RECEPTEURS ASSOCIES A UNE SERINE/THREONINE KINASE

VOIE DU FACTEUR NF-B (RECEPTEURS DE LA FAMILLE TNF

Le NF-B ou nuclear factor kappa B doit ce nom à Rajan Sen et David Baltimore
(prix Nobel 1975) qui l’ont découvert suite à l’étude de l’expression des
immunoglobulines, en particulier de la chaîne Kappa des immunoglobulines des
lymphocytes B. Il s’est avéré ensuite qu’il était commun à la lignée lymphoïde, présent
chez la lignée cellulaire HeLa et dans tous les tissus et même dans toutes les espèces
vivantes.

NF-B stimule un nombre important de gènes (fig 1). Il joue un rôle majeur dans
la réponse immunitaire et inflammatoire, dans la prolifération et dans l’apoptose, dans
le développement tumoral et la résistance aux traitements chimio- et radio
thérapeutiques. L’intérêt pour NF-B a nettement augmenté du fait de son rôle de
facteur de survie dans l’oncogenèse. Aujourd’hui, sur PubMed, 28466 publications sur
cette protéine ce qui témoigne de son rôle central et capital dans la signalisation
cellulaire.

Fig. 1 Importance de la superfamille TNF en physiologie et pathologie

LE RECEPTEUR

RECEPTEURS DE LA FAMILLE TNFa

Le TNF agit par interaction avec deux récepteurs membranaires : TNF-R1 et TNF-R2.

Les TNF-R1 et TNF-R2, sont des glycoprotéines transmembranaires, contiennent

chacun quatre répétitions riches en cystéine dans leur domaine extracellulaire. La

première, très conservée, permet l’assemblage des récepteurs en trimères. La fixation du

TNF sur le récepteur induit un changement de conformation et une activation de

protéines adaptatrice suivie de l’activation de plusieurs voies de signalisation

intracellulaires (fig. 2).

Fig. 2 : Voies de signalisation activées par le TNF.

Ces voies de signalisation sont activées par d’autres ligands appartenants tous à la

superfamille du TNF(Fig. 3).

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 Fig. 3 : Famille TNF et récepteurs activés par cette famille.

Les molécules adaptatrices associées aux récepteurs du TNF.

L’action du TNF via ses récepteurs passe par un recrutement de molécules adaptatrices

spécifiques à l’origine de diverses voies de signalisation. Les domaines intracellulaires de

TNF-R1 et TNF-R2 sont dépourvus de toutes activité enzymatique, mais définissent

l’appartenance aux deux sous-familles. Les récepteurs 1 sont pourvus d’un domaine de

mort (DD pour death domain) et les récepteurs 2 interagissent avec des protéines

adaptatrices TRAF (TNF-receptor associated factor) (fig. 4).

Fig. 4: Famille de TRAF associés aux récepteurs du TNF.

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Le TNF-R2 recrute directement TRAF2 et induit l’expression de gènes. Sa signalisation

croise beaucoup avec celle du TNF-R1

Le DD du TNF-R1 peut recruter des protéines ayant elles-mêmes un DD telles que les

TRADD (TNF-Receptor associated Death Domain) et coupler les récepteurs de mort à

l’activation de caspases et donc à l’apoptose. Les voies apoptotiques médiées par TRADD

dépendent du recrutement de FADD (Fas Associated Death Domain),. FADD est

essentielle pour l’association indirecte du TNF-R1 à la procaspase 8 (figure 5). Le

recrutement des protéines TRADD, FADD et de la procaspase 8 au niveau du TNF-R1

forme le DISC (Death Inducing Signaling Complex).

Fig. 5 Protéines adaptatrices associées aux récepteurs du TNF.

D’autre part, l’activation de NF-B, associée principalement à une signalisation de

survie, dépend de l’interaction de TRADD avec RIP (Receptor Interaction Protein). RIP

est une protéine de 74 kDa qui possède un DD homologue à celui de TNF-R1 ainsi

qu’une région sérine/thréonine kinase qui pourrait induire une cascade de phophorylation

conduisant à l’activation de NF-B. Les voies de signalisation induites par RIP sont

l’activation des facteurs de transcription AP-1 et NF-kB par activation de protéines

kinases JNK, p38, IKK.

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 Fig. 6 : Structure de la protéine RIP1 (Receptor Interaction Protein).

L’activation de NF-B

NF-B comprend un groupe de facteurs de transcription formant les membres de la

famille NF-B /Rel. Dans les cellules de mammifères, il existe 5 membres de la famille de

NF-B /Rel : NF-B 1/p50, NF-B 2/p52, c-Rel, RelA/p65, RelB (figure 7). Ces

protéines partagent un domaine conservé (le domaine d’homologie Rel : RHD) qui

intervient dans la dimérisation, la liaison à l’ADN, la localisation nucléaire et l’interaction

avec les membres de la famille des protéines I-B (correspondant aux protéines

inhibitrices des NF-B).

Fig. 7 : Structure des protéines de la famille REL

La famille I-B comprend, elle aussi, plusieurs facteurs dont l’isoforme I-B qui

intervient plus précisément dans les réponses au TNF (figure 8).

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 figure 8 : Structure des I-B Inhibiteurs du NF-B

Le NF-B est tout d’abord régulé par des protéines inhibitrices, les I-B, qui le

retiennent dans le cytoplasme des cellules non stimulées. En réponse au TNF , ou à

d’autres agonistes, les I-B sont phosphorylées par un complexe I-B kinase (IKK) (figure

9) qui conduit à leur ubiquitination suivie de leur dégradation par le protéasome et à la

translocation de NF-B dans le noyau.

figure 9 : Structure des I-B kinases (IKK).

L’activité transcriptionnelle de NF-B dans le noyau peut être modulée par des

phosphorylations grâce à plusieurs types de kinases qui répondent au TNF dont le sous-

groupe p38 des MAPKs (Mitogen-Activated Protein Kinase), ce qui procure des liaisons

entre plusieurs voies de signalisation (figure 10).

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 figure 10 : Voies de signalisation activées par le TNF.

Le NF-B est activé par des cytokines, TNF ou IL-1, par des produits bactériens, par
certaines formes de stress physique (radiations UV), ou encore par des espèces réactives à
l’oxygène. Ces facteurs de transcription sont actifs sur un grand nombre de gènes liés à
l’inflammation (Baud et Karin, 2001). Récemment, il a été montré que le NF-B
pouvait activer des facteurs anti-apoptotiques impliqués dans la réponse liée au TNF-R1.
L’activation de JNK, d’AP-1 et de p38-MAPK (fig. 10)
Le TNF induit l’activation des kinases, les c-Jun N-terminal kinases (JNK) activées par
une double phosphorylation sur des résidus tyrosine et thréonine, et d’autres
appartenant au groupe des protéines kinases activées par le stress (fig. 10).
Après activation, elles transloquent dans le noyau et induisent des activités
transcriptionnelles de certains facteurs de transcription comme c-Jun, ATF2 (Activation
Transcription Factor 2) ou Fos, par phosphorylation de leur partie amino-terminale. Ces
protéines dimérisent pour former des facteurs de transcription communément appelés
activateurs de la protéine 1 (AP-1).

Génes activés par NF-B (figure 11)

NF-B active des gènes en relation avec l’inflammation comme les cytokines, des
molécules adhésives et des protéines responsables du retro-contrôle permettant d’inhiber
la voie de signalisation comme du NF-B, I-B, P50…(figure 11) .

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figure 11 : Gènes activés par NF-B

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