Bull Cancer 2018; 105: 830–838

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Synthèse

La protonthérapie comme modalité

d'irradiation dans les sarcomes des
os ou cartilage et des tissus mous,
état des lieux en 2018

Juliette Thariat 1, Thomas Tessonnier 1, Sylvie Bonvalot 2, Delphine Lerouge 1, Hamid Mammar 3,
Stephanie Bolle 4, Audrey Claren 5, Florence Duffaud 6, Claire Alapetite 3, Guillaume Vogin 7

Reçu le 11 mars 2018
Accepté le 14 mai 2018
Disponible sur internet le :
17 août 2018
1. Centre François-Baclesse, ARCHADE, department of radiation oncology, 3, avenue
General-Harris, 14000 Caen, France
2. Curie Institute, department of surgery, 26, rue d'Ulm, 75005 Paris, France
3. Curie Institute, department of radiation oncology, CPO, 26, rue d'Ulm,
75005 Paris, France
4. Gustave-Roussy cancer campus, department of radiation oncology, 114, rue
Edouard-Vaillant, 94800 Villejuif, France
5. Centre Lacassagne, department of radiation oncology, 3, avenue de Valombrose,
06189 Nice, France
6. CHU Timone, department of medical oncology, 264, rue Saint-Pierre,
13005 Marseille, France
7. Lorraine cancer center, department of radiation oncology, 6, avenue de
Bourgogne, 54519 Vandœuvre-lès-Nancy, France

Correspondance :
Juliette Thariat, Normandie université, ENSICAEN, UNICAEN, CNRS/IN2P3, LPC Caen,
centre François-Baclesse, ARCHADE, department of radiation oncology, 3, avenue
General-Harris, 14000 Caen, France.
jthariat@gmail.com

Mots clés Résumé

Hadronthérapie
Protonthérapie Les sarcomes sont un type de tumeur fréquent dans la population pédiatrique. Du fait de l'épargne
Sarcome tissulaire qu'elle réalise, la protonthérapie est une indication préférentielle en pédiatrie par rapport
Niveau de preuve à d'autres modalités d'irradiation en photons. La protonthérapie est également une technique
d'irradiation validée phare et historique dans les chondrosarcomes et chordomes de la base du
crâne et du rachis. Du fait des caractéristiques physiques des protons, la protonthérapie peut
potentiellement limiter les volumes de tissus sains irradiés chez l'adulte et limiter le risque de
toxicités aiguës et tardives. L'évaluation du niveau de preuve de la protonthérapie dans les
sarcomes est en cours à travers des études prospectives dont un nombre croissant d'études
randomisées dans les situations cliniques constituant des indications potentielles (larges volumes,
réirradiation, bas grade, etc.).
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tome 105 > n89 > septembre 2018

https://doi.org/10.1016/j.bulcan.2018.05.008
© 2018 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
La protonthérapie comme modalité d'irradiation dans les sarcomes des os ou cartilage et des tissus mous,
état des lieux en 2018

Synthèse
Keywords Summary
Hadrontherapy
Proton therapy Proton therapy in soft tissue and bone sarcomas
Sarcoma
Sarcomas are a common type of tumor within the pediatric population. The utilization of proton
Level of evidence
therapy as a primary attribute the ability to spare adjacent healthy tissue, therefore, proton
therapy has become a preferential indication in pediatrics compared to other photon irradiation
modalities. Proton therapy is also a proven and historically validated irradiation technique in the
treatment of chondrosarcomas and chordomas of the skull base and spine. Additionally, proton
therapy can potentially limit irradiated healthy tissue volumes in adults and limit the risk of acute
and late toxicities. The evaluation of the effectiveness of proton therapy in sarcomas is underway
in many clinical situations in prospective trials, some of which are randomized.

Introduction
Certaines tumeurs mésenchymateuses de localisation anato-
mique critique, telles que les chordomes et les chondrosarco-
mes de la base du crâne et du rachis sont une indication phare et
historique de protonthérapie. Cet ancrage de la protonthérapie
dans cette indication tient à sa supériorité physique par rapport
aux techniques d'irradiation conventionnelles par des photons.
La protonthérapie peut également concerner de nombreux
sous-types de sarcomes osseux ou des tissus mous de diverses
localisations. La protonthérapie est une modalité d'hadronthé-
rapie, l'hadronthérapie utilisant les constituants des noyaux des
atomes (protons, neutrons) et par extension les noyaux eux-
mêmes (ions hélium, néon et surtout actuellement carbone).
Elle utilise des protons (particules subatomiques chargées posi-
tivement dont la masse est environ 2000 fois supérieure à celle
des électrons) accélérés, donnant lieu à des ionisations et
excitations du milieu traversé très proches les unes des autres
selon une trajectoire beaucoup plus rectiligne (raies) que les
photons qui sont classiquement utilisés en radiothérapie. De
l'énergie initiale (obtenue en sortie de l'accélérateur de
particules) des protons et leur pouvoir d'arrêt lié aux tissus
traversés dépend leur parcours dans les tissus avant leur arrêt
brutal (et leur dépôt d'énergie) sans dose significative de sortie
(pic de Bragg) (figure 1) [1]. Au début de la radiothérapie dans
les années 1960, les irradiations conventionnelles (bidimen-
sionnelles en photons) étaient de balistique rudimentaire obli-
geant souvent à limiter la dose à 55–60 Gy du fait d'une
tolérance limitante d'organes comme le tronc cérébral. La pro-
tonthérapie s'était alors imposée du fait de sa supériorité phy-
sique permettant de délivrer une dose efficace avec peu de
toxicité là où les photons induisaient des toxicités rédhibitoires.
Depuis, la « technologie photons » a énormément progressé
grâce à des techniques, comme l'IMRT (intensity modulated
radiation therapy) et ses variantes en arcthérapie (VMAT), ou en
irradiation hélicoïdale (tomothérapie), qui multiplient les points
d'entrée des faisceaux et modulent la quantité de photons pour
produire des dépôts de dose extrêmement conformés au bord
des cibles à irradier. Cependant, en contrepartie de la même
multiplication de faisceaux de sortie, ces techniques dispersent
des doses intermédiaires et faibles à l'origine de potentielles
toxicités tardives. La protonthérapie, parallèlement, s'est depuis

Figure 1
Dosimétrie comparative en protonthérapie (image centrale) pour un volumineux sarcome indifférencié de la ceinture pelvienne irradié
en tomothérapie (image de droite)
Une représentation tridmensionnelle des volumes (en rose volume cible clinique) est fournie à gauche L'irradiation est réalisée à deux niveaux de dose (55 Gy sur le CTV en
contour rose et 70 Gy sur le CTV en contour rouge) (droite).
La représentation des niveaux de dose en couleurs montre que la tomothérapie irradie de très larges volumes à doses faibles en bleu sombre ou intermédiaire en bleu clair-vert,
l'irradiation des volumes cibles étant globalement équivalente. La dose peau pourrait être limitée en protonthérapie par un faisceau latéral additionnel.
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 J. Thariat, T. Tessonnier, S. Bonvalot, D. Lerouge, H. Mammar, S. Bolle, et al.
Synthèse
quelques années améliorée grâce au développement de
méthodes de balayage actif et de bras rotatifs en sus de la
miniaturisation des accélérateurs de particules, la rendant plus
flexible en termes d'indications d'irradiation et plus accessible
aux établissements de soin (en termes de coût et de place). La
protonthérapie pourrait permettre de réduire l'incidence des
complications et séquelles tardives, voire dans certains cas de
réaliser une augmentation de dose utile dans des tumeurs dites
radiorésistantes comme les chordomes et les sarcomes. Son
intérêt potentiel peut varier parmi les quelque 50 types histo-
logiques de sarcomes, la localisation anatomique et le terrain
génétique des patients [2]. La protonthérapie est disponible en
France depuis 1991, et en 2018 trois centres en disposent, Orsay,
Nice et Caen, la situant toujours comme une activité de recours.
Elle s'inscrit dans une démarche d'adressage vers un centre
expérimenté, qui dispose d'une expertise multidisciplinaire et
prend part aux réseaux nationaux de référence, à la fois clinique
(NetSarc) et anatomopathologique avec relecture et enregis-
trement systématiques (RRePS ou Resos). Plus de
175 000 patients ont été traités par protonthérapie dans le
monde depuis 1954, dont une grande proportion pour sarcome.
Pour autant, le niveau de preuve actuel clinique et médico-
économique est largement perfectible. Cet article fait un état
des lieux des études passées et des essais en cours pour la
protonthérapie dans le traitement des sarcomes.
Matériel et méthodes
Une revue systématique de la littérature (PubMed) a été réa-
lisée avec recherche des mots clés suivants : Sarcoma AND
proton therapy, chondrosarcoma, chordoma, rhabdomyosar-
coma, osteosarcoma, synovialosarcoma.
Résultats
Radiosensibilité des sarcomes
La place de la protonthérapie s'est imposée dans les chondro-
sarcomes ou les chordomes de la base du crâne et du rachis
comme traitement combiné avec la chirurgie permettant de
limiter la radicalité et la morbidité neurologique de celle-ci. La
protonthérapie a également été développée pour des ostéo-
sarcomes inopérables. Ces tumeurs font partie des sarcomes
particulièrement radiorésistants. Les données biologiques rela-
tives à cette radiorésistance sont cependant peu nombreuses.
Les travaux ayant exploré la radiosensibilité des sarcomes sont
rares, anciens et ont été réalisés sur un faible nombre de lignées
tumorales dont la caractérisation histologique apparaît aujour-
d'hui imprécise et faite selon une méthodologie expérimentale
dépassée [3,4]. De plus, certaines lignées sarcomateuses (sar-
comes à composante myxoïde, sarcomes à cellules rondes, . . .)
sont apparues expérimentalement plus radiosensibles que des
lignées adénocarcinomateuses [5]. Il n'existe pas actuellement
de données de radiosensibilité pour chaque sous-type de sar-
come (lignée de différenciation adipeuse, fibroblastique/
832
myofibroblastique, fibrohistiocytaire, musculaire lisse, péricy-
taire/périvasculaire, musculaire striée, vasculaire, chondro-
osseuse, ou issue des gaines nerveuses périphériques). En
revanche, des données empiriques récentes suggèrent que la
radiorésistance de certains sarcomes, jugée rédhibitoire pour la
prescription de radiothérapie, pourrait être remise en question.
Ainsi, plusieurs études récentes ont objectivé un intérêt de la
radiothérapie en contrôle local et en survie sans progression
dans des indications non consensuelles de radiothérapie en
raison de cette notion de radiorésistance, comme les sarcomes
des gaines des nerfs périphériques [6] et les tumeurs fibreuses
solitaires [7]. Dans l'état actuel des connaissances, les niveaux
de dose prescrits en clinique sont surtout basés sur des données
cliniques empiriques globalement homogènes avec quelques
variantes en fonction du sous-type histologique. Des études sont
en cours pour définir des biomarqueurs de réponse à la radio-
thérapie (radiocurabilité) (étude Theodora) [8] (tableau I).
Chronologie de la protonthérapie dans la
radiothérapie des sarcomes
Dans l'expérience ancienne en protonthérapie, ce sont surtout
des situations de tumeurs inopérables ou opérées incomplète-
ment qui ont été traitées par protons. Dans le but de réduire les
toxicités, les indications de protonthérapie pourraient être théo-
riquement les mêmes que pour la radiothérapie en général
[20,21]. La radiothérapie par photons peut être délivrée en
situation préopératoire ou postopératoire [22]. La première
situation a pour avantages de permettre une bonne définition
des volumes cibles grâce à une imagerie multimodale adaptée,
de réduire les volumes irradiés, d'entraîner moins de compli-
cations à long terme au prix de complications postopératoires
jugées rédhibitoires par certaines équipes, bien que cette notion
ait évolué récemment. En postopératoire, la définition des
volumes est altérée par les remaniements chirurgicaux, et très
dépendante de la description peropératoire et histopatholo-
gique de la pièce opératoire. Elle nécessite d'inclure les trajets
de drains et les cicatrices, de délivrer des niveaux de dose élevés
en cas de résection incomplète, ce qui augmente les effets
dose-volume, et ainsi la probabilité de toxicités. Compte tenu
de la précision du dépôt de dose en protons, la définition des
volumes cibles en protonthérapie est très exigeante afin de ne
pas risquer une rechute par défaut d'irradiation, suggérant que
son introduction en préopératoire serait probablement
préférable.
Indications : Sarcomes osseux radiorésistants
proches d'organes en série
L'intérêt de la protonthérapie pour des sarcomes requérant des
doses élevées en cas de tumeurs proches d'organes en série
(cordon médullaire/moelle, tronc cérébral, chiasma, nerfs opti-
ques) concerne notamment les sarcomes de la base de crâne et
du rachis, et en particulier les chordomes[23,24]. De plus, la
chirurgie des chordomes est rarement complète du fait du mode
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La protonthérapie comme modalité d'irradiation dans les sarcomes des os ou cartilage et des tissus mous,
état des lieux en 2018

Synthèse
TABLEAU I
Tableau rassemblant histologies et doses prescrites dans des publications princeps

Histologies Volumes tumoraux Niveaux de doses recommandés, Gy Ref

Ostéosarcome et chondrosarcome Macroscopique 72 [9]

Microscopique (R1) 68 [10]
Prophylaxie 45–50
Chordome Macroscopique > 77 [11]
Microscopique (R1) > 70 [12]
Prophylaxie 45–50
Sarcome des tissus mous de haut grade Macroscopique 70–75 [13]
Microscopique (R1) 60–66 [14]
Prophylaxie 45–50
Sarcome d'Ewing Macroscopique 54–64 [15]
Microscopique (R1) 44–54 (selon réponse à la CT) [16]
Prophylaxie 36–44
Rhabdomyosarcome (pédiatrie) Macroscopique 50,4–59,4 [17]
Microscopique (R1) 41,4–50,4 [18]
Prophylaxie 36–41,4
Sarcomes de bas grade ou de malignité intermédiaire Macroscopique 56–60 [19]
Tumeurs desmoïdes Microscopique (R1) 50
Prophylaxie 56 (RBE)

La dose est exprimée en joules par kilogramme, c'est-à-dire en gray (Gy), les Gy (RBE) sont exprimés en Gy intégrant l'efficacité biologique relative (EBR en français, RBE en anglais)
des particules lorsqu'il s'agit des protons ou de toute autre particule « lourde ». Cette efficacité relative biologique est classiquement établie à 1,1 fois celle des photons. Ce facteur
1,1 est cependant une moyenne et est actuellement controversé; et ainsi l'object de nombreuses études.

de diffusion anatomique mal limité de ces tumeurs. Dans ces
cas, l'impact de l'imagerie multimodale dans la définition des
volumes peut être majeur, de même que la qualité des comptes
rendus opératoires et histopathologiques. DeLaney et al. ont
rapporté les résultats à long terme d'une phase II chez des
patients atteints de chordomes ou de sarcomes (para)rachidiens
de novo ou récidivants. Cinquante patients (29 chordomes,
14 chondrosarcomes, 7 autres) ont eu une résection macros-
copiquement complète (n = 25) ou subtotale (n = 12) ou une
simple biopsie (n = 13). La dose était < 72,0 Gy (RBE) chez
25 patients et 76,6–77,4 Gy (RBE) chez 25 patients. Avec un
suivi médian de 7 ans, les taux actuariels de contrôle local à 5 et
8 ans étaient de 94 et 85 % pour les tumeurs primaires et de
81 % et 74 % pour l'ensemble du groupe (récidives incluses). Le
risque à 8 ans de morbidité de grades 3–4 était de 13 %, sans
myélopathie mais avec trois neuropathies sacrées après des
doses > 76 Gy (RBE) [11]. Le taux de contrôle local a été corrélé
à la présence d'une compression du tronc cérébral ou des voies
optiques, du volume tumoral macroscopique et des marges
chirurgicales. Il pourrait être amélioré par une irradiation pré-
opératoire [25]. Le taux de contrôle local varie ainsi entre 62 et
94 % à 7 ans selon les études en fonction de la proportion
de protonthérapie immédiate ou à récidive [11,24,25]. La
dose actuellement recommandée est d'au moins 74 Gy avec
un essai testant une augmentation de dose à 80 Gy guidée par
une imagerie TEP au F-AZA pour mettre en évidence les zones
hypoxiques, radiorésistantes (Protonchorde01 ; NCT02802969).
D'autres équipes utilisent un hypofractionnement modéré pour
ces tumeurs de croissance [26] et une phase II randomisée par
protonthérapie hypofractionnée vs carbonethérapie (hypofrac-
tionnée selon les protocoles usuels en carbonethérapie) dans
les chordomes du sacrum en place est en cours (essai ISAC,
à Heidelberg).
Le traitement de référence des chondrosarcomes de grades
1–2 est une chirurgie suivie de protonthérapie. Une chirurgie
R1 planifiée est jugée carcinologiquement acceptable en raison
de la proximité d'organes à risque (gros vaisseaux, nerfs crâ-
niens et tronc cérébral). La morbidité de la chirurgie peut, en
effet, être substantielle dans 25–40 % des cas lorsqu'un objectif
de résection complète (R0) est poursuivi. La réalisation d'une
irradiation systématique après chirurgie (macroscopiquement
et/ou microscopiquement incomplète) pour des chondrosarco-
mes de bas grade a pu être controversée mais donne d'excel-
lents résultats carcinologiques et fonctionnels à long terme. Le
taux de contrôle local à cinq ans varie de 78 à 99 % [27]. Le
bénéfice pour des chondrosarcomes de grade 3 est moins décrit
; la dose est de 70 Gy (RBE). Des essais sont en cours dans ces
indications validées que sont les chondrosarcomes de la base du
crâne (NCT00496522), les chordomes dont les taux de récidive
locale sont élevés justifiant une escalade de dose réalisable en
protonthérapie (NCT02986516/NCT00797602), les tumeurs pri-
mitives du rachis ou les sarcomes para rachidiens (comme les
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tome 105 > n89 > septembre 2018

 J. Thariat, T. Tessonnier, S. Bonvalot, D. Lerouge, H. Mammar, S. Bolle, et al.
Synthèse
ostéosarcomes du squelette axial) et les tumeurs radiorésistan-
tes de la base du crane (NCT02838602).
Une alternative à la protonthérapie est une irradiation combinée
photons-protons en cas de problèmes d'accessibilité à la pro-
tonthérapie. Il existe actuellement une stratégie alternative
pour l'usage de la stéréotaxie hypofractionnée dans les chor-
domes et chondrosarcomes, certaines institutions n'ayant pas
accès à la protonthérapie. Les taux de toxicité tardive sévère
semblent cependant plus élevés sur des comparaisons indirec-
tes historiques.
La place de la protonthérapie dans les ostéosarcomes a été
principalement réservée aux ostéosarcomes en résection R2
(macroscopiquement incomplète avec reliquat) ou non réséca-
bles du fait de la nécessité de délivrer une dose > 68 Gy (RBE)
[9,28]. La place de la radiothérapie en dehors de ces situations
est faible, a fortiori en photons, et ce d'autant plus lorsqu'il s'agit
d'enfants ou adolescents et jeunes adultes (AJA). Ciernik et al.
ont rapporté les résultats de la protonthérapie en association à la
chimiothérapie dans les ostéosarcomes non résécables ou
incomplètement réséqués avec reliquat tumoral macroscopi-
que. Cinquante-cinq patients ont été traités à une dose
moyenne de 68,4 Gy (RBE). Le contrôle local à 3 et 5 ans était
respectivement de 82 et 72 %. Les facteurs de risque d'échec
local étaient une maladie de grade élevé et la durée totale du
traitement. Une toxicité tardive de grades 3–4 a été observée
chez 30 % des patients [28].
Sarcomes de l'enfant et AJA
Les sarcomes sont des tumeurs fréquentes en onco-pédiatrie :
7 % de l'ensemble des tumeurs [29]. La protonthérapie chez les
enfants et les AJA permet à dose égale au volume cible, de
diminuer l'exposition des tissus sains en développement, et
potentiellement le risque de cancer secondaire. La protonthé-
rapie a été intégrée à la majorité des essais internationaux. Les
principales séries de plus de 10 patients sont rapportées ici.
Les patients atteints de rhabdomyosarcomes (RMS) sont strati-
fiés en groupes à risque faible, intermédiaire et élevé en fonc-
tion du site d'origine, de la taille, de l'histologie, de
l'envahissement ganglionnaire, de la dissémination métasta-
tique et la qualité de la chirurgie [30–32]. Cinquante-sept
patients avec une maladie localisée ou des RMS embryonnaires
métastatiques ont été inclus dans un essai de phase II. Les plans
de protonthérapie ont été comparés avec une dosimétrie en
IMRT. La couverture des volumes cibles était comparable entre
les deux modalités. Cependant, la dose totale était 1,8 fois plus
élevée en technique IMRT. Une épargne significative a été
observée dans 26 des 30 organes à risque évalués pour les
localisations orbitaires, de la tête et du cou, pelviennes et du
tronc et des extrémités [33]. Les résultats oncologiques étaient
similaires à ceux obtenus en radiothérapie par photons mais
avec un meilleur profil de tolérance en faveur de la proton-
thérapie [34]. En ORL, la toxicité aiguë peut compromettre la
834
réalisation de l'irradiation en introduisant des arrêts de traite-
ment alors que la protonthérapie diminue les volumes, notam-
ment muqueux, irradiés. Dans une série de 63 patients
pédiatriques atteints de diverses tumeurs ORL, dont une majo-
rité de sarcomes, les taux de toxicités aiguës étaient de 4, 22 et
7 % pour la mucite, l'anorexie et la dysphagie [35].
Encore plus que chez l'adulte, la protonthérapie pourrait se
justifier en pédiatrie si une indication d'irradiation se pose pour
les ostéosarcomes. Cinquante-cinq enfants atteints d'ostéosar-
comes ont été traités par protonthérapie au MGH (Boston) en
situation postopératoire ou exclusive. La dose variait de 50,4 à
80 Gy (RBE). Le contrôle local était de 82 % et 72 %, respec-
tivement à 3 et 5 ans. La majorité des rechutes locales se sont
produites pour les tumeurs du massif facial et du crâne. Deux
patients pédiatriques sont décédés de tumeurs malignes secon-
daires (leucémie, carcinome épidermoïde maxillaire) [28].
Dans les sarcomes d'Ewing, une série de 30 patients ont été
traités par protonthérapie entre 2003 et 2009 pour des locali-
sations rachidiennes, pelviennes ou céphaliques en situation
exclusive. La dose médiane délivrée était de 54 Gy (RBE) (45–
58 Gy (RBE)). Le contrôle local à 3 ans a atteint 86 %. Cinq
patients ont développé des séquelles avec un trouble de la
statique rachidienne pour des lésions primaires du corps verté-
bral pré-traitées par laminectomie. Quatre patients ont eu
une hémopathie maligne secondaire attribuable à la chimio-
thérapie [36].
Dans les chordomes et chondrosarcomes, des enfants traités
pour chordome (n = 26) ou chondrosarcome (n = 4) de la base
du crâne et du rachis cervical ont eu une protonthérapie à la
dose totale moyenne de 68,3 Gy (RBE) après résection chirur-
gicale incomplète. Le contrôle local était de 83 % à 5 ans avec
cinq rechutes locales de chordome. Un patient a présenté une
rechute sur la voie d'abord chirurgicale. Onze patients ont pré-
senté une toxicité tardive auditive, visuelle ou endocrinienne
[37]. L'équipe du MGH (Boston) a, par ailleurs, présenté ses
résultats chez 73 patients traités par protonthérapie pour des
tumeurs de la base du crâne. Avec une survie globale de 81 %
à 5 ans, ces résultats illustrent potentiellement une meilleure
réponse à l'irradiation chez les patients pédiatriques. Le pro-
nostic était plus favorable pour les sous-types conventionnels et
cellulaires plutôt que chondroïdes [38]. Ces résultats étaient en
accord avec ceux du Paul Scherrer Institute, (26 enfants) [39].
Des études sont en cours pour évaluer le risque de séquelles
tardives et de tumeurs radio-induites corrélé à la longue espé-
rance de survie chez l'enfant (NCT00592592).
Sarcomes des membres
À ce jour, il n'existe pas de retour d'expérience significatif sur
l'intérêt de la protonthérapie dans les sarcomes des membres
ou de la paroi thoracique/abdominale, un fait probablement en
lien avec les performances satisfaisantes des techniques avan-
cées de photonthérapie. Néanmoins, certains patients
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La protonthérapie comme modalité d'irradiation dans les sarcomes des os ou cartilage et des tissus mous,
état des lieux en 2018
présentant de volumineux sarcomes proximaux de la cuisse
ou du tronc pourraient bénéficier de l'épargne tissulaire offerte
par les protons. Fogliata et al. ont évalué le potentiel de
l'arcthérapie dynamique associée à la protonthérapie pour obte-
nir simultanément la couverture du volume cible et l'épargne
osseuse. Au-delà de ces indicateurs dosimétriques, la proton-
thérapie a permis de délivrer une dose plus homogène au
sein du volume tumoral avec une dose intégrale tissulaire
minorée [40].
Sarcomes rétropéritonéaux et de grands volumes
À conformité égale avec les photons dans les zones ayant reçu
une forte dose correspondant aux volumes cibles, la proton-
thérapie permet une réduction des volumes irradiés aux doses
intermédiaires, qui sont responsables de la survenue des toxi-
cités affectant des organes d'architecture parallèle. Les sarco-
mes des tissus mous, rétropéritonéaux, en raison de leur grande
taille, de la proximité de plusieurs organes radiosensibles (reins,
foie, etc.) et d'un faible contrôle local, pourraient tirer bénéfice
de la protonthérapie de manière prioritaire. Swanson et al. ont
comparé les performances dosimétriques de techniques avan-
cées de photonthérapie et de protonthérapie dans les sarcomes
intra-abdominaux et rétropéritonéaux. La dose intégrale était
inférieure de plus de 60 % avec la protonthérapie, et les doses
faibles mais toxiques aux reins et aux structures digestives sont
substantiellement diminuées en préopératoire [41]. Un essai de
phase II (NCT01659203) est en cours avec une dose de 63 Gy
(RBE) (versus la dose classique de 50,4 à 54 Gy en IMRT) dans
ces formes anatomiques, avec une limitation à 50,4 Gy (RBE)
pour les uretères à l'issue de la phase I [42]. S'y ajoutent les
essais NCT00901836 et NCT01034566. En revanche, une pro-
tonthérapie préopératoire est préférable pour éviter les incerti-
tudes rencontrées en postopératoire concernant le parcours des
protons en cas d'interposition d'anses digestives de position
variable et des difficultés habituelles dans la définition des
volumes cibles dans ces sarcomes. Il faudra attendre les résul-
tats de l'essai STRASS EORTC-STBSG 62092-22092 (NCT01344018)
en faveur ou non d'une radiothérapie pour proposer une
optimisation de la radiothérapie préopératoire par protonthé-
rapie. La mise en œuvre de la protonthérapie dans ces situations
nécessite l'utilisation de jonctions de champs. Un essai est, par
ailleurs, en cours dans les sarcomes volumineux des extrémités,
des ceintures (figure 1) ou de la paroi du tronc (NCT01819831/
NCT01561495).
Sarcomes en territoire irradié par récidive ou
second cancer
La protonthérapie permet de limiter considérablement les doses
intermédiaires aux tissus sains pré-irradiés, facteur limitant,
pour délivrer une dose curative à intention une deuxième fois
[43]. La réticence à l'égard de la protonthérapie dans ce cadre
est probablement liée à l'offre limitée de protonthérapie. Une
étude de phase II est en cours dans cette indication [44]. Dans
tome 105 > n89 > septembre 2018
Synthèse
ces sarcomes en terrain irradié, la protonthérapie pourrait per-
mettre une épargne tissulaire substantielle et éviter des toxi-
cités, parfois en réalisant une escalade de dose (NCT00592345/
NCT01346124). Dans le cas particulier des sarcomes radio induits
survenant après irradiation dans l'enfance pour un rétinoblas-
tome, une réirradiation peut constituer la seule approche de
traitement local. Dans cette situation de prédisposition aux
tumeurs radio-induites, la protonthérapie est à privilégier.
Tumeurs mésenchymateuses bénignes ou sarcomes
de faible grade de malignité
Les patients ayant une tumeur desmoïde sont relativement
jeunes et la radiothérapie peut être indiquée dans l'histoire
naturelle de la maladie après échec de plusieurs lignes de
traitements médicaux. Eu égard au niveau de dose à appliquer,
certaines localisations notamment tronculaires ou abdomino-
pelviennes peuvent exposer des organes à risque à des séquel-
les chez des patients ayant un excellent pronostic vital justifiant
le recours à la protonthérapie plutôt qu'à des techniques épar-
gnant moins les tissus sains.
Autres indications potentielles
Tous les sarcomes sont théoriquement éligibles à une proton-
thérapie. Cependant, le dépôt de dose avec un trajet fini en
profondeur des faisceaux de protons impose une grande préci-
sion dans la définition des volumes cibles. Ainsi des sarcomes
rapidement évolutifs (indifférenciés, tumeurs en place, sarco-
mes inflammatoires) nécessiteront une protonthérapie adapta-
tive avec des flux tendus en termes de prise en charge. Il n'y a
actuellement pas de place pour la protonthérapie dans les
formes métastatiques en France. Il n'est pas cependant exclu
que des formes très limitées, oligométastatiques, à proximité
de structures radiosensibles limitant la couverture tumorale et
de cinétique lente soient traitées par protonthérapie dans un
avenir plus lointain si les centres de protonthérapie deviennent
plus nombreux en France.
Précautions spécifiques à la protonthérapie
La protonthérapie depuis les années 1960 a été délivrée en
« mode passif » (double scattering) avec des accessoires per-
sonnalisés interposés dans chaque faisceau pour étaler et modu-
ler en profondeur la dose. Historiquement, cette méthode
utilisait un nombre limité d'incidences de faisceaux via une
ligne fixe. La dose est aujourd'hui de plus en plus délivrée en
« balayage actif » (pencil beam scanning ou spot scanning) et
un bras rotatif (gantry) peut remplacer la ligne fixe pour opti-
miser les incidences de faisceaux et réaliser une modulation
d'intensité en protonthérapie (IMPT). Le mode « actif » est plus
flexible, permet de traiter des tumeurs plus complexes et volu-
mineuses, comme cela est souvent le cas des sarcomes. De plus,
le balayage actif permet de mieux limiter la dose cutanée en
avant de la partie proximale de la tumeur (par rapport au mode
de délivrance passif) qui pouvait être limitante en termes de
toxicités cutanées pour des tumeurs superficielles.
835
 J. Thariat, T. Tessonnier, S. Bonvalot, D. Lerouge, H. Mammar, S. Bolle, et al.
Synthèse

Dans les situations d'organes en série proche, la prescription de
la dose au cordon médullaire et au tronc cérébral a historique-
ment été réalisée avec des contraintes différentes de celles
utilisées en radiothérapie par photons, pour maximiser les
chances de délivrer une dose efficace dans la tumeur, en
acceptant un risque légèrement supérieur. On distingue ainsi
la surface du cordon médullaire et le centre du cordon défini
comme un tube central de 2 ou 3 mm généré automatiquement
[45]. Cette définition n'est pas anatomique ni fonctionnelle, la
substance blanche pouvant d'ailleurs être plus radiosensible que
la substance grise. La grande majorité des études en mode
passif ont utilisé une dose maximale à la surface de 55 Gy
(RBE) et une dose centrale de 45 Gy (RBE). Ce type de contrain-
tes dosimétrique de « surface et centre » est aussi utilisé pour le
tronc cérébral. Les études récentes en balayage actif utilisent la
dose à deux pour cent du cordon médullaire (D2 %), ce qui
nécessite de standardiser la longueur de cordon contouré dans
des situations données pour permettre des intercomparaisons,
d'autant plus que des faisceaux non coplanaires peuvent être
utilisés. Ces contraintes de dose issues de la protonthérapie en
technique double scattering doivent être rigoureusement éva-
luées dans leur application aux techniques de protonthérapie
actuelles en mode de délivrance actif.
Le parcours des protons est très sensible à la composition
chimique des tissus, actuellement déterminée à partir du scan-
ner de planification. La planification de protonthérapie repose
sur une conversion des densités du scanner X en pouvoir d'arrêt
des protons. Pour des matériaux hyperdenses tels que des
plaques d'ostéosynthèse en titane après chirurgie rachidienne,
la définition des structures à irradier et le calcul de dose sont
dégradés par les artefacts générés en imagerie, amenant sou-
vent à récuser la protonthérapie. Des algorithmes probabilistes
de calcul de dose type Monte Carlo sont intégrés dans certains
logiciels de planification de radiothérapie (treatment planning
systems [TPS]) et prennent mieux en compte les hétérogénéités
tissulaires mais ne résolvent pas toutes les incertitudes de
composition chimique des tissus et matériaux ni le problème
des artefacts. Ceux-ci peuvent probablement être minimisés par
l'utilisation d'un scanner Dual Energy (bi-énergie), actuellement
encore rarement disponible en radiothérapie. La mise en œuvre
du scanner bi-énergie pour la dosimétrie n'est cependant pas
encore mature. Dans le contexte actuel, des matériaux d'ostéo-
synthèse en carbone compatibles avec la protonthérapie peu-
vent être utilisés sous réserve que la programmation de la
protonthérapie ait été anticipée. La présence de tels matériaux
se traduit par des échecs plus fréquents [46,47]. Cela souligne
l'importance de réunions de concertation pluridisciplinaires réu-
nissant les chirurgiens, les radiothérapeutes, les radiologues, et
les physiciens et la présentation des dossiers à un stade précoce
de la prise en charge.
Conclusion
Dans un système de soins contraint par la faible accessibilité de la
protonthérapie, les indications « validées » doivent être distin-
guées des indications tolérées et des indications potentielles
pour lesquelles le niveau de preuve est à construire, par des
études prospectives (base du ClinicalTrials.gov). Cette évaluation
du niveau de preuve devrait également comporter un volet
médico-économique de coût-utilité pour poser le cadre des
indications validées de protonthérapie dans les sarcomes.
L'efficacité de traitements combinés associant protonthérapie et
chimiothérapie ou thérapie ciblée devra également être évaluée,
les données étant essentiellement limitées au cisplatine. Cer-
tains sarcomes étant particulièrement radiorésistants, d'autres
modalités d'hadronthérapie sont à envisager. Une augmentation
de l'efficacité biologique, intéressante pour des tumeurs néces-
sitant des niveaux de dose élevés pourrait, en effet, être obtenue
avec des ions plus lourds que les protons (carbone, etc.)
(NCT01182753/NCT00496522/NCT02838602) [48].
Déclaration de liens d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de
liens d'intérêts.

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