La Vitamine D

I /Introduction
 La vitamine D est un système endocrine qui joue un rôle important dans la régulation du calcium et du
métabolisme osseux. Elle est également impliquée dans la régulation du système immunitaire, dans la
croissance, la différenciation et l’apoptose cellulaire
 il existe actuellement un regain d’intérêt pour cette « vitamine » en raison d’un grand nombre de
publications sur son rôle éventuel dans des pathologies diverses et parfois inattendues (cancers, arthrose,
syndromes douloureux chroniques, infections virales, développement foetal.. .).
 De récentes études ont montré que la vitamine D pouvait avoir un rôle dans la prévention de la fibrose
rénale, glomérulaire et tubulaire
 Elle est peut être apportée à l’organisme par l’alimentation mais la grande majorité est synthétisée par la
peau à partir de dérivés du cholestérol et sous l’influence du soleil (UVB).

II / Origine et métabolisme

A- Origine
 La vitamine D a 2 origines : la synthèse cutanée et l’alimentation.
 Lors de l’exposition solaire de la peau, le 7-déhydrocholesterol (ou provitamine D3) est transformé par les
rayons UVB (290—315 nm) en prévitamine D3 qui est secondairement isomérisée en vitamine D3 (ou
cholécalciférol)
 L’alimentation apporte de la vitamine D2 et D3 :
o la vitamine D2 ou ergocalciférol d’origine végétale, provient de l’irradiation de l’ergostérol obtenu à
partir de levure
o la vitamine D3 ou cholécalciferol d’origine animale, provient de l’irradiation du déhydrocholestérol
obtenu à partir de la lanoline.
 Ces 2 formes de vitamine D sont absorbées dans l’intestin grêle grâce à des sels biliaires (chylomicrons)
 La vitamine D d’origine cutanée représente habituellement environ 90 % de la vitamine D circulante.

B- Métabolisme
 La vitamine D d’origine cutanée est transportée dans le sang, par une protéine porteuse (vitamin D-binding
protein, DBP) et la vitamine D alimentaire est transportée par la DBP et des lipoprotéines, jusqu’au foie où
elle est hydroxylée en 25OHD (calcidiol, forme biologiquement inactive, la forme de stockage)

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 La 25(OH)D est stockée dans le tissu adipeux et les muscles ce qui a pour conséquence que les sujets
maigres ont une capacité de stockage plus faible que les sujets gras et sont donc susceptibles d’eˆêtre plus
facilement carencés.
 La 25(OH)D, liée à la VDBP, est filtrée par le glomérule et absorbée par les cellules tubulaires grâce à un
récepteur appelé « mégaline » qui permet l’endocytose du complexe 25(OH)D/VDBP
 Dans le rein, et plus précisément dans le tubule proximal, elle est hydroxylée en position C-1 par la
25(OH)D 1-alpha hydroxylase (CYP27b1) et ainsi transformée en 1,25(OH)2 vitamine D (1,25[OH]2D) ou
« calcitriol ».
 Le rein est à l’origine de l’essentiel du calcitriol circulant, néanmoins d’autres tissus cibles de la vitamine D
(monocytes, peau, placenta, os, parathyroides, pancréas, peau, ganglions lymphatiques, poumon et glandes
surrénales expriment également cette enzyme.
 La production extra rénale de 1,25(OH)2D est connue depuis 1982
 La 1,25 dihydroxyvitamine D (ou calcitriol) ainsi obtenue est la forme biologiquement active de la vitamine
D responsable des effets osseux et extra-osseux.
 La 25 hydroxylase n’est pas rétrocontrôlée par les concentrations de vitamine D, mais son affinité peut
varier

C-Régulation.
 L’hydroxylation en 1alpha est en revanche très strictement régulée, et en particulier stimulée par la
parathormone (PTH), par l’hypophosphatémie et les carences en calcium.

D- catabolisme
 La 24 hydroxylase ou CYP24A1 transforme la 1,25(OH)2D en 1,24,25-(OH)3 vitamine D, première étape
de dégradation, qui aboutira à la formation d’acide calcitroique inactif.
 La CYP24A1 est ubiquitaire et contrôle ainsi les concentrations locales de vitamine D active au niveau des
différents tissus.
 La CYP24A1 peut aussi catalyser une hydroxylation en C-23 et produire de la 1-alpha, 25(OH)2D-26, 23-
lactone.
 Le calcitriol stimule l’expression CYP24A1 et active ainsi sa propre destruction alors que la PTH l’inhibe.
 L’élimination de la vitamine D et de ses métabolites se fait par voie fécale

E- Les formes circulantes

 la vitamine D native (3—7 mg/ml, demi-vie plasmatique de l’ordre de six heures et demi-vie dans
l’organisme de l’ordre de deux mois)
 la 25(OH)D (20—50 ng/ ml, soit 50—120 nmol/l, demi-vie de l’ordre de 15—20 jours)

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 la 1,25(OH)2D (20—60 pg/ml, soit 100 pmol/l, demi-vie de l’ordre de 10—20 heures). La demi-vie de la 1-
25(OH)2D dépend bien sur de l’état d’activation des enzymes qui la catabolisent et qui sont hautement
inductibles.
 La demi-vie de la vitamine D2 est plus courte que celle de la vitamine D3.

F- Mode d’action cellulaire

Il est double et comprend une action « génomique » et une action « non génomique »
1- L’action « génomique »
 le mode d’action classique de plusieurs hormones stéroïdes. La vitamine D dans sa forme active, le
calcitriol, est une hormone stéroïdienne.
 Le calcitriol traverse la membrane plasmique et se fixe sur un récepteur spécifique (VDR) qui a une
affinité100 fois supérieure pour le calcitriol que pour la 25(OH)D
 Le couple VDR-calcitriol s’hétérodimérise avec le récepteur X aux rétinoïdes, passe la membrane
nucléaire et va se fixer sur les séquences promotrices de l’ADN de gènes cibles (VDRE) et régule ainsi
la transcription de leur ARN messager, aidé par le jeu de corépresseurs et de coactivateurs.
 Le VDR est quasi ubiquitaire (détectée dans plus de trente tissus chez l’homme ce qui laisse présager
des fonctions pléiotropiques de la vitamine D).
 De façon intéressante, le VDR est apparu dans l’évolution avant que le squelette ne se minéralise. Des
polymorphismes de ce gène ont pu être décrits mais leur influence sur la fonction de la protéine VDR est
encore mal connue
 Les résultats d’études de liaison entre certains haplotypes et diverses pathologies (ostéoporose, cancer
du colon, du sein, de la prostate, néphrolithiase, hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisant rénal
chronique, HTA, tuberculose, diabète, etc.) sont le plus souvent reste conflictuels.
2- L’action « génomique »
 La vitamine D peut aussi exercer une action « non génomique ».
 Elle est capable d’agir de façon très rapide, en moins d’une heure, sur ses cellules cibles comme par
exemple l’ostéoblaste (15a), en activant des voies de signalisation variées (protéines kinases A et C,
phospholipase C, PI3K et MAP kinases). Il a été montré qu’un VDR fonctionnel (c’est à dire qui se lie
au calcitriol) peut être détecté à la membrane cellulaire au sein de structures appelées les cavéoles.
 Il apparaît que le calcitriol est très flexible (position des cycles autour des carbones 6—7) et puisse
adopter plusieurs conformations lui conférant des formes différentes, modulant ainsi son affinité pour les
récepteurs VDR en position membranaire ou nucléaire. Ainsi, la forme 6-s-cis est le médiateur des effets
rapides non génomiques alors que la forme 6-s-trans est celui des effets génomiques.

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  Des agonistes « bloqués » dans la conformation induisant les effets rapides uniquement ont pu être
synthétisés. Le rôle de cette action non génomique est encore mal connu et la plupart des effets rapides
nécessitent la présence du VDR.

G- Rôle de la 1,25(OH)2D
 La 1,25(OH)2D a un rôle majeur dans la régulation du métabolisme phosphocalcique et dans l’homéostasie
calcique, en agissant à la fois sur les parathyroïdes, le rein et l’intestin.
 La 1,25(OH)2D maintient des taux de calcium physiologique en augmentant l’absorption intestinale du
calcium, et en agissant directement sur l’os, via une action sur le récepteur de la vitamine D (Vitamin D
receptor, VDR) situé dans les ostéoblastes.
 Le VDR lié à la vitamine D active le système RANK/RANKL qui augmente l’ostéoclastogenèse, et favorise
ainsi la libération du calcium et du phosphore
 En cas d’apports insuffisants en calcium, la 1,25(OH)2D et la PTH augmentent la mobilisation du calcium
par le squelette
 Par ailleurs, plusieurs autres propriétés ont été démontrées ; de nombreuses cellules comme celles du
cerveau, de la prostate, du sein, du colon, du muscle et les cellules de l’immunité possèdent des récepteurs
de la 1,25(OH)2D. Ces tissus sont également capables d’hydroxyler la 25OHD en 1,25(OH)2D car ils
expriment la 1a-hydroxylase.
 La 1,25(OH)2D contrôle l’expression de plus de 200 gènes, incluant des gènes qui régulent la prolifération
des cellules saines et cancéreuses, leur différenciation, l’apoptose et l’angiogenèse.
 Des données récentes ont illustré le rôle de la vitamine sur les muscles. Le récepteur VDR à la vitamine D
est ubiquitaire et présent dans les cellules musculaires, sur lesquelles la 1,25(OH)2D peut avoir un effet à la
fois génomique (augmentation de la surface des fibres musculaires de type 2) mais également un effet non
génomique (augmentation de la disponibilité du calcium cytosolique)
 La 1,25(OH)2D est aussi un puissant immunomodulateur in vitro, avec des possibles conséquences sur le
contrôle du système immunitaire et de l’auto-immunité in vivo. Les lymphocytes, macrophages et cellules
dendritiques expriment le VDR. La 1,25(OH)2D inhibe la prolifération des lymphocytes T, particulièrement
ceux de la réponse immunitaire Th1, inhibe la prolifération des lymphocytes CD4 et modifie la sécrétion des
cytokines : diminution de l’IL2 et INFg, et augmentation de l’IL5 et IL10 qui oriente la réponse
lymphocytaire T vers la voie des Th2. La 1,25(OH)2D inhibe la production d’IL6, qui joue un rôle
important dans la stimulation des cellules Th17 impliquées dans les réactions auto-immunes. La vitamine D
régule également la sécrétion des anticorps par les lymphocytes B, favorise la différenciation des
macrophages et bloque la différenciation des cellules dendritiques.
 L’ensemble de ces propriétés de la 1,25(OH)2D est la base théorique des effets osseux et extra-osseux
potentiels de la vitamine D.

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H- Comment évaluer les stocks de vitamine D
 Le taux de 25OHD reflète les stocks en vitamine D apportés par la synthèse cutanée et les apports
alimentaires.
 Bien que la 1,25(OH)2D soit la forme active de vitamine D, elle ne doit pas être mesurée pour
déterminer le statut en vitamine D.
 En effet, en cas d’insuffisance en vitamine D, la 1,25(OH)2 D peut être normale, voire élevée car le
déficit stimule la parathormone et donc la 1-alpha hydroxylase. On peut donc aboutir à la situation
paradoxale d’un sujet ayant un taux élevé de forme active de vitamine D et un taux bas de 25OHD.
 De plus des études animales suggèrent que la fonction active de la 1,25(OH)2D n’est possible que si les
taux de 25OHD sont suffisants
 La concentration sérique de 25OHD (nmol/L) (égales à ng/ mL x 2,5) suit un cycle saisonnier avec une
diminution de la concentration sérique en hiver, parallèle à une augmentation de la concentration sérique
de parathormone: les valeurs les plus basses sont donc trouvées en Janvier-Mars, les valeurs les plus
élevées au début de l’automne.

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III/ Facteurs influençant la synthèse de la vitamine D
 La synthèse cutanée de vitamine D sous l’effet des UVB peut être diminuée par l’âge, par certaines
conditions d’exposition cutanée (habillement, pigmentation, utilisation d’écrans solaires, latitude, pollution
de l’air).
 La prévalence de l’insuffisance en vitamine D est paradoxalement élevée dans les pays où l’ensoleillement
peut être important du fait d’un excès de protection, comme chez les surfeurs vivant à Hawaii, ou du port de
certains vêtements traditionnels.
 La concentration de 7-déhydrocholestérol dans les couches profondes de l’épiderme diminue avec l’âge ;
une personne âgée de 70 ans produit 4 fois moins de vitamine D à travers la peau qu’un sujet âgé de 20 ans
 Le pigment de la peau (mélanine) est un écran solaire naturel et l’augmentation de cette pigmentation
mélanique peut réduire la synthèse de vitamine D sous l’effet des UVB aussi efficacement qu’un écran
solaire de protection. Ainsi, la prévalence de l’insuffisance en vitamine D est plus importante chez les sujets
de peau noire
 La synthèse de vitamine D par la peau est également influencée par la saison, l’horaire d’exposition (entre
10 et 15 h 00 : mieux pour la synthèse en vitamine D) et la latitude.
 Il n’existe pas d’intoxication en vitamine D par exposition aux UVB en raison d’un phénomène
d’autorégulation ; l’excès de vitamine D3 et de prévitamine D3 est détruit et converti en métabolites
inactifs.
 Pour assurer des apports en vitamine D corrects, on peut s’exposer 5 à 10 minutes bras et jambes tous les
jours entre 10 h 00 et 15 h 00 au printemps, été et automne.
 La concentration sérique de 25OHD peut être réduite par l’utilisation de certains médicaments comme les
anticonvulsivants, les glucocorticoïdes, la rifampicine et la cholestyramine qui affectent le métabolisme et la
biodisponibilité de la vitamine D.
 Le poids, à travers l’indice de masse corporelle et la quantité de masse grasse, affecte également la
biodisponibilité de la vitamine D par un effet de séquestration dans les compartiments de masse grasse ; il
existe une corrélation inverse entre les taux de vitamine D et la quantité de masse grasse dans le corps
 Les aliments contenant de la vitamine D sont peu nombreux. La vitamine D est présente dans les huiles de
foie de poissons, dans certains poissons gras (sardines, harengs, maquereaux), dans le jaune d’oeuf et dans
le foie de veau (tableau I).

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  Pour couvrir les apports quotidiens, il faut 1 cuillère et demie d’huile de foie de morue ou 20 sardines, ou
encore 22 oeufs durs.
 Il ne faut donc pas compter sur l’alimentation pour satisfaire les besoins en vitamine D. Près de 90 % des
apports en vitamine D sont en rapport avec la synthèse cutanée contre 10 % pour les apports alimentaires.
 Comme les vitamines A, E et K, la vitamine D est liposoluble et nécessite un apport alimentaire minimal en
graisses pour être absorbée par l’intestin, d’ou ` la possibilité de développer une ostéomalacie à l’occasion
de malabsorption digestive et de stéatorrhée.

IV/ Effets de la vitamine D

A- Effets osseux de la vitamine D
1- Vitamine D et métabolisme phosphocalcique
 Il existe une relation étroite entre les concentrations de vitamine D sérique et l’absorption du calcium.
L’absorption du calcium est maximale c’est-à-dire de 65 % pour une concentration de vitamine D
supérieure à 32 ng/mL (80 nmol/L)
 Il existe également une relation étroite entre les concentrations sériques de parathormone et les
concentrations sériques de vitamine D.
 La PTH commence à augmenter quand le taux de 25OHD est inférieur à 30 ng/mL (75 nmol/L)
 Chez les sujets ayant une valeur normale de 25OHD, les apports en calcium peuvent être inférieurs aux
recommandations actuelles, c’est-à-dire de 800 mg quotidiens, sans faire varier la valeur de PTH.

2- Vitamine D et densité osseuse

 Les valeurs basses de 25OHD ont été associées dans des études transversales à des valeurs basses de densité
osseuse (après ajustement pour l’âge, l’indice de masse corporelle et la prise de calcium).
 Il est néanmoins illusoire de penser que l’on peut prévenir une perte osseuse postménopausique ou
cortisonique par une simple administration de vitamine D.

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  l’apport en vitamine D entraîne une réduction de la perte osseuse à la hanche de 0,54 % et au rachis
lombaire de 1,19 %

3- Effet antifracturaire de la vitamine D

 L’efficacité antifracturaire a fait l’objet de nombreuses études dont il est parfois difficile de distinguer
l’effet du calcium de celui de la vitamine D
 il existe une augmentation significative du risque de fracture à 3 anschez les femmes qui ont une
concentration sérique spontanée de 25OHD inférieure à 20 ng/mL (50 nmol/L)
 Au total, l’effet n’est observé que pour des doses permettant d’obtenir des concentrations sériques
supérieures à 30 ng/mL et l’effet antifracturaire est plus important lorsque la vitamine D est associée à la
prise de calcium.

4- Vitamine D et bisphosphonates
 un rôle potentialisateur éventuel de la vitamine D sur l’effet densitométrique des bisphosphonates.
 Possibilité d’aggravation de la carence en vitamine D lors de l’introduction des bisphosphonates
d’aggravation ce qui nécessite de doser la 250HD avant de débuter les bisphosphonates.

B- Effet musculaire de la vitamine D

 l’expression du VDR dans les cellules musculaires de la vitamine D diminuait avec l’âge sans qu’il ait été
démontré de relation entre cette diminution et les concentrations de vitamine D
 diminution de la fonction musculaire chez les sujets qui ont une concentration sérique de vitamine D
inférieure à 40 ng/mL (100 nmol/L)
 La conséquence principale de ces déficits sur la fonction musculaire est l’augmentation du risque de chute.

C- Effets extra-squelettiques
1- Cancer
 Des concentrations élevées de 25OHD sont associées à une réduction de fréquence des cancers et une
réduction de la mortalité liée au cancer.
 il existe des données expérimentales et épidémiologiques montrant un lien entre les taux de vitamine D
et le risque de cancer, il n’a toutefois pas été démontré solidement un intérêt à donner de la vitamine D
pour prévenir le risque de cancer ; et d’autres études randomisées sont nécessaires.

2- Effet immunomodulateur de la vitamine D

a- Sclérose en plaques

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  Des études expérimentales : l’administration de vitamine D avant l’induction de l’encéphalomyélite
prévenait son apparition, et permettait également de diminuer la fréquence des poussées
 une valeur de vitamine D≥ 99, 1 nmol/L est associée à une réduction significative du risque de SEP
 un apport d’au moins 400 UI de vitamine D par jour était associé à une diminution du risque de
développer une SEP de 41 %

b- Diabète
 la supplémentation en vitamine D dans l’enfance réduit le risque de développer un diabète de type 1.
 L’hypovitaminose D est associée à une augmentation de l’insulinorésistance, à une diminution de la
production d’insuline, et à l’apparition du syndrome métabolique.
 Le mécanisme de ces associations n’est pas connu

c- Autres maladies inflammatoires

 des taux bas de 1,25(OH)2D étaient associés à une augmentation du risque de poussées au cours de la
polyarthrite rhumatoïde
 La prévalence de la carence en vitamine D chez les patients ayant une entérocolopathie inflammatoire
est également importante ; l’origine est multifactorielle : malabsorption, faibles apports alimentaires, et
diminution des activités extérieures
 la maladie intestinale inflammatoire est accélérée par la carence en vitamine D

d- Effet anti-infectieux de la vitamine D

 L’expression des peptides antimicrobiens par les cellules épithéliales et les macrophages en présence
d’un agent infectieux est dépendante de la présence de vitamine D
 De plus dans le macrophage, la vitamine D supprime l’activité des cytokines proinflammatoires (INFg,
TNFa, IL12).
 La 1,25(OH)2D stimule l’expression génique de peptides antimicrobiens comme la cathélicidine qui
sont impliqués dans la défense contre les microorganismes comme Mycobacterium tuberculosis.
 La carence en vitamine D, plus fréquente durant l’hiver pourrait participer au caractère saisonnier des
infections grippales.
 L’analyse a posteriori d’un essai randomisé a suggéré que l’administration de 2 000 UI/j de vitamine D
réduit la fréquence des affections respiratoires

3- Effet de la vitamine D sur le périodonte

 La périodontite est une affection chronique inflammatoire du périodonte fréquente chez les sujets âgés,
responsable de la perte des dents.

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  il existe un lien significatif entre les taux de vitamine D et la perte de l’attachement du périodonte chez
les sujets âgés de plus de 50 ans
 la supplémentation par 700 UI de vitamine D et 500 mg/j de calcium diminue la perte des dents
 Cet effet sur le périodonte est observé indépendamment de l’effet du calcium et de la vitamine D sur la
densité osseuse.

4- Vitamine D et risque cardiovasculaire

 Le VDR est exprimé par les cellules endothéliales des vaisseaux et dans les cardiomyocytes.
 Une carence en vitamine D peut altérer le système cardiovasculaire. Il existe un lien significatif entre
une concentration basse de vitamine D et une élévation de la tension artérielle

5- Vitamine D et arthrose
 Les chondrocytes expriment le récepteur à la vitamine D et une carence en vitamine D peut augmenter le
catabolisme du cartilage
 Par ailleurs l’os souschondral, et les muscles périarticulaires sont des cibles potentielles d’effet de la
vitamine D.
 Des concentrations basses en vitamine D sont associées à une aggravation de l’arthrose du genou et de
hanche. Ces résultats

6- Vitamine D et risque de mortalité

 un apport régulier de vitamine D entre 300 et 2000 UI/j est associé à une diminution du risque de
mortalité.
 l’existence d’un lien significatif entre les concentrations de 25OHD et le risque d’institutionnalisation, le
risque étant significativement plus important pour des concentrations inférieures à 50 nmol/L et
persistant après ajustement pour les facteurs de risque d’institutionnalisation
 Ces données suggèrent que des concentrations basses de vitamine D seraient un des reflets de mauvaise
santé et de risque d’institutionnalisation.

V/ Toxicité de la vitamine D
 L’intoxication à la vitamine D est extrêmement rare. Elle a été observée pour des concentrations de 25OHD
≥150 ng/mL (soit 374 nmol/L)
 L’intoxication à la vitamine D conduit à une hypercalciurie avec un risque de lithiase urinaire, et à une
hypercalcémie avec hyperphosphatémie.
 Il n’existe pas de risque de toxicité liée la synthèse cutanée de vitamine D. Il n’existe pas de données sur la
tolérance d’administration de vitamine D pendant de nombreuses années (au-delà de 5 ans).

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  Des cas d’hypersensibilité à la vitamine D ont été rapportés lors de l’administration de vitamine D chez des
sujets ayant des maladies granulomateuses telles que la sarcoïdose, la tuberculose, et le lymphome du fait de
la production extrarénale de 1,25(OH)2D par les macrophages. Ces patients doivent avoir des
concentrations de 25OHD maintenues entre 20 et 30 ng/mL pour prévenir la carence en vitamine D et
l’hyperparathyroïdie secondaire.
 Même si le foie métabolise la vitamine D, l’insuffisance hépatique n’est pas une contre-indication à la
supplémentation en vitamine D.

VI/ Pharmacologie des principaux dérivés de la vitamine D

A- Les vitamines D natives et la 25(OH)D3
 Les dérivés D2 sont considérés par certains comme moins toxiques mais aussi un peu moins efficaces chez
l’animal mais il n’y a pas de consensus quant à une éventuelle différence par rapport aux dérivés D3
 Ainsi, l’équivalence vitamine D2/vitamine D3 pour maintenir des concentrations sériques de 25(OH)D
optimales reste un objet de controverse
 Il semble qu’il n’y ait pas de différence pour les administrations quotidiennes mais que la demi-vie plus
brève de la vitamine D2 nécessite des intervalles d’administration plus courts que la D3 pour les
administrations espacées des formes fortement dosées
 Le calcidiol ou calcifediol (25[OH]D3, Dedrogyl1) est absorbé de la même manière. Il a une demi-vie plus
brève que la vitamine D native (18 à 21 jours) et il s’accumule moins dans les graisses. Il constitue une
forme hydroxylée qui peut être directement active. Il est moins sensible que la vitamine D native aux
dysfonctionnements hépatiques et aux compétitions médicamenteuses liées aux cytochromes P450. Il
constitue le carburant pour la formation du 1,25(OH)2D dans les reins et d’autres tissus possédant la
25(OH) 1a-hydroxylase.

B- Les vitamines D actives 1-alpha-hydroxylées

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 1- Le calcitriol
 (Rocaltrol , 1,25(OH)2D3) est la forme de vitamine D qui a la plus forte affinité pour le VDR
 Après administration orale, le pic plasmatique est observé à la sixième heure.
 Sa demi-vie plasmatique est de 12 heures mais les effets biologiques peuvent persister deux à quatre jours.
2- L’alfacalcidol (Un-alfa, 1-a[OH]D3)
 est un précurseur non physiologique de la 1,25(OH)2D qui nécessite une hydroxylation en 25(OH) au
niveau hépatique.
 Cette transformation en 1,25(OH)2D est réalisée entièrement dans les 12 heures suivant l’administration
orale.
 Contrairement à la situation physiologique, dans laquelle la production de 1,25(OH)2D par l’organisme est
régulée étroitement en fonction de son taux sérique, de ceux de la PTH et du FGF-23, de la calcémie et de la
phosphatémie, l’apport de vitamine D 1-alpha hydroxylée exogène permet d’augmenter les concentrations
sériques de 1,25(OH)2D indépendamment des besoins de l’organisme à un moment donne

´.

VII/ Cibles potentielles de la vitamine D dans le cadre de la néphroprotection.

 La vitamine D supprime l’expression du gène de la rénine
 Un effet antihypertenseur de la vitamine D native a été montré chez les personnes âgées. Il est probable que
chez l’homme la relation entre l’HVG et la parathormone passe par la carence en vitamine D.
 Chez des rats néphrectomisés, l’apport de calcitriol diminue l’hypertrophie et la sclérose glomérulaire ainsi
que la protéinurie indépendamment de la PTH .
 Dans un modèle de glomérulonéphrite expérimentale chez le rat, le calcitriol a montré une action
antiproliférative avec une diminution de la glomérulosclérose et de la protéinurie
 Le calcitriol diminue l’hypertrophie glomérulaire et la perte des podocytes chez les rats néphrectomisés ce
qui serait un des mécanismes principaux de la néphroprotection induite par la vitamine D.

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 Le système immunitaire possède des VDR et les propriétés immuno-modulatrices de la vitamine D sont
connues depuis longtemps
 Comme la cortisone, le calcitriol est connu pour avoir une activité anti-inflammatoire par le biais de
l’inhibition du NF-kB
 Le calcitriol inhibe également la production de TNF-a par les cellules mononuclées des volontaires sains et
des insuffisants rénaux
 Plusieurs études ont apporté la preuve de l’activité anti-inflammatoire du calcitriol chez les souris porteuses
d’un lupus ou d’une néphrite de Heymann, activité comparable à celle de la ciclosporine.
 Le calcitriol inhibe la prolifération des cellules épithéliales des tubes proximaux.
 Il supprime l’activation des myofibroblastes par les fibroblastes interstitiaux et diminue la fibrose
interstitielle en inhibant l’expression du TGF-b1. Cette action implique également l’Hépatocyte Growth
Factor (HGF) qui a des propriétés antifibrosantes.
 De nombreux mécanismes sont impliqués dans le processus de fibrose rénale. Il est probable que la vitamine
D est localement nécessaire au bon fonctionnement métabolique et au maintien structurel rénal. La carence
en vitamine D peut alors être une des causes et aussi la conséquence de l’IRC.

13
VIII/ Réduction de la synthèse rénale de 1,25(OH)2 vitamine D au cours de la
maladie rénale chronique
 La perte progressive des néphrons ou plus précisément des tubules proximaux est vraisemblablement un
mécanisme intervenant seulement assez tardivement dans l’évolution des néphropathies.
 Plusieurs autres mécanismes semblent jouer un rôle bien avant la destruction physique des sites de
production.
 Des apports insuffisants ou une photosynthèse diminuée de vitamine D sont souvent à l’origine d’un
manque de substrat, sachant qu’il existe une relation directe entre les taux sériques de 25(OH)D et de
1,25(OH)2D chez les malades urémiques
 un abaissement de la production hépatique de 25(OH)D pourrait aussi s’observer à des stades avancés de la
maladie rénale chronique en lien avec l’accumulation des toxines urémiques ou d’autres causes.
 L’accumulation de phosphate à l’intérieur de l’épithélium tubulaire exerçant une action d’inhibition sur la
25(OH) 1ahydroxylase de la vitamine D a longtemps été considérée comme l’un des événements les plus
précoces dans la diminution de la 1,25(OH)2D sérique.
 Un autre mécanisme précoce serait une diminution de l’endocytose du complexe 25(OH)D/VDBP dans le
cytosol de l’épithélium tubulaire proximal après son ultrafiltration glomérulaire, en raison d’une réduction
de l’expression de la mégaline dans cette membrane dans certaines maladies rénales. Or, la concentration
sérique du FGF-23 s’élève avec la progression de l’insuffisance rénale.

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IX/ Les enjeux des traitements par la vitamine D chez le patient insuffisant rénal
chronique
 La carence en vitamine D est fréquente dans la population générale et chez les insuffisants rénaux
chroniques
 cette carence est fréquente chez les HDC et elle est responsable d’une mortalité précoce.
 Meilleure survie chez les patients traités par vitamine D à condition de respecter les doses physiologiques :
le risque de calcifications vasculaires si traitement par vitamine D à forte dose surtout en cas
d’hyperphosphorémie.
 Chez les patients dialysés, l’insuffisance et la carence en vitamine D, définies respectivement par un taux de
25(OH)D sérique entre 30 et 20 ng/ml et inférieur à 20 ng/ml, sont associées à l’hyperparathyroïdie, à
l’ostéomalacie avec fissures et à d’autres troubles de la minéralisation osseuse
 Chez des malades dialysés carencés en vitamine D, la supplémentation en 25(OH)D induit en six mois une
augmentation de la concentration sérique en 1,25(OH)2D chez près de la moitié des patients.
 L’hypercalcémie est le signe principal de la toxicité de la vitamine D. Elle est en rapport avec une
augmentation de l’absorption intestinale mais également avec un relargage osseux de calcium du fait d’une
potentielle stimulation de la résorption ostéoclastique.
 Cette toxicité de la vitamine D active est favorisée par des apports calciques, par une PTH trop basse, par un
défaut de 24- hydroxylation induisant un déficit de catabolisme du calcitriol et par une baisse de la VDBP
qui augmente la fraction libre de la 25(OH)D et de la 1,25(OH)2D.
 Les recommandations K/DOQI et la version préliminaire de Kidney Disease Improving Global Outcomes
(KDIGO) ne conseillent pas de rechercher et de corriger par de la vitamine D native une carence en
vitamine D au stade 5 de l’IRC, contrairement aux stades 3 et 4 (pour K/DOQI). Cependant, l’existence
d’une hydroxylation extra rénale de la 25(OH)D fait soulever l’hypothèse que l’utilisation de vitamine D
native est possible et utile, même dans l’IRC stade 5. A ce stade, les K/DOQI recommandent de traiter
l’hyperparathyroïdie avec des dérivés actifs de la vitamine D en utilisant des posologies croissantes en
fonction de la concentration sérique de PTH et à condition de maintenir une calce ´mie et une phosphatémie
dans les limites recommandées.

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X/ Proposition de schéma thérapeutique et de surveillance
Il est conseillé de réaliser une mesure de 25(OH)D sérique global (25[OH]D2+ D3) chez tous les patients dialysés.
Une seconde détermination sera effectuée après trois à quatre mois en cas de supplémentation afin d’ajuster les
doses et de vérifier l’observance. Une détermination annuelle est conseillée dans tous les cas, qui sera réalisée
plutôt à la fin de l’hiver.
La cible de concentration sérique de 25(OH) (D2+ D3) : 30 à 50 ng/ml (75—125 nmol/l).
Zone d’hypervitaminose : inférieure à 100 ng/ml (250 nmol/l).

A- Considérations générales
 La supplémentation en vitamine D n’est pas indiquée en cas d’hypercalcémie (> 2,5 mmol/l)
 La correction de la calcémie doit être entreprise avant d’introduire un dérivé de la vitamine D quel qu’il soit.
 L’observation d’une hypercalcémie liée à une ostéopathie adynamique doit conduire à une diminution des
apports en calcium (calcium du dialysat et médicamenteux) et des dérivés actifs de la vitamine D.
 Une hypercalcémie liée à une hyperparathyroïdie signe son caractère non freinable et justifie la prescription
de calcimimétiques.
 Contrairement aux dérivés actifs, lorsqu’ils sont utilisés à fortes doses ou en cas d’os adynamique, la
vitamine D native n’aggrave pas l’hyperphosphatémie des patients dialysés.
 Une hyperphosphatémie n’est donc pas une contre-indication à la supplémentation en vitamine D en cas
d’insuffisance, voire de carence en vitamine D.

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  Compte tenu de la variabilité des mesures biologiques, il ne faut pas tenir compte d’une seule valeur, mais
de la moyenne des dernières valeurs (trois derniers mois). Toute valeur qui pourrait faire changer la
thérapeutique devrait être vérifiée.

B- Schéma initial selon le degré de carence

1- Carence = 25(OH)D seérique < 20 ng/ml (< 50 nmol/l) :
 la supplémentation est indiquée quelle que soit la concentration sérique de PTH :
o cholécalciférol : un amp = 100 000 UI/mois, ou ;
o calcifédiol : trois gouttes (15 mg) par jour ou neuf gouttes (45 mg) trois fois par semaine en dialyse.

2- Insuffisance = 25(OH) D sérique entre 20 et 30 ng/ml (50 et 75 nmol/l) :

 Cholécalciférol : un amp à 100 000 UI/deux mois, ou ;
 calcifédiol : deux gouttes (10 mg par jour) ou quatre gouttes (20 mg)/séance de dialyse.

C- Surveillance biologique
 Tous les mois au minimum : mesure de la calce ´mie, de la phosphate ´mie (phosphatases alcalines totales
conseillés) ;
 Tous les mois pendant trois mois puis tous les trois mois : mesure de la PTH sérique.

D- Quand faut-il suspendre la supplémentation ?

 En cas d’hypercalcémie supérieure à 2,5 mmol/l
 Il faut vérifier les valeurs biologiques avant de modifier le traitement
 En cas d’ostéopathie adynamique suspectée, il faut arrêter les dérivés 1-alpha-hydroxylés avant toute chose.
Les sels de calcium et la teneur en calcium du dialysat doivent être reconsidérés ;
 En cas d’hyperparathyroïdie autonomisée, discuter de rajouter un calcimimétique ;
 Une concentration sérique de 25(OH)D inférieure à 80 ng/ml permet de vérifier l’absence de surdosage.

E- Schéma pour les dérivés actifs 1-alphahydroxylés : traitement de l’hyperparathyroïdie :

recommandations des K/DOQI.
 Les dérivés actifs de la vitamine D sont efficaces pour diminuer la synthèse de PTH et ralentir le
renouvellement osseux.
 Il n’y a pas d’évidence pour préférer un mode d’administration, que ce soit i.v. ou per os, quotidien ou
en bolus deux à trois fois par semaine.

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  Les K/DOQI ont pris le parti de préférer une administration en bolus qui serait, en théorie, plus
frénatrice sur a PTH (effet pic) et moins hypercalcémiante (effet vallée).
 La forme i.v. est parfois préférée pour s’assurer de l’observance thérapeutique.
 L’alfacalcidol peut être utilisé en première intention en l’absence d’insuffisance hépatique qui pourrait
perturber son hydroxylation en position 25. Dans ce cas, il faut utiliser de la 1,25(OH)2D. La posologie
doit être adaptée aux valeurs de PTH sérique et il est prudent de commencer par des doses faibles, en
augmentent progressivement selon l’efficacité et la tolérance (calcémie, phosphatémie) :
 vérifier auparavant par une mesure de la 25(OH)D se ´rique que la carence en vitamine D a e ´te ´
corrigée
 nous recommandons :
 l’alfacalcidol en bolus : 3 x 0,5 µg à 3 x 2 µg les jours de dialyse,
 la calcitriol en bolus per os : 3 x 0,25 µg à 3 x 1 µg les jours de dialyse ;
 le principe de la surveillance est identique a ` celui de la suplémentation ;
 les contre indications et les critères d’arrêt sont également identiques ;
 ces principes s’appliquent aussi en cas d’association avec les calcimimétiques.

Conclusions
 La carence en vitamine D est associée à de nombreuses pathologies. Sa correction est relativement facile et
bien codifiée chez les sujets à fonction rénale normale.
 Chez le patient insuffisant rénal chronique, surtout au stade terminal, cette correction n’est pas encore bien
codifiée du fait du manque d’études prospectives.
 La supplémentation en vitamine D native ou en 25(OH)D3 parait logique et bien tolérée chez les patients
dialysés si l’on utilise des doses raisonnables et au prix d’une surveillance régulière visant à éviter
l’apparition d’une toxicité, essentiellement une hypercalcémie et dans une moindre mesure une
hyperphosphatémie.
 L’utilisation de dérivés actifs 1-alpha-hydroxylés est mieux codifiée dans le cadre du traitement de
l’hyperparathyroïdie.
 Les bénéfices potentiels des traitements par la vitamine D sont importants et en attendant les résultats des
études interventionnelles nous proposons dans cet article un schéma thérapeutique simple qui devra être
évalué et validé par l’expérience de chacun.

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