélevé à 8 h du matin
s’élève au-dessus de 70 ng/mL.
¶ Test à la CRH
Enfin, le test à la CRH peut être proposé pour explorer un déficit
corticotrope. L’administration de 100 µg par voie intraveineuse de
CRH humaine de synthèse entraîne chez le sujet normal une
augmentation rapide d’au moins 50 % des taux plasmatiques
d’ACTH et de 30 % des taux de cortisol. Le test de stimulation à la
CRH présente moins d’effets indésirables que les précédents mais il
s’agit d’un faible stimulus de l’axe corticotrope et son interprétation
est parfois délicate. Pour ces raisons, et aussi pour son coût élevé, il
a peu de place dans l’exploration de la fonction surrénalienne après
sevrage d’une corticothérapie.
Le dosage d’ACTH n’a pas d’indication pour évaluer la fonction
corticotrope lors du sevrage d’une corticothérapie. Il existe un grand
recouvrement entre les sujets présentant une insuffisance
surrénalienne secondaire et ceux présentant une intégrité de l’axe
corticotrope. Le dosage d’ACTH manque donc à la fois de sensibilité et
de spécificité pour le diagnostic de déficit corticotrope. Il peut cependant
être utile au diagnostic étiologique d’une insuffisance surrénalienne
en précisant une origine secondaire (ACTH non élevée) ou primaire
(ACTH élevée). Cependant, dans la situation du sevrage d’une
corticothérapie, le diagnostic étiologique ne pose que rarement un
problème.
Conduite à tenir pratique lors
du sevrage d’une corticothérapie (fig 2)
Tout patient ayant été traité pendant au moins 3 semaines par une
dose supérieure ou égale à 20 mg d’équivalent prednisone ou tout
patient ayant présenté sous traitement un syndrome de Cushing
Endocrinologie-Nutrition Corticothérapie et fonction surrénalienne
Sevrage d'une corticothérapie prolongée:
réduction progressive du glucocorticoïde
jusqu'à 5mg/j d'équivalent prednisone
Introduction d'une substitution
par hydrocortisone: 20 mg/j (de 15 à 30)
Test au Synacthène® immédiat
Cortisolémie: Cortisolémie:
base > 100 ng/mL base < 100 ng/mL
Pic après Synacthène® > 210 ng/mL Pic après Synacthène® < 210 ng/mL
Cortisolémie:
base > 100 ng/mL
Pic après Synacthène® < 210 ng/mL
ou
base < 100 ng/mL
pic après Synacthène® > 210 ng/mL
Eucortisolisme :
arrêt de la substitution
Déficit corticotrope
partiel ? Discuter :
Synacthène® à faible dose
Hypoglycémie insulinique
Métopirone®
iatrogène doit être considéré comme potentiellement en insuffisance
corticotrope lors de la décroissance du traitement glucocorticoïde. Il
est aussi important de rappeler qu’un certain degré d’inhibition de
l’axe corticotrope a pu être observé avec des traitement de 5 jours
ou des posologies de 10 à 20 mg/j d’équivalent prednisone.
Tant que la posologie de glucocorticoïde est supérieure à une dose
substitutive (de 5 à 7 mg d’équivalent prednisone), il ne doit pas y
avoir d’insuffisance surrénalienne clinique et le traitement doit être
adapté uniquement en fonction de la pathologie de fond ayant
imposé la corticothérapie. En cas de stress majeur, cependant, ou si
des signes cliniques d’insuffisance surrénalienne apparaissent, le
traitement peut transitoirement être majoré, ou une substitution par
hydrocortisone ajoutée, pour avoir une posologie de glucocorticoïde
en moyenne équivalente à 40 à 60 mg d’hydrocortisone (10 à 15 mg
de prednisone, à adapter en fonction du poids et des données
cliniques). Si la pathologie de fond permet de réduire
progressivement le traitement glucocorticoïde jusqu’à l’équivalent
de 5 mg/j de prednisone et que l’arrêt complet de la corticothérapie
est envisagé, un traitement substitutif par hydrocortisone est alors
introduit. La posologie est alors de 10 mg d’hydrocortisone matin et
midi. Si le patient ne présente pas de manifestations pouvant
évoquer une insuffisance surrénalienne, la dose de 20 mg
d’hydrocortisone est ensuite administrée en une prise le matin pour
favoriser la stimulation de l’axe corticotrope. Le patient doit à ce
stade être considéré comme étant en insuffisance surrénalienne. Il
est nécessaire, en cas de stress, d’augmenter transitoirement la
posologie du traitement substitutif (par exemple 20 mg le matin,
10 mg le midi et le soir, à adapter en fonction de l’évolution clinique)
ou de réaliser une injection intramusculaire d’hydrocortisone si
surviennent des troubles digestifs avec vomissements. Une carte
d’insuffisance surrénalienne doit être remise au patient. Si
l’évolution est favorable après 2 à 8 semaines de substitution par
10-015-A-20
2 Conduite à tenir lors du sevrage d’une corticothérapie
prolongée.
Déficit corticotrope :
poursuivre substitution
et réévaluation entre
3 et 6 mois
hydrocortisone à 20 mg/j, une évaluation hormonale de la fonction
corticotrope peut être proposée dans le but d’interrompre la
substitution. Le test au Synacthènet immédiat est alors l’examen de
choix. Il est préférable de ne pas réaliser immédiatement le test au
Synacthènet dès le sevrage de la corticothérapie car l’inertie de l’axe
corticotrope conduit alors dans plus de la moitié des cas à une
réponse insuffisante et donc à la nécessité d’une substitution. Une
cortisolémie de base à 8 h supérieure à 100 ng/mL et un pic de
cortisolémie après Synacthènet supérieur à 210 ng/mL permettent de
conclure à une fonction surrénalienne normale et d’arrêter
l’hydrocortisone. Si la cortisolémie de base est inférieure à 100 ng/mL,
et après Synacthènet inférieure à 210 ng/mL, le patient est en
insuffisance surrénalienne et le traitement substitutif doit être
maintenu. Le test au Synacthènet peut être de nouveau réalisé après
3 à 6 mois. Dans les cas discordants où la cortisolémie de base est
supérieure à 100 ng/mL mais le pic après Synacthènet inférieur à
210 ng/mL, ou à l’inverses si la cortisolémie de base à 8 h est
inférieure à 100 ng mais le pic après Synacthènet supérieur à
210 ng/mL, un test à la Métopironet ou une hypoglycémie
insulinique peuvent être proposés en l’absence de contre-indication.
Après 6 à 12 mois, la plupart des sujets récupèrent une fonction
surrénalienne normale. Un petit nombre de patients ayant reçu une
corticothérapie prolongée à fortes doses peut cependant rester en
insuffisance surrénalienne de façon durable, voire définitive. Ce cas
de figure est imprévisible. Le déficit corticotrope entraîne un déficit
en cortisol mais aussi en androgènes surrénaliens. La place du
traitement substitutif par déhydroépiandrostérone pour compenser
ce déficit androgénique n’est pas encore définie et ce traitement n’est
pas commercialisé en France [1, 9]. Certaines études seraient en faveur
d’un bénéfice de ce traitement chez la femme. Il est important de
veiller à ne pas entretenir le déficit corticotrope par un surdosage
5
10-015-A-20
en hydrocortisone prescrite à visée substitutive. De plus, un
surdosage pourrait à long terme entretenir les effets néfastes de la
corticothérapie, en particulier sur l’os [3, 19, 22]. À l’inverse, il est
nécessaire d’augmenter chez les patients en situation de stress la
Références
[1] Arlt W, Callies F, van Vlijmen JC, Koehler I, Reincke M,
Bidlingmaier M et al. Dehydroepiandrosterone replace-
ment in women with adrenal insufficiency. N Engl J Med
1999 ; 341 : 1013-1020
[2] Barrande G, Thomopoulos P, Luton JP. Pièges de l’épreuve
au Synacthènet immédiat dans l’insuffisance corticotrope.
Ann Endocrinol 1998 ; 59 : 27-30
[3] Braatvedt GD, Joyce M, Evans M, Clearwater J, Reid IR.
Bone mineral density in patients with treated Addison’s
disease. Osteoporos Int 1999 ; 10 : 435-440
[4] Broide J, Soferman R, Kivity S. Low-dose adrenocorticotro-
pin test reveals impaired adrenal function in patients
tacking inhaled corticosteroids. J Clin Endocrinol Metab
1995 ; 80 : 1243-1246
[5] Chrousos GP, Vingerhoeds A, Brandon D, Eil C, Pugeat M,
Devroede M et al. Primary cortisol resistance in man. A
glucocorticoid receptor-mediated disease. J Clin Invest
1982 ; 69 : 1261-1269
[6] DeLeacy EA, Bowler S, Brown JM, Cowley DM. Corticotro-
pin deficiency: a rare cause of hyponatremia mimicking
SIADH. Pathology 1991 ; 23 : 8-10
[7] Dökmetas HS, Colak R, Kelestimur F, Selcuklu A, Unluhi-
zarci K, Bayram F. A comparison between the 1 µg adreno-
corticotropin (ACTH) test, the short ACTH (250 µg) test,
and the insulin tolerance test in the assessment of
hypothalamo-pituitary-adrenal axis immediatly after pitu-
itary surgery. J Clin Endocrinol Metab 2000 ; 85 : 3713-3719
[8] Erturk E, Jaffe CA, Barkan A. Evaluation of the integrity of the
hypothalamic-pituitary-adrenal axis by insulin hypoglyce-
mia test. J Clin Endocrinol Metab 1998 ; 83 : 2350-2354
Corticothérapie et fonction surrénalienne
posologie de cette substitution. L’éducation du patient est, dans ce
traitement évolutif au fil du temps et de la récupération éventuelle
de la fonction surrénalienne, un aspect de la prise en charge à ne
pas négliger.
[9] Gebre-Medhin G, Husebye ES, Mallmin H, Helström L,
Berne C, Karisson FA et al. Oral dehydroepiandrosterone
(DHEA) replacement therapy in women with Addison’s
disease. Clin Endocrinol 2000 ; 52 : 775-780
[10] Guignat L, Bertherat J. Leukemia inhibitory factor as an
intrapituitary regulator of pro-opiomelanocortin gene
expression and corticotrop ontogeny. Eur J Endocrinol
1999 ; 141 : 214-215
[11] Henzen C, Suter A, Lerch E, Urbinelli R, Schorno X, Briner
VA. Suppression and recovery of adrenal response after
short-term, high-dose glucorticoid treatment. Lancet
2000 ; 355 : 542-545
[12] Huizenga NA, Koper JW, DeLange P, Pols HA, Stolk RP,
Burger H et al. A polymorphism in the glucocorticoid recep-
tor gene may be associated with an increased sensitivity to
glucocorticoids in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1998 ; 83 :
144-151
[13] Kamoi K, Tamura T, Tanaka K, Ishibashi M, Yamaji T.
Hyponatremia and osmoregulation of thirst and vaso-
pressin secretion in patients with adrenal insufficiency. J
Clin Endocrinol Metab 1993 ; 77 : 1584-1588
[14] Kovacs WJ, Orth DN. Structure-function relationships of
synthetic glucocorticoids. Uptodate 2000 ; 8 : 1-3
[15] La Rochelle GE, LaRochelle AG, Ratner RE, Borenstein DG.
Recovery of the hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis
in patients with reumatic diseases receiving low-dose pred-
nisone. Am J Med 1993 ; 95 : 256-258
[16] Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled cortico-
steroid therapy: a systematic review and meta-analysis.
Arch Intern Med 1999 ; 159 : 941-949
Endocrinologie-Nutrition
[17] Mayenknecht J, Diederich S, Bähr V, Plöckinger U, Oelkers
W. Comparison of low and high-dose corticotropin stimu-
lation tests in patients with pituitary disease. J Clin Endocri-
nol Metab 1998 ; 83 : 1558-1562
[18] Nye EJ, Grice JE, Hockings GI, Strakosch CR, Crosbie GV,
Walters MM et al. Comparison of adrenocorticotropin
(ACTH) stimulation tests and insulin hypoglycemia in
normal humans: low dose, standard high dose, and 8-hour
ACTH-(1-24) infusion tests. J Clin Endocrinol Metab 1999 ;
84 : 3648-3655
[19] Peacey SR, Guo CY, Robinson AM, Price A, Giles MA, Eastell
R et al. Glucorticoid replacement therapy: are patients over
treated and does it matter ? Clin Endocrinol 1997 ; 46 :
255-261
[20] Schlaghecke R, Kornley E, Santen RT, Ridderskamp P. The
effect of long-term glucorticoid therapy on pituitary-
adrenal response to exogenous corticotropin-releasing-
hormone. N Engl J Med 1992 ; 326 : 226-230
[21] Thaler LM, Blevins LS. The low dose (1 µg) adrenocorti-
cotropin stimulation test in the evaluation of patients with
suspected central adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol
Metab 1998 ; 83 : 2726-2729
[22] Zelissen PM, Croughs RJ, VanRijk P, Raymakers JA. Effect of
glucocorticoid replacement on bone mineral density in
patients with Addison disease. Ann Intern Med 1994 ; 120 :
207-210