Revue générale

Développement alvéolaire normal et pathologique

C. Delacourt, P.-H. Jarreau, J. Bourbon

Résumé
Introduction Le développement alvéolaire est un phénomène
essentiellement postnatal, marqué par une multiplication intense
du nombre d’alvéoles, un amincissement des parois interalvéo-
laires et une maturation du réseau microvasculaire.
Etat des connaissances Ces étapes sont régulées par de nom-
breux facteurs dont les interactions mutuelles restent encore mal
connues. Plusieurs phénomènes peuvent interférer avec le déve-
loppement normal, aboutissant à des troubles du développement
et une diminution de la surface alvéolaire finale. C’est particuliè-
rement le cas chez le prématuré humain, dont l’immaturité archi-
tecturale et fonctionnelle pulmonaire est grande. Chez ces
enfants, l’exposition à l’oxygène, la ventilation artificielle, ou la
réaction inflammation des voies aériennes sont susceptibles de
favoriser des anomalies du développement alvéolaire, aboutis-
sant à la constitution d’une dysplasie bronchopulmonaire.
Perspectives et conclusions Une meilleure compréhension des
mécanismes de régulation du développement alvéolaire devrait
permettre de développer de nouvelles stratégies de prévention
de ces séquelles respiratoires chez le prématuré humain.

Mots-clés : Dysplasie bronchopulmonaire v Prématuré v Dévelop-

pement pulmonaire.

INSERM U492, Faculté de Médecine, 8 rue du général Sarrail,

94000 Créteil.

Tirés à part : C. Delacourt, Service de Pédiatrie, Centre Hospitalier

Intercommunal, 40 avenue de Verdun, 94000 Créteil.
christophe.delacourt@chicreteil.fr

Réception version princeps à la Revue : 23.09.2002.

Retour aux auteurs pour révision : 15.11.2002.
Réception 1ère version révisée : 23.12.2002. Rev Mal Respir 2003 ; 20 : 373-83
Acceptation définitive : 06.01.2003.

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 C. Delacourt et coll.
Normal and abnormal alveolar development
C. Delacourt, P.-H. Jarreau, J. Bourbon
Summary
Introduction Alveolar growth predominantly occurs post-natally
and is characterised by the multiplication of alveoli, the thinning
of inter-alveolar walls, and the maturation of capillary vessels.
State of the art Alveolar growth is controlled by numerous fac-
tors whose interactions remain poorly understood. Many phe-
nomena can interfere with normal alveolar growth resulting in
abnormal development and a reduction in alveolar surface. This
is especially the case in premature human neonates, whose
lungs are structurally and functionally immature. Oxygen therapy,
mechanical ventilation, and airway inflammation may induce
alveolar growth disorders in these children, resulting in the devel-
opment of bronchopulmonary dysplasia.
Perspectives and conclusions Further studies are needed to
improve our knowledge about alveolar growth regulatory mecha-
nisms so that better strategies can be developed to prevent these
respiratory complications in premature neonates.
Key-words: Bronchopulmonary Dysplasia v Prematurity v Lung
Development.
Rev Mal Respir 2003 ; 20 : 373-83
christophe.delacourt@chicreteil.fr
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La naissance marque pour les poumons le début de la
fonction pour laquelle ils sont conçus : les échanges gazeux. Le
début de la respiration est toutefois une modification plus
fonctionnelle que structurale. En effet, le développement pul-
monaire est un processus continu, débutant dès le 26e jour de
gestation, et se poursuivant bien après la naissance [1].
Etapes du développement pulmonaire
Après une période embryonnaire précoce d’apparition de
l’ébauche pulmonaire à partir de la paroi antérieure du tube
digestif primitif, on distingue quatre phases dans le dévelop-
pement pulmonaire, trois de ces phases ayant lieu en période
anténatale et la dernière commençant avant la naissance pour
se poursuivre largement au-delà (fig. 1). Le stade pseudoglan-
dulaire est marqué par le développement des futures voies
aériennes par ramifications successives du diverticule initial ;
l’arbre aérien de conduction est complet jusqu’aux bronchioles
terminales à l’issue de cette période. Au cours du stade canali-
culaire, les futures voies aériennes continuent à se diviser et à
s’élargir en donnant naissance aux futures régions respiratoires
proprement dites, c’est-à-dire celles qui seront capables
d’effectuer les échanges gazeux respiratoires. Ce stade est sur-
tout marqué par la différentiation de l’épithélium respiratoire à
la périphérie de l’arbre aérien en deux types cellulaires, les
pneumocytes I et II, et par le réarrangement des capillaires du
mésenchyme qui viennent au contact de l’épithélium au
niveau des pneumocytes I, étape capitale pour la formation
d’une fine barrière air-sang. La sécrétion de surfactant synthé-
tisé par les pneumocytes II débute également au cours de cette
phase, parallèlement à l’augmentation rapide de surface des
voies aériennes.
Faisant suite au stade canaliculaire, le stade sacculaire est
marqué par un élargissement très important des espaces aériens
périphériques, aboutissant à la constitution de saccules, for-
mant le parenchyme pulmonaire primitif. Il correspond à l’état
de maturation pulmonaire en cas de naissance prématurée. Les
saccules sont séparés les uns des autres par des septa (parois ou
cloisons) encore épais, qui contiennent deux réseaux vasculai-
res distincts, néanmoins reliés entre eux par de nombreuses
connexions. L’interstitium est très cellulaire et son contenu en
collagène et en élastine est faible. La population cellulaire
interstitielle (fibroblastes) semble non seulement responsable
de la production de la matrice extracellulaire mais également
impliquée dans la différentiation des cellules épithéliales et
dans le contrôle de la production de surfactant par l’intermé-
diaire de diverses cytokines. Dès avant le stade alvéolaire, les
cellules interstitielles commencent à former des fibres d’élas-
tine au niveau des septa intersacculaires, qui vont jouer un rôle
important lors de l’alvéolisation.
Le stade de formation alvéolaire débute peu avant la nais-
sance à terme, vers la 38e semaine de gestation, mais la plus
grande partie s’effectue principalement après la naissance,

80 % des alvéoles se développant après la naissance. Les évène-
ments caractérisant le stade alvéolaire ont été particulièrement
bien étudiés chez le rat [2-4], et les données disponibles chez
l’homme permettent de penser que le développement postna-
tal diffère peu de celui observé chez le rat, en dehors du fait que
l’alvéolisation est entièrement postnatale dans cette dernière
espèce [5, 6]. La formation alvéolaire est précédée d’une courte
période d’expansion pulmonaire pendant laquelle les saccules
augmentent de volume sans modification de la structure
parenchymateuse. Puis, de multiples bourgeons apparaissent
le long des septa primaires. Rapidement, ces bourgeons aug-
mentent en taille, prenant le nom de septa secondaires qui se
dressent perpendiculairement aux septa primaires et divisent
les espaces aériens primitifs en plus petites unités, les alvéoles
(fig. 2). Plusieurs évènements accompagnent cette septation,
sous la dépendance de nombreux facteurs de régulation : pro-
lifération cellulaire, renouvellement intense de la matrice
extracellulaire, dépôts d’élastine au sommet des septa secon-
daires, et en fin de processus, réduction du tissu interstitiel. Les
septa secondaires, comme les septa primaires, contiennent
deux lits capillaires (fig. 2). Les alvéoles nouvellement formées
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Développement alvéolaire
Fig. 1. Etapes anté- et postnatales du dé-
veloppement pulmonaire chez l’homme.
peuvent à leur tour augmenter de volume et être divisées par de
nouveaux septa. La division des espaces aériens non seulement
augmente la complexité du parenchyme pulmonaire, mais
également accroît considérablement la surface alvéolaire et
donc la surface d’échanges gazeux. Le maximum de la forma-
tion alvéolaire chez l’homme s’effectue précocement après la
naissance et la fin de la période alvéolaire pourrait se situer
entre 12 et 24 mois après la naissance.
La septation des saccules primitifs est le principal méca-
nisme de formation des alvéoles. Toutefois, il semble que dans
les espaces sous-pleuraux les plus périphériques du paren-
chyme pulmonaire, des alvéoles puissent se former par bour-
geonnement un peu à la manière dont croît la couronne d’un
arbre [7]. Les mécanismes architecturaux et cellulaires de cette
croissance sont cependant totalement inconnus.
Les septations successives sont en théorie possible tant
que le septum à partir duquel se forme le bourgeon garde un
double réseau capillaire. Au fur et à mesure de leur formation,
les septa encore épais, avec un double réseau capillaire, vont en
effet se transformer en parois interalvéolaires fines dans les-
quelles le double réseau capillaire va disparaître sur de larges
Fig. 2. Représentation schématique du
processus de formation des septa secon-
daires au cours de l’alvéolisation pulmo-
naire.
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 C. Delacourt et coll.
Fig. 3.
Maturation capillaire à la fin du processus d’alvéolisation. La fusion
des capillaires (cap.) transforme le double réseau en un réseau unique.
Le volume de tissu interstitiel se réduit.
portions du parenchyme par fusion des capillaires en un réseau
unique faisant face simultanément à deux lumières alvéolaires
(fig. 3), donnant ainsi leur aspect mature aux septa interalvéo-
laires. Réduction du tissu interstitiel et restructuration capil-
laire semblent étroitement liés. La distance entre les deux
réseaux capillaires, correspondant au tissu interstitiel intercalé,
diminue avec l’âge postnatal, alors que les interconnexions
entre ces deux réseaux augmentent. L’analyse ultrastructurale
de sections de parois septales révèle alors fréquemment la pré-
sence de cellules endothéliales prises « en sandwich » entre
deux lumières capillaires, confirmant ainsi la tendance des
capillaires à fusionner.
Depuis les travaux de Burri et coll., on distingue désor-
mais un dernier stade postnatal de maturation microvasculaire
[1], correspondant à l’augmentation de la surface capillaire,
par un mécanisme dit « d’intussusception » : cette phase de
croissance vasculaire ne se fait pas par bourgeonnement capil-
laire, mais par fusion locale des deux feuillets endothéliaux du
capillaire, aboutissant ainsi à l’insertion de nouveaux piliers de
tissu interstitiel qui subdivisent le réseau capillaire.
Facteurs régulant le développement
alvéolaire
Les facteurs de régulation détaillés dans ce chapitre sont
ceux dont le rôle est démontré — ou fortement suggéré —
dans la phase alvéolaire du développement, c’est-à-dire qui
interviennent dans la formation des septa secondaires, dans
l’amincissement des parois interalvéolaires, ou encore dans la
maturation microvasculaire. Ceci exclut les modèles qui abou-
tissent à des anomalies plus importantes de la morphogenèse
pulmonaire (anomalies des divisions bronchiques ou de la
formation des espaces distaux primitifs).
Prolifération cellulaire
Une prolifération cellulaire intense est observée au
moment du pic de la multiplication alvéolaire [3, 8, 9]. Trois
types cellulaires semblent principalement intéressés : les fibro-
blastes, les cellules endothéliales et les pneumocytes II (les
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pneumocytes I, en différenciation terminale, ne se divisent
pas ; les pneumocytes I se renouvellent par transdifférenciation
de certains pneumocytes II). Ainsi, le nombre de fibroblastes
est multiplié par 4 chez le rat au cours de la multiplication
alvéolaire, avec un pourcentage de cellules en prolifération de
14 % (contre < 1 % après la période de division alvéolaire) [3].
De même, le pourcentage de cellules épithéliales alvéolaires en
prolifération (pneumocytes II), habituellement très faible,
atteint 5-6 % au cours de la multiplication alvéolaire [3, 9].
Matrice extracellulaire – élastine
La matrice extracellulaire joue un rôle essentiel comme
support du parenchyme pulmonaire, mais elle possède égale-
ment un rôle dynamique en régulant la différentiation, l’orga-
nisation et les fonctions de nombreux types cellulaires. Les
contrôles réciproques entre matrice extracellulaire et cellules
pulmonaires représentent des facteurs essentiels de la régula-
tion des processus de développement pulmonaire [10].
Au cours du développement pulmonaire postnatal, la
synthèse et le renouvellement de la matrice extracellulaire sont
considérablement augmentés. En particulier, l’expression pul-
monaire des gènes pour les collagènes I, III et IV varie de façon
très concordante, avec un maximum observé le 7e jour de vie
chez la souris [11]. Il est également montré que jusqu’à 40 %
du collagène nouvellement formé chez le rat nouveau-né est
retrouvé sous forme dégradée 6 heures plus tard [12]. Ce
renouvellement rapide semble particulièrement important
pour le collagène de type IV, constituant majeur des membra-
nes basales. Il y a notamment création et fermeture de discon-
tinuités, en nombre variable, de la membrane basale au cours
du développement pulmonaire [13]. Ces discontinuités per-
mettent des contacts intercellulaires entre cellules épithéliales
alvéolaires et cellules interstitielles, essentiels pour la différen-
ciation des cellules épithéliales.
Le rôle des fibres d’élastine dans la régulation de l’alvéo-
lisation est suggéré par l’apparition de fibres élastiques immé-
diatement avant le développement alvéolaire et par la présence
constante de tissu élastique au sommet des septa secondaires
(fig. 2). Ainsi, la synthèse de tropoélastine (précurseur non
polymérisé de l’élastine) par les fibroblastes pulmonaires de rat
est maximale lors de la période de formation maximale des
septa secondaires [14]. Le blocage expérimental de l’agence-
ment normal entre fibres d’élastine et de collagène inhibe la
septation, avec une réduction de moitié du nombre final
d’alvéoles [15, 16].
Métalloprotéases
Les métalloprotéases de la matrice extracellulaire (MMP)
sont une classe de protéases capables de dégrader l’ensemble
des constituants macromoléculaires de la matrice extracellu-
laire. Certaines de ces MMP sont libérées par les cellules rési-
dentes du poumon (fibroblastes, cellules épithéliales, macro-
phages) et participent au renouvellement physiologique de la

matrice pulmonaire. Le rôle important de la MMP-2 (gélati-
nase A) dans la période postnatale est suggéré par sa forte
expression pulmonaire au moment de la septation [17], la
nette augmentation de la forme active de cette protéase au
moment de la naissance [18] et par la forte activité gélatinoly-
tique mesurée au moment du pic de septation chez le rat [12].
Le rôle de la MMP-2 ne se limite néanmoins pas au stade
alvéolaire, puisque les souris déficientes en MMP-2
(MMP-2 -/-) présentent des anomalies plus larges de la mor-
phogenèse pulmonaire (anomalies de la ramification bronchi-
que, espaces distaux anormalement larges à la naissance) [19].
La sécrétion spontanée de MMP-9 par les macrophages alvéo-
laires varie également au cours des phases de développement
postnatale et pourrait être impliquée dans la création des dis-
continuités de la membrane basale [20]. L’activité de ces MMP
est régulée par des inhibiteurs, les TIMP. L’expression des
TIMP varie également au cours du développement postnatal
[21].
Facteurs de croissance
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
Le rôle du VEGF est bien démontré dans le développe-
ment pulmonaire postnatal. L’administration postnatale d’un
inhibiteur sélectif du récepteur du VEGF (VEGFR2), blo-
quant ainsi les signaux transmis par le VEGF, entraîne une
diminution de la densité vasculaire, une diminution du nom-
bre d’alvéoles et un élargissement des espaces aériens [22]. Il
existe différentes isoformes du VEGF dont l’expression varie
au cours du développement. Ainsi, chez le lapin ou chez la
souris, le VEGF120, capable de diffuser librement, a une
expression constante au cours du développement anté- ou
postnatal, alors que l’isoforme 188, qui se fixe aux héparane-
sulfates, a une expression maximale à la naissance [23, 24]. Le
rôle de cette isoforme 188 semble particulièrement important
dans l’alvéologenèse car les souris n’exprimant que le
VEGF120 présentent à la naissance une réduction de leurs
espaces aériens, un nombre réduit de barrières air-sang, une
diminution majeure de la vascularisation périphérique, mais
pas de modification des vaisseaux pré-acinaires [25]. Une régu-
lation précise du niveau de VEGF est impérative : la surexpres-
sion de VEGF par l’épithélium respiratoire chez le fœtus de
souris aboutit à des anomalies majeures — et létales — de la
morphogenèse pulmonaire [26].
Très récemment, le VEGF a également été décrit comme
capable d’induire in vitro la prolifération de cellules épithélia-
les pulmonaires fœtales humaines [27] et de stimuler l’expres-
sion des protéines du surfactant par les pneumocytes II [28].
PDGF-A (Platelet-Derived Growth Factor-A)
L’invalidation du gène du PDGF-A entraîne chez les
souris homozygotes (PDGF-A -/-) une absence de septation
alvéolaire, une diminution des cellules musculaires lisses alvéo-
laires, et une diminution des dépôts d’élastine [29]. L’action
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Développement alvéolaire
du PDGF-A permettrait plus particulièrement la migration
vers les espaces distaux des précurseurs des myofibroblastes
alvéolaires, présentant à leur surface le récepteur PDGF-Rα, et
impliqués dans la synthèse d’élastine au cours de l’alvéologe-
nèse [30].
FGF (Fibroblast Growth Factors)
Le Keratinocyte Growth Factor (KGF ou FGF-7) est
secrété par les cellules fibroblastiques. Son récepteur (KGF-R =
FGF-R2 IIIb) est exprimé à la surface des cellules épithéliales.
Le KGF est donc particulièrement impliqué dans les interac-
tions mésenchyme-épithelium au cours du développement. Il
favorise la prolifération des pneumocytes II in vitro et in vivo
[31] et stimule la synthèse de l’ensemble des composants du
surfactant [32]. Il est également impliqué dans la maturation
des canaux sodiques qui participent à la clairance du liquide
alvéolaire [33]. Le KGF possède également un rôle important
dans la protection et/ou la réparation épithéliale lors d’une
agression. Plusieurs modèles expérimentaux ont démontré
l’effet protecteur du KGF sur les lésions induites par l’hype-
roxie [34], la ventilation mécanique [35], ou encore l’infection
[36]. D’autres FGF sont impliqués dans le développement
alvéolaire, puisque la double délétion pour les récepteurs
FGFR3 et FGFR4 entraîne une absence totale de septation,
non liée à un défaut de synthèse d’élastine ou de prolifération
cellulaire [37]. L’identité des FGF impliqués se liant à ces
récepteurs n’est pas encore déterminée.
Acide rétinoïque
L’acide rétinoïque est un dérivé actif de la vitamine A (ou
rétinol) qui exerce de très nombreux effets transcriptionnels
par l’intermédiaire de récepteurs nucléaires, les RAR et RXR.
L’importance des rétinoïdes a été démontrée dans de nom-
breux phénomènes de développement [38]. Concernant le
développement alvéolaire, plusieurs arguments indirects sont
en faveur de leur action stimulante. Ainsi, l’acide rétinoïque est
capable de stimuler directement la synthèse d’élastine par les
fibroblastes [39], synthèse dont on a vu qu’elle est capitale
pour les processus de septation. La septation s’accompagne
d’une forte augmentation de l’expression au niveau pulmo-
naire des protéines cellulaires liant le rétinol (CRBP-I et -II) et
des récepteurs RAR [40, 41]. L’augmentation légèrement plus
tardive de la protéine cellulaire liant l’acide rétinoïque
(CRABP) [40] pourrait être responsable d’une séquestration
de l’acide rétinoïque diminuant la disponibilité en acide réti-
noïque libre à la fin du processus de septation [7]. Plus direc-
tement, l’administration d’acide rétinoïque chez le rat
nouveau-né accélère la septation et prévient l’inhibition
induite par les glucocorticoïdes, mais pas les troubles induits
par l’hyperoxie [42].
Les régulations exercées par l’acide rétinoïque sont toute-
fois complexes du fait de la multiplicité des sous-classes de
récepteurs et de l’existence d’isoformes de l’acide rétinoïque se
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 C. Delacourt et coll.
liant à ces récepteurs avec des affinités différentes. Les données
issues de souris transgéniques montrent ainsi que l’acide réti-
noïque est capable de moduler à la fois l’accélération et la
ralentissement de la septation. Les souris invalidées pour le
gène du récepteur nucléaire RARγ ont une diminution du
tissu élastique pulmonaire et du nombre d’alvéoles [43] alors
que les souris invalidées pour le gène du récepteur RARb ont
une accélération de la septation (début plus précoce, multipli-
cation initiale plus rapide des alvéoles, nombre final d’alvéoles
plus élevé) [44]. Cependant, le déficit postnatal en vitamine A
s’accompagne d’une terminaison précoce du processus
d’alvéolisation, ce qui suggère que le rôle dans la stimulation
du processus est prédominant. Les rétinoïdes sont également
impliqués dans la maturation des pneumocytes II : un déficit
prénatal en vitamine A s’accompagne, en dessous d’un certain
seuil de rétinolémie, d’une diminution de 20 à 50 % de la
synthèse des protéines spécifiques et des phospholipides du
surfactant [45].
Contrôle hormonal
Glucocorticoïdes
La concentration sérique de glucocorticoïdes endogènes
est très basse durant la phase de septation et augmente à la fin
de la septation [46]. L’administration de glucocorticoïdes exo-
gènes durant la phase de septation inhibe la formation des
alvéoles et diminue le taux de synthèse de l’ADN [47]. Les
effets sur l’interstitium et les vaisseaux suggèrent un rôle des
glucocorticoïdes dans la terminaison de la septation, dans l’ini-
tiation de l’amincissement rapide des parois interalvéolaires et
dans la maturation microvasculaire [7].
Hormones thyroïdiennes
Plusieurs arguments sont en faveur d’un contrôle positif
de la septation alvéolaire par les hormones thyroïdiennes. La
concentration sérique d’hormones thyroïdienne et la densité
pulmonaire de récepteurs à l’hormone thyroïdienne augmen-
tent juste avant la septation [48]. L’administration de triiodo-
thyronine (T3) est capable d’induire la formation de nouvelles
alvéoles [49]. A l’inverse, l’inhibition de T3 altère la septation
[49].
Adéquation aux besoins en oxygène
Tout récemment vient d’être formulée l’hypothèse que la
formation alvéolaire et la surface totale atteinte par les alvéoles
sont directement proportionnées aux besoins de l’organisme
et/ou à la disponibilité en oxygène [7]. Cette hypothèse repose
en particulier sur l’observation de l’augmentation de surface
alvéolaire dans les populations vivant en altitude. Elle est
confortée par la toute récente démonstration qu’une restric-
tion calorique (qui diminue les besoins en oxygène) induit
chez la souris adulte une destruction alvéolaire, alors que le
retour à un régime normal induit une croissance pulmonaire et
rétablit le volume pulmonaire [50]. Il semble donc exister,
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même au-delà de la période post-natale d’alvéologenèse, une
certaine plasticité du nombre et de la surface alvéolaires. Tou-
tefois, les mécanismes moléculaires sous-jacents transduisant
le signal entre l’oxygène et les cellules pulmonaires restent
totalement inconnus.
Troubles du développement alvéolaire
chez le prématuré humain :
la dysplasie bronchopulmonaire
Description
La dysplasie broncho-pulmonaire représente une com-
plication pulmonaire chronique de la détresse respiratoire
aiguë du nouveau-né prématuré et de sa prise en charge. Les
progrès apportés au traitement des prématurés (surfactant exo-
gène, corticoïdes anténataux, méthodes de ventilation) ren-
dent désormais cette pathologie très rare chez les enfants dont
le poids de naissance est supérieur à 1000 g. En revanche, elle
reste fréquente chez les grands prématurés, son incidence se
situant autour de 30 % pour ceux qui ont un poids de nais-
sance < 1 000 g [51]. Sa physiopathologie reste encore en par-
tie mal comprise, mais pourrait être résumée comme la consé-
quence d’agressions pulmonaires multiples sur un terrain
prédisposant. Les études histologiques pulmonaires humaines
et animales montrent l’association de deux types d’anomalies.
D’une part, il existe des anomalies du développement alvéo-
laire, avec un nombre réduit d’alvéoles et une diminution de la
surface alvéolaire ; d’autre part, il existe des lésions de fibrose et
une prolifération des cellules interstitielles, témoignant d’ano-
malies de la réparation tissulaire après agression [52, 53]. Les
anomalies du développement alvéolaire sont actuellement
considérées comme la lésion principale.
Terrain prédisposant
Immaturité pulmonaire
Nous avons vu précédemment que les structures paren-
chymateuses et vasculaires sont d’autant plus immatures à la
naissance que celle-ci survient de façon prématurée. Les évène-
ments respiratoires néonataux et leurs traitements risquent
naturellement de favoriser la survenue de troubles du dévelop-
pement. De nombreux moyens physiologiques de défense pul-
monaire vis-à-vis d’agents d’agression sont également d’une
plus faible efficacité en période néonatale, surtout en cas de
naissance prématurée. C’est notamment le cas des défenses
anti-oxydantes [54] ou des défenses anti-infectieuses [55].
Facteurs génétiques
La survenue d’une DBP est très probablement dépen-
dante des interactions multiples entre l’environnement au sens
large et les produits de gènes de susceptibilité, capables de
modifier l’expression de la maladie. De nombreux gènes dont

l’expression ou la fonction du produit participent au dévelop-
pement alvéolaire normal sont potentiellement candidats. Par
exemple, des concentrations anormalement faibles de protéine
A du surfactant (SP-A) dans les aspirations trachéales des pré-
maturés avec une maladie des membranes hyalines (MMH)
sont prédictives d’une évolution sévère de la maladie [56]. Sur
le plan génétique, a été rapporté une association entre le
variant allélique 1A0 du gène SP-A2, une plus faible concen-
tration en ARN messager codant pour SP-A2 et la survenue
d’une MMH [57, 58]. D’autres facteurs physiologiques du
développement ont également été associés à des risques diffé-
rents d’évolution vers la dysplasie bronchopulmonaire, selon
leur concentration dans les voies aériennes : faible activité
MMP-2 et risque élevé de DBP [59], ou à l’inverse forte
concentration de KGF et faible risque de DBP [60]. Une
concentration plasmatique basse de rétinol a également été
associée à un risque plus grand de DBP [61]. Ces molécules,
ainsi que les nombreux facteurs libérés lors de la réponse
inflammatoire et impliqués directement dans la physiopatho-
logie de la DBP (cytokines pro-inflammatoires, protéases et
antiprotéases) devraient faire l’objet à court terme d’investiga-
tions génétiques au sein de cohortes de grands prématurés.
Facteurs d’agression du poumon prématuré
Hyperoxie
L’oxygénothérapie constitue un des éléments thérapeuti-
ques essentiels de la prise en charge de la détresse respiratoire
néonatale. Cependant, plusieurs études animales démontrent
clairement l’effet délétère de l’hyperoxie sur un poumon en
développement [8, 47]. L’exposition prolongée à de fortes
concentrations d’oxygène induit une nette diminution de
l’alvéolisation avec une augmentation du diamètre alvéolaire et
une diminution de la surface alvéolaire, liés à un défaut de
septation.
Ventilation artificielle
La survenue de lésions pulmonaires induites par la venti-
lation mécanique est maintenant bien reconnue. Une ventila-
tion à basse fréquence et haut volume courant s’accompagne
d’une inhibition de l’alvéolisation plus importante qu’une
ventilation à haute fréquence mais à bas volume courant [62].
Des lésions sont néanmoins présentes même à bas volume
courant.
Infection
Les colonisations et infections bactériennes des voies
aériennes sont fréquentes chez le prématuré ventilé [63]. Le
rôle des infections bactériennes dans la physiopathologie de la
DBP passe essentiellement par le développement ou l’amplifi-
cation d’une réponse inflammatoire dans les voies aériennes
[64-66]. Les infections virales sont également susceptibles
d’interférer avec le développement alvéolaire. Une infection
congénitale à adénovirus a ainsi été identifiée comme un fac-
teur de risque important d’évolution vers la DBP [67].
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Développement alvéolaire
Développement d’une réponse inflammatoire
Le développement d’une réponse inflammatoire dans les
voies aériennes est constant au cours de la DBP et apparaît
comme un dénominateur commun dans la réaction aux divers
facteurs de risque. Exposition à l’oxygène, ventilation artifi-
cielle, et infection sont tous capables d’initier et/ou d’amplifier
une réaction inflammatoire des voies aériennes. Le rôle délé-
tère direct de l’inflammation sur le développement alvéolaire,
indépendamment de l’exposition à l’oxygène ou de la ventila-
tion artificielle, est démontré expérimentalement [68]. La
réponse inflammatoire est caractérisée par un afflux de cellules
inflammatoires dans les voies aériennes, notamment de poly-
nucléaires neutrophiles, et par la libération de médiateurs pro-
inflammatoires. Les cellules épithéliales bronchiques jouent
également un rôle important dans l’entretien de cette réponse
inflammatoire. Une sécrétion d’IL-8 par les cellules épithélia-
les a notamment été démontrée chez les prématurés évoluant
vers une pathologie pulmonaire chronique [69].
Parmi les facteurs libérés, certains semblent significative-
ment associés au développement d’une DBP : IL-6 [69], IL-1β
[70], déséquilibre oxydants-antioxydants [71], élastase leuco-
cytaire [64].
L’inflammation au cours de la DBP possède deux carac-
téristiques majeures : elle est précoce et prolongée. Plusieurs
marqueurs de l’inflammation, comme l’IL-6 et l’IL-8, sont
augmentés dès le premier jour de vie chez les prématurés déve-
loppant ultérieurement une DBP, ce qui plaide en faveur d’un
début anténatal de la réaction inflammatoire [72]. La proba-
bilité de survenue d’une DBP est en effet plus élevée parmi les
grands prématurés dont les mères ont des signes cliniques de
chorioamniotite [73], surtout si cette situation s’accompagne
de concentrations élevées de plusieurs cytokines pro-
inflammatoires (IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα) dans le liquide
amniotique [74, 75]. L’inflammation anténatale pourrait
notamment induire une accélération de la maturation biochi-
mique et anatomique du poumon, aboutissant au final à une
terminaison trop précoce de la multiplication alvéolaire [72].
Administration de glucocorticoïdes
L’administration de glucocorticoïdes est souvent utilisée
en néonatologie, afin de limiter les processus inflammatoires
des voies aériennes. Une efficacité certaine est observée en
clinique sur les besoins ventilatoires et sur le développement
d’une DBP [76-78]. Toutefois, nous avons vu précédemment
que les glucocorticoïdes administrés à l’animal nouveau-né
sain sont capables d’induire des troubles du développement en
inhibant le processus de septation et en induisant une matura-
tion accélérée des septa. Il y a donc une balance entre le béné-
fice espéré par le contrôle de l’inflammation et des effets délé-
tères potentiels sur le développement alvéolaire lui-même.
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 C. Delacourt et coll.
Interactions des facteurs d’agression
avec les facteurs physiologiques de régulation
du développement
Interaction avec la prolifération cellulaire
La prolifération cellulaire physiologique est inhibée par
différents processus d’agression, dont l’hyperoxie [8]. Toute-
fois, lorsque l’exposition à l’oxygène est maintenue, une aug-
mentation secondaire de la prolifération est observée après une
dizaine de jours, probablement en rapport avec l’induction de
la sécrétion de facteurs prolifératifs comme le KGF [79] ou les
IGF [80]. L’administration de glucocorticoïdes interfère éga-
lement avec la prolifération cellulaire [81]. Différents mécanis-
mes sont évoqués : interaction avec l’activation des complexes
cyclines/kinase cycline-dépendante (CDK), impliqués dans le
contrôle du cycle cellulaire [82] ; diminution de l’activité de
l’ornithine decarboxylase (ODC), enzyme à l’origine de la
synthèse de polyamines nécessaires à la synthèse d’ADN [83].
L’acide rétinoïque est capable de prévenir l’arrêt de la crois-
sance cellulaire au cours de l’hyperoxie [84].
Interactions avec la matrice extracellulaire
L’hyperoxie est capable d’interférer avec le renouvelle-
ment harmonieux de la matrice extracellulaire en modifiant la
synthèse des macromolécules de la matrice [85, 86], les activi-
tés protéasiques intervenant dans ce renouvellement [17, 85],
ou encore les relations cellules-matrice [87]. La synthèse
d’élastine par les fibroblastes pulmonaires est notamment
réduite lors de l’exposition à l’oxygène [88]. Des interactions
épithelium-mésenchyme étroites régulent cette synthèse
d’élastine puisque la stimulation de cellules épithéliales pul-
monaires, simulant une agression épithéliale, induit la sécré-
tion d’un facteur réprimant la synthèse d’élastine par les fibro-
blastes néo-nataux [89]. Cette interaction est illustrée in vivo
par la diminution importante de dépôt des fibres d’élastine et
la réduction associée du nombre d’alvéoles, après administra-
tion d’adénovirus dans les voies aériennes de rats nouveau-nés,
sous forme de vecteur non réplicatif [90].
Interactions avec l’acide rétinoïque
Des modifications de la régulation du système rétinol/
acide rétinoïque ont été essentiellement décrites lors de l’admi-
nistration de glucocorticoïdes. Ceux-ci sont notamment capa-
bles de diminuer l’expression des protéines de liaison au rétinol
ou à l’acide rétinoïque [91].
Interactions avec les facteurs de croissance
Il est très probable que l’ensemble des facteurs d’agression
soient susceptibles de modifier le niveau de synthèse des fac-
teurs de croissance. Ainsi, il a été montré que l’étirement cel-
lulaire, tel que l’induit probablement la ventilation mécani-
que, modifiait la régulation intracellulaire de la synthèse de
cytokines et de facteurs de croissance [92]. Plus spécifique-
ment, l’hyperoxie prolongée s’accompagne d’une diminution
de 80 % du niveau de VEGF et de son mARN chez le lapin
380 Rev Mal Respir 2003 ; 20 : 373-83
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nouveau-né [93]. Chez le prématuré humain, la DBP s’accom-
pagne, au niveau du tissu pulmonaire, d’une diminution
d’expression du VEGF et de son mARN [94].
Conclusion
Le développement alvéolaire est un phénomène essentiel-
lement postnatal, dont nous connaissons assez bien les étapes
successives, mais dont la régulation, complexe et mutifacto-
rielle, reste encore mal comprise. Plusieurs facteurs ont vu leur
rôle clairement démontré, mais nous connaissons encore
imparfaitement leurs interactions mutuelles. Par ailleurs, la
liste des facteurs en cause est très probablement loin d’être
close. Une meilleure compréhension de ces mécanismes paraît
indispensable au développement de nouvelles stratégies de pré-
vention de la dysplasie bronchopulmonaire chez le prématuré
humain.
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