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C. R.
Chimie 19 (2016) 850e856
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Comptes Rendus Chimie

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moire/Full paper
Me
Composes a
structure imidazopyridinyl-arylprope
none,
nouveaux agents anti-infectieux potentiels
Imidazopyridinyl-arylpropenone compounds as potential new
anti-infective agents
Mahama Ouattara a, *, Drissa Sissouma b, Mamidou W. Kone
c, William Yavo d
a
Departement de chimie therapeutique, UFR des sciences pharmaceutiques, universit e F
elix-Houphou€ et-Boigny, 01 BP V 34 Abidjan,
Co^te d'Ivoire
b
Laboratoire de chimie organique structurale, UFR SSMT, universit e F
elix-Houphou€et-Boigny, 22 BP 582 Abidjan, Co ^te d'Ivoire
c
Centre suisse de recherches scientifiques en Co^te d'Ivoire, 01 BP 1303 Abidjan, Co
^te d'Ivoire
d
Centre de recherche et de lutte contre le paludisme, Institut national de sante publique de Co^te d’Ivoire, 01 BP V 47 Abidjan,
Co^te d'Ivoire
i n f o a r t i c l e r é s u m é
Historique de l'article: Le present travail de crit la conception, par juxtaposition d’entite s anti-infectieuses, d’une
Reçu le 14 juin 2015 rie de compose
se s hybrides a structure imidazopyridinyl-arylprope none. Ces compose s
Accepte le 26 octobre 2015 te synthe tise
s par crotonisation entre la 1-(2-me thylimidazo[1,2-a]pyridin-3-
(5aey) ont e
Available online 29 March 2016
thanone (3) et divers benzalde
yl)e hydes (4). Leurs structures ont e te
de
termine es par
spectrome trie de masse RMN et ESI. Le criblage de ces compose s vis-a-vis d’agents
Mots cl
es:
Imidazopyridine pathoge nes parasitaires et microbiens montre que le compose 5q (CI50 ¼ 1,52 mM) pourrait
Arylpropenone ^tre retenu pour un de
e veloppement contre le paludisme a Plasmodium falciparum
Antiplasmodial chloroquino-re sistant. Contre les helminthoses ve te
rinaires a
Haemonchus contortus, trois
matocide
Ne compose s s’averent d'inte re
^t : il s’agit des compose s 5n, 5s et 5w (CL100 ¼ 7,1e1,5 nM).
Anticandidosique Contre les candidoses a Candida albicans pharmacore sistants, trois autres compose s
meritent d’e^tre retenus : les compose s 5e, 5g et 5v (QMI ¼ 1,25e0,31 mg). Cette e tude
montre que l’enchaînement fonctionnel arylprope none vectorise par l’imidazopyridine
peut e ^tre conside r e
comme un nouveau pharmacophore d’activite s anti-infectieuses
potentielles.
© 2016 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Académie des sciences.
a b s t r a c t
Keywords: This paper describes the design by juxtaposition of anti-infectious moieties, a series of
Imidazopyridine hybrid imidazopyridinyl-arylpropenone compounds. These compounds (5aey) were syn-
Arylpropenone thesized by a crotonization reaction of 1-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethanone
Antiplasmodial
(3) with benzaldehyde derivatives (4). Spectral determination of structure of those com-
Nematicidal
pounds was performed by NMR and ESI mass spectroscopy. From the screening of anti-
Anti-Candida albicans
parasitic and antimicrobial activities, the compound 5q (IC50 ¼ 1.52 mM) was identified for
possible development against a chloroquine-resistant strain of Plasmodium falciparum. The
compounds 5n, 5s and 5w showed a veterinary interest due to their nematicidal activities
(LC100) against Haemonchus contortus from 7.1 to 1.5 nM. Against candidiasis, three other
* Corresponding author.
E-mail address: mahama.ouattara@univ-fhb.edu.ci (M. Ouattara).
http://dx.doi.org/10.1016/j.crci.2015.10.014
1631-0748/© 2016 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Académie des sciences.
M. Ouattara et al. / C. R. Chimie 19 (2016) 850e856 851
compounds (5e, 5g, 5v) inhibited drug-resistant strains of Candida albicans (MIQ ¼ 1.25 to
0.31 mg). This study showed that the arylpropenone functional group vectorised by imi-
dazopyridine could be considered as a new pharmacophore with potential anti-infectious
activities.
© 2016 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of Académie des sciences.
1. Introduction nouveaux agents anti-infectieux, tant en me decine

humaine que ve te
rinaire. En effet le noyau benzimidazole,
Les maladies infectieuses, notamment le paludisme a support he te
rocyclique important de nombreuses
Plasmodium falciparum, les helminthoses a Haemonchus mole cules a
activite pharmacologique [23e25] commence
contortus et les candidoses a Candida albicans, font partie montrer ses limites en infectiologie, notamment en
a
des maladies humaines et animales les plus re currentes et parasitologie, par l’e mergence de nombreuses pharma-
graves [1e5]. Malheureusement, la plupart des coresistances [26,27]. Un autre groupement chimique, en
me dicaments anti-infectieux propose s pour leur traite- l’occurrence l’enchainement arylprope none des chalcones
ment peuvent pre senter actuellement une inefficacite lie
e ou 1,3-diphe nyl-2-prope nones (Fig. 1), retient actuellement
majoritairement a la pharmacore sistance developpe e par l’attention des pharmacochimistes. En effet, ce groupement
les germes infectieux [6e9]. Cette situation fait de la lutte fonctionnel constitue un excellent pharmacophore pour la
contre ces pathologies un enjeu de sante publique et de mise au point de nombreux candidats medicaments, tant
curite
se alimentaire primordial. Dans un tel contexte, il est pour traiter les maladies me taboliques que les maladies
necessaire d’e
laborer sans cesse de nouveaux me dicaments infectieuses [28e31]. A l’origine utilise
es en tant que ligand
pour une chimiothe rapie anti-infectieuse performante. regulateur de certaines voies de signalisation cellulaire, les
C’est dans cette perspective que nous nous sommes chalcones auraient des activite s biologiques lie es a la
interesse
s au noyau imidazopyridine et a l’enchainement presence du groupement arylprope none, qui se compor-
arylprope none des chalcones en tant que pharmacophores terait comme un accepteur de Michae €l capable de com-
anti-infectieuse. L’he
d’activite te
roaryle imidazo[1,2-a] plexer les enzymes a fonction thiol (glutathion S-
pyridine, souvent conside re
comme isoste re, voire bio- transferase, cysteine, keratine, etc.) [32,33]. Aussi, en uti-
isostere du noyau benzimidazole (Fig. 1) par suite de l’in- lisant le concept pharmacochimique de mise au point de
ternalisation d’un des atomes d’azote imidazolique du nouvelles mole cules hybrides par juxtaposition d’entite s
benzimidazole, fait actuellement l’objet d’intenses in- bioactives comme strate gie de creation de nouveaux agents
vestigations en vue de son utilisation en tant que vecteur anti-infectieux [34e39], nous avons conceptualise et
pharmacophore pour laboration
l’e de nouveaux prepare de nouveaux compose s hybrides a profil chimique
me dicaments. Il posse de de nombreuses proprie te
s bio- d’imidazopyridinyl-arylprope nones (Fig. 1). Afin d’identi-
logiques, dont des proprie te
s anti-infectieuses, en l’occur- fier, au travers d’une e tude de relations structureeactivite ,
rences des proprie tes anthelminthiques, comme le de potentiels candidats anti-infectieux pour un
benzimidazole [10e12], antifongiques, car c’est avant tout developpement futur, nous avons re alise
un criblage anti-
un azole comme celui des antifongiques me dicamenteux infectieux de ces compose s. Le present travail decrit donc
[13e15], antiprotozoaires [16,17], antibacte riennes [18,19], la conception, la synthe se puis la caracte risation physico-
antituberculeuses [20] et antivirales [21,22]. Me ^me s’il chimique de nouveaux hybrides d’imidazopyridinyl-aryl-
n’existe a ce jour aucun me dicament anti-infectieux a prope nones. Il decrit e
galement leurs activite s in vitro tant
noyau imidazopyridine, ce dernier pourrait prochainement antiparasitaires (antiplasmodiales et ne matocides) vis-
remplacer le benzimidazole dans la mise au point de -vis de P. falciparum et H. contortus que leurs activite
a s
antifongiques vis-a -vis de C. albicans.
N
R 2. Chimie
1
R' 3
N
O Pour pre parer les arylprope nones de l’imidazopyridine
imidazo[1,2-a]pyridine 1,3-diphénylpropénone 5, nous avons adopte la me
thode classique de condensation
de ClaiseneSchmidt d’un arylalde hyde avec une
me thylcetone (Fig. 2). Le de
rive
ce
tonique utilise
dans cette
CH3 tude a e
e te
pre
pare selon la methode de crite par Lombar-
N
1 2 dino [40]. Ainsi le 3-ace tyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine
8a R
3ae te
obtenu a partir de la 2-aminopyridine 1 et de la 3-
4N 3
chloro-penta-2,4-dione 2 par suite d’une re action
O d’hete
rocyclisation au sein de l’e thanol a reflux (Fig. 2).
1-(2-méthylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-3-phénylprop-2-en-1-one L’acces aux imidazopyridinyl-arylprope nones a consiste
ou imidazopyridinyl-arylpropénone
des lors en une condensation du de rive
methylcetonique 3
gie d’acce
Fig. 1. Strate s aux imidazopyridinyl-arylprope
nones par juxtapo- avec des benzalde hydes commerciaux convenablement
s anti-infectieuses.
sition d’entite choisis 4.
852 M. Ouattara et al. / C. R. Chimie 19 (2016) 850e856
N CH3
N CH3
O O R
NH2
i,ii CH3 iii,iv N
+ H3C CH3 N
N CHO
O
Cl O R
1 2 3 5a-y (30-90%)
4
Réactifs et conditions: (i) EtOH, reflux, (ii) NaHCO3 10%, (iii) NaOH/EtOH, 25°C, (iv) AcOH 30%
dure ge
Fig. 2. Proce n e
rale de pre
paration des imidazopyridinyl-arylprope
nones (5aey).
La me thode pratique d’acce s aux compose s 5 a consiste en micromoles (mM). Par ailleurs, le niveau d’activite anti-
soumettre a
a tempe rature ambiante le 3-ace tyl-2- plasmodiale des compose s hybrides a e te appre cie au re-
methylimidazopyridine 3 a l’action de 1,2 e quivalents de gard de la classification des chalcones (1,3-
benzalde hydes au sein d’un me lange e thanolique de soude diphenylprope nones) antipaludiques e tablie par Liu et al.
7,5 e
a quivalents durant 4 a 6 heures. La neutralisation du [44] (Tableau 2). Les re sultats obtenus sur isolat de P. fal-
milieu re actionnel par une solution d’acide ace tique a
30% a ciparum chloroquino-sensible re velent que les compose s 5k
permis d’isoler les compose s 5 sous forme de pre cipite
. La et 5y (CI50 ¼ 35,92 et 24,08 mM) ont des activite s anti-
purification de ces derniers par recristallisation au sein de plasmodiales juge es « mode re
es », tandis les trois autres
solvants convenablement choisis a conduit aux compose s (5a, 5n et 5q) pre sentent de « tre s bonnes activite s anti-
5aey, avec des rendements de 30 a 90%. plasmodiales », entre 8,65 et 6,23 mM suivant la classifica-
L’identification spectroscopique de ces produits tion du niveau d’activite antiplasmodiale en se rie des
(Tableau 1) re ve
le effectivement la pre sence de groupe- chalcones. Suivant cette me ^me classification sur isolats de P.
ments chimiques caracte ristiques. Il s’agit pour le 2- falciparum chloroquino-re sistant, les cinq chalcones a sup-
methylimidazo[1,2-a]pyridine du groupement imine en port imidazopyridine posse dent de « tre s bonnes activite s
C8a (eC¼N) et du me thyle (CH3) en C2. Quant a l’en- antiplasmodiales », avec des CI50 entre 7,01 et 1,52 mM.
chainement arylprope none, celui-ci a e te
caracterise
par la De façon surprenante, l’on assiste a une inversion
presence effective de la prope none (COeCH]CH), c’est- d’efficacite antiplasmodiale des imidazopyridinyl-aryl-
-dire du carbone du carbonyle conjugue
a aux protons prope nones en fonction du statut sensible ou re sistant des
vinyliques de la liaison e thyle
nique. Pour tous les compose s isolats de P. falciparum. Alors que lesdits compose s
caracte rise
s, les spectres de re sonance magne tique nucle - devraient e ^tre plus performants sur isolats chloroquino-
aire (1H, 300 MHz et 13C, 75 MHz) ont e te
enregistres sur un sensibles, ils le sont pluto ^t sur les isolats de P. falciparum
appareil Brucker Avance 300. Les spectres de masse ont e te chloroquino-re sistants. Une telle performance anti-
enregistre s sur un spectrome tre JEOL JMS DX300 en mode plasmodiale vis-a -vis des isolats chloroquino-re sistants de
ESI (ionisation par e lectrospray/quadripolaire ou ESI nos chalcones a support imidazopyridine pourrait s’expli-
masse). Les points de fusion (PF) ont e te
determine s au quer par une possible spe cificite de leur me canisme d’ac-
moyen d’un banc de Kofler et ne sont pas corrige s. Les tion pluto ^t vis-a-vis des facteurs de re sistance que de ceux
solvants et re actifs, y compris les benzalde hydes utilise s, l’origine de la sensibilite
a des germes plasmodiaux a la
proviennent d'Aldrich (France) ou d'Acros Organics chloroquine. Une autre hypothe se pourrait e ^tre leur meil-
(France). Les me dicaments de re fe
rence ivermectine, fen- leure sensibilite aux e ventuelles modifications con-
bendazole, fluconazole, chloroquine proviennent de Sigma formationnelles des re cepteurs-cibles des souches de P.
Chemical Co. (USA) et ont e te
fournis sous forme de poudre falciparum re sistantes.
pure. Par ailleurs, une 1,3-diphe nylprope none ou mode le Au plan pharmacochimique, les performances anti-
mole culaire arylprope none a ete synthetise
e sous forme de plasmodiales des imidazopyridinyl-arylprope nones sur
poudre dans notre laboratoire selon la me thode de tout type d’isolats de P. falciparum pourraient e ^tre liees au
ClaiseneSchmidt, a l'aide de l’ace tophe none et du caractere basique de l’imidazopyridine, a l’instar de celui du
benzalde hyde. noyau quinole ine, support hete
rocyclique des
me dicaments antipaludiques tels que la chloroquine et
sultats et discussion
3. Re l’amodiaquine. Ce caracte re basique, qui pourrait entraîner
l’accumulation de la mole cule dans la vacuole nutritive du
3.1. Activites antiplasmodiales Plasmodium, et auquel s'ajouterait la capacite de complex-
ation des enzymes a fonction thiol de l’arylprope none,
Le criblage antiplasmodial de cinq rive
de s l’origine des performances antiplasmodiales de nos
serait a
imidazopyridinyl-arylprope none a e te
re
alise
selon la compose s hybrides. Par ailleurs, la nature des modulateurs
technique de Rieckmann [41], suivie du dosage de la pro- pre
d’activite sents sur l’homocycle benze nique de l’en-
duction d’antigenes HRP2 par ELISA [42,43] sur des isolats chaînement arylprope none est analogue a celle de ceux
de P. falciparum chloroquino-sensible et chloroquino- presents dans les mole cules de la plupart des me dicaments
sistant. L’analyse des activite
re s antiplasmodiales a e te
antipaludiques (OCH3, N(CH3,)2, Cl, F…). Parmi ceux-ci,
traduite en concentration inhibitrice 50 (CI50) et exprimee l’atome de chlore, modulateur de l’activite
Tableau 1
Donnees physicochimiques des groupements caracte
ristiques des compose
s 5aey.
N CH3
R
N
O
s R
Compose es physicochimiques : 1H,
Donne 13 es ESI masse
C NMR (DMSO-d6, d ppm) de eC]N, CH3, eCOeCH]CHeet donne
1
5a H H: 7.80 (1H, d, J ¼ 15.6 Hz, CH]CH); 7.50 (1H, d, J ¼ 15.6 Hz, CH]CH); 2.89 (3H, s, CH3). 13C: 179.50 CO); 151.98 CN), 141.56 (CH]
CH); 121.69 (CH]CH); 18.36 (CH3). ESþ SM: 263 [MþHþ]. Recristallisation : MeCN/H2O (1:1). Rendement : 80%. PF: 156e158 C
1
5b 2-CH3 H: 7.75 (1H, d, J ¼ 16 Hz, CH]CH); 7.48 (1H, d, J ¼ 16 Hz, CH]CH); 2.89 (3H, s, CH3). 13C: 179.35 CO); 152.04 CN); 141.50 (CH]
CH); 121.70 (CH]CH); 18.12 (CH3). ESþ SM: 277 [MþHþ]. Recristallisation : cyclohexane. Rendement : 70%. PF: 153e155 C
1
5c 3-CH3 H: 7.75 (1H, d, J ¼ 16 Hz, CH]CH); 7.54 (1H, d, J ¼ 16 Hz, CH]CH); 2.81 (3H, s, CH3). 13C: 179.22 CO); 152.07 CN); 141.57 (CH]
CH); 121.77 (CH]CH); 18.09 (CH3). ESþ SM: 277 [MþHþ]. Recristallisation : hexane/DCM (3:1). Rendement : 71%. PF: 127e130 C
1
5d 4-CH3 H: 7.75 (1H, d, J ¼ 16 Hz, CH]CH); 7.48 (1H, d, J ¼ 16 Hz, CH]CH); 2.89 (3H, s, CH3). 13C: 179.36 CO); 151.98 CN); 141.56 (CH]
CH); 121.70 (CH]CH); 18.10 (CH3). ESþ SM: 277 [MþHþ]. Recristallisation : cyclohexane. Rendement : 68%. PF: 151e153 C
1
5e 4- H: 7.78 (1H, d, J ¼ 15.8 Hz, CH]CH); 7.45 (1H, d, J ¼ 15.8 Hz, CH]CH); 2.89 (3H, s, CH3). 13C: 179.36 CO); 151.98 CN);; 141.56
CH(CH3)2 (CH]CH); 121.70 (CH]CH); 18.10 (CH3). ESþ SM: 305 [MþHþ]. Recristallisation : hexane. Rendement : 58%. PF: 132e135 C
1
5f 2-OH H: 7.80 (1H, d, J ¼ 15.6 Hz, CH]CH); 7.38 (1H, d, J ¼ 15.6 Hz, CH]CH); 2.78 (3H, s, CH3). 13C: 179.50 CO); 151.95 CN); 141.56
(CH]CH); 120.89 (CH]CH); 18.26 (CH3). ESþ SM: 279 [MþHþ]. Recristallisation : e thanol. Rendement : 56%. PF: > 260 C
1
5g 3-OH H: 7.80 (1H, d, J ¼ 15.6 Hz, CH]CH); 7.38 (1H, d, J ¼ 15.6 Hz, CH]CH); 2.78 (3H, s, CH3). 13C: 179.17 CO); 152.01 CN); 141.59
(CH]CH); 120.70 (CH]CH); 18.07 (CH3). ESþ SM: 279 [MþHþ]. Recristallisation : e thanol. Rendement : 70%. PF: 255e257 C
1
5h 4-OH H: 7.80 (1H, d, J ¼ 15.6 Hz, CH]CH); 7.38 (1H, d, J ¼ 15.6 Hz, CH]CH); 2.78 (3H, s, CH3). 13C: 179.39 CO); 151.43 CN); 141.97
(CH]CH); 121.88 (CH]CH); 18.10 (CH3). ESþ SM: 279 [MþHþ]. Recristallisation : e thanol. Rendement : 57%. PF: > 260 C
1
5i 2-OCH3 H: 7.72 (1H, d, J ¼ 15.6 Hz, CH]CH); 7.50 (1H, d, J ¼ 15.6 Hz, CH]CH); 2.80 (3H, s, CH3). 13C: 179.30 CO); 152.05 CN); 141.22
(CH]CH); 120.90 (CH]CH); 18.20 (CH3). ESþ SM: 293 [MþHþ]. Recristallisation : hexane/DCM (3:1). Rendement : 71%. PF: 196
e198 C
1
5j 3-OCH3 H: 7.72 (1H, d, J ¼ 15.6 Hz, CH]CH); 7.50 (1H, d, J ¼ 15.6 Hz, CH]CH); 2.80 (3H, s, CH3). 13C: 179.30 CO); 152.05 CN); 141.22
(CH]CH); 120.92 (CH]CH); 18.03 (CH3). ESþ SM: 293 [MþHþ]. Recristallisation : hexane/DCM (3:1). Rendement : 70%. PF: 127
e129 C
1
5k 4-OCH3 H: 7.72 (1H, d, J ¼ 15.6 Hz, CH]CH); 7.48 (1H, d, J ¼ 15.6 Hz, CH]CH); 2.79 (3H, s, CH3). 13C: 179.41 (C]O); 151.70 (C]N);
141.52 (CH]CH); 121.89 (CH]CH); 18.11 (CH3). ESþ SM: 293 [MþHþ]. Recristallisation : ace tate d’e
thyle. Rendement : 73%. PF:
158e160 C
1
5l 3,4-di- H: 7.66 (1H, d, J ¼ 15.6 Hz, CH]CH); 7.33 (1H, d, J ¼ 15.4 Hz, CH]CH); 2.81 (3H, s, CH3). 13C: 179.45 (C]O); 148.90 (C]N);
OCH3 141.92 (CH]CH); 121.89 (CH]CH); 18.0 (CH3). ESþ SM: 323 [MþHþ]. Recristallisation : hexane/DCM (3:1). Rendement : 70%. PF:
169e171 C
1
5m 2,5-di- H: 7.66 (1H, d, J ¼ 15.6 Hz, CH]CH); 7.35 (1H, d, J ¼ 15.4 Hz, CH]CH); 2.80 (3H, s, CH3). 13C: 179.60 (C]O); 146.49 (C]N);
OCH3 141.92 (CH¼CH); 121.89 (CH]CH); 18.16 (CH3). ESþ SM: 323 [MþHþ]. Recristallisation : hexane/DCM (3:1). Rendement : 86%. PF:
165e167 C
5n 4- 1H: 7.78 (1H, d,J¼ 16 Hz, CH]CH); 7.45 (1H, d,J¼ 16 Hz, CH]CH); 2.85 (3H, s, CH3). 13C: 179.36 (C]O); 151.98 (C]N); 141.46
N(CH3)2 (CH]CH); 121.70 (CH]CH); 18.10 (CH3). ES þ SM: 306 [MþHþ]. Recristallisation : eau. Rendement : 30%. PF: 197e200 C.
1
5o 2-Cl H: 7.80 (1H, d, J ¼ 15.6 Hz, CH]CH); 7.43 (1H, d, J ¼ 15.9 Hz, CH]CH); 2.83 (3H, s, CH3). 13C: 179.20 (C]O); 152.68 (C]N);
139.90 (CH]CH); 120.89 (CH]CH); 18.16 (CH3). ESþ SM: 297.75 [MþHþ]. Recristallisation : hexane/DCM (3:1). Rendement : 65%.
PF: 170e172 C
1
5p 3-Cl H: 7.88 (1H, d, J ¼ 15.6 Hz, CH]CH); 7.55 (1H, d, J ¼ 15.9 Hz, CH]CH); 2.82 (3H, s, CH3). 13C: 179.15 (C]O); 152.62 (C]N);
139.85 (CH]CH); 120.89 (CH]CH); 18.16 (CH3). ESþ SM: 297.75 [MþHþ]. Recristallisation : hexane/DCM (3:1). Rendement : 82%.
PF: 167e169 C
1
5q 4-Cl H: 7.80 (1H, d, J ¼ 15.6 Hz, CH]CH); 7.51 (1H, d, J ¼ 15.9 Hz, CH]CH); 2.79 (3H, s, CH3). 13C: 180.0 (C]O); 152.62 (C]N); 139.85
(CH]CH); 120.89 (CH]CH); 18.10 (CH3). ESþ SM: 297.75 [MþHþ].Recristallisation : hexane/DCM (3:1). Rendement : 72%. PF: 173
e175 C
1
5r 2,6-di-Cl H: 7.86 (1H, d, J ¼ 16 Hz, CH]CH); 7.54 (1H, d, J ¼ 16 Hz, CH]CH); 2.79 (3H, s, CH3). 13C: 179.29 (C]O); 152.78 (C]N); 139.91
(CH]CH); 120.89 (CH]CH); 18.16 (CH3). ESþ SM: 332 [MþHþ]. Recristallisation : ace tate d’e thyle. Rendement : 55%. PF: 180
e182 C
5s 2,4-di-Cl 1H: 7.86 (1H, d,J¼ 16 Hz, CH]CH); 7.54 (1H, d,J¼ 16 Hz, CH]CH); 2.76 (3H, s, CH3). 13C: 179.29 (C]O); 152.78 (C]N); 139.91
(CH]CH); 120.89 (CH]CH); 18.16 (CH3). ES þ SM: 332 [MþHþ]. Recristallisation : hexane/DCM (3:1). Rendement : 90%. PF: 197
e199 C
1
5t 2-Br H: 8.15 (1H, d, J ¼ 15.3 Hz, CH]CH); 7.90 (1H, d, J ¼ 15.3 Hz, CH]CH); 3.04 (3H, s, CH3). 13C: 178.53 (C]O); 152.67 (C]N);
138.81 (CH]CH); 120.89 (CH]CH); 18.14 (CH3). ESþ SM: 342 [MþHþ]. Recristallisation : hexane/DCM (3:1). Rendement : 85%. PF:
178e180 C
1
5u 3-Br H: 7.75 (1H, d, J ¼ 15.3 Hz, CH]CH); 7.60 (1H, d, J ¼ 15.3 Hz, CH]CH); 2.88 (3H, s, CH3). 13C: 179.13 (C]O); 152.62 (C]N);
181e183 C
1
5v 4-Br H: 7.68 (1H, d, J ¼ 15.3 Hz, CH]CH); 7.58 (1H, d, J ¼ 15.3 Hz, CH]CH); 2.73 (3H, s, CH3). 13C: 179.03 (C]O); 152.58 (C]N);
139.84 (CH]CH); 121.85 (CH]CH); 18.13 (CH3). ESþ SM: 342 [MþHþ]. Recristallisation : e thanol. Rendement : 84%. PF: 207
e209 C
1
5w 4-F H: 7.68 (1H, d, J ¼ 15.3 Hz, CH]CH); 7.58 (1H, d, J ¼ 15.3 Hz, CH]CH); 2.73 (3H, s, CH3). 13C: 180.03 (C]O); 152.58 (C]N);
192e194 C
5x 3-NO2 1H: 7.80 (1H, d,J¼ 15.3 Hz, CH]CH); 7.70 (1H, d,J¼ 15.3 Hz, CH]CH); 2.85 (3H, s, CH3). 13C: 178.96 (C]O); 152.81 (C]N); 134.16
(CH]CH); 121.88 (CH]CH); 18.13 (CH3). ES þ SM: 308 [MþHþ]. Recristallisation : e thanol. Rendement : 65%. PF: 219e221 C
1
5y 4-NO2 H: 7.68 (1H, d, J ¼ 15.3 Hz, CH]CH); 7.50 (2H, d, J ¼ 15.3 Hz, CH]CH); 2.83 (3H, s, CH3). 13C: 178.06 (C]O); 153.01 (C]N);
134.34 (CH]CH); 121.0 (CH]CH); 18.20 (CH3). ESþ SM: 308 [MþHþ]. Recristallisation : butanol. Rendement : 80%. PF: >260 C
Tableau 2
s antiplasmodiales in vitro de cinq imidazopyridinyl-arylprope
Activite nones vis-a
-vis d’isolats chloroquino-sensibles et chloroquino-re
sistants de P. fal-
ciparum.
N CH3
R
N
s
Compose R Isolats de P. falciparum chloroquino-sensibles sistants
Isolats de P. falciparum chloroquino-re
CI50 (mM) antiplasmodiale*

Niveau d’activite CI50 (mM) antiplasmodialea
Niveau d’activite
5a H 8,65 A 7,01 A
5k 4-OCH3 35,92 C 6,98 A
5n 4-N(CH3)2 6,39 A 6,09 A
5q 4-Cl 6,23 A 1,52 A
5w 4-F 24,08 C 6,06 A
a antiplasmodiale des chalcones selon Liu et al. [44] : A ¼ tre
Niveau d’activite s bonne activite
: CI50 < 10 mM; B ¼ bonne activite : 20 mM > CI50 10 mM;
mode
C ¼ activite re
e : 50 mM > CI50 20 mM; D ¼ faible activite : 100 mM CI50 50 mM; E ¼ tre s faible activite
: CI50 > 100 mM.
antiplasmodiale de la chloroquine ou de l’amodiaquine, a concentrations larvicides (CL100 ¼ 9,93-0,0015 mM). Celles-

te
de loin e , dans notre serie (compose 5q), a l’origine des ci sont infe rieures a la CL100 de l’ivermectine (10,28 mM).
meilleures performances antiplasmodiales, tant sur isolats Parmi ces compose s, deux (5n, 5s) ont re ve le
des activite s
chloroquino-sensibles (CI50 ¼ 6,23 mM) que sur isolats nematocides superposables a celles du fenbendazole
chloroquino-resistants (CI50 ¼ 1,52 mM), et ce, com- (CL100 ¼ 0,0017 mM). Les concentrations larvicides des
parativement a son de
rive
non substitue 5a. autres produits sont plus fortes (>60 mM) c’est- a-dire
supe rieures a celle de la 1,3-diphenylprope none (57,7 mM),
dont la CL100 a e te
utilise
e comme limite seuil expe ri-
3.2. Activites nematocides mentale. L’analyse de type relations structureeactivite en
serie des imidazopyridinyl-arylprope nones des re sultats
Les activites ne
matocides vis-a-vis du parasite patho- montre que le remplacement de l’homocycle benze nique
gene ve te
rinaire H. contortus de dix imidazopyridinyl- en position 1 de l’enchaînement 1,3-diphe nylprope none
arylprope nones ont ete
de
terminees suivant la methode du par l’he te
rocycle imidazopyridine (Fig. 1) s’est ave re

developpement larvaire de Diehl et al. [45]. Lesdites insuffisant pour induire les activite s ne matocides
s ont par la suite e
activite te
comparees
a celles de deux recherche es. En effet, le compose 5a issu de cette modu-
me dicaments anthelminthiques de re fe
rence : l’ivermec- lation a pre sente des concentrations ne matocides a 60 mM
tine et le fenbendazole (Tableau 3). Les re sultats largement supe rieures a celles du 1,3-diphe nylprope none
nematocides traduits en concentration larvicide 100 (CL100) (CL100 ¼ 57,7 mM). De me ^me, l’introduction sur l’homocycle
puis exprime s en micromoles (mM) revelent que, sur les dix benze nique en position 3 de l’enchainement aryl-
produits teste s, quatre (5j, 5n, 5s et 5w) ont de bonnes prope none de modulateurs de nature alkyle (compose 5c et
5e), hydroxyle (compose 5g), n’a pas induit de bonnes
activite s nematocides. En revanche, le remplacement de
Tableau 3
s ne
Activite matocides in vitro de dix imidazopyridinyl-arylprope
nones et l’hydroxyle par un de rive ethere
de type me thoxyle
des me dicaments ne
matocides vis-a -vis de Haemonchus contortus. (compose 5j) conduit cette fois a l’apparition d’activite s
N CH3 anthelminthiques notables, puisque ce dernier, avec une
R CL100 de 9,83 mM, a une efficacite pratiquement superpos-
N able a celle de l’ivermectine. Le remplacement du me ^me
O groupe hydroxyle, cette fois par un autre groupement
encore plus e lectrodonneur que lui, en l’occurrence une
s
Compose R CL100 (mM) H. contortus dime thylamine en position 4 (compose 5n), entraîne
paradoxalement une exaltation des activite s larvicides. Ce
5a H >60
derive alkylamine posse de effectivement une puissante
5c 3-CH3 >60
5e 4-CH(CH3)2 >60 activite nematocide (CL100 ¼ 0,0016 mM) respectivement
5g 3-OH >60 superposable a celle du fenbendazole et plus de 6000 fois
5j 3-OCH3 9,83 plus performante que l’ivermectine vis-a -vis de H. con-
5n 4-N(CH3)2 0,0016 sence
tortus. Une telle performance se perd avec la pre
5q 4-Cl >60
5s 2,4-diCl 0,0015 d’atomes d’haloge nes de type brome (compose 5v) ou
5v 4-Br >60 chlore (compose 5q). Seule la presence du fluor (compose
5w 4-F 0,0071 5w) et surtout la duplication du chlore (compose 5s)
nylprope
1,3-diphe none 57,7 s larvicides. En effet, le compose fluore
exaltent les activite
ivermectine 10,28
5w avec une CL100 de 0,0071 mM est pre s de 1500 fois plus
fenbendazole 0,0017
performant que l’ivermectine. Quant au de rive dichlore 5s,
non seulement il est plus performant que ces analogues nature lipidique, a l’instar de l’ergoste rol. Une telle
mono-brome, chlore
et fluore
, mais e
galement sa perfor- hypothese est vite abandonne e au regard de la performance
mance est egale a celle du compose 5n ou de rive
rive
du de 2,4-dichlophe nyle 5s (QMI >10 mg), pourtant plus
thylamine.
dime lipophile et present dans la mole cule de la plupart des
s antifongiques me
azole dicamenteux. De plus le compose
3.2.1. Activites anticandidosiques hydroxyle 5g (QMI ¼ 1,25 mg), moins lipophile, ne serait pas
Les essais antifongiques ont e te re
alises sur une souche -vis de C. albicans. Quoi qu’il en soit, les imi-
efficace vis-a
clinique de C. albicans « 27506 » fournie par le Centre de dazopyridinyl-arylprope nones s’averent e
^tre efficaces sur la
diagnostic et de recherche sur le sida et les maladies souche clinique de C. albicans resistante au fluconazole.
opportunistes (CeDReS) d’Abidjan. Ce germe a e te

caracte rise
et identifie comme e tant re sistant au flucona- 4. Conclusion
zole, me dicament anticandidosique de re fe
rence, avec une
quantite minimale inhibitrice de 10 mg. La me thode de Le pre sent travail s'inscrit dans le cadre de
criblage anticandidosique utilise e est la me thode Bio- tablissement d’un nouveau profil chimique anti-
l’e
autographie ou « Agar overlay » [46]. Il s’agit d’une infectieux pour contribuer a la recherche pharmacochimi-
me thode de de termination in vitro par chromatographie que contre le paludisme, les helminthoses ve te
rinaires et
sur couche mince des quantite s minimales capables d’in- les candidoses. Le concept d’e laboration de nouvelles
hiber (QMI) la prolife ration de C. albicans. Lesdites mole cules potentiellement actives par juxtaposition de
quantite s sont exprime es directement en mg. Les re sultats pharmacophores nous a permis de conceptualiser et
anticandidosiques obtenus apre s e valuation des dix d’edifier a partir de l’enchaînement arylprope none des
compose s pre cedemment e value s pour leurs activite s chalcones et de l’he te
rocycle imidazo[1,2-a]pyridine une
nematocides sont rassemble s dans le Tableau 4. serie de nouvelles mole cules hybrides, a savoir les imida-
Ces re sultats montrent que six des hybrides de chal- zopyridinyl-arylprope nones.
cones ont pre sente vis-a
-vis de la souche clinique re sistante Les trois etudes de relations structureeactivite entre-
de C. albicans des performances anticandidosiques prises en fonction de l’agent infectieux (Plasmodium, Hae-
supe rieures a celle du fluconazole. Il s’agit du compose non monchus ou Candida) re velent que notre strate gie
substitue 5a, des compose s porteurs sur l’homocycle pharmacochimique permet effectivement d’acce der a des
benze nique de l’arylprope none de modulateurs de type mole cules anti-infectieuses. En effet, un compose , a
savoir
me thyle (5c), isopropyle (5e), hydroxyle (5g), brome (5v) et le de rive
5q (CI50 ¼ 1,52 mM), pourrait e ^tre retenu pour un
chlore (5w). Les quantite s inhibitrices efficaces de ces developpement contre le paludisme a P. falciparum
compose s varient entre 5 et 0,31 mg, avec une excellente chloroquino-re sistant. En ce qui concerne les helminthoses
performance pour le compose 5e (QMI ¼ 0,31 mg) ainsi que ve te
rinaires a H. contortus, trois compose s ne
matocides
pour les compose s 5g et 5v (QMI ¼ 1,25 mg). Les quatre s’ave rent inte
ressants. Il s’agit des compose s 5n, 5s et 5w
autres de rives, a
savoir les compose s 5j, 5n, 5q et 5s, n’ont (CL100 ¼ 0,0071e0,0015 mM). Enfin, vis-a -vis des
pas induit d'activite s anticandidosiques a la limite candidoses a C. albicans pharmacore sistants, trois autres
d’efficacite (QMI > 10 mg) de notre e tude. De prime abord, compose s me ritent d’e ^tre retenus : 5e, 5g et 5v
on pourrait croire que la meilleure performance du (QMI ¼ 1,25e0,31 mg). Au final, et en attendant de connaître
compose isopropyle 5e (QMI ¼ 0,31 mg) serait lie e au degre la toxicite cellulaire des compose s pour avoir l’ordre de
de lipophilie supple mentaire induit par ledit groupement, grandeur de l’index the rapeutique, et donc l’inte re
^t des
qui pourrait e ^tre indispensable pour interagir chez C. albi- produits, ces re sultats nous permettent de valider l’en-
cans, sur une e ventuelle cible biologique membranaire de chaînement fonctionnel arylprope none vectorise par un
support imidazopyridine comme nouveau pharmacophore
Tableau 4 d’activites anti-infectieuses pour la mise au point de can-
s anticandidosiques in vitro de dix imidazopyridinyl-aryl-
Activite
didats me dicaments antipaludiques, ne matocides et
propenones vis- sistante au fluconazole de
a-vis d’une souche clinique re
Candida albicans 27506.
anticandidosiques.
N CH3
R
4.1. Remerciements
N
O Les auteurs expriment leurs reconnaissances au Centre
s
Compose R QMI (mg) Candida albicans 27506 suisse de recherches scientifiques en Co ^te d’Ivoire (pour les
essais nematocides et anticandidosiques), au laboratoire
5a H 2,5
5c 3-CH3 2,5 CEISAM de l’universite de Nantes (pour les analyses spec-
5e 4-CH(CH3)2 0,31 troscopiques) ainsi qu’au Centre de recherche et de lutte
5g 3-OH 1,25 contre le paludisme de Co ^te d’Ivoire (pour la re
alisation du
5j 3-OCH3 >10
criblage antiplasmodial).
5n 4-N(CH3)2 >10
5q 4-Cl >10
5s 2,4-diCl >10
5v 4-Br 1,25
fe
Re rences
5w 4-F 5
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Chimie 19 (2016) 850e856

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1. Introduction nouveaux agents anti-infectieux, tant en me decine

CI50 (mM) antiplasmodiale*

antiplasmodiale de la chloroquine ou de l’amodiaquine, a concentrations larvicides (CL100 ¼ 9,93-0,0015 mM). Celles-

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