UNIVERSITE MOHAMMED V

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE

-RABAT-

ANNEE : 2016 THESE N° : 15/16 CSVS

CENTRE D’ETUDES DOCTORALES DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE

THESE DE DOCTORAT
Spécialité : Biologie médicale, pathologie humaine et expérimentale et environnement

Présentée par : Mme Meriem SLAOUI

Née le 31 Mai 1987 à Fès

Survie Sans Progression du cancer du sein chez une

population de femmes marocaines : étude
comparative épidémiologique, clinicopathologique
et virale de 716 cas

Thèse soutenue publiquement le : 10 Février 2017 devant le Jury :

Pr Rachid Bezzad Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat Président

Pr Sanae Guissi Faculté des sciences et Techniques de Fès
Pr Driss Moussaoui Rahali Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat Rapporteurs
Pr Mohammed Berraho Faculté de Médecine et de Pharmacie de Fès
Dr Mohammed El Mzibri CNESTEN, Rabat
Examinateurs
Pr Rachid Razine Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat
Pr Mariam Amrani Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat Directrice de thèse

1
2
 Dédicaces
À mes parents,
Aucune dédicace ne pourrait être assez éloquente pour exprimer mon amour et ma
gratitude pour tous les sacrifices que vous n’avez jamais cessé de me donner. Ce travail
est le fruit des efforts que vous avez consentis pour mon éducation et ma formation. Je
vous dois ce que je suis aujourd’hui et ce que je serai demain et je ferai toujours de mon
mieux pour rester votre fierté et ne jamais vous décevoir.

Vous résumez si bien le mot parents qu’il serait superflu d’y ajouter quelque chose…
Puisse le tout puissant vous donner santé, bonheur et longue vie afin que je puisse vous
combler à mon tour. Ainsi, en ce jour glorieux, pour moi ainsi que pour vous, recevez ce
travail en signe de ma vive reconnaissance, de ma profonde estime et de mon pur amour.

À mon mari Sidi Mohammed,

Merci pour ton amour, ton soutien et tes encouragements tout au long de ces années.
J’implore DIEU le tout puissant de nous accorder une longue vie pleine de bonheur et de
santé aux côtés de nos bébés d’amour.

À mes enfants Mohammed El Ghali et Yahya,

Autant de phrases aussi expressives soient-elles ne sauraient montrer le degré d’amour
et d’affection que j’éprouve pour vous. Vous êtes ma force et ma faiblesse, mon amour et
mon chagrin, ma fierté et ma réussite. Si aujourd’hui je suis arrivée à ce stade, c’est pour
que vous soyez fière de votre petite maman. Je vous souhaite tout le bonheur du monde
mes bébés.

À mon frère Abdelhadi, sa femme Dounia et ma nièce

adorée Dina,
En témoignage de mon affection fraternelle, de ma profonde tendresse et reconnaissance ;
Abdelhadi mon frère et Dounia ma sœur : je vous dédie ce modeste travail. Puisse
l’amour et la fraternité nous unissent à jamais.

À ma belle-famille,
En témoignage de l’attachement et de l’affection que je porte pour vous. J’espère que vous
trouvez dans la dédicace de ce travail, le témoignage de mes sentiments sincères et de
mes vœux de santé et de bonheur.

3
À mon oncle et tantes maternels,
Mohammed, Najia, Farida, Naima, Nezha et Nabila. Malgré la distance, vous êtes
toujours dans mon cœur. Je vous remercie pour votre soutien sans égal et votre affection
si sincère. Je vous adore.

À mon oncle et tantes paternels,

Hassan, Latifa, Rabia, Fatiha et Khalissa. En témoignage de l’attachement, de l’amour et
de l’affection que je porte pour vous, je vous dédie ce travail.

À mes cousins et cousines ainsi que tous les membres

de ma famille sans aucune exception.

À mes amis,
Abha & Abdelilah, Nabila et Dina : mes amis d’enfance, vous partagerez toujours une
partie de ma vie et de mon cœur. Que Dieu vous procure tout le bonheur que vous
méritez.
Imane, Zineb, Bouchra, Rhizlane, Najoua et Zineb : en souvenir de notre sincère et
profonde amitié et des moments agréables que nous avons passés ensemble.

À la mémoire de mon oncle maternel Hassan,

À la mémoire de mon oncle paternel Mohammed,
Qui ont été toujours dans mon esprit et dans mon cœur….. Qui je pleure toujours leur
disparition…. Je n’oublierai jamais l’amour que vous m’aviez donné. Je sais combien
vous auriez été fier de moi aujourd’hui…. Je vous aimerai toujours…. Et je vous dédie
spécialement cette réussite. Que Dieu, le miséricordieux, vous accueille dans son éternel
paradis.

À la mémoire de mes grands-parents paternels,

À la mémoire de mes grands-parents maternels,
Le destin ne nous a pas laissé le temps pour jouir ce bonheur ensemble et de vous
exprimer tout mon respect.
Puisse Dieu tout puissant, assurer le repos de votre âme par sa sainte miséricorde.

4
À tous ceux que ma réussite leur tient à cœur.

À tous ceux ou celles qui me sont chers et que j’ai

omis involontairement de citer.

À Tous Mes enseignants tout au long de mes études.

À tous ceux qui ont participé de près ou de loin à la

réalisation de ce travail.

Et enfin, j’ai une pensée particulière envers toutes les

femmes qui se battent chaque jour contre le cancer du
sein.

5
Remerciments
En tout premier lieu, je remercie Allah, tout puissant, de m’avoir donné l’audace pour
dépasser toutes les difficultés et d’avoir eu la bonté de m’entourer de personnes
formidables qui ont, chacune à leur façon, et ce, à différentes étapes de mon
cheminement, contribué, d’une manière ou d’une autre, à la réalisation de cette thèse de
doctorat.
Je remercie très chaleureusement ma directrice de thèse, madame la professeure
AMRANI Mariam, qui a accepté de me prendre en tant que doctorante au sein de son
équipe de recherche ONCOGYMA. Je lui suis également reconnaissante de m’avoir
assuré un encadrement rigoureux tout au long de ces années, tout en me donnant
toutefois la possibilité de trouver par moi-même mon cheminement personnel. Madame
Amrani a su diriger mes travaux avec beaucoup de disponibilité, de tact et d'intérêt. Elle
m’a toujours accordé généreusement le temps nécessaire pour partager avec moi ses idées
et sa grande expérience. J'ai particulièrement apprécié sa très grande ouverture face à ma
condition de mère étudiante et la confiance qu’elle a su garder en ma capacité à rendre ce
projet à terme. Qu’elle trouve ici l’expression de ma profonde gratitude et ma grande
admiration.
Mes remerciements vont à monsieur le professeur BEZZAD Rachid de m’avoir donné
l’honneur de présider le jury de ma thèse. Je lui suis très reconnaissante pour l’intérêt
qu’il a porté à ce travail et je n’oublierai jamais son accueil chaleureux lors de notre
première entrevue. Veuillez accepter, cher maitre, l’assurance de mon estime et mon
profond respect.
Il m’est agréable d’adresser mes remerciements à madame le professeure GUISSI Sanae,
d’avoir accepté de juger ce travail. Je ne trouve pas de mots pour exprimer mon
admiration envers ma chère professeure Guissi. Elle a été et elle restera mon professeure
idole qui m’a tant passionnée par la biologie moléculaire. Je la remercie pour le temps
consacré à la lecture de cette thèse, et pour les suggestions et les remarques judicieuses
qu’elle m’a indiquées. Qu’elle trouve en ces quelques lignes l’assurance de mon respect
profond et de ma sincère gratitude.
Je suis grée à monsieur le professeur MOUSSAOUI RAHALI Driss d’avoir accepté de
siéger parmi les membres de jury en qualité de rapporteur qui, malgré ses multiples

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obligations, a accepté de juger ce travail. Je lui suis profondément reconnaissante pour
ses remarques judicieuses qui ont permis de l’affiner. Veuillez agréer l’expression de mes
sincères respects et remerciements.
Mes prochains remerciements s’adressent à monsieur le professeur BERRAHO
Mohammed qui a accepté d’être rapporteur de cette thèse et qui a fait le déplacement
pour assister à la soutenance. J’ai eu le privilège de profiter de ses remarques pertinentes
qui m’ont été très précieuses. Veuillez accepter mes remerciements et mon admiration
pour vos compétences et votre amabilité infinies.
Je tiens à remercier chaleureusement le docteur EL MZIBRI Mohammed, et son équipe,
de m’avoir accueilli dans son laboratoire et de m’avoir permis de réaliser mon travail de
paillasse dans les meilleures conditions possibles. Il a consacré beaucoup de temps et
d’énergie pour l’avancement de la thèse et a guidé le déroulement de ce travail pas à pas
sans jamais se désister. Les discussions passionnantes qu’il a engendrées ont permis
d’élargir la réflexion sur de nouvelles voies de recherche, assurant ainsi la continuité du
projet. Qu’il voie dans ce document ma façon de lui témoigner ma reconnaissance et ma
profonde admiration pour ses qualités humaines.
Je souhaite remercier vivement monsieur le professeur RAZINE Rachid pour l’intérêt
qu’il a bien voulu accorder à tous mes travaux et pour avoir répondu favorablement à
mes demandes de consultations répétées. Ce fut pour moi un très grand honneur de
collaborer avec un éminent spécialiste de bio-statistiques et de recherche clinique.
Veuillez croire en ma sincère reconnaissance pour votre gentillesse, votre compétence et
votre disponibilité.
Je n’oublierais pas de remercier vivement la fondation l’Oréal-UNESCO pour m’avoir
accordé, en 2014, une bourse prestigieuse dans le cadre du programme « For Women In
Science-FWIS ». Cette bourse m’a permis d’aller vers l’avant dans mes travaux de
recherche et de gagner beaucoup de confiance en moi-même. Merci pour vos
encouragements envers les femmes scientifiques talentueuses.
Enfin, merci à tous ceux qui ont participé de près ou de loin à la réalisation de ce travail
et que j’ai omis involontairement de citer.

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Table des matières
Liste des annexes........................................................................................................................................ 10
Liste des tableaux ....................................................................................................................................... 11
Liste des figures .......................................................................................................................................... 13
Liste des abréviations ................................................................................................................................. 17
Introduction générale................................................................................................................................. 21
1- Contexte ......................................................................................................................................... 21
2- Justificatif du travail et structure de la thèse ................................................................................. 22
3- Objectifs et hypothèses : ................................................................................................................ 22
Revue bibliographique ............................................................................................................................... 25
I- La glande mammaire .......................................................................................................................... 25
1- Situation ......................................................................................................................................... 25
2- Rappels anatomiques ..................................................................................................................... 25
3- Rappels histologiques ..................................................................................................................... 27
4- Evolution du tissu mammaire......................................................................................................... 28
II- Cancer du sein .................................................................................................................................... 29
1- Historique du mot « Cancer » ........................................................................................................ 29
2- Cancer du sein à travers l’histoire .................................................................................................. 29
3- Epidémiologie : incidence et mortalité .......................................................................................... 31
a- A travers le monde ..................................................................................................................... 31
b- Au Maroc .................................................................................................................................... 33
c- Cas particulier du cancer du sein chez la femme jeune ............................................................. 34
4- Facteurs de risque .......................................................................................................................... 35
a- L’Age ........................................................................................................................................... 35
b- Le sexe ........................................................................................................................................ 35
c- Facteurs hormonaux et reproductifs.......................................................................................... 36
d- Facteurs génétiques et antécédents familiaux .......................................................................... 39
5- Facteurs pronostiques et prédictifs du cancer du sein .................................................................. 43
6- Carcinogenèse mammaire .............................................................................................................. 46
III- Classification des tumeurs mammaires.......................................................................................... 48
1- Classification histologique des tumeurs mammaires ..................................................................... 48
2- Classification moléculaire du cancer du sein ................................................................................. 50
3- Cancer du sein inflammatoire ........................................................................................................ 52
IV- La prise en charge thérapeutique du cancer du sein ..................................................................... 53
1- La chirurgie mammaire................................................................................................................... 53
2- La chirurgie du creux axillaire ......................................................................................................... 54

8
 3- La radiothérapie ............................................................................................................................. 55
4- Les traitements médicamenteux .................................................................................................... 58
5- Indications des traitements médicamenteux................................................................................. 62
V- Retentissement psychologique du cancer du sein chez la femme jeune .......................................... 68
VI- Prévention et dépistage du cancer du sein .................................................................................... 69
VII- Le virus MMTV et cancer du sein ................................................................................................... 71
1- Découverte et historique du virus MMTV ...................................................................................... 71
2- Caractéristiques du virus MMTV .................................................................................................... 72
3- Réplication du virus MMTV ............................................................................................................ 76
4- Voies de transmission du virus MMTV ........................................................................................... 77
5- Mécanismes d’oncogenèse par le virus MMTV.............................................................................. 78
6- MMTV et cancer du sein chez la femme ........................................................................................ 80
Etude 1 : Etude comparative des données épidémiologiques, clinico-pathologiques et des facteurs de
risque et de survie chez la femme jeune comparativement à la femme âgée ........................................ 83
I- Introduction ........................................................................................................................................ 83
II- Patientes et méthode ......................................................................................................................... 84
III- Résultats ......................................................................................................................................... 90
IV- Discussion ..................................................................................................................................... 135
V- Conclusion ........................................................................................................................................ 156
Etude 2 : MMTV-like et cancer du sein dans une population marocaine .............................................. 161
I- Introduction ...................................................................................................................................... 161
II- Matériel et méthode ........................................................................................................................ 162
III- Résultats ....................................................................................................................................... 178
IV- Discussion ..................................................................................................................................... 189
V- Conclusion ........................................................................................................................................ 193
Conclusion générale ................................................................................................................................. 195
Perspectives.............................................................................................................................................. 197
Références bibliographiques .................................................................................................................... 199
Liste des annexes...................................................................................................................................... 216
Articles et travaux scientifiques ............................................................................................................... 228
Résumé ..................................................................................................................................................... 274
Abstract .................................................................................................................................................... 275
‫ ملخص‬................................................................................................................................................. 276

9
Liste des annexes

Annexe I : La densité mammaire le lexique BI-RADS de l’American College of Radiology

(ACR)

Annexe II : Classification BI-RADS de l’ACR des anomalies mammographiques

Annexe III : Classification histologique des tumeurs du sein selon l’OMS 2012

Annexe IV : Protocole de préparation du tampon de lyse et de solution de lyse.

Annexe V : Préparation des solutions nécessaires à l’électrophorèse

10
Liste des tableaux

Tableau I : Ensemble des scores suggérant une indication d’une consultation d’oncogénétique

Tableau II : Classification histopathologique pTNM du cancer du sein selon AJCC, 7ème

édition, 2009

Tableau III : Grades histopronostiques SBR modifiés par Ellis et Elston

Tableau IV : Classification moléculaire du cancer du sein

Tableau V : Répartition des patientes du Groupe 1 selon les tranches d’âge

Tableau VI : Répartition des patientes du Groupe 2 selon les tranches d’âge
Tableau VII : Répartition des patientes selon l’histoire familiale du CS
Tableau VIII : Répartition des patientes selon les signes inflammatoires
Tableau IX : Répartition des patientes selon la rétraction du mamelon
Tableau X : Répartition des patientes selon la mastodynie
Tableau XI : Répartition des patientes selon la mobilité de la masse tumorale
Tableau XII : Répartition des patientes selon la consistance de la tumeur
Tableau XIII : Répartition des patientes selon l’écoulement mamelonnaire
Tableau XIVa : Répartition des patientes selon la topographie de la tumeur
Tableau XIVb : Répartition des patientes selon la topographie de la tumeur
Tableau XV : Répartition des patientes selon la taille de la tumeur à la mammographie
Tableau XVI: Répartition des patientes selon le résultat du bilan d’extension
Tableau XVII : Répartition des patientes selon le type de la chirurgie axillaire
Tableau XVIII: Tableau comparatif du résultat du type histologique lu sur la biopsie et la
pièce opératoire
Tableau XIX: Tableau comparatif du résultat du grade SBR lu sur la biopsie et la pièce
opératoire
Tableau XX : Comparaison de la taille tumorale mesurée sur la mammographie et à l’examen
anatomo-pathologique
Tableau XXI : Résultats de l’étude immuno-histochimique chez les deux groupes
Tableau XXII : Répartition des patientes selon le type des traitements reçus
Tableau XXIII : répartition des patientes selon le type de rechute
Tableau XXIV : Survie des patientes selon le nombre des mois
Tableau XXV : Analyse univariée et multivariée de COX de la survie sans progression
Tableau XXVI : Fréquence du cancer du sein chez la femme jeune à travers le monde

11
Tableau XXVII : Comparaison de la classification moléculaire selon les séries
Tableau XXVIII : Amorces utilisées pour l’amplification d’une séquence du gène de la β-
globine
Tableau XXIX : Volumes et concentrations du mélange réactionnel de la PCR β-globine
Tableau XXX : Amorces utilisées pour l’amplification d’une séquence du gène env
Tableau XXXI : Volumes et concentrations du mélange réactionnel de la PCR MMTV
Tableau XXXII : Composition du mélange réactionnel pour une réaction de séquence
Tableau XXXIIIa : Caractéristiques épidémiologiques et cliniques des patientes
Tableau XXXIIIb : Caractéristiques pathologiques et immuno-histochimiques des patientes
Tableau XXXIVa: Corrélation des données épidémiologiques et cliniques avec le résultat
MMTV-like
Tableau XXXIVb : Corrélation des données anatomo-pathologiques et immuno-
histochimiques avec le résultat MMTV-like

12
Liste des figures

Figure1 : Structure de la glande mammaire : Représentation schématique d’une coupe sagittale

du sein et de la paroi thoracique antérieure

Figure 2 : Structure d’un lobe mammaire

Figure 3 : Histologie de la glande mammaire normale

Figure 4 : Représentations schématiques du développement de la glande mammaire sous

l’influence de différentes hormones

Figure 5 : Estimation de l’incidence du cancer du sein dans le monde, 2012

Figure 6 : Estimation de la mortalité au cancer du sein dans le monde, 2012
Figure 7 : Principales localisations des cancers chez la femme selon le RCRC, 2012
Figure 8 : Principales localisations des cancers chez la femme selon le RECRAB, 2012
Figure 9 : Illustration des deux modèles de Hanahan résumant les voies de cancérisation
Figure 10 : les étapes de progression d’une cellule normale à un carcinome invasif
métastatique
Figure 11 : Arbre décisionnel de la technique de chirurgie axillaire
Figure 12 : Indication de la radiothérapie selon le type de chirurgie
Figure 13 : Mécanismes d’oncogenèse et thérapies ciblées
Figure 14 : Arbre décisionnel de prise en charge du cancer du sein inflammatoire
Figure 15 : Arbre décisionnel du traitement adjuvant des tumeurs RE+ et/ou RP+
Figure 16 : Arbre décisionnel du traitement adjuvant des tumeurs RE- et RP-
Figure 17 : Cadre conceptuel du PNPCC

Figure 18 : Classification du virus MMTV

Figure 19 : A : Coupe schématique d’une particule rétrovirale[1]; B : Morphologie d’une

particule rétrovirale ; C : particules de MMTV vues au microscope électronique
Figure 20 : Organisation du génome du MMTV
Figure 21 : Schéma de la réplication des rétrovirus
Figure 22 : Mode de transmission exogène du virus MMTV chez la souris
Figure 23 : Flow-chart du recrutement des patientes

Figure 24 : Algorithme chronologique du recueil des données

Figure 25 : Répartition des cas de cancer du sein selon les deux groupes

13
Figure 26 : Répartition des patientes des deux groupes par tranches d’âge
Figure 27 : Comparaison de l’âge à la ménarche dans les 2 groupes de patientes
Figure 28 : Répartition des patientes selon le statut de parité
Figure 29 : Répartition des patientes selon le nombre de grossesse
Figure 30 : Répartition des patientes selon l’utilisation des contraceptifs oraux
Figure 31 : Répartition des patientes en fonction de la corpulence
Figure 32 : Répartition des patientes du G1 et G2 selon le délai de consultation
Figure 33 : Répartition des patientes selon la classification ACR
Figure 34 : Répartition des patientes selon le type histologique retrouvé sur la biopsie
Figure 35 : Répartition des patientes selon le grade SBR retrouvé sur la biopsie
Figure 36 : Répartition des patientes selon le « T » de la classification TNM clinique
Figure 37 : Répartition des patientes selon le « N » de la classification TNM clinique
Figure 38 : Répartition des patientes selon le « M » de la classification TNM
Figure 39 : Répartition des patientes selon le siège des métastases
Figure 40 : Répartition des patientes selon le type de la chirurgie mammaire
Figure 41 : Répartition des patientes selon le type histologique lu sur la pièce opératoire
Figure 42 : Répartition des patientes selon le grade SBR lu sur la pièce opératoire
Figure 43 : Répartition des patientes selon le « N » de la classification pTNM
Figure 44 : Répartition des patientes selon le stade UICC
Figure 45 : Répartition des patientes selon les sous types moléculaires
Figure 46 : Diagramme Kaplan-Meier de survie sans progression chez les patientes des deux
groupes
Figure 47 : Diagrammes de Survie sans progression selon la parité
Figure 48 : Diagrammes de Survie sans progression selon la prise ou non des contraceptifs
oraux
Figure 49 : Diagrammes de Survie sans progression selon le sein concerné par la tumeur
Figure 50 : Diagrammes de Survie sans progression selon le cancer inflammatoire du sein
Figure 51 : Diagrammes de Survie sans progression selon le Grade SBR
Figure 52 : Diagrammes de Survie sans progression selon la taille tumorale
Figure 53 : Diagrammes de Survie sans progression selon l’atteinte ganglionnaire
Figure 54 : Diagrammes de Survie sans progression selon la présence ou pas des emboles
vasculaires
Figure 55 : Diagrammes de Survie sans progression selon le stade
Figure 56 : Diagrammes de Survie sans progression selon le statut RE

14
Figure 57 : Diagrammes de Survie sans progression selon le statut RP
Figure 58 : Diagrammes de survie sans progression selon le statut HER2
Figure 59 : Diagrammes de Survie sans progression selon le type moléculaire « Triple
Négatif »
Figure 60 : Diagrammes de Survie sans progression selon le type de chirurgie (Mastectomie ou
Tumorectomie)
Figure 61 : Diagrammes de Survie sans progression selon l’administration de la chimiothérapie
Figure 62 : Diagrammes de Survie sans progression selon l’administration de l’Herceptine®
Figure 63 : Diagrammes de Survie sans progression selon l’utilisation de la radiothérapie
Figure 64 : Diagrammes de Survie sans progression selon l’utilisation de l’hormonothérapie
Figure 65 : Boite à moustache représentant les paramètres qui influencent la survie sans
progression chez les deux groupes
Figure 66 : Comparaison du grade SBR chez la femme jeune selon les séries
Figure 67 : Comparaison de la taille tumorale selon les séries des femmes jeunes
Figure 68 : Comparaison du nombre de ganglions envahis dans les séries des femmes jeunes
Figure 69 : Comparaison du type de chirurgie selon les séries
Figure 70 : Comparaison du type de chimiothérapie administré selon les séries
Figure 71 : Principales étapes de l’extraction d’ADN par Phénol-Chloroforme
Figure 72 : Photo du Nanodrop 8000® ainsi que du logiciel de lecture des DO
Figure 73 : Valeur assignée au ratio 260/280 pour qualification de l’ADN
Figure 74 : Principales étapes du séquençage d’ADN
Figure 75 : Schéma de la méthode de purification du produit de PCR avec l’ExoSaP-IT®
Figure 76 : Structure du dATP et ddATP montrant la différence de l’extremité 3’
Figure 77 : Principe du séquençage selon la méthode de Sanger
Figure 78 : Schéma montrant les différentes étapes de la réaction de séquence
Figure 79 : Electrophérogramme montrant le résultat du séquençage
Figure 80 : Exemple de résultats de dosage de 8 extraits d’ADN au Nanodrop
Figure 81 : Electrophorèse sur gel d’agarose à 2% de produits d’amplification d’un fragment
du gène ß-globine par PCR
Figure 82 : Répartition des cas positifs et négatifs dans le tissu normal et le tissu tumoral
Figure 83 : Electrophorèse sur gel d’agarose 2% des produits d’amplification du gène env
Figure 84 : Alignements nucléotidiques des séquences env du virus MMTV-like obtenus à
partir des cas de cancer du sein avec les séquences références MMTV et HMTV

15
 publiés dans la base de données GenBank (numéros d’accès AF243039 et
AY152721, respectivement)
Figure 85 : Arbre phylogénétique basé sur le résultat d’alignements des séquences env
retrouvées dans les différents échantillons
Figure 86 : Survie sans progression selon le résultat MMTV-like

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Liste des abréviations

ACR: American College of Radiology

ADN: Acide desoxyribonucléique
AICR: American Institute for Cancer Research
AJCC: American Joint Committee on Cancer
ARN: Acide ribonucléique
ASR: Age Standardised Rate
ATP : Adénosine Tri-Phosphate
BAF : Biopsie à l’aiguille fine
BDT: BigDye® Terminator
BI-RADS: Breast Imaging-Reporting and Data System
BLAST: Basic Local Alignment Search Tool
BRCA1/2 : BReast CAncer 1/2
CA : Capside
CA : Curage Axillaire
CA15-3 : Cancer Antigen 15-3
CCD : Charge Couple Device
CCIS : Carcinome canalaire in situ
CDK : Inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines
CI : Confidence Interval
CK : Cytokératine
CLIS : Carcinome lobulaire in situ
CMT : Chimiothérapie
CO : Contraception orale
CS : Cancer du sein
CSI : Cancer du sein inflammatoire
ddNTP : Didésoxyribonucléotide
dNTP : Désoxyribonucléotide
D.O : Densité optique
EBV: Epsten Barr Virus
EFS: Event Free Survival
EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor
ER: Récepteur à l’œstrogène

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FISH/CISH: Fluorescence in situ hybridization/Chromogenic in situ hybridization
FJ : Femme jeune
G1 : Group 1
G2: Group 2
GS: Ganglion sentinelle
HER2: Human Epidermal Growth Factor Receptor-2
HFCS : Histoire familiale du cancer du sein
HHMMTV: Human Homologue of the Mouse Mammary Tumor Virus
HHV8: Human Papillomavirus-8
HIV: Human Immunodeficiency Virus
HMTV: Human Mammalian Tumor Virus
HPV: Human Papillomavirus
HR : Hazard Ratio
HT : Hormonothérapie
HVB : Hépatite Virale B
HVC: Hépatite Virale C
IGF: Insulin Growth Factor
IHC : Immunohistochimie
IMC : Indice de masse corporelle
IN : Intégrase
INO : Institut National d’Oncologie
ITAM: Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif
LTR: Long Terminal Repeat
MA: Matrice
MCF-7: Michigan Cancer Foundation - 7
MMTV: Mouse Mammalian Tumor Virus
mTOR: Mammalian Target Of Rapamycin
MWS: Million Women Study
NC: Nucléocapside
NCBI: National Center for Biotechnology Information
NCCN: National Comprehensive Cancer Network
NGFR: Nerve Growth Factor Receptor
NK: Natural Killer
NSABP-P1: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project-Protocol 1

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OMS : Organisation mondiale de la santé
P53 : Protéine 53
PARP : Poly ADP Ribose Polymérase
pb : paires de bases
PCR : Polymerase Chain Reaction
PEV : Poussée évolutive
pH : potentiel hydrogène
PI3K : Phosphoinositide 3-kinase
PNPCC : Programme National de Prévention et de Contrôle du Cancer
PR: Progesterone Receptor
PTEN: Phosphatase and tensin homolog
RAMED : Régime d’assistance médicale
RCRC : Registre des cancers de la région du grand Casablanca
RECRAB : Registre des cancers de Rabat
RNP : Ribonucléoprotéine
RR : Risk Ratio
RT : Radiothérapie
RT : Reverse Transcriptase
SAP: Shrimp Alcaline Phosphatase
SBR: Scarff Bloom Richardson
SSP : Survie Sans Progression
SU : Surface
SV40 : Simian Virus 40
TM : Transmembranaire
TN : Triple négatif
TNBC: Triple negatif breast cancer
UICC: Union internationale contre le cancer
USA: United States of America
UTDL: unité terminale ducto-lobulaire
VEGFR: vascular endothelial growth factor receptor
WCRF: World Cancer Research Fund

19
Introduction
générale

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Introduction générale
1- Contexte
Le cancer du sein est le premier cancer chez la femme à la fois dans les pays développés et dans
les pays en voie de développement avec une estimation de 1,67 millions de nouveaux cas
diagnostiqués en 2012 et 522.000 de décès par an [2].
Au Maroc son incidence ne cesse d’augmenter le rendant actuellement le cancer le plus fréquent
chez la femme. Il est responsable de 36,4 nouveaux cas / 100 000 habitants par an selon le registre
des cancers de la région du grand Casablanca et 43,4 nouveaux cas / 100 000 habitants selon le
registre des cancers de Rabat [3, 4].
Environ une femme sur dix est concernée par le cancer du sein ce qui constitue un chiffre
préoccupant qui augmente avec l’âge sans pour autant épargner la jeune population [2].
Sa survenue constitue un événement dramatique dans la vie d’une femme, il est encore mal vécu
et difficile à accepter lorsqu’il s’agit d’une femme jeune. Selon la majorité des auteurs, le cancer
du sein de la femme jeune a des caractéristiques épidémiologiques, diagnostiques et également
pronostiques propres, allant jusqu'à considérer la jeunesse comme un facteur pronostic péjoratif.
En effet, le cancer du sein chez une femme jeune est toujours inattendu, et donc diagnostiqué
tardivement. De plus, il est difficilement diagnostiqué par la mammographie vu la densité accrue
des seins à cet âge.
Le cancer du sein est une maladie multifactorielle. On connaît un certain nombre de facteurs de
risque du cancer du sein même s’il existe encore aujourd’hui des incertitudes quant à
l’implication et au poids de plusieurs de ces facteurs. On distingue des facteurs de risque externes,
liés à l’environnement et aux modes et conditions de vie et des facteurs de risque internes
constitutifs des individus (prédisposition génétique, obésité, vie génitale…). Mais, aucun facteur
n’a pu être impliqué directement dans l’étiopathogénie de ce cancer, à l'exception de la
transmission héréditaire de certains gènes de prédisposition, en particulier les gènes BRCA1 et
2, impliqués dans 5-10% des cas de cancer du sein.
Néanmoins, certains facteurs étiologiques sont de plus en plus soupçonnés de contribuer au
développement du cancer du sein, il s’agit des virus qui restent à l’heure actuelle les pathogènes
associés aux cancers les plus étudiés.
Depuis de nombreuses années, une hypothèse supposant qu’un rétrovirus homologue au virus
MMTV, agent causal du cancer du sein chez la souris, et appelé MMTV-like pourrait être
impliqué dans l’étiologie du cancer du sein chez l’Homme. Cette hypothèse fascinante a fait
l’objet de plusieurs travaux scientifiques, mais n'a jamais pu être démontrée de manière
convaincante. En utilisant l’approche de la biologie moléculaire, des séquences du gène env du

21
virus MMTV-like ont été détectés dans 30-40% des cas de cancer du sein chez des femmes dans
diverses populations [5].

2- Justificatif du travail et structure de la thèse

Notre travail s’est planifié à la base des études marocaines publiées concernant le cancer du sein
chez la femme jeune, où la fréquence la plus élevée dans le monde a été enregistrée à Casablanca
dans l’étude de Boufettal et ses collaborateurs [6]. Notre but est d’analyser non seulement les
caractéristiques épidémiologiques, cliniques, thérapeutiques et pronostiques mais également les
facteurs de risque chez ces jeunes patientes comparées aux patientes âgées. Nous souhaitions
également comparer la survie chez ces deux groupes de patientes pour pouvoir dégager les
facteurs qui l’influencent et proposer des recommandations pour une meilleure prise en charge.
En second lieu et en l’absence de toute donnée marocaine sur le profil viral des patientes atteintes
d’un cancer du sein, nous avons envisagé de détecter la présence de séquences virales appartenant
à l’oncovirus MMTV-like et dégager les premiers chiffres marocains concernant cette étiologie
probable.
Ce travail de thèse sera fractionné en deux grandes parties :
 La première partie concerne l’analyse des différentes caractéristiques épidémiologiques,
cliniques, thérapeutiques et pronostiques du cancer du sein chez la femme jeune âgée de
40 ans et moins comparée à la femme âgée de plus de 40 ans à travers une étude de cohorte
rétrospective de 716 patientes suivies pendant 5 ans à l’institut national d’oncologie de
Rabat. Cette partie s’intitule «Etude des données épidémiologiques, clinico-
pathologiques et des facteurs de risque et de survie chez la femme jeune
comparativement à la femme âgée ».
 La deuxième partie s’intéresse à la détection des séquences env du virus MMTV-like dans
60 échantillons de tissus tumoraux et tissus normaux provenant de 42 patientes atteintes
de cancer du sein. Elle s’intitule « MMTV-like et cancer du sein dans une population
marocaine».

3- Objectifs et hypothèses :
Les objectifs de notre travail sont :
 Analyser les données épidémiologiques, clinicopathologiques et les facteurs de risque et
de survie chez la femme jeune comparativement à la femme âgée.

22
  Rechercher les séquences env du virus MMTV-Like dans un échantillon de population
marocaine atteinte d’un cancer du sein.
Ce travail nous permettra de répondre aux questions suivantes
 Est-ce que le cancer du sein chez la femme jeune est fréquent au Maroc ?
 Est-ce qu’il est plus agressif que chez la femme âgée ?
 Est-il corrélé à un ou plusieurs facteurs de risque ?
 Est-ce que la survie sans progression est comparable chez les deux groupes ?
 Est-ce que les séquences virales du virus MMTV-like sont présentes dans les échantillons
du CS des patientes marocaines ?
 Est-ce que la présence des séquences virales est corrélée à un ou plusieurs paramètres
clinicopathologiques ?
 Est-ce que la survie sans progression est influencée par la présence ou l’absence des
séquences virales dans le tissu tumoral ?

23
 Revue
bibliographique

24
Revue bibliographique

I- La glande mammaire
1- Situation
Les glandes mammaires sont les structures superficielles les plus saillantes de la paroi thoracique
antérieure. Elles sont situées dans le tissu sous-cutané qui recouvre les muscles pectoraux. Le
sein s’étend :
 Transversalement depuis le bord latéral du sternum jusqu’à la ligne médio-axillaire.
 Verticalement de la 2ème à la 6ème côte [7].

2- Rappels anatomiques
Le sein est un organe constitué principalement d’un tissu graisseux qui repose sur les muscles
pectoraux à l’aide de ligaments appelés ligament de Cooper. Chez la femme, sa principale
fonction est la lactation alors que chez l’homme, les seins demeurent immatures et n’auraient
aucun rôle.
La glande mammaire humaine est une structure formée d’unités lobulaires ou lobes, de l’ordre
de quinze à vingt par sein. Chaque lobe est constitué d’une vingtaine à une quarantaine de lobules
et se draine dans un canal galactophore de premier ordre qui s’ouvre au niveau du mamelon.
Chaque lobule est lui-même constitué de canaux intralobulaires (canal galactophore de second
ordre) et d’acini (10 à 100 par lobule). Les acinis constituent la partie sécrétrice de la glande,
formant des cavités arrondies qui se drainent par un canal intralobulaire vers les canaux de second
ordre. L’ensemble de ces éléments glandulaires est noyé dans le tissu adipeux pour former le
sein, qui n’a donc pas, au sens anatomique du terme, de délimitation nette par rapport au tissu
sous cutané environnant (Figure 1 et 2) [8].
La peau qui entoure le mamelon, l’aréole, est pigmentée et contient des glandes sébacées (glandes
de Morgani) qui s’hypertrophient à la grossesse et prennent alors le nom de tubercule de
Montgomery. Les sécrétions de ces glandes participent à la protection du mamelon et de l’aréole
lors de l’allaitement.
Chaque canal terminal forme avec le lobule associé une unité terminale ducto-lobulaire (UTDL).
Ces unités sont très sensibles aux variations hormonales et il est admis que la plupart des lésions
mammaires mastosiques et carcinomateuses se développent à partir de l’UTDL. Les lobules sont
séparés les uns des autres par du tissu conjonctif inter-lobulaire moyennement dense, tandis que
le tissu conjonctif intra-lobulaire entourant les canaux à l’intérieur de chaque lobule est moins
fibreux et plus vascularisé [9].
Pour faciliter la localisation anatomique, la surface du sein est subdivisée en quatre quadrants :

25
  supéro-externe,
 supéro-interne,
 inféro-externe et
 inféro-interne.

Figure1 : Structure de la glande mammaire : Représentation schématique d’une coupe

sagittale du sein et de la paroi thoracique antérieure [10]

Figure 2 : Structure d’un lobe mammaire [11]

26
 3- Rappels histologiques
Chaque lobe mammaire contient un système de canaux ramifiés qui pénètrent en profondeur dans
le tissu de soutien.
Chaque canal est bordé par un épithélium cubique ou cylindrique, avec une couche superficielle
continue de cellules épithéliales, sécrétrices de lait, au noyau ovale et une couche profonde
discontinue de cellules myoépithéliales, fusiformes contractiles, au cytoplasme clair.
Chaque canal est entouré par un tissu de soutien lâche contenant un riche réseau capillaire.
L’environnement immédiat de la plupart des canaux, en dehors de fines branches périphériques,
est riche en fibres élastiques [12].
Les canaux inter-lobulaires se terminent par des groupes de canaux intra-lobulaires, chaque
groupe constituant un lobule mammaire, de forme ovoïde.
Les canaux intra-lobulaires sont situés dans un tissu de soutien lâche (Tissu palléal ou stroma),
riche en capillaires et contenant quelques lymphocytes, des macrophages et des mastocytes
(Figure 3). Ce tissu est entouré par un tissu de soutien plus dense mêlé de tissu adipeux [12].

Figure 3 : Histologie de la glande mammaire normale (www.medecine.ups-tlse.fr)

Dans chaque lobule, plusieurs acini et canaux galactophores intra-lobulaires (flèches)
Entre ces structures épithéliales lobulaires : le tissu palléal (étoile)

27
 4- Evolution du tissu mammaire
La glande mammaire est en constante évolution au cours de la vie d’une femme. L’essentiel de
sa croissance se fait après la puberté et elle ne se termine qu’au cours de la première grossesse
menée à terme (Figure 4).
A la naissance, les structures mammaires sont rudimentaires. Le sein reste quiescent pendant
l’enfance et à la croissance se limite à quelques canaux qui se terminent par des bourgeons
constitués de cellules épithéliales. Au moment de la puberté, sous l’influence des stéroïdes
sexuels (œstrogènes, progestérone) mais aussi de l’hormone de croissance et de corticostéroïdes,
survient une phase de croissance des canaux et du stroma. Il y a cependant peu de développement
des alvéoles, et la majeure partie de l’augmentation de volumes des seins est attribuable aux
dépôts lipidiques [9].
C’est au cours de la grossesse que les alvéoles se développeront activement, prenant la place du
tissu adipeux qui se trouve réduit. En effet, pendant la gestation, les concentrations plasmatiques
de progestérone, d’œstrogènes et d’hormone lactogène placentaire sont élevées. La progestérone
et les œstrogènes agissent directement au niveau des cellules souches épithéliales situées à
l’extrémité des canaux mammaires favorisant ainsi leurs proliférations.
A la fin de la grossesse, les cellules épithéliales alvéolaires se polarisent et deviennent ainsi
fonctionnelles. Cependant, la progestérone, en inhibant la prolactine, inhibe la lactation jusqu'à
l’accouchement. Après celui-ci, le placenta qui est une source de grandes quantités d’hormones
stéroïdes est éliminé, on assiste alors à un renversement de l’équilibre progestérone/prolactine en
faveur de la production du lait. Lors des tétées, la succion du mamelon va permettre d’une part
l’entretien de la sécrétion de prolactine par l’adénohypophyse, et d’autre part la sécrétion
d’ocytocine responsable de la contraction des cellules myoépithéliales nécessaire à l’éjection du
lait.
Après la période d’allaitement, la glande mammaire involue : l’activité sécrétoire cesse et la
glande retourne à un état moins différencié grâce à l’apoptose des cellules épithéliales,
myoépithéliales et des fibroblastes [9].

28
 Figure 4 : Représentations schématiques du développement de la glande mammaire sous
l’influence de différentes hormones [13]

II- Cancer du sein

1- Historique du mot « Cancer »
Le cancer n’est pas une affection récente. Ce sont les prêtres d’Esculape et Hippocrate (460-377
av. J.-C.) qui lui ont donné son nom : carcinos, pour « crabe » ou « pince », en raison de son
aspect lorsqu’il est très évolué, les veines qui courent autour de la tumeur étant alors comparables
aux pattes d’un crabe. Depuis qu’il est connu, il est considéré comme une maladie aussi affreuse
que bien souvent fatale malgré les traitements : c’est une prolifération anarchique, tumorale ou
ulcérante s’étendant inexorablement [14].

2- Cancer du sein à travers l’histoire

Le plus ancien texte connu faisant allusion au cancer semble être le papyrus dit d’Edwin Smith,
qui daterait de l’ancien empire égyptien, vers 1600 av J.-C, et où il est décrit pour la première
fois des cas de pathologies pouvant s’apparenter à des cancers du sein [15].
L'histoire connue du cancer débuta avec les Egyptiens ; elle évolua très lentement au cours des
siècles avec une précipitation des connaissances au 17ème siècle grâce aux différentes
découvertes et inventions, entre autres, du microscope en 1590 qui permit à la théorie cellulaire
de se construire [16].

29
La présentation clinique du cancer du sein s’est progressivement étoffée au cours des siècles.
Certains renseignements proviennent de papyrus et décrivent des tumeurs trouvées sur des
momies : un papyrus, datant de 3000 à 2000 ans av. J.-C., décrit des tumeurs et des ulcères du
sein traités par cautérisation. Il y eut, cependant, très peu de descriptions de cancer jusqu'à
Hippocrate [16].
Les caractéristiques cliniques du cancer du sein sont cependant dépeintes depuis la plus haute
Antiquité, la première description du cancer du sein ayant été faite par Hippocrate sous le terme
de « carcinoma ». Ensuite, Aulus Cornelius Celsus, encyclopédiste romain et contemporain de
l’empereur Auguste, définit les différents stades de la maladie et les traitements à utiliser en
fonction de son évolution (excision, cautérisation, onguents). L’influence d’Hippocrate se
retrouve chez Galien (130-201 après J-C), médecin de l’empereur Marc Aurèle, qui, dans son
ouvrage les tumeurs contre nature (de tumoribus praeter naturam), expose ses théories sur le
cancer. Le processus tumoral est pour lui la conséquence d’un excès de bile noire, qui se solidifie
à l’endroit où doit apparaître la maladie. C’est la théorie des humeurs, qui perdurera jusqu’au
XVe siècle [14]. Il distingue également les tumeurs bénignes et malignes, indolores et dures, dont
il décrit deux types : le chancre et l’ulcère.
Avec la création des universités au XIIIe siècle, en France, la médecine connaît un nouvel essor
: Lanfranchi (1262-1315), médecin italien, décrit les signes cliniques permettant de distinguer le
cancer du sein de l’hypertrophie mammaire [14].
Au XVIIe siècle, le cancer est considéré comme une maladie contagieuse. Le décès de la reine
Anne d’Autriche révélant l’impuissance de la médecine face au cancer du sein, Guillaume de
Houppeville publie, en 1693, un traité intitulé « la guérison du cancer du sein » et affirme que la
guérison n’est possible que si un diagnostic précoce de la maladie est effectué ; il insiste d’autre
part sur l’adhérence de la tumeur comme facteur pronostique péjoratif [14].
La compréhension du cancer du sein n’a commencé à mieux s’établir qu’au XVIIIe siècle. Les
chirurgiens ont montré un réel intérêt au creux axillaire après la découverte du système
lymphatique et du caractère péjoratif de l’atteinte axillaire. Par la suite, le cancer devient une
maladie générale lorsque Jean-Louis Petit et Henri-François Le Dran constatent que les
adénopathies peuvent être localisées dans d’autres sites. C’est Joseph Recamier qui démontre le
processus métastatique par voie veineuse, et Alfred Velpeau qui constate la fréquence des
métastases pulmonaires, hépatiques et osseuses dans le cancer du sein [14].
Certains médecins se sont attachés à la description clinique des tumeurs du sein. Tillaux a décrit
l’aspect en « peau d’orange » lié à certaines formes du cancer du sein et a également laissé son
nom à une célèbre manœuvre (Manoeuvre de Tillaux) qui permet jusqu’à présent d’apprécier

30
l’adhérence de la tumeur aux plans profonds. La maladie de Paget a été découverte par Sir James
Paget en 1874 en la décrivant comme « une dartre située autour du mamelon » et qui est
considérée comme un élément suspect [14].
Ainsi, à la fin du XIXe siècle, la connaissance clinique du cancer du sein paraît achevée. Grâce
aux descriptions anciennes, souvent riches en détails, une stadification universelle a été établie
permettant, à l’aide des trois lettres de la classification Tumor Nodes Metastasis (TNM), de
résumer les principales caractéristiques du cancer.
Dans le domaine des traitements à effet non démontré du cancer, Avicenne a décrit les premiers
traitements connus du cancer dans le Canon de la médecine : une méthode chirurgicale
impliquant l’amputation ou l’ablation des veines et une autre utilisant des drogues à base d’un
mélange de plantes appelé "Hindiba" qu’Ibn al-Baitar a plus tard identifié comme ayant des
propriétés "anticancéreuses" et qui pourrait aussi traiter d'autres tumeurs et affections
néoplasiques [17, 18]. Après que son utilité dans le traitement des troubles néoplasiques a été
admise (bien que contestée), l’Hindiba a été breveté en 1997 par Nil Sari, Hanzade Dogan et
John K. Snyder (Brevet US 5663196 Methods for treating neoplastic disorders) [16].

3- Epidémiologie : incidence et mortalité

a- A travers le monde
Le cancer du sein est le deuxième cancer le plus fréquent dans le monde et, de loin, le cancer le
plus fréquent chez les femmes avec une estimation de 1,67 millions de nouveaux cas de cancer
diagnostiqués en 2012 (25% de tous les cancers). Il est le cancer le plus fréquent chez les femmes
à la fois dans les régions les plus développées et les moins développées. Dans les pays les moins
développées, on note légèrement plus de cas (883.000) que dans les régions les plus développées
(794.000). Les taux d'incidence varient à travers les régions du monde, avec des taux allant de
27 pour 100 000 en Afrique et à l’est de l'Asie à 92 pour 100 000 en Amérique du Nord (Figure5)
[2].

31
 Figure 5 : Estimation de l’incidence du cancer du sein dans le monde, 2012

Le cancer du sein se classe comme la cinquième cause de décès par cancer en général (522.000
morts) et alors qu'il est la cause la plus fréquente de décès par cancer chez les femmes dans les
régions les moins développées (324.000 de décès, 14,3% du total de nombre de décès chez la
femme), il est maintenant la deuxième cause de décès par cancer dans les régions les plus
développées (198.000 de décès, 15,4% du total de nombre de décès chez la femme), après le
cancer du poumon. Le taux de mortalité à travers le monde est inférieur à celui de l'incidence en
raison d’une survie plus favorable de cancer du sein dans les pays développés, avec des taux
allant de 6 pour 100.000 en Asie de l'Est à 20 pour 100 000 en Afrique de l'Ouest (Figure 6) [2].

32
 Figure 6 : Estimation de la mortalité au cancer du sein dans le monde, 2012

b- Au Maroc
Au Maroc, le cancer du sein représente le tiers de l’ensemble des cancers de la femme. Selon le
RCRC (Registre des cancers de la Région du Grand Casablanca) , son incidence n’a cessé
d’augmenter au fil des années pour atteindre 39,9 nouveaux cas par 100 000 femmes en 2007
(Figure 7) [3].

Figure 7 : Principales localisations des cancers chez la femme selon le RCRC, 2012 [3]

33
En 2012, le RECRAB (Registre des cancers de Rabat) a enregistré 491 nouveaux cas chez les
femmes, soit 39,9% des cancers féminins (Figure 8). Les cas diagnostiqués chez l’homme ne
représentent que 2% des cancers du sein. L’âge médian est de 50 ans, et les femmes jeunes de
moins de 35 ans représentent 6,7% des cas. L’incidence est plus élevée dans les tranches d’âges
45-54 ans (144 pour 100 000) et 55-64 ans (131 pour 100 000) et reste relativement faible dans
la tranche d’âge 25-34 ans (16 pour 100 000). L’incidence est plus élevée en 2007 comparée aux
années 2006 et 2008 [4, 19].

Figure 8 : Principales localisations des cancers chez la femme selon le RECRAB, 2012 [4]

c- Cas particulier du cancer du sein chez la femme jeune

Le cancer du sein survenant chez la femme jeune représente un problème particulier compte tenu
des enjeux médicaux et psychologiques majeurs que ce diagnostic engendre. La définition même
de cancer du sein de la femme jeune n’est pas univoque. Selon les études, une femme «jeune»

34
correspond à une femme de moins de 35 ans, de moins de 40 ans, voire simplement pré-
ménopausée [6].
Le jeune âge est reconnu comme facteur pronostique indépendant et défavorable, avec un risque
significativement plus important de récidive, tant locale qu’à distance.
Chez la femme jeune, le grade histologique est généralement élevé, l'expression des récepteurs
hormonaux est moins fréquente tandis que la surexpression de HER2 (Human Epidermal Growth
Factor Receptor-2) est plus élevée que chez les patientes âgées. Dans ce sous-groupe, les tumeurs
triples négatives sont plus fréquentes.
L'apparition du cancer à cet âge génère des problèmes de fertilité et de sexualité, liés
principalement aux traitements agressifs subits par les patientes [20, 21].
Au Maroc, les cas survenant chez les femmes jeunes de moins de 35 ans représentent 6,7% des
cas aves une incidence relativement faible (16 pour 100000) chez la femme jeune entre 25 à 34
ans [4].

4- Facteurs de risque
a- L’Age
La probabilité de développer un cancer du sein augmente avec l’âge. Environ deux tiers sont
diagnostiqués chez des femmes âgées de plus de 55 ans et 10% chez les femmes de moins de 40
ans.
L’âge jeune (< à 35 ou 40 ans selon les séries) est considéré comme un facteur de mauvais
pronostic indépendant dans de nombreuses séries : il favorise le risque de rechute à distance mais
aussi le risque de rechute locorégionale [22-24].

b- Le sexe
Le cancer du sein survient de manière quasi exclusive chez la femme, mais peut toucher l’homme
dans environ 1% des cas [3].
De diagnostic souvent tardif, le cancer du sein chez l’homme a un pic de survenue à 67 ans, sa
prise en charge est comparable à celle d’une femme ménopausée et son pronostic est identique à
celui de la femme à âge et stade égal [25, 26].
Au Maroc, son incidence standardisée est estimée à 0,8 selon le RCRC, et représente 0,2 à 1,5%
de l’ensemble des tumeurs malignes de l’homme et 1 à 4 % des cancers du sein selon l’Institut
National d’Oncologie (INO) de Rabat [3, 27].

35
 c- Facteurs hormonaux et reproductifs
 Age aux premières règles et à la ménopause

Nombreuses études montrent que la survenue des premières règles avant l’âge de 12 ans
augmente le risque de cancer du sein [28, 29]. Selon Kotsopoulos, les femmes dont l’âge
ménarchique est compris entre 14 et 15 ans, ont 54% de réduction du risque de CS, comparées à
celles dont l’âge ménarchique est inférieur ou égal à 11ans. Ce paramètre demeure un puissant
et consistant prédicteur du risque de CS dans la population en général [30].
L’explication biologique de cette association s’appuie sur l’exposition précoce et prolongée à
l’imprégnation hormonale qui existe durant la période d’activité des ovaires. Plus les premières
règles surviennent précocement, plus le risque de CS augmente [31]. Il semblerait également que
la durée des cycles de la femme ainsi que leur régularité constituent aussi un facteur de risque ;
des cycles courts et réguliers pourraient augmenter le risque de cancer du sein [31, 32].
On observe une augmentation du risque de CS avec l’augmentation de l’âge à la survenue de la
ménopause. Appelée aussi âge climatérique, elle consiste en l'arrêt des règles. Lors de la
ménopause, la femme ne possède plus suffisamment de follicules car ceux-ci ont été soit utilisés
pour le cycle ovarien soit les cellules folliculaires ont dégénéré par le phénomène d'atrésie
folliculaire. La ménopause survient en moyenne vers 50 ans.
Un âge tardif à la ménopause est également un facteur de risque reconnu du cancer du sein [33-
36]. Chez les femmes ménopausées, l’âge à la ménopause est associé à une augmentation du
risque de cancer de 3% par année supplémentaire [37].
Le fondement biologique de ces associations correspond à l’exposition précoce et prolongée à
l’imprégnation hormonale qui existe durant la période d’activité des ovaires [38].

 Densité mammaire
La densité mammaire est déterminée par la proportion relative, sur un cliché mammographique,
entre tissus adipeux et tissu glandulaire. Elle peut être évaluée selon les types BI-RADS (Breast
Imaging-Reporting and Data System), la densité mammaire étant alors quantifiée en % de la
glande mammaire (Annexe I).
De nombreuses recherches ont établi que le risque de cancer du sein augmente progressivement
avec la densité mammaire et que ce risque est 4 à 6 fois plus élevé chez les femmes avec 75 %
ou plus de densité mammaire comparées aux femmes qui ont peu ou pas de densité mammaire et
que ce risque accru persiste jusqu’à 10 ans suivant l’évaluation de la densité mammaire [39-41].

36
  Maladies bénignes du sein
Les maladies bénignes du sein, ou mastopathies bénignes, sont des facteurs de risque de CS. Ce
risque est modulé selon le caractère prolifératif de la maladie. On classe les maladies bénignes
du sein en trois catégories : les lésions non prolifératives (cellules qui se divisent très lentement),
les lésions prolifératives sans atypie (cellules se divisant rapidement) et les lésions prolifératives
avec atypie (cellules anormales se divisant rapidement). Les lésions non prolifératives et
prolifératives sans atypie sont associées à un faible sur-risque de CS, tandis que les lésions
prolifératives avec atypie multiplient le risque par 4 environ [42, 43]. L’étude de Tice et coll.,
menée sur un large échantillon, stipule que les femmes ayant une densité mammaire élevée et
une maladie proliférative bénigne du sein sont à très haut risque de développer un cancer du sein
contrairement aux femmes ayant une faible densité du sein qui sont à faible risque, quel que soit
leur maladie mammaire bénigne [44].
 Grossesses menées à terme

De façon générale, les femmes qui ont mené au moins une grossesse à terme avant l’âge de 30
ans présentent un risque de cancer du sein diminué par rapport aux femmes nullipares [45].
L’effet protecteur de la multiparité semble augmenter proportionnellement au nombre des
accouchements. En effet, Chapelon et Gerber montrent que chaque grossesse additionnelle
menée à terme diminue le risque de cancer de 3% pour les cancers du sein précoces ou intervenant
avant la ménopause, et de 12% pour les cancers du sein tardifs ou intervenant après la ménopause
[31]. Toutefois, la période reproductive semble avoir un double effet puisque le risque est accru
immédiatement après l’accouchement, puis diminue graduellement [46, 47]. En effet, Bruzzi et
coll., ont retrouvé que le risque de cancer du sein est augmenté pendant 10 ans après une
grossesse avec un risque relatif de 2 à 3 dans les trois premières années suivant une naissance
[48].
La grossesse provoque une différenciation accélérée du tissu mammaire et une prolifération
rapide de l’épithélium. Les changements amorcés au cours de la première grossesse, en
particulier si elle est survenue précocement, sont accentués par chacune des grossesses
ultérieures, et le développement du cancer du sein est lié à la vitesse de prolifération des cellules
épithéliales mammaires et inversement au degré de différenciation [49]. Ainsi, plus l’âge au
premier enfant est précoce, plus les femmes bénéficient de la période de protection induite par la
différenciation des cellules épithéliales glandulaires, celles-ci devenant alors moins sensibles aux
actions des cancérogènes. Albrektsen et coll., montrent une diminution du risque de cancer du
sein plus importante chez les femmes ayant eu leur première grossesse menée à terme avant l’âge
de 20 ans [50]. Par ailleurs, l'augmentation de la fréquence des cancers du sein observée juste

37
après une grossesse serait par contre liée à une stimulation hormonale de la croissance tumorale
de cancers déjà existants [51].

 Allaitement

Aujourd’hui, l’effet de l’allaitement sur le risque de cancer du sein reste controversé.

Cependant, une étude internationale effectuée à partir de 47 études, a rapporté une diminution
significative du risque de cancer du sein de plus de 4% pour chaque période d’allaitement de 12
mois [52]. Le fondement biologique d’une association inverse entre l’allaitement et le risque de
cancer du sein n’est pas entièrement connu. Toutefois, plusieurs mécanismes sont plausibles. La
lactation produit des changements hormonaux endogènes, en particulier une réduction
d’œstrogènes qui permettrait de diminuer l’exposition totale aux œstrogènes chez la femme. Par
conséquent, la lactation réprimerait l’apparition et le développement du cancer du sein [53].
Enfin, l’effet protecteur de l’allaitement pourrait être attribuable à son rôle dans le retardement
du rétablissement de l’ovulation et donc à une reprise différée des cycles menstruels
précédemment évoqués comme étant des facteurs de risque.

 Prise de contraceptifs
Dans la littérature, le lien entre les contraceptifs oraux et le cancer du sein est très controversé.
En 1996, le « Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer » a réalisé une méta-
analyse sur des données individuelles de 54 études épidémiologiques, incluant 53 297 cas de
cancers du sein et 100 239 femmes témoins correspondant à environ 90% des données
épidémiologiques disponibles sur cette association [52]. Les résultats de cette étude montrent que
les femmes en cours d’utilisation de contraceptifs oraux ont un risque relatif augmenté de cancer
du sein comparativement aux non-utilisatrices. Cette augmentation décroît progressivement
après l’arrêt d’utilisation et disparaît complètement 10 ans après cet arrêt.
En revanche, la « Women’s Care Study » ne montre aucune augmentation de risque de cancer du
sein quelle que soit la durée d’utilisation [54]. Même pour les femmes ayant utilisé des
contraceptifs oraux pendant plus de 15 ans, aucune association n’a pu être mise en évidence. Il
en va de même pour des études plus récentes, comme la « Oxford Family Planning Association
study » incluant 17 000 femmes ayant entre 25 et 39 ans entre les années 1968 et 1974 [55].
L’étude « Royal College of General Practitioners' Oral Contraception Study » incluant 46.000
femmes suivies depuis 1968-1969, n’a également pas mis en évidence d’augmentation du risque
de cancer du sein associée à l’utilisation de contraceptifs oraux [56].

38
  Traitement hormonal substitutif de la ménopause

Les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause sont prescrits pour pallier la diminution
du niveau d’hormones ovariennes circulantes. Les femmes sous traitement hormonal substitutif
présentent un risque augmenté de cancer du sein, comparées aux femmes qui n’en ont jamais
utilisé, et le risque de cancer du sein augmente avec la durée d’utilisation [57].
Pour les femmes ayant suivi un traitement hormonal substitutif pendant cinq ans ou plus, le risque
est augmenté de 26% à 35% comparé aux femmes n’ayant jamais utilisé ce type de traitement
[58].
Par ailleurs, l’étude « Million Women Study» (MWS) initiée en 1996 a suivi plus d'un million de
femmes âgées de 50 à 64 ans au Royaume-Uni. Les premiers résultats publiés en
2003 ont montré que les femmes sous traitement œstro-progestatif avaient un risque de cancer
doublé par rapport aux non-utilisatrices. Ce risque augmente avec la durée du traitement [57].
Un des mécanismes par lesquels le traitement hormonal substitutif influence le risque de cancer
du sein est qu’il retarde les effets protecteurs de la ménopause en remettant la femme sous
l’influence des œstrogènes.

d- Facteurs génétiques et antécédents familiaux

On estime que 95 % des cancers du sein surviennent de façon sporadique. Les formes familiales,
en rapport avec une mutation génétique, sont une minorité et représentent 5 à 10% des cancers
du sein et jusqu’à 25 à 40 % des cancers du sein diagnostiqués avant l’âge de 35 ans [59]. La
transmission génétique se fait sur un mode autosomique dominant.
L’origine génétique du cancer du sein est fortement suspectée si plusieurs individus d’une même
famille en sont atteints sur plusieurs générations, et surtout si la maladie survient avant 40 ans.
Le risque de survenue d’un cancer du sein est de l’ordre de 60 à 80 % pour les individus
prédisposés génétiquement, alors qu’il est de 10 % dans la population générale.
La mutation des gènes de réparation de l’ADN, BRCA1 et BRCA2, respectivement sur les
chromosomes 17 et 13, est la plus fréquente. Plus rarement, on peut retrouver la mutation dans
d’autres gènes suppresseurs de tumeurs comme :
 PTEN (Phosphatase and tensin homolog) dans le syndrome de Li et Fraumeni, et
 p53 (protéine 53) dans la maladie de Cowden.
Le risque de cancer du sein est augmenté d’environ deux fois lorsque la mère ou la sœur est
atteinte. Ce risque est encore accru si plusieurs parentes sont touchées et ce d’autant plus que le
cancer est survenu à un âge jeune [60]. Un cancer diagnostiqué après 60 ans n’est pas un

39
antécédent familial à risque. Par contre le risque de cancer est accru de manière considérable
dans le cas de cancer bilatéral [61].
De même, une consultation d’oncogénétique est recommandée quand l’histoire familiale
est évocative. Il s’agit à la fois de prendre en compte la localisation des cancers ainsi que, pour
chaque tumeur, l’âge d’apparition, le degré de parenté, la branche d’affiliation et le nombre de
sujets atteints et non atteints.
Le Score d’Eisinger a été élaboré afin d’aider les professionnels de santé à mieux orienter les
patientes en fonction de critères clarifiés et de définir un dépistage adapté. Les éléments pris en
compte et le poids de chacun sont indiqués dans le Tableau I.
La somme des poids de chaque cas doit être effectuée dans chacune des branches parentales
(Maternelle et Paternelle) séparément. Le score s’interprète ensuite de la manière suivante :
 un score de 5 ou plus est une « excellente indication» d’une consultation
d’oncogénétique ;
 un score de 3 ou 4 correspond à une «indication possible» ;
 un score de 2 ou moins indique une «utilité médicale faible» de la consultation.
Il permet également de graduer le risque de cancer du sein en l’absence de mutation [62].

Tableau I : Ensemble des scores suggérant une indication d’une consultation d’oncogénétique
[62]
Situation Poids
Mutation constitutionnelle délétère de BRCA identifiée 5
dans la famille
Cancer du sein chez une femme avant 30 ans 4

Cancer du sein chez une femme 30-40 ans 3

Cancer du sein chez une femme 40-50 ans 2

Cancer du sein chez une femme 50-70 ans 1

Cancer du sein chez un homme 4

Cancer de l’ovaire 3

40
 e. Facteurs environnementaux et de mode de vie
 Indice de masse corporelle (IMC)
Le surpoids est un facteur associé au risque de cancer du sein en fonction du statut ménopausique
: le surpoids diminue le risque de cancer du sein avant la ménopause mais l’augmente en
postménopause [63, 64]. En effet, avant la ménopause, les femmes en surpoids ont un plus faible
nombre d’ovulation et une diminution du taux d’hormones sanguin. A la ménopause, la
production d’œstrogènes est stoppée dans les ovaires mais elle se poursuit dans les tissus adipeux.
Une femme ménopausée avec un IMC élevé a donc une production accrue d’œstrogènes par
rapport aux femmes ayant un IMC « normal » [65].

 Activité physique

Parmi les facteurs qui diminuent le risque de cancer avec un niveau de preuve jugé convaincant,
il faut retenir l’activité physique. Cette dernière est associée à une diminution de risque de cancer
du sein, de l’endomètre et du côlon après la ménopause. Pour l’année 2000, il a été estimé qu’en
France, environ 2200 décès par cancers étaient attribuables à l’inactivité [66].
L’activité physique pourrait exercer une influence sur le risque du CS parce qu’elle permet de
diminuer la production d’œstrogènes et de maintenir l’équilibre énergétique [67].

 Consommation de tabac
Des études ont suggéré une augmentation du risque de cancer du sein chez les fumeuses, en
particulier si l’exposition est longue ou débute avant la première grossesse, suggérant que l’effet
du tabac pourrait varier au cours de la vie et selon le début de l’exposition [68].
Ophira et coll., montrent que l’exposition passive aux carcinogènes du tabac augmente le risque
du CS chez les porteurs des mutations BRCA1 [69]. Une autre étude souligne que le tabagisme
passif est associé à un risque de CS accru d’environ 60%; ce risque est multiplié par trois chez
les femmes après la ménopause [70].
Une étude très récente montre que fumer un an avant ou après le diagnostic est associé à une
mortalité plus élevé de cancer du sein [71].
Il faut noter que la nicotine est le composant principal qui crée une dépendance au tabac. Les
substances néfastes présentes dans la fumée de tabac et leurs produits de décomposition se
retrouvent dans l’urine et le système sanguin tant chez les fumeurs actifs que chez les fumeurs
passifs. Dans le corps, les substances cancérigènes peuvent s’associer à des protéines du sang et
à l’ADN et générer ainsi des mutations de gènes [72].

41
  Consommation d’alcool
L’alcool est le seul facteur de risque nutritionnel établi pour le cancer du sein. Les données de 53
études épidémiologiques ont été ré-analysées et ont permis de montrer que la consommation
d’alcool augmentait le risque de cancer du sein et que ce risque était en fonction de la quantité
d’alcool consommée [73]. Par rapport aux femmes abstinentes, les femmes ayant eu un cancer
du sein et consommant au moins une boisson alcoolisée par jour, ont une durée de survie
diminuée de 15 à 40% [74].
L’alcool provoque une augmentation du niveau d’hormones dans le sérum et une production
accrue de facteurs de croissance IGF (insulin-like growth factor). Les IGF agissent comme des
mitogènes, inhibent l’apoptose et interagissent avec les œstrogènes. Une production accrue d’IGF
augmente le risque de cancer du sein, surtout avant la ménopause [74, 75].
La MWS, estime que dans les pays développés et jusqu’à l'âge de 75 ans, l'augmentation de
l'incidence du cancer du sein est estimée à environ 11 pour 1000 femmes pour chaque boisson
alcoolique (10 grammes) supplémentaire régulièrement consommée quotidiennement [76].
Selon le statut en récepteur hormonal, l’augmentation de risque serait particulièrement marquée
pour les cancers ayant un statut de type ER+ (Récepteur à l’œstrogène positif) [77].

 Nutrition
L’étude menée par Bissonauth et coll., montre que la nutrition dans la pathologie du CS est un
facteur de risque modifiable sur lequel on doit focaliser les efforts de prévention [78]. Les
habitudes alimentaires associées au style de vie peuvent faire augmenter ou diminuer le risque
de CS d’une part et/ou favoriser ou inhiber la récidive d’autre part [79].
Le rapport du « World Cancer Research Fund) » (WCRF) et de « l’American Institute for Cancer
Research» (AICR) , montrent que les facteurs nutritionnels qui englobent à la fois l’alimentation
et l’activité physique, font partie des facteurs comportementaux sur lesquels il est possible d’agir
pour accroître la prévention des cancers [80]. Ces facteurs de risque ne sont que des variantes de
la même cause : l’exposition à un excès d’hormones féminines, l’œstrogène et la progestérone,
fera augmenter le risque de CS. Les femmes dont la nourriture est riche en aliments d’origine
animale et pauvre en aliments complets d’origine végétale voient leur règles apparaître plus
précocement et sont ménopausées plus tardivement, ce qui rallonge leur vie reproductive. Elles
ont également des taux plus élevés d’hormones féminines pendant toute leur vie [81].

42
  Expositions aux radiations ionisantes
Le risque de cancer du sein est augmenté chez les femmes qui ont été exposées à de fortes doses
de radiations ionisantes au niveau du thorax. Le rôle néfaste des radiations semble surtout
important quand l’irradiation a eu lieu dans l’enfance ou l’adolescence, par contre l’exposition
aux radiations après l’âge de 30 ans ne semble pas avoir d’effet cancérigène signifiant au niveau
mammaire [82].

5- Facteurs pronostiques et prédictifs du cancer du sein

Les facteurs pronostiques évaluent le risque de rechute en déterminant le pouvoir invasif,

prolifératif et métastatique de la tumeur. Par conséquent, le traitement est adapté en fonction de
ce risque. Les facteurs prédictifs permettent de prévoir la réponse à un traitement
spécifique comme l’expression des récepteurs hormonaux et la surexpression du Her2.

 Classification TNM
La classification TNM (Tumor Node Metastasis) est la norme acceptée internationalement pour
la stadification du cancer, publiée par le UICC (Union for International Cancer Control).
La classification TNM est un système basé sur la mesure de la tumeur primitive (T), le statut des
adénopathies régionales (N pour lymph Node) et l'absence ou la présence de métastases (M) [83].
La classification pTNM est la classification histopathologique, p correspondant à “pathology”.
TNM désigne :
 T correspond à la taille de la tumeur primaire
 N correspond à la participation régionale ganglionnaire
 M correspond à la présence ou non de métastase à distance (Tableau II).

Tableau II : Classification histopathologique pTNM du cancer du sein selon AJCC, 7ème

édition, 2009 [83]

T : Tumeur primitive
Tx
T0 pas de tumeur primitive décelable
Tis carcinome in situ
Tis (CCIS) carcinome canalaire in situ
Tis (CLIS) carcinome lobulaire in situ
Tis (Paget) maladie de Paget du mamelon
T1 tumeur ≤ 2 cm
T1mi micro-invasion ≤ 0,1 cm
T1a 0,1 cm ≤ tumeur ≤ 0,5 cm
T1b 0,5 cm ≤ tumeur ≤ 1 cm

43
 T1c 1 cm ≤ tumeur ≤ 2 cm
T2 2 cm ≤ tumeur ≤ 5 cm
T3 tumeur ≥ 5 cm
T4 tumeur de n’importe quelle taille avec extension directe
T4a à la paroi thoracique
T4b à la peau (ulcération, nodules satellites homolatéraux, œdème et "peau d’orange")
T4c association de T4a et T4b
T4d cancer du sein inflammatoire*
N : Adénopathies régionales
pN0 Absence de métastase ganglionnaire régionale détectée en histologie standard (y compris
un amas de cellules tumorales de moins de 0.2 mm)
pN1mi Micro-métastase (entre 0.2mm et/ou plus de 200 cellules ET ＜ à 2.0mm)
pN1a Atteinte de 1 à 3 ganglions axillaires (dont au moins une métastase ＞ 2 mm)
pN2a Atteinte de 4 à 9 ganglions axillaires (dont au moins une métastase ＞ 2 mm)
pN3a Atteinte d’au moins 10 ganglions axillaires (dont au moins une métastase ＞ 2 mm)

M : Métastases à distances
M0 absence de métastase à distance
M1 présence de métastase(s) à distance
Reliquat tumoral :

R0 : Absence de reliquat tumoral

R1 : Présence d’un reliquat tumoral de découverte microscopique
R2 : Présence d’un reliquat tumoral macroscopique
*Note : définition d’un carcinome inflammatoire : définition basée sur une peau d’orange (érythème et œdème de
la peau) intéressant au moins un tiers de la surface cutanée mammaire et évoluant en moins de 6 mois. La présence
d’emboles ou une lésion de grande taille ne sont pas suffisants pour le définir mais peuvent s’y rencontrer.

Ensuite, les différentes classes TNM sont regroupées en stades [83] :

 Stade 0 : TisN0MO.
 Stade IA : T1N0MO (T1 comprend T1mi).
 Stade IB : T0N1miMO, T1N1miM0 (T1 comprend T1mi).
 Stade IIA : T0N1M1, T1N1M0 (ne comprend pas N1mi, T1 comprend T1mi), T2N0M0
(ne comprend pas N1mi).
 Stade IIB : T2N1M0, T3N0M0.
 Stade IIIA : T0N2M0, T1N2MO (T1 comprend T1mi), T2N2M0, T3N1M0, T3N2M0.
 Stade IIIB : T4N0M0, T4N1M0, T4N2M0.
 Stade IIIC : n’importe quel T, N3, M0.
 Stade IV : n’importe quel T et N, M1.

44
  Le grade SBR
Différents systèmes de grading existent, le plus ancien et le plus utilisé étant celui de Scarff
Bloom Richardson (SBR) modifié par Elston et Ellis (Grade de Nottingham).
Le grade SBR constitue un facteur pronostique majeur. Il s’applique à tous les carcinomes
infiltrants (sauf le carcinome médullaire et le carcinome micro-invasif), permettant de classer les
tumeurs en trois grades (I, II et III) en fonction de l’appréciation de 3 facteurs : la formation
glandulaire, le pléomorphisme nucléaire et l’index mitotique cotés de 1 à 3 (Tableau III).
Les éléments sont successivement additionnés afin d’obtenir le score global. Plus ce score est
élevé, plus la tumeur est agressive et plus le pronostic est mauvais [84]. Les cancers de grade I
sont mieux différenciés tandis que les cancers de grade III le sont moins [85].

Tableau III : Grades histopronostiques SBR modifiés par Ellis et Elston [86]

Critères histologiques Scores

1. Différenciation tubulo-glandulaire (proportion de tubes ou
de glande dans la tumeur): 1
˃ 75%: tumeur bien différenciée 2
10-75%: tumeur moyennement différenciée
3
˂ 10%: tumeur peu différenciée
2. Plésiomorphisme nucléaire (atypies cellulaires):
Noyaux petits, réguliers, uniformes 1
Plésiomorphisme modéré 2
Variations marquées de taille, nucléoles prédominants
3
3. Nombre de mitoses (à compter sur 10 champs au Gr*400):
0 à 6 mitoses 1
7 à 12 mitoses 2
˃ 12 mitoses
3
Grades : Total des
scores
Grade I 3, 4, 5
Grade II 6, 7
Grade III 8, 9

 les récepteurs hormonaux

Le statut hormonal de la tumeur est défini par l’expression ou non des récepteurs oestrogéniques
et/ou progestéroniques (ER et/ou PR). La méthode de choix est la technique
immunohistochimique sur des coupes histologiques de tumeur fixée et incluse en paraffine.
Outre la prédiction d’une hormonosensibilité tumorale, l’expression des récepteurs hormonaux
est également un facteur de bon pronostic.

45
  La surexpression HER2
Le statut du récepteur au facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) est un facteur
prédictif de la réponse à des thérapies ciblées et notamment au Trastuzumab (anticorps anti-
HER2).
La surexpression de cette protéine est le témoin d’un pronostic plus péjoratif et d’une moindre
sensibilité à toute hormonothérapie.
 Le marqueur de prolifération Ki67
Le Ki 67 évalue le nombre de cellules engagées dans le cycle de division cellulaire. Les tumeurs
avec un indice de prolifération bas sont de bon pronostic.
Il n’existe pas de seuil précis, ça oscille entre 10% et 20%. Néanmoins pour la classification
moléculaire le seuil de 14% permet de classer les luminaux A et B [83].
Dans la 14ème conférence internationale St. Gallen sur le cancer du sein, une partie des panélistes
St. Gallen (36,4%) exigent un seuil d'au moins 20-29% du Ki-67 comme limite pour un
carcinome Luminal B. les tumeurs avec un seuil intermédiaire du Ki-67 (10-13%) représentent
une incertitude de classification et donc un problème dans la décision thérapeutique. Dans les
cancers du sein Luminal A, le seuil du Ki-67 est vraisemblablement 10%, même s'il est
impossible de définir un seuil clair [87].
 Les emboles vasculaires peritumoraux
La présence d’emboles tumoraux dans les vaisseaux lymphatiques situés en périphérie de la
tumeur est associée à un risque de rechute locale et de survenue de métastases.

6- Carcinogenèse mammaire
a. Le Processus de Cancérogenèse mammaire
La cancérogenèse est un processus qui conduit à la transformation progressive de cellules
normales en cellules malignes.
Le cancer du sein est une maladie qui se développe en plusieurs phases, dont une phase de latence
de plusieurs années avant l’apparition de symptômes cliniques. Il résulte de l’accumulation
d’altérations génétiques au cours de la vie et est accéléré par la diminution de la réparation
génique (par exemple, inactivation de gènes suppresseurs de tumeur), l’activation d’oncogènes
ou la présence d’agents mutagènes.
Selon Hanahan et Weinberg, six modifications de la physiologie cellulaire sont considérées
comme essentielles pour permettre aux cellules transformées de prendre l’ascendant sur les autres
cellules [88] :
 Indépendance vis à vis des signaux de croissance,

46
  Perte de la sensibilité aux signaux anti-prolifératifs,
 Résistance à l’apoptose,
 Potentiel réplicatif illimité,
 Capacité à envahir les tissus et à métastaser,
 Néo-angiogenèse (Figure 9).

Figure 9 : Illustration des deux modèles de Hanahan résumant les voies de cancérisation (A
gauche) ainsi que les caractéristiques d’activation émergentes (A droite) [88, 89]

Un nombre croissant d'études suggèrent que d’autres caractéristiques propres au cancer sont
impliquées dans la pathogenèse de certains cancers [89]. La première caractéristique est la
capacité de modifier, ou reprogrammer, le métabolisme cellulaire afin de soutenir plus
efficacement la prolifération néoplasique. La seconde permet aux cellules cancéreuses de
s’échapper à la destruction immunologique, notamment par les lymphocytes T et B, les
macrophages et les cellules NK (Natural Killers).
L’apparition clinique de la maladie et son évolution éventuelle sous forme de métastases
correspond à une succession d’étapes qui peuvent se chevaucher dans le temps [49], on distingue
donc :
La phase d’initiation : une lésion stable du génome se transmet de façon irréversible lors de la
division cellulaire et peut persister dans l’organisme pendant de nombreuses années à l’état latent
(stade hyperplasique).
La phase de promotion : d’autres altérations aboutissent à la prolifération d’une lésion
précancéreuse (stade dysplasique).

47
La phase de progression : Une cellule cancéreuse apparaît et commence à se multiplier
d'où l’installation de la tumeur maligne.
La phase d’invasion : Invasion du tissu conjonctif et migration des cellules métastatiques vers
d’autres tissus.
b. Origine cellulaire des tumeurs mammaires
Un nombre croissant d’arguments permettent de penser que le cancer du sein se développe à
partir des cellules souches mammaires (ou de leur descendants immédiats, les progéniteurs
précoces) après une série d’altérations génétiques. Ces cellules progénitrices, sont capables de
donner naissance à tous les types cellulaires du tissu dans lequel elles se trouvent.
De ce fait, de nombreuses études ont été menées dans ce sens, et les cellules souches cancéreuses
ont été isolées dans de nombreux cancers, y compris le cancer du sein [90, 91].
Dans les tumeurs mammaires, les cellules souches normales adultes de l’épithélium seraient
seules le siège des altérations génétiques tumorales et donnent naissance aux cellules souches
cancéreuses. De cette manière, les cellules souches cancéreuses acquièrent les caractéristiques
des cellules souches normales, c’est à dire, auto-renouvèlement, longue durée de vie, capacité à
reproduire l’hétérogénéité cellulaire, auxquelles s’ajoutent d’autres propriétés acquises à la suite
des altérations génétiques, comme la prolifération continue et l’autonomie vis-à-vis de la « niche
» environnementale dans laquelle se développent les cellules souches.
Dans ce modèle hiérarchique, seule une cellule souche ou progénitrice peut être la cible de
l’oncogenèse. Ainsi, seules les cellules souches cancéreuses vont proliférer de façon indéfinie et
donneront naissance à l’hétérogénéité tumorale en contrôlant la différenciation [92, 93].

III- Classification des tumeurs mammaires

1- Classification histologique des tumeurs mammaires

On distingue deux catégories de tumeurs mammaires :

Les tumeurs bénignes qui ont des contours bien délimités et encapsulées. Elles ont une croissance
lente et restent localisées dans le tissu ou l’organe dans lequel elles sont apparues. Elles
n’entraînent pas de métastases dans d’autres endroits du corps. La plus fréquente des tumeurs
bénignes du sein est le fibroadénome.
Les tumeurs malignes sont au contraire mal délimitées et non-encapsulées. Ce sont des cellules
à croissance rapide qui tendent à infiltrer et détruire les tissus adjacents. La grande majorité (plus
de 95% des cas) des tumeurs malignes sont des adénocarcinomes, c’est-à-dire issus de la

48
cancérisation de l’épithélium glandulaire. Les tumeurs non épithéliales (sarcomes, lymphomes
malins non hodgkiniens primitifs) sont rares (moins de 1% des cancers du sein).
La classification histologique des tumeurs du sein est établie par l’OMS et est continuellement
mise à jour. La dernière version date de l’année 2012 [94] (Annexe III).
 Les cancers in situ
Ils représentent 15 à 20 % des cancers du sein. Il s’agit d’une prolifération maligne de cellules
glandulaires restant confinées dans le système ductulo-lobulaire, sans franchissement de la
membrane basale. Il n'y a donc pas d’envahissement du tissu conjonctif.
On reconnaît deux formes de cancer in situ : le carcinome canalaire in situ (CCIS) et le carcinome
lobulaire in situ (CLIS), [95].

 Les cancers infiltrants

Également appelés invasifs, dont les cellules tumorales envahissent le tissus conjonctif (Figure
10), générant alors un risque de métastases locorégionales ou à distance.
Ce caractère infiltrant traduit la perte des propriétés habituelles d'une cellule. Les cellules
cancéreuses perdent ces propriétés normales pour en acquérir de nouvelles. Elles acquièrent une
mobilité qui leur permet de se détacher du canal d’origine et de s'infiltrer dans les tissus voisins
[96] (Liste exhaustive des types de cancers infiltrants en Annexe III).

49
Figure 10 : les étapes de progression d’une cellule normale à un carcinome invasif métastatique
[97]

2- Classification moléculaire du cancer du sein

L’étude des altérations génomiques des cellules tumorales a mis en évidence leur relation avec
le pronostic et l’efficacité des traitements. La classification moléculaire qui en découle a permis
l’émergence de nombreux tests diagnostiques utilisant des approches technologiques et cliniques
très différentes qui devraient permettre de mieux classer les tumeurs pour aboutir à une thérapie
personnalisée [98].
Les études fondatrices proviennent des travaux de Perou et Sorlie qui ont analysé les profils
d’expression de 115 tumeurs indépendantes du sein et classé les tumeurs mammaires en quatre
groupes : Luminal A et B, Basal et HER2 [99, 100] (Tableau IV).
Profil Luminal : Il concerne les patientes présentant une réceptivité hormonale et exprimant les
cytokératines luminales 8, 18 et 19 et le gène GATA. Ce gène est impliqué dans le contrôle de la
croissance et le maintien de la différenciation des tumeurs ER+. On distingue :

50
  Le profil Luminal A : montre une forte expression des récepteurs à l’œstrogène, et à la
progestérone, alors que l’herceptest est négatif. Ce sont des tumeurs hormonosensibles
pures et bénéficient de monothérapie antihormonale [101].
 Le profil Luminal B : les récepteurs à l’œstrogène sont moins exprimés en plus d’une
expression plus élevée des gènes liés à la prolifération. La forte prolifération dans ce
phénotype entraîne un risque relatif de rechute par rapport au sous type luminal A. Les
tumeurs luminal B sont également des tumeurs hormonosensibles, mais devraient
bénéficier en plus de l’introduction de la chimiothérapie. Selon la surexpression ou
l'absence d’expression du HER2, on distingue les tumeurs Luminal B HER2+ et les
tumeurs Luminal B HER2- [101]. Le Ki-67 est considéré comme un critère de prise de
décision pour différencier entre les tumeurs Luminal A et les tumeurs Luminal B HER2-
. Une partie des experts St. Gallen (36,4%) exigent un seuil d'au moins 20-29% du Ki-67
comme seuil pour un carcinome Luminal B, tandis que dans les cancers du sein Luminal
A, le seuil Ki-67 est vraisemblablement 10%, même s'il est impossible de définir un seuil
clair [87]. Le deuxième critère qui permet de différencier entre les tumeurs Luminal A et
Luminal B HER2- est le taux de positivité du PR : quand le PR ≥ 20%, la tumeur est
classée Luminal A, et quand le PR＜ 20%, la tumeur est classée Luminal B HER2-.
Profil basal-like : ce sont les tumeurs triples négatives n’exprimant ni les récepteurs hormonaux
ni le HER2 ; le phénotype basal doit en plus exprimer des marqueurs « basaux » à savoir les
CK5/6 (Cytokératines), CK17, CK14, EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), c-kit, la
Moesin, la Caveolin, NGFR/p75 (Nerve Growth Factor Receptor). Ces tumeurs sont
généralement mutées pour p53. En pratique courante, pour repérer une tumeur de phénotype
basal, il convient simplement de rechercher dans les tumeurs triples négatives celles qui
expriment CK5/6 et/ou EGFR, p-cadherine, moesin, CK14. L’identification de cette classe
tumorale présente plusieurs intérêts : elles correspondent à une classe de mauvais pronostic, mais
seraient sensibles aux taxanes et pourraient bénéficier de thérapeutiques ciblant EGFR, voire c-
kit. Plusieurs études ont montré que cette catégorie de tumeurs englobait la plupart des tumeurs
mammaires liées aux mutations BRCA1, les carcinomes médullaires ou encore les carcinomes
métaplasiques du sein anciennement appelés carcinosarcomes. Il s’agit donc de tumeurs pour
lesquelles les thérapeutiques ciblées validées dans les cancers du sein ne sont pas efficaces
comme les traitements hormonaux et l’herceptine [102].
Le profil HER2 : les tumeurs HER2 sont définies par une absence d’expression des récepteurs
oestrogéniques et progestéroniques avec une surexpression du HER2 et des co-amplifications de
gènes comme la topoisomérase 2 alpha (cible des Anthracyclines) et du c-myc [103].

51
 Tableau IV : Classification moléculaire du cancer du sein [87, 104]
Soutype intrinsèque définition clinicopathologique
Luminal A Luminal A
ER et/ou PgR positif (PgR ≥ 20%)
HER2 négatif
Ki 67 faible (≤10%) *
Luminal B Luminal B (HER2 négatif)
ER et/ou PgR positif (PgR＜
20%) HER2 négatif
Ki-67 (＞20-29%)
Luminal B (HER2 positif)
ER and/or PgR positif
Ki-67 quelconque
HER2 surexprimé
surexpression Erb-B2 HER2 positive (non luminal)
HER2 surexprimé
ER et PgR négatifs
Basal-like ER et PgR négatifs
HER2 négatif
* Il est impossible de définir un seuil précis [87].

3- Cancer du sein inflammatoire

Les formes inflammatoires constituent les formes de cancer du sein les plus agressives et
représentent environ 2.5% de tous les cancers du sein dans le monde. Leur pronostic est dans la
majorité des cas péjoratif et redoutable lié à la fréquence élevée d’envahissement ganglionnaire
et de métastases [105, 106].
Son diagnostic selon l’UICC est basé sur des critères cliniques : l’installation rapide d’un œdème,
un érythème diffus, aspect en peau d’orange, induration et chaleur. Sur le plan histopathologique,
ce cancer est caractérisé par une invasion des lymphatiques dermiques [107].
Les données cliniques de l’Institut Gustave Roussy permettent de grader ce cancer en poussées
évolutives (PEV). Cette classification est une alternative à la classification TNM. Elle tient
compte de l’agressivité tumorale et de la présence ou non des signes inflammatoires :
 PEV0 : Pas de signes cliniques d'évolutivité.
 PEV1 : Doublement clinique de la tumeur en moins de six mois.
 PEV2 : Carcinome inflammatoire avec inflammation limitée à une partie du sein.
 PEV3 : Carcinome inflammatoire avec inflammation diffuse à tout le sein (Mastite
carcinomateuse).

52
 IV- La prise en charge thérapeutique du cancer du sein

Différents types de traitements peuvent être utilisés pour traiter un cancer du sein : la chirurgie,
la radiothérapie, la chimiothérapie, l'hormonothérapie et les thérapies ciblées. Ces traitements
peuvent être utilisés seuls ou associés les uns aux autres.
Il faut distinguer les traitements locaux et locorégionaux (chirurgie et radiothérapie) des
traitements systémiques visant à agir non seulement au niveau de cellules résiduelles mais aussi
au niveau des micro-métastases ou des métastases (chimiothérapie, hormonothérapie et thérapies
ciblées).

1- La chirurgie mammaire
Dans la plupart des cas, la chirurgie est le premier traitement mis en place en l’absence de contre-
indication. Les contre-indications à cette thérapeutique sont un cancer inflammatoire ou un
cancer localement avancé avec des tumeurs volumineuses. Ces situations nécessitent l’utilisation
en premier lieu d’un traitement médicamenteux (chimiothérapie néoadjuvante).
La chirurgie varie en fonction du stade, de la localisation dans le sein et du potentiel évolutif de
la tumeur. Il existe deux situations :
i- La chirurgie conservatrice
La tumorectomie consiste à éliminer la tumeur sans enlever la totalité du sein.
Ce traitement doit répondre à trois conditions : une survie identique à celle obtenue par la
mastectomie, un risque de récidive locale faible et un résultat esthétique satisfaisant.
La tumorectomie est contre-indiquée chez :
 Les patientes enceintes nécessitant une irradiation pendant la grossesse ;
 Les patientes présentant une tumeur diffuse suspecte ou des microcalcifications malignes
sur la mammographie ;
 Les patientes ayant des tumeurs multifocales qui ne peuvent être maitrisées par excision
locale à travers une incision unique et avec un résultat esthétique satisfaisant ;
 Les patientes qui ont des marges anatomopathologiques diffusément positives ;
 Les patientes ayant reçues une radiothérapie antérieure à la paroi du sein ou de la poitrine
;
 Les patientes ayant une maladie du tissu conjonctif actif impliquant la peau (en particulier
la sclérodermie et le lupus) ;
 Les patientes ayant des tumeurs de plus de 5 cm et des marges pathologiques positives
[108].

53
 ii- La chirurgie radicale
La mastectomie consiste à enlever la glande mammaire et les plans cutanés avec ou sans les
muscles pectoraux [109, 110].
L’incision cutanée, le plus souvent oblique et, si possible, ne s’étendant pas en interne, doit alors
tenir compte de la topographie de la tumeur, du volume mammaire et de la possibilité d’une
reconstruction ultérieure [111].
La mastectomie est indiquée chez les patientes qui ne sont pas candidates à la tumorectomie et
chez celles qui préfèrent la mastectomie à la tumorectomie [108].

2- La chirurgie du creux axillaire

Le cancer du sein est un cancer très lymphophile. Il dissémine avant tout par voie lymphatique.
Dans la chirurgie du creux axillaire, on distingue deux techniques : le curage axillaire (CA) et la
technique du ganglion sentinelle (GS).
Le CA consiste à retirer un ensemble de ganglions lymphatiques de l’aisselle. Au contraire, la
technique du GS consiste en la recherche du premier relais ganglionnaire (1 à 2 ganglions) par
l’injection, en regard de la tumeur, d’un produit lymphophile qui se drainera jusqu’à ce ganglion
et permettra de le repérer. L’étude de ce ganglion serait représentative du statut ganglionnaire de
la patiente et permettrait d'éviter un curage axillaire en cas de négativité. Le produit utilisé est
soit un colorant (le bleu patent), soit un produit colloïdal marqué au Technétium et qui nécessite
alors une détection isotopique pré- et peropératoire [112].
La confirmation histopathologique de malignité par biopsie à l'aiguille fine (BAF) guidée par
échographie ou par biopsie de base doit être envisagée chez les patientes avec des ganglions
axillaires cliniquement positifs afin de déterminer si la chirurgie du creux axillaire est nécessaire
[108].
Pour les patientes présentant des ganglions axillaires cliniquement négatifs, qui subiront une
mastectomie et pour lesquelles la radiothérapie est prévue, le panel du NCCN (National
Comprehensive Cancer Network) note que l’irradiation axillaire peut remplacer le curage
axillaire pour le contrôle régional de la maladie [108].
La décision de pratiquer un curage axillaire et/ou la technique du ganglion sentinelle se fait en
suivant un arbre décisionnel (Figure 11).

54
 Stade clinique:
I, IIA, IIB and lllA T3, N1, M0

Ganglions axillaires Ganglions axillaires

cliniquement positifs au cliniquement négatifs au
diagnostic diagnostic

cartographie du
BAF ou biopsie BAF ou biopsie
ganglion sentinelle et
postive négative
excision

GS GS négatif GS positif GS non identifié

Aucune autre Répond à tous les critères

chirurgie suivants: CA
axillaire • Tumeur T1 ou T2
• 1 ou 2 ganglions sentinelles
positifs
•chirurgie mammaire conservatrice
• irradiation prévue du sein total
• Pas de chimiothérapie
néoadjuvante

Si oui à tous les

Non
critères

Aucune autre
chirurgie
axillaire

Figure 11 : Arbre décisionnel de la technique de chirurgie axillaire [108]

BAF : Biopsie à l’aiguille fine ; CA : Curage axillaire ; GS : Ganglion sentinelle

3- La radiothérapie
La radiothérapie permet de diminuer le risque de récidive locale de la maladie et d’améliorer le
taux de survie, que ce soit après chirurgie conservatrice ou radicale.

55
L’effet des radiations ionisantes s’explique par la production de radicaux libres instables et
chimiquement très réactifs qui induisent des coupures sur les brins d’ADN, et provoque
l’apoptose des cellules irradiées. La radiosensibilité différente entre tissu sain et tumeur se traduit
par la mort préférentielle des cellules tumorales, les cellules saines étant beaucoup moins
radiosensibles que les cellules tumorales parce qu’elles conservent la possibilité de réparer les
lésions provoquées par la radiothérapie. En effet, les cellules normales sont capables de régénérer
entre deux séances, alors que les cellules tumorales vont être progressivement détruites. C’est cet
effet différentiel qui justifie en général de fractionner l’irradiation et de faire des doses
relativement faibles à chaque séance sur une période de 3 à 6 semaines (5 jours sur 7).
On distingue, la radiothérapie externe, et la curiethérapie. Dans la première, on utilise une source
externe de rayonnements dirigés, à travers la peau, vers la zone à traiter. Ces radiations sont
produites par un accélérateur de particules. C'est la modalité la plus fréquente pour la
radiothérapie des cancers du sein. Quant à la curiethérapie, on utilise une source radioactive
placée à l'intérieur du corps, directement au contact de la zone à traiter, de plus, elle est
fréquemment utilisée en cas de chirurgie conservatrice afin de surimprimer (Boost) la dose au
niveau du lit tumoral.
L’indication de la radiothérapie se fait selon un arbre décisionnel et repose essentiellement sur le
nombre de ganglions axillaires métastatiques (Figure 12).

56
 Indications de la radiothérapie

Tumorectomie + Curage axillaire Mastectomie + Curage axillaire ± Reconstruction mammaire

≥ 4 ganglions 1-3 ganglions ganglions ≥ 4 ganglions 1-3 ganglions ganglions ganglions ganglions
axillaires axillaires axillaires axillaires axillaires axillaires axillaires axillaires
positifs positifs négatifs positifs positifs négatifs et négatifs et négatifs et
tumeurs> 5 tumeur ≤5 cm tumeur ≤5 cm
cm ou marges et des marges et des marges
négatives mais ≥1 mm
positives
Irradiation du <1 mm
Irradiation du sein avec Envisager
Boost sur lit Irradiation sérieusement
sein avec
tumoral. Irradiation du therapyr de la l'irradiation
Boost sur lit Envisager
Envisager sein avec ou paroi de la paroi
tumoral, zone l'irradiation de
sérieusement sans Boost sur thoracique + thoracique +
claviculaire, la paroi
la RTH à la lit tumoral. ou zone zone
zone supra- thoracique ±
région la claviculaire, claviculaire,
claviculaire, zone
claviculaire, considération zone supra- zone supra-
ganglions claviculaire, ±
zone supra- de claviculaire, claviculaire, Envisager
mammaires zone supra-
claviculaire, l'irradiation ganglions ganglions l'irradiation
internes, et claviculaire, ±
ganglions partielle du mammaires mammaires de la paroi
une partie du ganglions Pas de RTH
mammaires sein (PBI). internes, et internes, et thoracique. La
lit axillaire à mammaires
internes, et une partie du une partie du RTH suit la
risque. La RTH suit la internes et
une partie du lit axillaire à lit axillaire à CMT lorsque
La RTH suit la CMT lorsque une partie du
lit de axillaire à risque. La RTH risque. La RTH la CMT est
CMT lorsque la CMT est lit axillaire à
risque. La RTH suit la CMT suit la CMT indiquée.
la CMT est indiquée. risque. La RTH
suit la CMT lorsque la CMT lorsque la
indiquée. est indiquée. CMT est suit la CMT
lorsque la CMT
indiquée. lorsque la CMT
est indiquée.
est indiquée.

Figure 12: Indications de la radiothérapie selon le type de chirurgie [108]

CMT : Chimiothérapie ; RTH : Radiothérapie
L’irradiation peut être appliquée au niveau du sein total, du lit tumoral, de la paroi thoracique, de
la cicatrice, ou de la région axillaire. Le choix de la zone ou des zones à irradier dépend des
caractéristiques tumorales et ganglionnaires.
Le panel NCCN recommande une irradiation totale du sein sous une dose de 46-50Gy fragmentée
en 23-25 fractions, ou une dose de 40-42.5 Gy fragmentée en 15-16 fractions. Cette dernière option
est fortement recommandée par le panel NCCN chez les patientes recevant uniquement une
irradiation totale du sein.
Le Boost sur lit tumoral est recommandé chez les patientes présentant des caractéristiques à haut
risque de rechute (Age < 50 ans, Gade histopronostic élevé, marges positives). Les doses typiques
seront 10-16Gy fragmentées en 4-8 fractions.
Le panel NCCN recommande également une irradiation de la paroi thoracique avec une dose de
50Gy fragmentée en 23-25 fractions. Un Boost sur cicatrice avec une dose de 2Gy par fraction
jusqu’à 60Gy au total est recommandé dans certains cas selon le risque de rechute [108].

4- Les traitements médicamenteux

Il existe actuellement trois types de traitements médicamenteux contre le Cancer du sein :
• la chimiothérapie ;
• l’hormonothérapie ;
• les traitements ciblés contre la protéine HER2.
Selon la situation, ces traitements peuvent être administrés seuls ou en association.
Les traitements médicamenteux agissent contre les cellules cancéreuses situées dans le sein et dans
le reste du corps. On parle de traitement systémique ou de traitement général. Ces traitements sont
proposés en adjuvant en complément à la chirurgie ou à la radiothérapie, ou en néoadjuvant, selon
les caractéristiques de la tumeur et de son extension.

i- la chimiothérapie
La chimiothérapie consiste à utiliser des médicaments anticancéreux également appelés
médicaments anti-tumoraux. Ils agissent sur le cycle cellulaire et provoquent ainsi la mort
cellulaire. Les médicaments anticancéreux sont actifs sur les tumeurs à croissance rapide et
toxiques sur les tissus sains qui ont un renouvellement rapide (moelle osseuse, tube digestif,
phanères). De nombreux effets secondaires dus à la toxicité des chimiothérapies peuvent apparaître
: intolérance digestive, alopécie, toxicité hématologique, muscite, conjonctivite, diarrhée, cystite.

58
Les drogues les plus actives dans le traitement du cancer du sein sont représentées par : les
Anthracyclines, les taxanes, le Vinorelbine, le Gemcitabine, la Capécitabine, le 5fluorouracile, le
Cyclophosphamide, le Méthotrexate, les sels de platines, l’Epirubicine et le Doxorubicine. Ces
drogues sont très souvent combinées par deux ou trois et sont indiqués en traitement néoadjuvant
et/ou en traitement adjuvant.

ii- L’hormonothérapie
L’hormonothérapie est un traitement systémique administrée aux patientes qui présentent des
tumeurs hormono-dépendantes exprimant des récepteurs hormonaux (ER et/ou PR) à leur surface.
L’hormonothérapie agit en supprimant l’action stimulante des estrogènes sur les cellules
tumorales, soit par blocage de la synthèse d’œstrogènes, ovarienne ou surrénalienne, soit par
blocage des récepteurs à l’estradiol présents à la surface des cellules tumorales.
Chez une femme non ménopausée, les ovaires constituent la principale source de synthèse
d’hormones sexuelles. A partir de la ménopause, ce sont les glandes surrénales qui produisent les
androgènes. Ils sont convertis en œstrogènes par une enzyme (aromatase) qui se situe
essentiellement au niveau du tissu graisseux.

iii- La thérapie ciblée

Les thérapies ciblées forment une classe innovante de médicaments anticancéreux (Figure 13) : à
l’inverse de la chimiothérapie, ils agissent spécifiquement sur les cellules cancéreuses en ciblant
une caractéristique propre à celles-ci, ou tout du moins largement plus fréquente chez elles que
dans les cellules saines. Ce type de traitement permet en principe d’obtenir une meilleure
efficacité, tout en réduisant le risque d’effets secondaires.

 Trastuzumab

Le Trastuzumab (Herceptine®) est un anticorps monoclonal humain qui cible les cellules
cancéreuses exprimant le récepteur membranaire HER2. La liaison du Trastuzumab empêche
l’activation de ce récepteur. Il provoque ainsi une inhibition de la prolifération des cellules
tumorales humaines qui surexpriment HER2. Une surexpression de ce gène est détectée dans 15 à
20 % des cancers du sein [113]. En général, il est utilisé sur une longue période de cinquante-deux
semaines à raison d’une cure toutes les 3 semaines.

59
 Figure 13 : Mécanismes d’oncogenèse et thérapies ciblées [89]

 Bévacizumab

Dans les cancers métastatiques, le Bévacizumab est utilisé pour bloquer les récepteurs VEGFR
(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor). Les VEGFR sont des récepteurs qui favorisent la
néo angiogenèse à proximité de la tumeur. La tumeur est ainsi mieux approvisionnée en oxygène
et croît plus vite. En bloquant ces récepteurs, la croissance de nouveaux vaisseaux est inhibée et
donc la progression tumorale est limitée. Le Bévacizumab est toujours utilisé en association avec
la chimiothérapie.

 Lapatinib

Il s'agit d'une petite molécule de la famille des 4 anilinoquiazolines, commercialisée sous le nom
de Tyverb®, qui appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de la protéine kinase.
Ces composés agissent en inhibant l'activité tyrosine kinase à la fois des récepteurs ErbB1 et
ErbB2. Le Lapatinib se présente sous forme de comprimés.

En bloquant ces récepteurs, le Lapatinib contribue à limiter la division et le développement des

cellules cancéreuses.

60
Le Lapatinib est utilisé en association avec la Capécitabine en deuxième ligne métastatique (chez
les patientes ayant déjà reçu du Trastuzumab en phase métastatique), avec un inhibiteur de
l’aromatase, ainsi que depuis 2013 en association avec le Trastuzumab seul (chez les patientes
dont les tumeurs n’expriment pas les récepteurs hormonaux), pour les cancers mammaires avancés
et métastatiques.

 Pertuzumab

Le Pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé ciblant le HER2. Cet anticorps possède
l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en association au Trastuzumab et docétaxel dans le
cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2+, n’ayant pas reçu au
préalable de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

 Inhibiteurs de la tyrosine kinase

Les tyrosines kinases sont des enzymes, qu’il s’agisse de récepteurs ou non, qui jouent un rôle
majeur dans la signalisation cellulaire en aval des facteurs de croissance. Les tyrosines kinases
assurent le transfert d’un groupement phosphate de l’adénosine triphosphate (ATP) vers une
protéine effectrice impliquée dans de nombreux processus de régulation cellulaire. Les récepteurs
à activité tyrosine kinase sont des protéines transmembranaires impliquées dans la transduction
intracytoplasmique du signal émanant du niveau extracellulaire. Les inhibiteurs de tyrosine kinase
se fixent de manière compétitive sur les sites de liaisons de l’ATP et bloquent ainsi l’activation
des sites tyrosine kinase. Par voie de conséquence, la signalisation cellulaire en aval est
interrompue, rétablissant ainsi le contrôle de la prolifération cellulaire. Dans les tumeurs solides,
les inhibiteurs de tyrosine kinase induisent également une inhibition de l’angiogenèse et de la
diffusion métastatique [114].

 Inhibiteurs de mammalian target of rapamycin (mTOR)

La voie de la phosphatidyl-inositol-3-kinase (PI3K) joue un rôle majeur, en régulant notamment

la croissance cellulaire, la progression du cycle cellulaire et la survie cellulaire. La dérégulation
de cette voie est impliquée dans de nombreux processus tumoraux, et représente une cible
particulièrement intéressante pour les traitements anticancéreux. En aval de la PI3K, mTOR est
une kinase jouant un rôle clé dans le métabolisme cellulaire.

L’évérolimus et le CCI-779 ont ainsi été développés avec des propriétés pharmacocinétiques
améliorées. L’utilisation du CCI-779 dans les cancers du sein à un stade avancé est encourageante

61
puisque son introduction après deux lignes de chimiothérapie a été suivie d’une efficacité clinique
notable au prix d’une toxicité acceptable [115].

 Inhibiteurs de poly ADP-riboses polymérases (PARP)

Les inhibiteurs de la PARP (poly-ADP-ribose-polymérase-1) sont des molécules actuellement en

développement en oncologie, en particulier dans les cancers du sein et de l’ovaire. Ils agissent sur
le système de réparation de l’ADN en synergie avec la perte de la fonction de BRCA par les
cellules tumorales, provoquant une importante instabilité génétique qui amène à la mort de la
cellule. Le bénéfice clinique des inhibiteurs de la PARP est démontré pour les cancers du sein et
de l’ovaire chez les patientes porteuses de mutation germinale du gène BRCA. Leur utilité dans
les cancers du sein triples négatifs, qui présentent des similarités avec les cancers liés à une
mutation de BRCA1 est très discutée [116, 117].

 Inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines (CDK)

Il s’agit d’une nouvelle classe de médicament bloquant le cycle cellulaire, en inhibant les CDK.
Ces serines/thréonines kinases contrôlent le déroulement et la succession des différentes phases
du cycle cellulaire en agissant sur les cyclines. Deux essais de phase II randomisés montrent leur
efficacité dans le cancer du sein métastatique avec une toxicité modérée [118].

5- Indications des traitements médicamenteux

 En situation néoadjuvante

Selon le panel NCCN, le traitement systémique néoadjuvant est indiqué chez les femmes
atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou inopérable y compris celles avec un cancer
du sein inflammatoire (T4d) ; celles avec des ganglions axillaires positifs N2 et N3; et les
tumeurs T4. Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein opérable et qui sont des candidates
pour une chimiothérapie adjuvante, une thérapie systémique néoadjuvante peut être envisagée
si la patiente désire une chirurgie conservatrice, mais l'opération est impossible en raison de la
taille de la tumeur par rapport à celle de la poitrine, dans l'espoir que cela va aider à obtenir des
marges chirurgicales indemnes.

La thérapie systémique néoadjuvante peut également être administrée chez les patientes avec
des tumeurs opérables si le sous-type moléculaire du cancer du sein de la patiente est à un risque
élevé de rechute [108].

62
La chimiothérapie néoadjuvante : Un certain nombre de protocoles de chimiothérapie ont une
activité en situation néoadjuvante. Selon le panel NCCN, les schémas thérapeutiques
recommandés dans le cadre du traitement adjuvant peuvent être considérés dans le cadre
néoadjuvant. Dans les deux situations, l'objectif sous-jacent reste le même : l'éradication ou le
contrôle des métastases à distance non découvertes [108].

L’hormonothérapie néoadjuvante : l’hormonothérapie néoadjuvante seule peut être prescrite

chez les patientes présentant des tumeurs RH+ forts. Selon le panel NCCN, les options de
thérapie endocrine comprennent un inhibiteur de l'aromatase (avec suppression ovarienne chez
les femmes pré-ménopausées) ou le Tamoxifène [108].

La thérapie ciblée néoadjuvante : chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif,
qui sont candidates à un traitement systémique néoadjuvant, la chimiothérapie combinée au
Trastuzumab est recommandée. Le panel NCCN soutient l'indication approuvée par la FDA
(Food and Drug Administration) qu'un protocole contenant le Pertuzumab peut être administré
en néoadjuvant pour les patientes ayant des tumeurs T2 ou plus, des ganglions axillaires positifs
N1 ou plus, et le cancer du sein HER2-positif au stade précoce [108].

Un exemple de la prise en charge systémique en néoadjuvant dans le cas du cancer du sein

inflammatoire est présenté dans la figure 14.

63
 Diagnostic clinicopathologique du cancer du sein inflammatoire:
Stade T4d, N0-N3, M0

Thérapie néoadjuvante: de préférence Anthracyclines + Taxanes.

Si HER2+: Thérapie ciblée (Trastuzumab)

Réponse Pas de réponse

mastectomie totale + curage

Envisager une chimiothérapie
axillaire + irradiation de la paroi
systémique supplémentaire et /
thoracique et de la zone sus-
ou radiothérapie préopératoire
claviculaire ± reconstruction
mammaire retardée.

- chimiothérapie séquentielle Réponse Pas de réponse

suivie d'une hormonothérapie (si
ER+ et/ou PR+)
- Continuer 1 an de Trastuzumab si
HER2+. Possibilité d'administration Traitement
en même temps que la
individualisé
radiothérapie et
l'hormonothérapie

Figure 10: Arbre décisionnel de prise en charge du cancer du sein inflammatoire [108]

 En situation adjuvante

Après le traitement chirurgical, un traitement systémique adjuvant doit être envisagé. La

décision est souvent basée sur le risque individuel de récidive et la sensibilité prévue à un
traitement particulier (par exemple, ER / PR et le statut HER2).

Le Guideline du NCCN stratifie les patientes atteintes d'un cancer du sein en fonction de leur
statut de récepteurs hormonaux et d'expression du HER2. Les patientes sont ensuite encore

64
stratifiées en fonction du risque de récidive et en fonction des caractéristiques
anatomopathologiques (grade de la tumeur, taille de la tumeur, le statut ganglionnaire) [108].

La chimiothérapie adjuvante : La combinaison de plusieurs régimes de chimiothérapie est à

considérer lorsque de la chimiothérapie adjuvante est utilisée.
Les schémas thérapeutiques préférés par le panel NCCN comprennent : Doxorubicine et
Cyclophosphamide (AC) avec Paclitaxel séquentielle ; Doxorubicine et Cyclophosphamide
suivi de Paclitaxel hebdomadaire séquentielle ; et le docétaxel plus Cyclophosphamide (TC)
[108].

L’hormonothérapie adjuvante : Le Guideline du NCCN appelle à la détermination de l’ER et

du PR dans tous les cancers du sein invasifs primaires. Les patientes atteintes de cancers du
sein invasif qui sont ER+ ou PR+ devraient être considérées pour l’hormonothérapie adjuvante
quel que soit l'âge de la patiente, le statut des ganglions lymphatiques, ou si la chimiothérapie
adjuvante doit être administrée ou pas [108].

La thérapie ciblée adjuvante : le panel NCCN recommande l'utilisation du Trastuzumab en

combinaison avec la chimiothérapie chez les patientes ayant des tumeurs HER2-positives
supérieures à 1 cm [108].
L’utilisation des traitements systémiques en situation adjuvante suit un arbre décisionnel
comme présenté dans les figures 15 et 16.

65
 ER+ et/ou
PR+

HER2 + HER2-

pT1, pT2, ou pT3; et pN0 ou pN1mi pN+ (1 ou 2 métastases >2 pT1, pT2, oU pT3; et pN0 ou pN1mi pN+ (1 ou 2 métastases
(≤2 mm ganglions axillaires mm à 1 ou 2 ganglions (≤2 mm ganglions axillaires >2 mm à 1 ou 2 ganglions
métastatiques) axillaires ipsilatéraux) métastatiques) axillaires ipsilatéraux)

Tumeur ≤0.5 Tumeur ≤0.5 cm

cm Tumeur 0.6– Tumeur >1 Tumeur
1.0 cm cm incluant les
incluant les >0.5 cm
tumeurs
tumeurs pNmi
microinvasives
microinvasives

HT pN0: HT HT CMT
pN0: adjuvante adjuvante. adjuvante adjuvante +
considérer une ou CMT CMT adjuvante ou CMT HT
adjuvante pN1mi: HT
HT adjuvante avec adjuvante adjuvante
avec adjuvante ou CMT
± CMT trastuzumab adjuvante suivie suivie d'une
trastuzuma suivie d'HT HT.
adjuvante + b suivie d'une HT.
Trastuzumab d'HT

Figure 15: Arbre décisionnel du traitement adjuvant des tumeurs RE+ et/ou RP+ [108]

CMT : Chimiothérapie ; HT : Hormonothérapie

 ER- et PR-

HER2+ HER2-

pT1, pT2, oU pT3;

pT1, pT2, ou pT3; et pN0 ou pN1mi pN+ (1 ou 2
pN+ (1 ou 2 métastases >2 mm à 1
et pN0 ou pN1mi (≤2 mm ganglions
métastases >2 mm à 1 ou 2 ganglions
(≤2 mm ganglions ou 2 ganglions axillaires axillaires ipsilatéraux
axillaires axillaires ipsilatéraux métastatiques)
métastatiques)

Tumeur ≤0.5 cm
Tumeur Tumeur >1
incluant les tumeurs 0.6–1.0 cm cm
micro-invasives

pN0: pas de Considérer CMT

une CMT CMT adjuvante
CMT adjuvante + thérapie adjuvante. adjuvante
Trastuzumab adjuvante
pN1mi: considérer
une CMT adjuvante

Figure X: Arbre décisionnel du traitement adjuvant des tumeurs RE- et RP- [108]

CMT : Chimiothérapie
 V- Retentissement psychologique du cancer du sein chez la
femme jeune

Le diagnostic et les traitements du cancer du sein représentent un traumatisme émotionnel et

physique dont le retentissement psychologique et sociofamilial peut s’étendre sur plusieurs
années. Le réel espoir de guérison offert par l’amélioration du dépistage et des traitements
n’empêche pas la confrontation à l’angoisse de la mort et à la vulnérabilité.

L’augmentation de l’espérance de vie est souvent synonyme de lignes successives de traitement,

mais aussi de nouvelles et changeantes sollicitations des capacités d’adaptation de la patiente, et
de ses ressources psychologiques, familiales ou socio-professionnelles.

Ces difficultés sont particulièrement importantes chez la femme jeune du fait de l’importance
des investissements socio-familiaux et professionnels à cet âge de la vie [119]. Les
responsabilités de la patiente non seulement l’exposent à un stress accru mais lui font
courir le risque, si elle ne peut pas remplir son rôle, de déséquilibrer la structure socio-familiale
dans laquelle elle évolue et qui représente en même temps son unité de soutien.

On estime à un quart le nombre de patientes jeunes présentant des symptômes de détresse

psychologique sévère, quel que soit le type de traitement proposé [120]. La prévalence des
symptômes émotionnels est variable selon les origines socioculturelles et ethniques, ce qui est à
rapporter entre autres aux particularités culturelles des modes de soutien sociofamilial [121]. Le
niveau de détresse psychologique des patientes jeunes apparaît plus important que celui des
patientes plus âgées [121, 122].

Les symptômes d’anxiété les plus fréquemment retrouvés sont à type de pensées intrusives
centrées sur la maladie (pouvant aller jusqu’à des états de stress post-traumatiques), d’anxiété
anticipatoire avec ou sans évitement, de préoccupations anxieuses au sujet d’une rechute
éventuelle [123]. Un syndrome dépressif majeur est mis en évidence chez environ 10 % des
patientes. Il doit être systématiquement recherché devant des troubles du sommeil, des troubles
cognitifs, une asthénie persistante [124].

La bonne connaissance des particularités du retentissement psychologique du cancer du sein chez

la femme jeune doit inciter les cliniciens [125] :

68
  à interroger plus systématiquement les patientes sur leur vécu psychologique, sans
attendre l’apparition de conséquences sociofamiliales ou de signes de détresse
psychologique majeurs ;
 à proposer précocement une aide psychologique lorsque d’autres facteurs de risque
(antécédents de difficultés psychologiques ou psychiatriques, absence de soutien social ou
existence de difficultés financières, etc.) s’associent aux facteurs de risque du jeune âge ;

 à être vigilants lors des phases actives du traitement (notamment lorsque celui-ci
entraîne un retentissement fonctionnel majeur), mais également à rester présents lorsque la
femme est confrontée à la reprise de sa vie génitale (comme la fécondité, la maternité et la
reprise de la sexualité) et à la possibilité de poursuite d’une vie professionnelle accomplie.

VI- Prévention et dépistage du cancer du sein

La prévention est l’approche la plus efficace en santé publique et économiquement la plus

efficiente pour une lutte à long terme. En effet, on pourrait éviter environ 40% des cas de cancer
en général en évitant, en modifiant ou en réduisant la vulnérabilité des personnes exposées
aux principaux facteurs de risque, à savoir le tabagisme, la surcharge pondérale et l’obésité, la
consommation insuffisante de fruits et légumes, le manque d’activité physique, la consommation
d’alcool, et la pollution de l’air.

Dans le cadre de la prévention du cancer du sein, des études se sont penchées sur le bénéfice de la
prise du Tamoxifène en prévention primaire chez les femmes à risque. Il s’agit de L'étude NSABP-
P1 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project-Protocol 1) qui regroupait plus de 13
000 femmes âgées d'au moins 35 ans et considérées comme démontrant un risque accru de
développer un cancer du sein. Les résultats ont montré une diminution marquée de 49 % du risque
relatif de développement d'un cancer du sein chez les femmes qui prenaient le Tamoxifène par
rapport au groupe placebo [126].

Une seconde étude « STAR P-2 » a comparé la prise du raloxifène (médicament utilisé pour la
prévention et le traitement de l'ostéoporose) au Tamoxifène. Les résultats démontrent que le
raloxifène et le Tamoxifène auraient des bénéfices similaires sur la réduction du cancer du sein.
De plus, les deux médicaments étaient bien tolérés par les femmes de l'étude [127].

Cependant, la prise de ces médicaments n’est pas sans risque. Leur utilisation serait responsable
d’effets secondaires tels un cancer de l’endomètre, des troubles thromboemboliques, des fractures

69
et des cataractes. Il est donc important d’évaluer le rapport bénéfices/risques avant toute
prescription.

Par ailleurs, la seule méthode non hormonale qui peut être proposée à une femme qui a un risque
très élevé de faire un cancer du sein est la mastectomie prophylactique bilatérale qu’elle soit sous
cutanée ou totale.

Les activités de détection précoce sont très importantes dans la réduction de l’incidence de
certains cancers. En effet, on pourrait réduire d’environ un tiers la
charge du cancer par la détection précoce et le traitement des cas au début de
la maladie, phase où le traitement est le plus efficace. Ceci peut se réaliser en
informant la population sur les signes précoces du cancer et en organisant des programmes
de dépistage pour les personnes à risque, afin de détecter la maladie avant même l’apparition des
premiers signes.

Au Maroc, un programme national de prévention et de contrôle du cancer (PNPCC) a été implanté

en mars 2010. La stratégie d’action du PNPCC est sous forme de mesures opérationnelles entrepris
sur 4 domaines stratégiques (Figure 17).

Figure 17 : Cadre conceptuel du PNPCC

70
Ce programme a retenu parmi ses priorités la détection précoce du cancer du sein. Ses buts sont
de promouvoir, organiser, gérer et mener à bien une action de dépistage auprès de la population
féminine dans la tranche d’âge de 45 à 69 ans révolus.

Ainsi, nous constatons que les femmes jeunes et notamment les moins de 40 ans ne bénéficient
pas des programmes de dépistage. Pour cette tranche d’âge, l’autopalpation des seins après
apprentissage guidé, reste également un moyen de dépistage, mais insuffisant chez les jeunes
patientes qui connaissent une progression rapide de la maladie.

VII- Le virus MMTV et cancer du sein

Le cancer du sein est un cancer multifactoriel et certains facteurs étiologiques sont de plus en plus
discutés pour leur rôle dans le développement du cancer du sein. A l’heure actuelle, les virus
restent les pathogènes associés aux cancers les plus étudiés. Il est estimé que les virus sont une
cause contributive à 20% de tous les cancers humains [128]. En effet, l’implication de nombreux
virus est aujourd’hui reconnue dans le développement de différents cancers tels que les
associations HPV (Human papillomavirus) et cancer du col utérin et cavité buccale, HVB et HVC
(Hépatite virale B et C) et cancer hépatocellulaire, HHV8 (Human papillomavirus-8) et sarcome
de Kaposi, EBV (Epstein-Barr virus) et lymphome de Burkitt ou carcinome indifférencié du
cavum.
De nombreux virus ont été soupçonnés dans l’étiologie des cancers du sein. Les papillomavirus
humains (HPV), le virus de tumeur mammaire de souris (MMTV) et le virus d'Epstein-Barr (EBV),
sont les premiers virus candidats en tant qu'agents de cancer du sein chez l’Homme. D’autres virus
tel le SV40 (Simian Virus 40) et certains herpesvirus ont également été soupçonnés dans
l’oncogenèse mammaire. Le rôle précis que les virus jouent dans la cancérogenèse n’est pas bien
élucidé, mais il semble qu'ils sont responsables de l'apparition d’au moins une seule série d'étapes
nécessaires pour le développement du cancer [128].

1- Découverte et historique du virus MMTV

Un modèle animal a permis à Bittner en 1936 de montrer que des souriceaux nés d’une lignée de
souris à haute incidence de tumeur mammaire voyaient la fréquence de leurs tumeurs diminuer
quand ils étaient allaités précocement par des souris à faible incidence de cancer du sein. Il en

71
déduisit un facteur « lait » qu’il identifia à un virus en 1948 [129]. Ce virus s’avéra plus tard être
un rétrovirus, le MMTV (Mouse Mammary Tumor Virus) [130].
Depuis de nombreuses années, l'hypothèse selon laquelle un rétrovirus homologue au virus
MMTV soit impliqué dans l’étiologie du cancer du sein chez l’Homme a fasciné les scientifiques,
mais cela n'a jamais pu être démontré de manière convaincante. L’intérêt pour cette hypothèse
s’est largement amplifié avec le développement des techniques de la biologie moléculaire et
surtout de la PCR, qui ont permis à Wang et coll., de rechercher les séquences d’ADN homologues
aux séquences du virus MMTV. Utilisant cette approche Wang et ses collaborateurs ont détecté
des séquences du gène env du virus MMTV dans 30-40% des cas de cancer du sein chez des
femmes dans diverses populations [5].
Des séquences d’ADN montrant une homologie avec celles du virus MMTV ont été détectées dans
le cancer du sein humain ce qui suggère que ce virus nommé MMTV-like pourrait être la forme
humaine du virus de la tumeur mammaire de souris [5, 131-134]. D’autres appellations ont été
décernées à ce virus dont HMTV pour Human Mammary Tumor Virus et HHMMTV pour Human
Homologue of the Mouse Mammary Tumor Virus [135, 136].

2- Caractéristiques du virus MMTV

Le virus MMTV appartient à la famille des β-rétrovirus (Figure 18). Les particules virales
contiennent un seul ARN simple brin, qui existe sous forme d'un dimère, et est encapsidé comme
une ribonucléoprotéine hélicoïdale (RNP) par la nucléocapside (NC) ; la transcriptase reverse (RT)
et l’intégrase (IN) sont étroitement associés à la RNP (Figure 19). La RNP est entourée par une
enveloppe icosaèdre composée de la capside (CA) (bien que la structure exacte n’ait pas été étudiée
avec soin). Les capsides sont liés à l'enveloppe virale par l'intermédiaire de la matrice (MA), une
partie de la membrane plasmique cellulaire qui a été constituée de la surface (SU) et des protéines
transmembranaires (TM) [137].
Le génome de ce virus a une taille d'environ 9 kb. L’organisation du génome viral présente quatre
domaines conservés de manière systématique dans la famille des Retroviridae (Figure 20) [138].
 Le domaine gag "groupe antigène" dirige la synthèse des protéines internes du virion qui
forment la matrice (MA), la capside (CA) et les structures nucléoprotéiques (NC).
 Le domaine pol "polymérase" est à l’origine de la synthèse de l’enzyme de transcription
inverse (RT pour Reverse Transcriptase) et de l’intégrase (IN).

72
  Le domaine env "enveloppe" code pour les protéines de surface (SU) et transmembranaires
(TM) de l’enveloppe virale.
 Le domaine pro responsable de la protéase du virion et est souvent lié à pol.
Les régions LTR (Long Terminal Repeat) présents en 5' et 3' du génome codent pour des sites de
liaison de facteurs de transcription qui déterminent la spécificité tissulaire de la transcription [138].

73
 Virus à ARN
Virus à ADN

Symétrie cubique
Symétrie hélicoïdale

Simple brin Double brin segmenté Deux copies simple

brin

Enveloppés

Retroviridae

Orthoretrovirinae Spumaretrovirinae

Alpharetrovirus Betaretrovirus Gammaretrovirus Deltaretrovirus Epsilonretrovirus Lentivirus

HIV: Human
MMTV Immunodeficiency Virus

Figure 18 : Classification du virus MMTV [139]

 Figure 19 : A : Coupe schématique d’une particule rétrovirale [1]; B : Morphologie d’une
particule rétrovirale (http://biologie.univ-mrs.fr) ; C : particules de MMTV vues au
microscope électronique (ABC Science Online)
CA : Capside ; IN : Intégrase ; MA : Matrice; NC :Nucléocapside ; PR : protéase rétrovirale; RT : Reverse
Transcriptase; SU : Surface; TM : Transmembrane.

Figure 20 : Organisation du génome du MMTV [140]

75
 3- Réplication du virus MMTV

La réplication du virus MMTV est celle d’un rétrovirus (Figure 21). La reconnaissance et la
fixation du virus sur les récepteurs de la cellule hôte se fait par le biais de ses glycoprotéines de
membrane, notamment la protéine SU. L’interaction entre les membranes virale et cellulaire est
extrêmement spécifique : elle constitue le principal déterminant du tropisme du virus et définit
les espèces animales et les cellules cibles. La fusion entre la membrane virale et la membrane
cellulaire est assurée grâce à la protéine TM.
Le génome ARN (qui est contenu dans un cœur complexe de protéines non glycosylées) subit
une décapsidation et une transcription reverse, impliquant deux sauts de la RT depuis l'extrémité
5’ terminale vers l'extrémité 3’ terminale de la molécule d'ARN d’origine. On a alors
duplication des séquences localisées aux extrémités 5’ et 3’ de l’ARN. Ces séquences
fusionnent aux deux extrémités de l’ADN, formant les LTR qui régulent l’expression virale et
la réplication.
Le transport du génome viral vers le noyau se fait généralement en mode passif avec nécessité
de division cellulaire. L’ADN viral est intégré au génome cellulaire pour former un provirus
grâce à l’intégrase. Le génome viral est transcrit puis traduit : la transcription du provirus
engendre des ARNm (ARN messagers) épissés et non épissés ainsi qu’un génome ARN viral
entier.
Le contrôle de la transcription est effectué par interactions des facteurs cellulaires avec l’ADN
des LTR. L’assemblage et le bourgeonnement des particules virales est assuré par la protéine
gag : les produits de la traduction et l’ARN viral sont assemblés à la périphérie de la cellule en
particules virales qui sont libérées de la cellule par bourgeonnement de la membrane plasmique.
Le bourgeonnement est suivi d’un clivage protéolytique des polyprotéines du virion par une
protéase virale et des protéases cellulaires [138, 141].

76
 Figure 21 : Schéma de la réplication des rétrovirus [142]

4- Voies de transmission du virus MMTV

L'expression du MMTV est spécifique du tissu mammaire et régulée en partie par le

développement de ce tissu. Les protéines virales et les virions sont donc essentiellement
produits dans les cellules alvéolaires des glandes mammaires pendant la gestation et au cours
de leur tumorisation [143].
Le virus peut être transmis par deux voies différentes :
- soit par voie horizontale (Voie exogène), les particules virales produites au niveau des glandes
mammaires sont alors transmises par le lait maternel au souriceau par le biais des cellules B et
T (Figure 22) ;

77
- soit par voie verticale (Voie endogène), le virus est hérité de manière endogène, sur un mode
mendélien, par les cellules de la lignée germinale [144].
Bien que les glandes mammaires soient le site principal d'expression du virus, d'autres organes
et types cellulaires expriment le virus en quantité moindre, comme les poumons, le foie, les
glandes salivaires, les vésicules séminales et/ou la prostate ainsi que les testicules. C'est la forme
endogène du virus qui est alors exprimée [144].
L'étude du MMTV et de ses versions exogènes et endogènes ne présente pas un réel intérêt
médical pour la souris mais plutôt pour le modèle qu'il fournit à l'étude d'un Retrovirus
responsable de tumeurs mammaires.

Figure 22 : Mode de transmission exogène du virus MMTV chez la souris [137]

5- Mécanismes d’oncogenèse par le virus MMTV

Les deux formes virales, exogène et endogène, peuvent provoquer de manière indépendante des
tumeurs. L'action pathogène, et en l'occurrence oncogène, du MMTV dépend en partie de la
position du provirus au sein des chromosomes.
En ce qui concerne les provirus d'origine exogène, leur intégration est un phénomène aléatoire
mais il semble qu'ils intègrent majoritairement des sites où ils sont exprimés, cela étant régulé
par des facteurs encore inconnus.
Dans le cas des provirus d'origine endogène, il apparaît qu'un repositionnement de ceux-ci est
nécessaire pour l'expression entière de leur pouvoir oncogène. Ce repositionnement peut se faire

78
de deux façons : soit le provirus originel s'exprime d'emblée en particules virales infectieuses
et alors une réintégration à des sites différents est possible lors de réinfection de la cellule hôte
[145]; soit il y a transposition et réarrangement permettant une transcription complète du
provirus au sein du chromosome.
L'action oncogène du MMTV est liée à deux phénomènes. D'une part un rôle direct du provirus
avec l'activation de gènes cellulaires et l'action de ses gènes env et gag et d'autre part,
l'utilisation par le provirus de caractéristiques propres à la cellule hôte.
L’action directe du provirus se traduit par l’un de ces trois mécanismes :
a. Activation par insertion : l'intégration provirale n'est pas spécifique d'un site donc plus
il y a de virus produits, plus il y a de possibilités que l'ADN proviral s'intègre près d'un des
proto-oncogènes tel que Wnt1 ou Fgf [146].
b. Implication du domaine env : L'expression de env au sein des glandes mammaires a
montré une augmentation de la différentiation des cellules épithéliales. En effet, l'expression de
env en l'absence de toute autre protéine virale dans des cellules épithéliales mammaires
normales immortalisées entraîne l'apparition de multiples traits caractéristiques de
transformation cellulaire. Cette activité est dépendante d'un ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-
based Activation Motif = motif d'activation à base de Tyrosine des récepteurs immuns).
L'induction tumorale induite par le MMTV nécessite donc la présence d'un ITAM dans la
protéine codée par la séquence env, altérant ainsi la morphologie et la différentiation des cellules
de la glande mammaire [147].
c. Implication du domaine gag : Chez certaines souches murines, il a été observé que le
domaine gag avait un rôle dans l'accentuation du processus tumoral [148].
D’un autre côté, il est admis que l'infection par le MMTV se produit dans une variété d'autres
tissus épithéliaux incluant les glandes salivaires, les reins, les poumons, les vésicules séminales,
les épididymes et les testicules. Cependant seul l'épithélium mammaire subit une transformation
maligne est suite à l'infection et la réplication du MMTV. Cela suggère que l'épithélium
mammaire et le MMTV partagent une relation unique puisque l'insertion provirale et la
réplication sont inséparables. La clef de ce puzzle semble être l'activité régénérative de
l'épithélium mammaire comparée à celle des autres tissus. En effet, les cellules malignes sont
les descendantes de cellules provenant de la régénération normale du tissu, compétentes pour
la prolifération, mais dont la maturation est interrompue au cours de la différentiation [146].

79
 6- MMTV et cancer du sein chez la femme

De nombreuses découvertes virologiques et immunologiques ont lié le virus MMTV au cancer

du sein humain [149-151].

En 1971, Moore et coll., ont démontré, par microscopie électronique, que le lait maternel de
femmes à haut risque pour le cancer du sein contenait des particules virales qui sont
morphologiquement semblables au MMTV [152]. Ces particules ont la forme d’un champignon
avec des pointes sur l’enveloppe virale. Scholm et al., ont prouvé que de telles particules avaient
une activité transcriptase reverse comme celle des rétrovirus oncogènes [153]. Depuis, des
évidences se sont accumulées indiquant la présence de particules virales semblables au MMTV
dans le tissu tumoral de femmes atteintes de cancer du sein et dans des cultures cellulaires
établies à partir de tissu mammaire de femmes saines [149, 150, 154-156].

Dans la même période, les résultats de l’étude de Charney et coll., suggèrent que des anticorps
contenus dans le sérum de femmes atteintes de cancer du sein sont dirigés contre les antigènes
du MMTV et seraient capables d’atténuer la virulence de ce virus. Les femmes atteintes de
cancer du sein avaient dans le sérum des taux beaucoup plus élevés d’anticorps réagissant avec
le virus MMTV que dans le sérum de femmes saines [157].

Une autre étude a suggéré la présence d’antigènes viraux semblables à ceux du MMTV dans le
tissu cancéreux humain grâce à une analyse immunohistochimique réalisée sur prélèvements
tissulaires de cancers du sein humain et utilisant des anticorps dirigés contre les antigènes gp52
du MMTV [158].

Peu de données sont connues concernant la biologie et l’épidémiologie du virus MMTV-like.

Les recherches ont permis de constater que la variation géographique de l’incidence du cancer
du sein chez les êtres humains est en corrélation avec la répartition géographique de la souris
domestique commune (Mus domesticus) qui diffère des autres espèces (Mus musculus, Mus
castaneus) par l’abondance des séquences du virus MMTV dans son génome et par la forte
incidence du cancer du sein. En effet, en Europe occidentale, en Afrique du nord et en Asie,
l’espèce Mus domesticus est fréquente. Ce qui a suggéré que le MMTV-like pouvait dériver du
MMTV [159].

Chez la souris, les produits des gènes du MMTV sont présents à des concentrations 1000 à
10000 fois plus importantes dans les cellules malignes que dans les cellules normales [160].

80
Cependant, peu de données sont fournies pour déduire si ce phénomène se produit aussi chez
l’homme avec le MMTV-like, ce qui pourrait expliquer la difficulté à détecter le virus MMTV-
like dans le tissu normal chez l’espèce humaine [134].

Ces résultats ont permis de soupçonner la présence d’un rétrovirus ayant une certaine
homologie avec le virus MMTV et qui serait impliqué dans la pathogénie du cancer du sein
chez la femme. En revanche, d’autres études n’ont pas réussi à mettre en évidence la présence
des particules virales du MMTV-like ni à détecter des séquences d’ADN viral par PCR dans
des larges séries de cancer du sein [161].

Le manque de données épidémiologiques et le risque non négligeable de contamination par les

produits d’amplification caractérisant les techniques PCR, ont contribué à affaiblir les
évidences favorisant l’existence du virus MMTV-like.

81
 Etude 1 :
Etude comparative des données
épidémiologiques, clinico-
pathologiques et des facteurs de risque
et de survie chez la femme jeune
comparativement à la femme âgée

82
Etude 1 : Etude comparative des données épidémiologiques, clinico-
pathologiques et des facteurs de risque et de survie chez la femme
jeune comparativement à la femme âgée
I- Introduction
Le cancer du sein est le premier cancer chez la femme dans le monde, avec près d’un demi-
million de décès par an [2]. Le cancer du sein chez les jeunes femmes est rare et très agressive
[20]. Dans la littérature, il n'y a pas une définition de consensus des jeunes femmes atteintes du
cancer du sein ; parfois, ils sont définis comme les femmes âgées de moins de 35, parfois les
femmes de moins de 40 ou 50 ans [162-164]. Dans d'autres publications, le terme « femme
jeune » est attribué à toute femme pré-ménopausée [165].
Dans les pays développés, environ 5-7% des patientes atteintes de cancer du sein sont
diagnostiquées avant 40 ans [166], alors que dans les pays en voie de développement, la
prévalence est beaucoup plus élevée. Au Maroc, la fréquence du cancer du sein chez la femme
jeune varie entre 8% et 25,4%, ce qui représente la plus haute fréquence publiée jusqu'à présent
[6, 162, 167].
Selon de nombreux auteurs, le cancer du sein chez la femme jeune a des caractéristiques
épidémiologiques, diagnostiques et pronostiques propres ; jusqu'à considérer l’âge jeune
comme un facteur pronostique péjoratif [21].
Chez les jeunes patientes, le grade histologique est généralement élevé, l'expression des
récepteurs hormonaux est moins importante tandis que la surexpression de HER2 est plus
élevée que chez les patientes âgées. Dans ce sous-groupe, les tumeurs triples négatives sont
plus fréquentes [20]. La survenue d'un cancer dans cet âge génère des problèmes de fertilité et
de sexualité, principalement liés à des traitements agressifs [168].
L'identification des facteurs de risque liés à cette maladie et l'amélioration des parcours de soins
sont essentiels pour optimiser la prise en charge du cancer, afin d'augmenter les chances de
guérison complète et d'améliorer la qualité de vie des patientes.
Par conséquent, cette étude de cohorte rétrospective a été planifiée pour caractériser le cancer
du sein chez les femmes jeunes par comparaison au cancer du sein chez les femmes âgées.
L’objectif de ce travail est de comparer le cancer du sein chez la femme jeune âgée de moins
de 40 ans au cancer du sein chez la femme âgée de plus de 40 ans. Le choix de la limite d’âge
a été établie en vue de recruter un maximum de femmes jeunes et d’étudier cette tranche d’âge
pour la première fois au Maroc puisque toutes les études publiées concernent uniquement les
femmes âgées de moins de 35 ans. Cette comparaison intéresse les données épidémiologiques,

83
cliniques, diagnostiques, anatomopathologiques et thérapeutiques. Nous avons également
étudié plusieurs facteurs de risque pouvant être à l’origine de cette maladie. De plus, nous avons
comparé la survie sans progression à 5 ans chez les deux groupes et identifié les facteurs
impliqués dans la rechute dans chaque groupe.

A notre connaissance, cette étude de cohorte rétrospective est la plus large série marocaine
étudiée jusqu’à présent, où 716 patientes, dont 178 femmes jeunes âgées de moins de 40 ans et
538 femmes âgées de plus de 40 ans, ont été suivies pendant plus de 5 ans.

II- Patientes et méthode

1- Type de l’étude

Il s’agit d’une étude de cohorte épidémiologique, rétrospective, descriptive, et comparative

entre deux groupes de patientes atteintes de cancer du sein. Le 1er groupe correspond aux
patientes âgées de 40 ans et moins, et le 2ème groupe correspond aux patientes âgées de plus
de 40 ans.

La présente étude a été menée à l’Institut National d’Oncologie (INO) et a été approuvée par le
comité d’éthique de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat. Aucun consentement
n’a été nécessaire vu la nature rétrospective de l’étude.

2- Population étudiée et modalités de sélection

Cette étude porte sur les cas de femmes atteintes de cancer de sein diagnostiquées entre le 1 er
janvier 2009 et le 31 Décembre 2009 à l’Institut National d’Oncologie (INO). 716 patientes
ont été incluses dans l’étude (Figure 23).

Les patientes concernées par la présente étude répondaient aux critères suivants :

 Critères d’inclusion :
 Femmes d’origine Marocaine résidentes au Maroc.
 Femmes dont le diagnostic de cancer du sein a été confirmé histologiquement.
 Critères d’exclusion :
 Femmes perdues de vue avant confirmation histologique du cancer du sein.
 Femmes perdues de vue dès la 1ère consultation avec un dossier vide.
 Femmes non marocaines en provenance de l’étranger pour complément de
traitement (Mauritanie, Afrique centrale…)
 Cancers masculins.
84
  Femmes avec tumeurs bénignes du sein.

Ainsi, les patientes répondantes aux critères d’inclusion/exclusion, ont été divisées en 2 groupes :

 Groupe 1 (G1) : patientes âgées de 40 ans ou moins (≤ 40 ans).

 Groupe 2 (G2) : patientes âgées de plus de 40 ans (˃40 ans).

902 patientes admises au

cours de l'année 2009

10 dossiers de cancer de
52 dossiers non trouvés
sein masculin

18 dossiers de patientes 24 dossiers de tumeurs

Mauritaniennes bénignes du sein

82 dossiers de patientes
perdues de vue après
ouverture du dossier

716 dossiers inclus dans

l'étude

Figure 23 : Flow-chart du recrutement des patientes

3- Méthode

Les données des patientes ont été collectées à partir des dossiers personnels des malades
archivés au sein de l’INO. Chaque donnée a été soigneusement recueillie et directement saisie
sur le logiciel statistique SPSS 13.0 (IBM).

Chaque variable a été codifiée numériquement, 0/1 pour non/oui, et 1/2/3/… pour les variables
à plusieurs classes. Les données manquantes correspondaient à des cases laissées vides.
85
En clinique, la focalité de la tumeur désigne le nombre de foyers détectés au niveau du sein. On
distingue les tumeurs unifocales (un seul foyer), les tumeurs bifocales (2 foyers) et les tumeurs
multifocales (plus de 2 foyers). La centricité de la tumeur désigne le nombre de quadrants où le
foyer/les foyers est/sont détecté (s). On distingue les tumeurs unicentriques (1 seul quadtrant),
les tumeurs bicentriques (2 quadrants) et les tumeurs multicentriques (plus de 2 quadrants).

Le type histologique a été actualisé selon la plus récente classification de l’OMS (Organisation
Mondiale de la Santé), qui est celle de 2012 [94].

Le résultat mammographique a été exprimé en fonction de la classification ACR (American

college of Radiology) (Annexe II).

La classification pathologique pTNM (pathologic Tumor Node Mestastasis) a été faite selon la
7ème édition d’AJCC (American Joint Committee on Caner) publiée en 2009 [83].

Le grade de la tumeur a été évalué selon le grade SBR de Scarff-Bloom & Richardson modifié
par Ellis et Elston [169].

Les sous types moléculaires du cancer du sein ont été déterminés sur la base du statut ER, PR
et HER2 et classés selon 5 sous types : Luminal A (ER+/PR+/Her2-), Luminal B Her2-
(ER+/PR- ou moins de 20% /Her2-), Luminal B Her+ (ER+/PR+ ou - /Her2+), Her2 (ER-/PR-
/Her2+), et triple négatif (ER-/PR-/Her2-) [170].

L’indice de masse corporelle (IMC) a été calculé selon la formule suivante : poids en kg ⁄ (Taille
en mètres)2. Ensuite, le résultat a été interprété selon la classification OMS [171, 172] :

 Si IMC <18,50 : Maigreur

 Si IMC entre 18,50 – 24,99 : Corpulence normale.
 Si IMC entre 25,00 – 29,99 : Surpoids.
 Si IMC entre 30,00 – 34,99 : Obésité classe I.
 Si IMC entre 35,00 – 39,99 : Obésité classe II.
 Si IMC ≥40,00 : Obésité classe III.

4- Recueil des données

86
 Dossier de la patiente

Identification de la patiente

Données épidémiologiques

Données de la vie
gynécologique

Antécédants familiaux du
cancer du sein

Caractéristiques cliniques de
la tumeur

Caractéristiques
radiologiques de la tumeur

Date du diagnostic

Bilan d'extension

Résultats anatomo-
pathologiques sur biopsie

Etude immunohistochimique

Traitement néoadjuvant

Chirurgie

Résultats
anatomopathologiques sur
pièce opératoire

Traitement adjuvant

Suivi

Date de la dernière
consultation

Figure 24 : Algorithme chronologique du recueil des données

87
Comme le montre la figure 24, les variables recueillies depuis les dossiers médicaux des patientes
concernaient les informations suivantes :

 Identification des patientes : Nom et prénom, Numéro de dossier.

 Données épidémiologiques : Age, ville de résidence, origine géographique, niveau
socio-économique, poids (Kg), Taille (m).
 Vie gynécologique : Age à la ménarche, âge à la première grossesse, nulliparité,
nombre de grossesse, nombre d’enfants vivants, nombre d’avortements, régularité des
cycles menstruels, contraception orale, ménopause, traitement hormonal substitutif à la
ménopause.
 Antécédents personnels et familiaux du cancer du sein.
 Caractéristiques cliniques : date de début des signes cliniques, signes inflammatoires
(peau d’orange, rougeur, ulcération, chaleur, œdème), rétraction et/ou écoulement
mamelonnaire, mastodynie, induration, palpation de la masse, mobilité de la masse,
côté du sein, bilatéralité, focalité, centricité, quadrant.
 Caractéristiques radiologiques : taille mammographique (cm), classification ACR.
 Date du diagnostic : date du diagnostic cytologique, date du diagnostic histologique.
 Bilan d’extension : date et résultat de la radiographie des poumons, date et résultat de
l’échographie abdomino-pelvienne, date et résultat de la scintigraphie osseuse, date et
résultat de marqueur CA15-3.
 Résultats anatomopathologiques sur la biopsie et/ou sur la pièce opératoire : date
de la biopsie, mode de la biopsie, date de la chirurgie, type de chirurgie, histologie,
différenciation, pléomorphisme, nombre de mitoses, composante intra-canalaire,
emboles vasculaires, grade SBR, limites de résection, stroma, nombre de ganglions
lymphatiques positifs, effractions capsulaires, pTNM, stade.
 Etude immunohistochimique : résultat ER, résultat PR, résultat Her2, résultat
FISH/CISH, pourcentage de marquage, intensité de marquage, référence du bloc de
paraffine, date de l’analyse, nom du laboratoire réalisant l’analyse.
 Traitement : date de début et date de fin de chaque thérapie, type de chirurgie, type et
nombre de cycles de chimiothérapie, évaluation de la réponse à la chimiothérapie, type
de radiothérapie, type de thérapie ciblée, type d’hormonothérapie.
 Suivi : progression (rechute, métastase), date de progression, traitement de la
progression, date de la dernière consultation, statut de la patiente à la dernière
consultation, date du prochain RDV.

88
 5- Le suivi des patientes

Les patientes ont été suivis rétrospectivement jusqu’au mois de Décembre 2014.

Etant donné que la date de décès est très rarement mentionnée sur les dossiers des patientes, et
que nos appels téléphoniques n’ont pas trouvé de réponse du côté des malades, nous n’avons
pas pu calculer la survie globale des patientes.

Nous avons été en mesure de calculer uniquement la survie sans maladie pendant 5 ans, appelée
« Event Free Survival (EFS) » ou « survie sans progression (SSP) ». Cette survie a été calculée
depuis la date du début du traitement (chirurgie ou chimiothérapie néoadjuvante) jusqu’à la date
de rechute ou de métastases.

6- Analyse statistique

*Statistique descriptive
Les variables descriptives ont été exprimées en moyennes ± SD ou en médianes (intervalle
interquartile).
*Statistique analytique
Le test de χ2 a servi à analyser les différences entre les variables étudiées.
*Analyse de la survie sans progression
La survie sans progression correspond à l’intervalle entre le début du traitement et la première
rechute [173].
Pour l’analyse des données de survie, la méthode de Kaplan-Meier a été utilisée. Cette méthode
de calcul permet d’établir des tables et des courbes de survie. Son objectif est d’estimer la
probabilité de survie d’un groupe défini pour un intervalle de temps donné [174]. La survie
signifie que l’évènement observé (rechute) n’est pas survenu au cours de l’intervalle de temps
“t”. La durée de survie représente le laps de temps qui s’écoule jusqu’au moment où survient
l’évènement ; en d’autres termes, le temps écoulé entre la date du début du traitement et la date
de survenue de l’évènement. La comparaison des durées de survie a été réalisée avec le test de
log-rank [175].
*Détermination de l’évènement de rechute
Le contrôle des patientes se fait tous les 3 mois avec un examen clinique complété par un examen
biologique et radiologique en cas de signes d’appel. La rechute est ainsi basée sur ces différents
examens.

89
 *Analyse univariée/multivariée
Nous avons réalisé l’analyse univariée et multivariée selon le modèle de régression de Cox pour
comparer les variables et la survie. Le modèle de Cox est une méthode de régression multivariée
au même titre que les modèles de régression logistique ou de régression linéaire, qui consistent
tous à modéliser le phénomène que l'on étudie, c'est-à-dire la variable Y caractérisant
l'événement en fonction de plusieurs autres variables caractérisant les facteurs de risque, la
variable Y est souvent appelée variable dépendante, tandis que les autres sont appelées variables
indépendantes (ou prédicteurs).
Une valeur de p˂0,05 est considérée comme significative. Dans le modèle multivariable, nous
avons inclus des paramètres qui ont été trouvés dans des études antérieures comme influençant
les taux de survie. Certains paramètres n’ont pas été nécessairement significatifs dans le modèle
univarié tels que la nulliparité, le statut N, le RP, le Her2, le type de chirurgie, la radiothérapie
et la thérapie ciblée, donc ils ont été forcés dans le modèle multivarié.

III- Résultats
III-1- Caractéristiques épidémiologiques
III-1-1- Fréquence
Durant l’année 2009, année de notre étude, l’INO a enregistré 902 cas de patients (hommes et
femmes) ayant une tumeur du sein (tumeurs malignes et bénignes). Suite à l’application des
critères d’inclusion et d’exclusion cités précédemment, 716 cas ont été inclus dans notre étude.
Le groupe 1 des patientes âgées de 40 ans et moins représentait presque le quart des cas (24,9%)
soit 178 femmes. Tandis que, le groupe 2 des patientes âgées de plus de 40 ans a été représenté
par 538 patientes (75,1%) (Figure 25).

24,9%

75,1%

Groupe 1: patientes ≤ 40 ans Groupe 2: patientes ˃ 40 ans

Figure 25 : Répartition des cas de cancer du sein selon les deux groupes
90
 III-1-2- Facteurs de risque
II-1-2-1- L’âge au diagnostic
Dans notre série l’âge médian au diagnostic était 48,9 ± 11,6 avec des extrêmes de 21 ans et 89
ans. Les quartiles sont [41-56], soit 25% des patientes ont moins de 41 ans et 75% des patientes
ont moins de 56 ans.
Dans le 1er groupe, l’âge médian était 36,5 ± 4,11 [32-39], alors que dans le 2ème groupe il était
de 52 ± 9,6 [46-59].
La répartition selon les tranches d’âge dans le G1 a montré que la fréquence du cancer du sein
augmente progressivement avec l’âge et atteint un maximum chez les femmes ayant un âge de
[36-40] avec une valeur de 56,7% (Tableau V, Figure 26).
Dans le G2, les femmes ayant un âge de [41-45] sont les plus concernées par le cancer du sein
avec un pourcentage de 24%. Dans ce groupe, la fréquence du cancer du sein diminue
progressivement avec l’âge (Tableau VI, Figure 26).

Tableau V : Répartition des patientes du Groupe 1 selon les tranches d’âge

tranche d'âge Effectifs Pourcentage (%)
(Années)
≤ 20 0 0

21-25 5 2,8

26-30 18 10,1

31-35 54 30,3

36-40 101 56,7

Total 178 100

91
 140
129

116
120 110
101
100
NOMBRE DE PATIENTES

80 72

60 54
44

40 35
32

18
20
5
0
0
≤20 21-25 26-30 31-35 36-40 41-45 46-50 51-55 56-60 61-65 66-70 SUP 70
TRANCHES D'ÂGES

Figure 26 : Répartition des patientes des deux groupes par tranches d’âge

Tableau VI : Répartition des patientes du Groupe 2 selon les tranches d’âge

tranche d'âge Effectifs Pourcentage
(Années) (%)
41-45 129 24,0

46-50 116 21,6

51-55 110 20,4

56-60 72 13,4

61-65 44 8,2

66-70 32 5,9

˃70 35 6,5

Total 538 100

92
 III-1-2-2- L’âge à la ménarche
L’âge à la ménarche n’a été précisé que chez 169 patientes. Dans les 2 groupes, la plupart des
patientes ont connu une ménarche à l’âge de 13-14 ans soit 43,9% et 43,8% pour le G1 et le G2
respectivement (Figure 27). L’Age moyen de la ménarche a été 13,5 ans et 13,3 ans
respectivement dans le G1 et le G2.
La ménarche précoce (≤ 12 ans) a été plus enregistrée chez le G2 avec une valeur de 33,9%.
Cette comparaison n’a pas été statistiquement significative (p = 0,66).

43,90% 43,80%

33,90%

28,05% 28,05%

22,30%

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 27 : Comparaison de l’âge à la ménarche dans les 2 groupes de patientes

III-1-2-3- La nulliparité
L’information sur la nulliparité a été disponible chez 167 patientes du G1 et 482 patientes du
G2. Les patientes jeunes sont plus nullipares que les patientes âgées. Chez le G1, 35,3% des
patientes sont nullipares contrairement au G1 où la nulliparité est de l’ordre de 21% (Figure
28). Le test statistique a été significatif (p = 0,001).

93
 79%

64,70%

35,30%

21%

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

nullipare non nullipare

Figure 28 : Répartition des patientes selon le statut de parité

III-1-2-4- Le nombre des grossesses
Le nombre de grossesses a été mentionné chez 165 patientes jeunes et 476 patientes âgées.
Dans notre série, on a noté que la nulliparité est prédominante chez les patientes jeunes (33,9%),
suivie de la pauciparité (30,9%).
Chez les patientes du G2, c’est plutôt la grande multiparité qui est prédominante (39,9%)
(Figure 29).

44,2%
39,9%

33,9%
32,1%

19,7%

11,5% 10,3%
8,2%

0 1à2 3à4 ≥5

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 29 : Répartition des patientes selon le nombre de grossesse

94
 III-1-2-5- La contraception orale
La contraception orale a été mentionnée chez 134 patientes jeunes et 336 patientes âgées.
Chez le G1, 46,3% des patientes ont confirmé leur prise de contraceptifs oraux, tandis que chez
les patientes du G2, 37,5% en prenaient. La comparaison de cette variable n’a pas été
statistiquement significative (p = 0,09) (Figure 30).

63%

53,70%
46,30%

38%

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

oui non

Figure 30 : Répartition des patientes selon l’utilisation des contraceptifs oraux

III-1-2-6- Le statut hormonal

Aucune des patientes du G1 n’a été ménopausée lors du diagnostic. Chez le G2, 40,8% des
patientes ont été ménopausées au moment du diagnostic.

III-1-2-7- L’histoire familiale du cancer du sein

L’histoire familiale du CS a été mentionnée chez 145 patientes jeunes et 425 patientes âgées.
Chez le groupe jeune, 15,2% des patientes ont confirmé la présence d’un antécédent familial de
cancer du sein. Chez le G2, 14,4% en avaient également. La comparaison n’a pas été
statistiquement significative (p = 0,89) (Tableau VII).
Notons que les patientes ayant déclaré avoir un antécédent familial du cancer du sein n’ont
bénéficié d’aucune consultation d’oncogénétique d’après les données recueillies dans les
dossiers.

95
 Tableau VII : Répartition des patientes selon l’histoire familiale du CS
Histoire familiale patientes ≤ 40 patientes ˃ 40
p-value
du cancer du sein ans ans
oui 22 (15,2%) 61 (14,4%)
0,89
non 123 (84,8%) 364 (85,6%)

III-1-2-8- L’indice de masse corporelle

Les renseignements sur le poids et la taille ont été disponibles chez 98 patientes jeunes et 304
patientes âgées.
Dans notre série, l’obésité a été plus observée chez le G2 (33,5%) que chez le G1 (10,2%). En
l’occurrence les patientes ayant un poids normal ont été plus enregistrées du côté du groupe
jeune (43,9%) que le groupe âgé (32,2%). En parallèle, le G1 était plus en surpoids que le G2
avec des valeurs de 44,9% versus 31,3% (Figure 31).
Cette différence a été statistiquement significative (p = 0,001).

33,50%
obesité (plus de 30)
10,20%

31,30%
surpoids (25 à 30)
44,90%

32,20%
poids normal (18,5 à 25)
43,90%

3,00%
maigreur (16,5 à 18,5)
1,00%

patientes ˃ 40 ans patientes ≤ 40 ans

Figure 20 : Répartition des patientes en fonction de la corpulence

III-2- Caractéristiques cliniques de la tumeur

III-2-1- Délai de consultation
Le délai entre l’apparition des premiers symptômes et la date de la première consultation a été
précisé chez 682 patientes. Ainsi, le délai moyen était de 8.4 mois avec des extrêmes de 1 jour

96
et 7 ans. Parmi les femmes du G1, 34,5% ont consulté dans un délai de 1 à 3 mois, parallèlement
dans le G2, 35% des patientes ont consulté entre 1 et 3 mois de la date du début des symptomes
cliniques (Figure 32). La différence n’a pas été statistiquement significative (p = 0,71).

moins de 1 moins de 1
plus de 12 mois
mois
plus de 12 mois 8%
11.1%
mois 18.6%
18.7%

1-3 mois
Groupe 1 34.5% Groupe 2
6-12 mois
6-12 mois 18.6%
17.5% 1-3 mois
35%

3-6 mois 3-6 mois

18.1% 19.8%

Figure 32 : Répartition des patientes du G1 et G2 selon le délai de consultation

III-2-2- Cancer du sein inflammatoire

Chez le 2ème groupe, 73 patientes (13,6%) ont présenté des signes inflammatoires au moment
de l’examen clinique contre 18 patientes (10,1%) du 1er groupe (Tableau VIII). Cette différence
n’a pas été statistiquement significative (p = 0,24).

Tableau VIII : Répartition des patientes selon les signes inflammatoires

Signes inflammatoires
patientes ≤ 40 patientes ˃ 40
apparus en moins de 6 p-value
ans ans
mois
oui 18 (10,1%) 73 (13,6%)
0,24
non 160 (89,9%) 465 (86,4%)

III-2-3- Rétraction mamelonnaire

La rétraction mamelonnaire a été observée chez 46 patientes du G2 comparativement au G1 où
uniquement 6 patientes représentaient ce signe clinique (Tableau IX).
Le test statistique a montré une différence significative entre les deux groupes (p = 0,02).

97
 Tableau IX : Répartition des patientes selon la rétraction du mamelon
Rétraction patientes ≤ 40 patientes ˃ 40
p-value
mamelonnaire ans ans
Oui 6 (3,4%) 46 (8,6%)
0,02
Non 171 (96,6%) 488 (91,4%)

III-2-4- Mastodynie
Dans les 2 groupes de patientes, la mastodynie a été observée équitablement (Tableau X) et
bien évidemment le test statistique n’a pas montré de significativité (p = 0,57).

Tableau X : Répartition des patientes selon la mastodynie

Mastodynie patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans p-value

Oui 35 (19,8%) 95 (17,7%)
0,57
Non 142 (82,2%) 441 (82,3%)

III-2-5- Palpabilité
Nous avons noté que la masse a été palpable chez 16,9% et 16,4% des patientes du G1 et du G2
respectivement (p = 0,9).

III-2-6- Mobilité de la masse tumorale

La mobilité de la tumeur par rapport au plan profond n’a été précisée que chez 363 patientes
(Tableau XI).
Chez le G1, 28,9% des tumeurs ont été mobiles contre 32,5% chez le G2. Le test statistique n’a
pas été significatif (p = 0,59).

Tableau XI : Répartition des patientes selon la mobilité de la masse tumorale

Mobilité de la
patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans p-value
masse tumorale
Oui 24 (28,9%) 91 (32,5%)
0,59
Non 59 (71,1%) 189 (67,5%)

98
 III-2-7- Consistance de la tumeur
Le caractère dur de la masse tumorale a été remarqué uniquement chez 12 patientes (6,8%) du
G1 et 41 patientes (7,7%) du G2 (Tableau XII). Le test statistique n’a pas été significatif (p =
0,74).

Tableau XII : Répartition des patientes selon la consistance de la tumeur

Induration de la
patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans p-value
masse tumorale
Oui 12 (6,8%) 41 (7,7%)
0,74
Non 165 (93,2%) 494 (92,3%)

III-2-8- Ecoulement mamelonnaire

L’écoulement mamelonnaire a été rarement observé dans notre série. Six patientes du G1 l’ont
évoqué contre 31 patientes du G2 (Tableau XIII).
Aucune significativité statistique n’a été trouvée (p = 0,24).

Tableau XIII : Répartition des patientes selon l’écoulement mamelonnaire

Ecoulement patientes ≤ 40 patientes ˃ 40

p-value
mamelonnaire ans ans
Oui 6 (3,4%) 31 (5,8%)
0,24
Non 171 (96,6%) 504 (94,2%)

III-2-9- Topographie de la tumeur

La topographie de la tumeur a permis d’objectiver une égalité d’atteinte du sein droit et du sein
gauche chez les patientes du G1. Une légère prédominance d’atteinte du sein droit a été
observée chez le G2 (50,9%) (Tableau XIVa). L’analyse statistique n’a pas montré de
significativité (p = 0,34). Par contre, nous avons trouvé que les tumeurs bilatérales sont plus
présentes chez les patientes jeunes (4,5%) par rapport aux patientes âgées (2,4%).
Le quadrant supèro-externe a été le siège de prédilection du cancer du sein chez 60% et 63,7%
des patientes du G1 et G2, respectivement (Tableau XIVb). L’analyse statistique n’a pas montré
de significativité (p = 0,64).

99
 Tableau XIVa : Répartition des patientes selon la topographie de la tumeur

Côté du sein patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans p

Sein droit 86 (48,3%) 274 (50,9%)

Sein gauche 84 (47,2%) 251 (46,7%) 0,34

Bilatéral 8 (4,5%) 13 (2,4%)

Tableau XIVb : Répartition des patientes selon la topographie de la tumeur

Quadrant patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans p-value

QSE 87 (60%) 282 (63,7%)

QSI 17 (11,7%) 50 (11,3%)

QIE 10 (6,9%) 34 (7,7%)
0,64
QII 17 (11,7%) 43 (9,7%)
rétro-aréolaire 4 (2,8%) 17 (3,8%)
tout le sein 10 (6,9%) 17 (3,8%)

III-2-10- Focalité et Centricité

Chez le groupe jeune, les tumeurs ont été majoritairement unifocales (81,3%) suivies des
tumeurs bifocales (12,7%) et des tumeurs multifocales (6%). La même chose a été observée
chez le G2 avec des valeurs de 81,9%, 13,9% et 4,2% respectivement. Le test statistique a été
non significatif (p = 0,62).
Les tumeurs unicentriques ont été les plus fréquentes chez le G1 (78,4%) et le G2 (80,5%)
suivies des tumeurs bicentriques (14,9% vs 15,2%) et des tumeurs multicentriques (6,8% vs
4,3%). Le test statistique étant non significatif (p = 0,47).

III-3- Le bilan paraclinique

III-3-1- Radiologie
 Taille de la tumeur à la mammographie
La taille de la tumeur à la mammographie a été mentionnée chez 421 patientes. Les tumeurs
ayant une taille entre 2cm et 5cm ont été les plus retrouvées chez le G1 (50%) et le G2 (54,3%)
suivies des tumeurs inférieures à 2cm (34% vs 29,8%). La comparaison a été statistiquement
non significative (p = 0,7) (Tableau XV).
100
 Tableau XV : Répartition des patientes selon la taille de la tumeur à la mammographie
patientes ≤ 40
Taille mammographique patientes ˃ 40 ans p
ans
inf à 2cm 36 (34%) 94 (29,8%)

2-5 cm 53 (50%) 171 (54,3%) 0,7

sup à 5cm 17 (16%) 50 (15,9%)

 Classification ACR
La classification ACR n’a été mentionnée que chez 269 patientes. Elle a objectivé une
prédominance des tumeurs classées ACR5 avec un taux de 56,1% et 58,5% chez G1 et G2
respectivement sans différence significative (p = 0,93) (Figure 33).

58,5%
ACR 5
56,1%

28,8%
ACR 4
31,6%

6,1%
ACR 3
5,3%

4,7%
ACR 2
3,5%

1,9%
ACR 1
3,5%

patientes ˃ 40 ans patientes ≤ 40 ans

Figure 33 : Répartition des patientes selon la classification ACR

III-3-2- Examen cytologique

La cytoponction a été réalisée chez 256 patientes. Cet examen a été en faveur d’une tumeur
maligne dans 81,8% et 81% des cas du G1 et du G2 respectivement (p = 1).

III-3-3- Examen histopathologique

L’examen histopathologique a été pratiqué chez 320 patientes pour confirmer la nature maligne
de la tumeur. Les types de prélèvements utilisés étaient la biopsie chirurgicale, la biopsie en

101
Trucut et la biopsie cutanée. La biopsie la plus pratiquée était la Trucut, effectuée chez 77,2%
de la totalité des patientes.

 Type histologique
Le carcinome infiltrant de type non spécifique, était le plus prédominant avec un taux de 86,8%
chez le G1 et 87,7% chez le G2, suivi du carcinome lobulaire invasif avec un taux de 13,66%.
Les autres types histologiques étaient retrouvés à des taux plus faibles (Figure 34). Le test
statistique a été non significatif (p = 0.,9).

4,9%
autres
2,6%

1,2%
Carcinome à différentiation médullaire
1,3%

3,3%
carcinome canalaire in situ
1,3%

2,9%
carcinome lobulaire invasif
7,9%

87,7%
Carcinome infiltrant de type non spécifique
86,8%

patientes ˃ 40 ans patientes ≤ 40 ans

Figure 34 : Répartition des patientes selon le type histologique retrouvé sur la biopsie

 Grade SBR
Le grade SBR II a été le plus fréquent avec un taux de 67,6% chez le G1 et 70,5% chez le G2,
suivi du SBR III et SBR I (Figure 35). Le test statistique a été non significatif (p = 0,13).

102
 70,5%
67,6%

26,5%

17,4%
12,1%
5,9%

SBR I SBR II SBR III

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 35 : Répartition des patientes selon le grade SBR retrouvé sur la biopsie

III-4- Bilan d’extension

III-4-1- Radiographie thoracique
La radiographie thoracique a été réalisée chez 541 patientes et a objectivé des métastases
pulmonaires chez 6,5% et 8,2% des patientes du G1 et du G2, respectivement (Tableau XVI).
Aucune significativité statistique n’a été trouvée (p = 0,58).

Tableau XVI : Répartition des patientes selon le résultat du bilan d’extension

patientes ˃ 40
Type d'imagerie patientes ≤ 40 ans p
ans
Radiographie Normale 130 (93,5%) 369 (91,8%)
thoracique
0,58
Anormale 9 (6,5%) 33 (8,2%)

Echographie Normale 132 (89,8%) 383 (90,1%)

abdomino-
pelvienne 1
Anormale 15 (10,2%) 42 (9,9%)

Scintigraphie Normale 94 (87%) 234 (79,1%)

osseuse
0,08
Anormale 14 (13%) 62 (20,9%)

103
 III-4-2- Echographie abdomino-pelvienne
Effectuée chez 572 patientes, l’échographie abdomino-pelvienne a permis de révéler 15 foyers
chez le G1 et 42 foyers chez le G2 de nodules hépatiques suspects de malignité (Tableau XVI). Le
test statistique étant non significatif (p = 1).

III-4-3- Scintigraphie osseuse

La Scintigraphie osseuse a été réalisée chez 404 patientes, elle a permis de montrer des foyers
d’hyperfixations évocateurs de localisations secondaires chez 14 patientes du G1 et 62 patientes
du G2 (Tableau XVI). Le test statistique a été proche de la significativité (p = 0,08).

III-4-4- Dosage du CA15-3

Le dosage du marqueur tumoral CA15-3 a été fait uniquement chez 301 patientes. Il était élevé
chez 20 patientes (27%) du G1 et 59 patientes (26%) du G2. Le test statistique n’a pas été
significatif.

III-5- Classification TNM clinique

III-5-1- Tumeur « T »
Chez le groupe jeune, on a observé une prédominance de la forme T4b avec une valeur de 33.3%.
Par contre, chez le groupe 2, la forme T2 prédominait et a été retrouvée chez 33% des patientes
(Figure 36). Ce résultat reste statistiquement non significatif (p = 0,38).

33,0% 33,3%

26,7%

21,2% 20,7%

15,0%
13,3%

9,4% 10,0%
9,4%
4,9%
1,5% 1,7%
0,0%

T1 T2 T3 T4a T4b T4c T4d

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 36 : Répartition des patientes selon le « T » de la classification TNM clinique

104
 III-5-2- Adénopathies « N »
L’étude clinique de l’atteinte ganglionnaire a permis de conclure que la forme N0 a été plus
fréquente chez le G2 (53,3%) que chez le G1 (45%). Chez le Groupe jeune, on a pu noter une
prédominance de la forme N1 et N2 (40% et 11,7%) que chez le Groupe 2 (38,3% et 6,1%) (Figure
37).
Malgré cette différence de répartition, le test statistique n’a pas été significatif (p = 0,34).

53,3%

45,0%
40,0% 38,3%

11,7%
6,1%
3,3% 2,3%

N0 N1 N2 N3

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 37 : Répartition des patientes selon le « N » de la classification TNM clinique

III-5-3- Métastases « M »
Le statut métastatique a été étudié chez 644 patientes. Dans le G1, 23 patientes ont été d’emblée
métastatiques soit 13,8%, tandis que dans le G2, 94 patientes l’ont été ce qui représente 19,7% des
cas (Figure 38). Le test statistique a été proche du seuil de la significativité (p = 0,08).

86,2%
80,3%

19,7%
13,8%

M0 M1

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 38 : Répartition des patientes selon le « M » de la classification TNM

105
 III-5-4- Siège des métastases
Les patientes appartenant au G1 (30,4%), ont été plus multi-métastatiques que les patientes du G2
(13,8%).
Les métastases osseuses ont été plus fréquentes dans le G2 (44,7%) que dans le G1 (26,1%) alors
que, les métastases hépatiques étaient plus enregistrées dans le G1 (26,1%) que dans le G2 (24,5%)
(Figure 39). Parallèlement, les métastases multiples sont plus observées chez les patientes jeunes
(30,4%) que chez les patientes âgées (13,8%). Le test statistique n’a pas trouvé cette différence
significative (p = 0,21).

44,7%

30,4%

26,1% 26,1%
24,5%

17,4% 17,0%
13,8%

métastases osseuses métastases hépatiques métastases pulmonaires métastases multiples

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 39 : Répartition des patientes selon le siège des métastases

III-6- Prise en charge thérapeutique

III-6-1- La chirurgie
III-6-1-1- Chirurgie mammaire
Sur l’ensemble des patientes, 583/716 femmes ont pu subir une chirurgie mammaire. Le reste
des patientes ont été perdues de vue avant la chirurgie ou présentaient un sein inopérable dû à la
non-réponse à la chimiothérapie néoadjuvante.

106
La chirurgie radicale (Mastectomie) a été plus pratiquée chez les patientes du G2 par rapport aux
patientes du G1 avec un taux de 75,2% vs 70,7%. Par conséquent, la chirurgie conservatrice
(Tumorectomie) a été plus fréquente chez le G1 avec un taux de 29,3% (Figure 40).
L’analyse statistique a été en faveur d’une différence non significative (p = 0,32).

75,2%
70,7%

29,3%
24,8%

Chirurgie radicale Chirurgie conservatrice

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 40 : Répartition des patientes selon le type de la chirurgie mammaire

III-6-1-2- Chirurgie axillaire

La chirurgie axillaire a été pratiquée chez 527/716 patientes. Elle consistait en un curage axillaire
ou en la technique du ganglion sentinelle ou les deux.
La technique la plus pratiquée a été le curage axillaire, réalisé chez 98,5% des patientes du G1 et
95,7% des patientes du G2.
Le ganglion sentinelle n’a été effectué que chez une patiente du G2 (comme le résultat était négatif,
le curage axillaire n’a pas eu lieu), tandis que les deux techniques combinées ont été pratiquées
chez 2 patientes du G1 et 16 patientes du G2 (Tableau XVII). Le test statistique étant non
significatif (p = 0,44).

Tableau XVII : Répartition des patientes selon le type de la chirurgie axillaire

patientes ˃ 40 p-
Technique de chirurgie axillaire patientes ≤ 40 ans
ans value
Curage axillaire 128 (98,5%) 380 (95,7%)
Ganglion sentinelle 0 (0%) 1 (0,3%)
0,44
Curage axillaire + Ganglion 2 (1,5%) 16 (4%)
sentinelle

107
 III-6-1-3- Analyse anatomo-pathologique de la pièce opératoire
a. Taille tumorale
Chez le Groupe 1, la taille tumorale moyenne était de 3,98 cm ± 2,81cm avec de extrêmes allant
de 0,1 cm à 22 cm.
Chez le Groupe 2, la taille tumorale moyenne était de 4,01 cm ± 2,67 cm avec des extrêmes allant
de 0,1 cm à 20 cm.

b. Type histologique
Le type histologique le plus fréquent était le carcinome infiltrant de type non spécifique avec un
taux de 86,3% chez le G1 et 85,5% chez le G2, suivi du carcinome lobulaire invasif chez le G1 et
le carcinome canalaire in situ chez le G2.
Les autres types des carcinomes ont été retrouvés à des valeurs très faibles (Figure 41).
Aucune différence statistique n’a été observée (p = 0,80).

86,3% 85,5%

4,7% 5,3% 3,7%

3,1% 2,9% 1,5% 2,0% 1,2% 3,1%
,8%

carcinome infiltrant carcinome canalaire carcinome lobulaire carcinome à carcinome tubulaire autres
de type non in situ invasif différenciation
spécifique médullaire
patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 41 : Répartition des patientes selon le type histologique lu sur la pièce opératoire

En comparant avec le résultat du type histologique de la biopsie (Tableau XVIII), nous avons
trouvé une discordance chez les deux groupes. Sur les pièces opératoires, on remarque moins de

108
carcinome infiltrant de type non spécifique et plus de carcinome canalaire in situ et carcinome à
différenciation médullaire.

Tableau XVIII : Tableau comparatif du résultat du type histologique lu sur la biopsie et la pièce
opératoire

Femmes jeunes Femmes âgées

Résultat sur
Résultat sur Résultat sur Résultat sur
Type histologique pièce
biopsie pièce opératoire biopsie
opératoire
Carcinome
infiltrant de type 86,80% 86,30% 87,70% 85,50%
non spécifique
carcinome lobulaire
7,90% 5,30% 2,90% 2,90%
invasif
carcinome
1,30% 3,10% 3,30% 4,70%
canalaire in situ
carcinome à
différenciation 1,30% 1,50% 1,20% 2,00%
médullaire
Autres 2,60% 3,90% 4,90% 4,90%

c. Grade SBR
Le grade SBR retrouvé sur la pièce opératoire chez le G1 a été en faveur d’une fréquence du SBR
II chez 53,3% des patientes. Chez le G2, le même résultat a été observé avec un taux de 60,7%
(Figure 42).

Le grade SBR III a été plus fréquent du côté des femmes jeunes avec un taux de 40,2% par rapport
au G2, où le taux était de 32%. Cette différence a été proche de la significativité statistique (p =
0.07).

109
 60,7%
53,3%

40,2%
32,0%

6,6% 7,4%

SBR I SBR II SBR III

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 42 : Répartition des patientes selon le grade SBR lu sur la pièce opératoire
Les résultats lus sur les pièces opératoires ont été comparées aux résultats lus sur la biopsie et nous
avons remarqué une forte discordance entre les deux lectures (Tableau XIX). Au fait, on note plus
de tumeurs SBR III et moins de tumeurs SBR II sur les pièces opératoires et cela chez les deux
groupes.

Tableau XIX : Tableau comparatif du résultat du grade SBR lu sur la biopsie et la pièce
opératoire

Femmes jeunes Femmes âgées

Résultat Résultat sur Résultat
Résultat sur
Grade SBR sur pièce sur pièce
biopsie
biopsie opératoire opératoire

SBR I 5,90% 6,60% 12,10% 7,40%

SBR II 67,60% 53,30% 70,50% 60,70%

SBR III 26,50% 40,20% 17,40% 32,00%

d. Composante intra-canalaire
La présence de la composante intra canalaire a été retrouvée équitablement chez les deux groupes
à savoir 55,6% chez le G1 et 55% chez le G2. Le test statistique a été non significative (p = 1,00).

110
 e. Emboles vasculaires
Les emboles vasculaires ont été retrouvées chez 46,4% des patientes du G1 contre 39,7% des
patientes du G2. Aucune différence significative n’a été retrouvée (p = 0,20).

f. Limites d’exérèse
Les limites de résection ont été saines chez 88,7% des patientes du G1 contre 91,2% des patientes
du G2. Le test statistique a été non significative (p = 0,39).

g. Envahissement ganglionnaire
L’envahissement ganglionnaire a été retrouvé chez 64,1% des patientes du G1 par rapport à 61,1%
des patientes du G2. Aucune différence significative n’a été retrouvée (p = 0,60).

h. Effraction capsulaire
Chez les patientes ayant présenté un envahissement ganglionnaire, 37,8% des patientes du G1 ont
eu des effractions capsulaires contre 39,9% des patientes du G2. Le test statistique a été non
significative (p = 0,75).

i. Classification pTNM
 T : Tumeur
Les tumeurs T2 ont été les plus fréquentes chez les deux groupes avec un taux de 51,9% chez le
G1 et 58,4% chez le G2 (Figure 43).
Les tumeurs T3 sont plus retrouvées chez le groupe jeune (26,7%) que chez le groupe moins jeune
(23,1%). Le test statistique n’a pas été significatif (p = 0,75).

58,4%
51,9%

26,7%
21,4% 23,1%
18,5%

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

T1 T2 T3

Figure 43 : Répartition des patientes selon le « T » de la classification pTNM

111
La taille tumorale mammographique a été comparée à la taille tumorale anatomopathologique
(Tableau XX). Nous avons noté plus de tumeurs T2 et T3 sur l’examen anatomo-pathologique et
beaucoup moins de tumeurs T1 par rapport aux résultats radiologiques.

Tableau XX : Comparaison de la taille tumorale mesurée sur la mammographie et à l’examen

anatomo-pathologique
Femmes jeunes Femmes âgées
Examen Examen Examen Examen
Taille tumorale
mammographique pathologique mammographique pathologique
T1 34,00% 21,40% 29,80% 18,50%
T2 50,00% 51,90% 54,30% 58,40%
T3 16,00% 26,70% 15,90% 23,10%

 N : Adénopathies
L’absence des adénopathies axillaires « N0 » a été plus observée chez le G2 (40,3%) par rapport
au G1 (39%). Le statut « N1 » et « N2 » a également été plus enregistré du côté du G2 (Figure 44).
Par contre le statut « N3 » est plus fréquent chez le groupe jeune avec un taux de 14,7%.
La différence statistique n’a pas été significative (p = 0,51).

39,0% 40,3%
33,2%
30,1%

16,2% 16,5% 14,7%

10,1%

N0 N1 N2 N3

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 44 : Répartition des patientes selon le « N » de la classification pTNM

 M : Métastases
Dans le G1, 23 patientes ont été d’emblée métastatiques soit 13,8%, tandis que dans le G2, 94
patientes l’ont été ce qui représente 19,7% des cas. Le test statistique a été proche du seuil de la
significativité (p = 0,08).

112
 j. Stade
Le regroupement par stade a montré que chez le groupe jeune, le stade IIb a été le plus fréquent
(20,6%) suivi du stade IIa (19,1%) puis IIIa (17,6%) contrairement au Groupe 2, où le stade IV a
été plus fréquent (22,5%) suivi du stade IIa (22.1%) puis le stade IIb (20,9%) (Figure 45).
Le test statistique n’a pas été significatif (p = 0,48).

22,1% 22,5%
20,6% 20,9%
19,1%
17,6% 17,0% 17,6%

13,0%
10,7%

7,4% 8,2%

1,9%
1,5%

stade I stade IIa stade IIb stade IIIa stade IIIb stade IIIc stade IV
patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 45 : Répartition des patientes selon le stade UICC

III-7- Immunohistochimie et classification moléculaire

III-7-1- Etude des récepteurs ostrogéniques
L’étude des récepteurs ostrogéniques a été effectuée chez 605 patientes. Chez les patientes du G1,
le RE a été plus positif que chez les patientes du G2 avec des valeurs de 73,4% vs 66,3% (Tableau
XXI). Le test statistique n’a pas été significatif (p = 0,11).

III-7-2- Etude des récepteurs progestéroniques

Les récepteurs progestéroniques ont été étudies chez 601 patientes, parmi lesquelles 79,7% étaient
RE+ dans le G1 et 69,1% étaient RE+ dans le G2 (Tableau XXI). Cette différence a été
statistiquement significative (p = 0,01).

III-7-3- Herceptest
L’Herceptest n’a été réalisé que chez 503 patientes. On a noté plus de positivité chez le groupe
jeune (24,8%) par rapport au groupe âgé (22,4%) mais cette différence reste statistiquement non
significative (p = 0,63) (Tableau XXI).

113
 Tableau XXI : Résultats de l’étude immunohistochimique chez les deux groupes

Récepteurs patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans p

Positif 113 (73,4%) 299 (66,3%)

RE 0,11
Négatif 41 (26,6%) 152 (33,7%)

Positif 123 (79,7%) 309 (69,1%)

RP 0,01
Négatif 31 (20,1%) 138 (30,9%)

Positif 33 (24,8%) 83 (22,4%)

Her2 0,63
Négatif 100 (75,2%) 287 (77,6%)

III-7-4- Classification moléculaire

La classification moléculaire a pu être établie chez 500 patientes.
Le sous type moléculaire « Luminal A » a été le plus fréquent chez les deux groupes avec un taux
de 55,6% chez le G1 et 51% chez le G2.
Le sous type « Triple négatif » a été plus enregistré chez le G2 avec un taux de 17,2% par rapport
au G1 (15,8%).
Le sous type le moins fréquent était le « Luminal B Her- » chez le G1 (4,5%), tandis que chez le
G2 c’était le sous type « Her2 » avec un taux de 7,1% (Figure 46).
Le test statistique n’a pas montré de significativité (p = 0,27).

55,6%
51,0%

18,8%
17,2%
15,0% 15,8%
9,8%
7,1%
4,5% 5,3%

Luminal A Luminal B Her2- Luminal B Her2+ Her2 Triple négatif

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 46 : Répartition des patientes selon les sous types moléculaires

114
 III-8- Le traitement
III-8-2- La chimiothérapie
La chimiothérapie a été indiquée chez 562/716 patientes. Le reste des patientes étaient soit perdues
de vue avant le début de la chimiothérapie, soit n’étaient pas candidates à ce traitement. Elle a été
utilisée à titre adjuvant chez 72,8% des patientes du G1 contre 68,7% du G2, tandis que 13,6% des
femmes du G1 l’ont pris à titre néoadjuvant contre 14,7% du G2.
La chimiothérapie palliative a été utilisée chez 11,8% des patientes du G2 contre 8,2% des
patientes du G1 (Tableau XXII).

III-8-3- La radiothérapie
Chez le groupe jeune, la radiothérapie a été pratiquée chez 96/178 patientes soit 53,9% dont 92,7%
(89 patientes) en usage externe et 7,3% (7 patientes) en curiethérapie.
Chez le groupe 2, la radiothérapie a été effectuée chez 275/538 patientes soit 51,1% dont 96% en
usage externe et 4% en curiethérapie (Tableau XXII).
Le reste des patientes n’ayant pas bénéficié d’une radiothérapie sont soit perdues de vue avant
d’entamer ce traitement, soit ont rechuté avant la radiothérapie, soit n’étaient pas candidates à
l’irradiation.
La différence des résultats n’a pas été statistiquement significative pour l’indication de la
radiothérapie (p = 0,54) et le type de la radiothérapie (p = 0,26).

III-8-4- La thérapie ciblée

L’herceptine n’a été reçue que par 20 patientes du G2 (11,2%). 13 patientes candidates pour cette
thérapie ont été perdues de vue avant la réception du traitement.
Chez le G2, uniquement 39 patientes (7,2%) ont reçu l’herceptine. Le reste des patientes HER+
ont été perdues de vue et elles étaient au nombre de 44 femmes (Tableau XXII).
Le test statistique a été non significatif (p = 0,11).

III-8-5- L’hormonothérapie
L’hormonothérapie a été prescrite chez 52,2% des femmes du G1 soit 93 patientes, toutes ont pris
le « Tamoxifène ». Le reste des patientes RH+ du G1 qui sont au nombre de 12 patientes, ont été
perdues de vue au cours du traitement.
Cette thérapie a été prescrite chez 252 patientes du G2 ce qui représente 46,8% des femmes de ce
groupe. Chez ces patientes, 94,8% ont pris le « Tamoxifène » tandis que 5,2% ont pris des « anti-

115
 aromatases ». Les patientes RE+ appartenant à ce groupe et n’ayant pas bénéficié de cette thérapie
pour avoir été perdues de vue sont au nombre de 26 patientes (Tableau XXII).
La différence statistique n’a pas été significative ni au niveau de la prise de l’hormonothérapie (p
= 0,22), ni au niveau du type d’hormonothérapie (p = 0,08).

Tableau XXII : Répartition des patientes selon le type des traitements reçus
patientes ≤ patientes ˃ p-
40 ans 40 ans value
Chirurgie radicale 104 (70,7%) 328 (75,2%) 0,32
Chirurgie Chirurgie 43 (29,3%) 108 (24,8%)
Traitement conservatrice
loco- Radiothérapie 89 (92,7%) 264 (96%) 0,26
régional externe
Radiothérapie
Radiothérapie 7 (7,3%) 11 (4%)
interne
CMT néo-adjuvante 20 (13,6%) 61 (14,7%) 0,62
CMT adjuvante 107 (72,8%) 285 (68,7)%
Chimiothérapie CMT palliative 12 (8,2%) 49 (11,8%)
Traitement CMT néo-adjuvante 8 (5,4%) 20 (4,8%)
à distance + adjuvante
Thérapie ciblée Trastuzumab 20 (11,2%) 39 (7,2%) 0,11
Tamoxifène 90 (100%) 238 (94,8%) 0,08
Hormonothérapie
Anti-aromatases 0 (0%) 13 (5,2%)

III-9- Evolution et survie

III-9-1- Suivi des patientes
Chez le groupe jeune, la moyenne du suivi a été de 30,3 ± 21,1 mois, tandis que la médiane a été
de 30 mois avec des quartiles de [10-51], et des extrêmes de 1 mois et 72 mois.
Chez le groupe âgé, la moyenne du suivi a été de 29,2 ± 22,2 mois, alors que la médiane a été de
25 mois avec des quartiles de [8-52] et des extrêmes de 1 mois et 87 mois.
Après la fin du traitement, les patientes ont été suivies pour contrôle à l’INO tous les 3 mois
pendant une année, ensuite tous les 6 mois pendant 2 ans et enfin tous les ans pour le reste de la
vie. Le contrôle des patientes a été fait au moyen d’une mammographie/échographie mammaire et
du marqueur CA15-3. Au besoin, des compléments radiographiques sont demandés.

III-9-2- Rechutes locorégionales et à distance

A travers le suivi des patientes, 79 femmes ont rechuté. La rechute a été soit locorégionale ou à
distance (métastases) ou les deux à la fois (Tableau XXIII).

116
On a observé plus de rechute métastatique chez les patientes jeunes (62%) que les patientes âgées
(54%). En contraste, les patientes du G2 (36%) ont plus de rechutes locorégionales que les
patientes du G1 (17,3%).

Tableau XXIII : répartition des patientes selon le type de rechute

Type de rechute patientes ≤ 40 ans (%) patientes ˃ 40 ans (%)

Locorégionale 5 (17,3%) 18 (36%)

à distance 18 (62%) 27 (54%)

Locorégionale + à
6 (20,7%) 5 (10%)
distance
Total 29 (100%) 50 (100%)

III-9-3- Survie sans progression selon le modèle de Kaplan-Meier

La survie sans progression (SSP) ou Event Free Survival (EFS) selon le modèle de Kaplan-Meier,
a été calculée chez les deux groupes sur 1 année, 2 ans, 3 ans, 4 ans, et 5 ans. Le tableau XIV
représente le taux de survie selon les mois chez les patientes des deux groupes.
La SSP a été représentée graphiquement pour montrer la différence de la survie entre les groupes
(Figure 47). En effet, chez les femmes jeunes la SSP est moins importante que chez le groupe 2 et
ceci est statistiquement significatif (p = 0,04).
Tableau XIV : Survie des patientes selon le nombre des mois

Survie sans progression (%)

Durée (mois) Femmes ≤ 40 ans Femmes > 40 ans p-value

12 91,8 94,2

24 87 89,8

36 74,6 85,1 0,04

48 71,2 81,4

60 64,6 71,5

117
 Figure 47 : SSP des patientes des deux groupes selon la méthode Kaplan-Meier

III-9-4- Survie sans progression selon les facteurs cliniques, anatomopathologiques

et thérapeutiques

a. Survie sans progression et nulliparité

Chez le groupe jeune, on remarque que la SSP à 3 ans chez les femmes non nullipares (85%) est
nettement meilleure que chez les femmes nullipares (70%) (p = 0,36).
Par contre, chez les femmes agées, on note une SSP à 3 ans de 82% chez les femmes non nullipares
contre 90% chez les femmes nullipares (p = 0,36) (Figure 48).

118
 Figure 48 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon la parité

b. Survie sans progression en fonction de la prise des CO

Chez le groupe âgé, les femmes ayant rapporté avoir pris des CO ont une survie sans progression
meilleure à 5 ans (88%) par rapport aux femmes n’ayant jamais eu recours à ce moyen contraceptif
(80%), mais sans signification statistique (p = 0,17) (Figure 49).
Parallèlement dans le groupe jeune, on note que chez les femmes ayant pris des CO une meilleure
SSP à 3 ans que chez les femmes n’ayant pas utilisé les CO (77% vs 87%). A 5 ans, la SSP devient
légèrement meilleure chez les patientes sans notion de prise des CO (64%) par rapport aux
patientes ayant utilisé les CO (61%). Le test statistique étant non significatif (p = 0,48).

Figure 49 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon la prise ou non des contraceptifs
oraux
119
 c. La survie sans progression en fonction du côté du sein
Chez le groupe âgé, la survie sans progression à 5 ans est moindre chez les patientes présentant
une tumeur au niveau du sein droit (75%) par rapport au sein gauche (85%) (p = 0,10).
Parallèlement, chez le groupe jeune, les patientes avec une tumeur au sein droit, ont une survie
sans progression à 5 ans de 55% contre 78% chez les patientes avec une tumeur gauche (p = 0,31)
(Figure 50).

Figure 50 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon le sein concerné par la tumeur

d. La survie sans progression selon le diagnostic de cancer du sein inflammatoire

Dans les deux groupes, les patientes présentant un cancer du sein inflammatoire, ont une survie
sans progression nettement inférieure par rapport au reste des patientes (Figure 51).
Dans le groupe âgé, la différence de survie sans progression est significative avec p = 0,01. Par
contre, dans le groupe jeune, le test statistique n’a pas été significatif (p = 0,14).

120
 Figure 51 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon le cancer inflammatoire du sein

e. La survie sans progression selon le grade SBR

Chez les patientes du G1, la survie sans progression à 5 ans est presque totale pour le grade
SBR I, 80% pour le grade SBR II et 35% pour le grade SBR III. La différence est statistiquement
significative (p = 0,01).
Chez les patientes du G2, la survie sans progression à 5 ans est de 90%, 82%, et 76% pour le
SBR I, SBR II et SBR III respectivement. Le test statistique n’a pas été significatif (p = 0,56)
(Figure 52).

Figure 52 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon le Grade SBR

121
 f. La survie sans progression selon la taille tumorale
Dans le groupe âgé, la survie sans progression à 5 ans a été inférieure (70%) chez les patientes
présentant des tumeurs classées T3 par rapport à T1 (90%) et T2 (82%) mais sans différence
statistiquement significative (p = 0,08).
Le même résultat a été observé chez le groupe jeune avec un taux de 48% pour les tumeurs T3,
suivi des tumeurs T1 (74%) et des tumeurs T2 (76%) sans différence statistiquement
significative (p = 0,33) (Figure 53).

Figure 53 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon la taille tumorale

g. La survie sans progression selon l’atteinte ganglionnaire
Chez le G2, les patientes ayant un statut ganglionnaire de type N3 ont une SSP à 5 ans de 52%.
Le statut N0 représente la meilleure survie sans progression chez ce groupe avec un taux de
90% (Figure 54). Ce résultat a été statistiquement significatif (p = 0,001).
Par contre, chez le G1, on note une meilleure SSP à 5 ans chez les patientes au statut N1 (80%)
par rapport au statut N0 (64%), N2 (53%) et N3 (52%) mais sans signification statistique (p =
0,22).

122
 Figure 54 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon l’atteinte ganglionnaire

h. La survie sans progression selon les emboles vasculaires

La figure 44 montre que la SSP à 5 ans chez le groupe 1 est de 50% en l’absence d’emboles
vasculaires peritumoraux et est de 60% en présence des emboles vasculaires (p = 0,86). Au
contraire, le groupe 2, montre une SSP à 5 ans de 88% en l’absence des emboles vasculaires et
de 70% en présence de cet élément péjoratif avec signification statistique (p = 0,005) (Figure
55).

Figure 55 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon la présence ou pas des emboles
vasculaires

123
 i. La survie sans progression selon le stade
Chez les deux groupes, le stade III représente la SSP à 5 ans la moins importante avec des taux
de 50% et 74% chez le G1 et le G2 respectivement (Figure 56).
La SSP à 5 ans chez les patientes âgées et classées au stade I est quasi-totale, par contre, chez
les femmes jeunes elle est de 90%.
Par ailleurs, le stade II montre des chiffres de SSP à 5 ans de 62% et 90% chez le G1 et le G2,
respectivement.
Le test statistique a été significatif chez le G2 (p = 0,001) et non significatif chez le G1 (p =
0,36).

Figure 56 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon le stade

j. La survie sans progression selon le statut des récepteurs hormonaux et le Her2
 ER
Chez le groupe jeune, le statut ER+ montre une SSP à 5 ans nettement meilleure avec un taux
de 75% par rapport aux patientes ER- qui elles, ont un taux de 36% avec une différence
statistiquement significative (p = 0,01).
Au contraire, le groupe âgé, montre une SSP à 5 ans identique quel que soit le statut ER (79%).
Au-delà des 60 mois, la SSP diminue brutalement chez les patientes ER+ du G2 sans que cette
différence soit statistiquement significative (p = 0,96) (Figure 57).

124
 Figure 57 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon le statut ER

 PR
La SSP à 5 ans chez les patientes jeunes est clairement meilleure quand le PR est positif avec
un taux de 70% contre 45% chez les patientes PR- mais la différence reste statistiquement non
significative (p = 0,21).
Cependant, la SSP à 5 ans chez les patientes PR+ du G2 est de 80% par rapport aux patientes
PR- avec un taux de 76% sans signification statistique (p = 0,78) (Figure 58).

Figure 58 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon le statut PR

125
  HER2
Chez le groupe jeune, les patientes HER2+ ont une SSP à 5 ans meilleure que chez les patientes
HER2- avec des taux de 72% versus 56% sans que cette différence soit statistiquement
significative (p = 0,53). Toutefois, les femmes du G2, montrent une SSP à 5 ans plus élevée chez
les patientes HER2- (82%) que chez les patientes HER2+ (76%) mais sans signification statistique
(p = 0,19) (Figure 59).

Figure 59 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon le statut HER2

k. La survie sans progression selon le profil triple négatif

Chez le groupe 1 on note une SSP à 5 ans de 33% et de 65% respectivement chez les femmes
ayant un profil « triple négatif » et les femmes ayant un profil « non triple négatif ».
Chez le groupe 2, on remarque que les taux de la SSP à 5 ans sont de 75% et de 80% chez les
femmes triples négatives et les femmes non triples négatives, respectivement (Figure 60).
Chez les deux groupes, le test statistique a été non significatif : p = 0,36 et p = 0,59 pour G1 et
G2, respectivement.

126
Figure 60 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon le type moléculaire « Triple Négatif »

l. La survie sans progression selon les types de traitements

 La chirurgie
Chez les deux groupes on note une légère augmentation de la SSP chez les patientes ayant subi
une tumorectomie par rapport aux patientes ayant subi une mastectomie. La différence notée n’a
pas été statistiquement significative ni chez le G1 (p = 0,28) ni chez le G2 (p = 0,52) (Figure 61).

Figure 61 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon le type de chirurgie (Mastectomie ou

Tumorectomie)

127
  La chimiothérapie
Chez les deux groupes, les patientes n’ayant pas reçu de chimiothérapie adjuvante (patientes
candidates à la chimiothérapie mais ont rechuté avant de la recevoir, ou patientes non candidates
à la chimiothérapie), ont une SSP à 5 ans inférieure que chez les patientes l’ayant reçu. Ceci
avec des taux de 58% versus 84% chez le G2 (p = 0,001) et 44% versus 66% chez le G1 (p =
0,04), respectivement (Figure 62).

Figure 62 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon l’administration de la chimiothérapie

 L’Herceptine® (Trastuzumab)
Chez les patientes âgées, la SSP est plutôt semblable chez les patientes qui ont reçu l’Herceptine
et les patientes qui ne l’ont pas reçu (83% versus 79%).
Cependant, dans le groupe jeune, on note une différence de la SSP à 5 ans chez les patientes
ayant reçu l’Herceptine (84%) et les patientes qui ne l’ont pas reçu (62%) (Figure 62).
La différence n’a pas été significative chez les deux groupes (p = 0,22 pour G1 et p = 0,48 pour
G2).

128
 Figure 62 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon l’administration de l’Herceptine®

 La radiothérapie
L’utilisation de la radiothérapie montre une SSP à 5 ans de 90% chez le G2 contre 70% chez le
G1.
Les patientes n’ayant pas reçu de radiations voient leur SSP à 5 ans diminuer, pour arriver à des
taux de 47% chez le G1 et 54% chez le G2 (Figure 63).
Cette différence a été statistiquement non significative chez le G1 (p = 0,57) et significative
chez le G2 (p = 0,001).

Figure 63 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon l’utilisation de la radiothérapie

129
  L’hormonothérapie
L’hormothérapie quand elle est indiquée, montre une SSP à 5 ans de 76% chez le groupe jeune
et 85% chez le groupe agé.
Parallèlement , les patientes n’ayant pas reçu d’hormonothérapie (patientes ayant des
récepteurs hormonaux à moins de 10% ou ayant rechuté avant de commencer
l’hormonothérapie) ont une SSP à 5 ans basse, avec des taux de 37% chez le G1 et 66% chez
le G2 (Figure 64).
Le test statistique a été statistiquement significatif chez le G1 (p = 0,015) et chez le G2 (p =
0,001).

Figure 64 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon l’utilisation de l’hormonothérapie

III-8-5- Analyse univariée et multivariée selon le modèle de Cox
Les résultats de l’analyse de Cox sont représentés dans le Tableau XXV.
L’analyse univariée de Cox a montré que la SSP chez les femmes jeunes peut être influencée par
les tumeurs T3 (HR : 4,94 ; 95%CI : 1,29 – 18,9 ; p=0,01), le RE négatif (HR : 0,38 ; 95%CI :
0,18 – 0,83 ; p=0,01),l’administration de la chimiothérapie (HR : 0,45 ; 95%CI : 0,19 – 1,00;
p=0,049) et la prise de l’hormonothérapie (HR : 0,41 ; 95%CI : 0,19 – 0,86; p=0,01).
Cependant chez les femmes âgées, l’analyse univariée a montré que la SSP est influencée par le
caractère inflammatoire du sein (HR : 1,66 ; 95%CI : 1,45 – 1,96 ; p=0,03), la présence des
adénopathies métastatiques N+ (HR : 2,48 ; 95%CI : 1,21 – 5,06 ; p=0,01), les tumeurs T2 (HR :
2,69 ; 95%CI : 0,19 – 1,00 ; p=0,04), l’administration de la chimiothérapie (HR : 0,37 ; 95%CI :
0,21 – 0,67 ; p=0,001), l’utilisation de la radiothérapie (HR : 0,19 ; 95%CI : 0,11 – 0,34 ;
p=0,001) et la prise de l’hormonothérapie (HR : 0,35 ; 95%CI : 0,20 – 0,61 ; p=0,001).

130
L’analyse multivariée a concerné les paramètres significatifs de l’analyse univariée ainsi que les
paramètres cités dans la littérature comme influençant la SSP. De cette analyse, il s’est avéré que
la SSP chez les patientes jeunes est influencée par la nulliparité (HR : 7,20 ; 95%CI : 1,16 – 44,54
; p=0,03), les tumeurs T3 (HR : 17,39 ; 95%CI : 1,74 – 173,34 ; p=0,01), le RP négatif (HR :
19,85 ; 95%CI : 1,07 – 366,54 ; p=0,04) et la prise de l’hormonothérapie (HR : 0,11 ; 95%CI :
0,00 – 0,75 ; p=0,03). Cependant, chez les patientes âgées, la SSP est influencée par le caractère
inflammatoire du sein (HR : 3,70 ; 95%CI : 1,18 – 11,58; p=0,02), les adénopathies métastatiques
N+ (HR : 6,70 ; 95%CI : 1,27 – 35,18; p=0,02), l’administration de la chimiothérapie (HR : 0,12
; 95%CI : 0,03 – 0,50 ; p=0,001), l’utilisation de la radiothérapie (HR : 0,15 ; 95%CI : 0,03 –
0,71 ; p=0,01), et la prise de l’hormonothérapie (HR : 0,03 ; 95%CI : 0,00 – 0,27; p=0,001).

III-8-6- Boite à moustache

La boite à moustache sert à interpréter graphiquement le résultat de l’analyse multivariée pour
montrer les paramètres à effet de risque et les paramètres à effet protecteur. La figure 65 montre
une illustration des résultats retrouvés.

131
 Tableau XXV : Analyse univariée et multivariée de COX de la survie sans progression
Patientes ≤ 40 ans Patientes ˃ 40 ans
Paramètres Analyse univariée Analyse multivariée Analyse univariée Analyse multivariée
HR 95% CI p HR 95% CI p HR 95% CI p HR 95% CI p
Nulliparité
Non 1 1 1 1
Oui 1.41 0.66 - 3.02 0.37 7.20 1.16 - 44.54 0.03 0.57 0.24 - 1.35 0.20 0.30 0.06 - 1.46 0.13
Contraception
Orale
Non 1 1
Oui 0.74 0.32 - 1.70 0.48 0.57 0.25 - 1.28 0.17
HFCS
Non 1 1
Oui 1.25 0.42 - 3.67 0.68 0.57 0.20 - 1.60 0.28
Obesité
Non 1 1
Oui 1.11 0.32 - 3.81 0.86 1.15 0.58 - 2.30 0.67
IBC
Non 1 1 1
Oui 0.64 0.35 - 1.18 0.15 1.66 1.45 - 1.96 0.03 3.70 1.18 - 11.58 0.02
Taille Tumorale
≤20mm 1 1 1 1
21-50 mm 0.88 0.27 - 2.91 0.84 1.35 0.25 - 7.29 0.72 2.69 1.00 - 5.32 0.04 0.86 0.18 - 4.03 0.85
>50mm 4.94 1.29 - 18.9 0.01 17.3 1.74 -173.34 0.01 0.58 0.57 - 5.70 0.31 0.17 0.01 - 2.41 0.19
Grade SBR
I 1 1
II 0.79 0.27 - 2.29 0.67 1.19 0.27 - 5.09 0.81
III 1.15 0.39 - 3.42 0.79 1.99 0.45 - 8.63 0.35
Statut N
N- 1 1 1 1
N+ 1.1 0.49 - 2.42 0.81 3.44 0.55 - 21.45 0.18 2.48 1.21 - 5.06 0.01 6.70 1.27 - 35.18 0.02
Stade
I 1 1
II 2.77 0.35 - 21.7 0.33 1.19 0.30 - 3.78 0.88
III 3.84 0.49 - 30.1 0.20 1.21 0.27 - 3.02 0.87
RE
Positif 1 1 1 1
Négatif 0.38 0.18 - 0.83 0.01 0.41 0.06 - 2.54 0.34 0.91 0.5 - 1.64 0.76 1.33 0.24 - 7.16 0.73
RP
Positif 1 1 1 1
Négatif 0.59 0.26 - 1.36 0.21 19.5 1.07 -366.54 0.04 0.86 0.47 - 1.59 0.64 4.58 0.35 - 60.10 0.24
Her2
Positif 1 1 1 1
Négatif 0.73 0.27 - 1.96 0.54 6.79 0.62 - 73.99 0.11 1.48 0.7 - 3.13 0.29 1.99 0.47 - 8.43 0.34
Soutype
moléculaire
Luminal A 1 1
Luminal B Her2 – 3.20 0.9 - 11.42 0.07 0.54 0.12 - 2.31 0.40
Luminal B Her2 + 0.85 0.24 - 3.05 0.81 1.26 0.50 - 3.12 0.61
Her2 1.29 0.29 - 5.80 0.73 2.23 0.66 - 7.52 0.19
Triple négatif 1.74 0.61 - 4.95 0.29 1.29 0.55 - 3.05 0.55
Type de chirurgie
Mastectomie 1 1 1 1
Tumorectomie 0.54 0.20 - 1.44 0.22 3.75 0.61 - 22.87 0.15 0.76 0.36 - 1.58 0.46 0.00 0.0 - ˃˃˃ 0.96
Radiothérapie
Non 1 1 1
Oui 0.51 0.23 - 1.10 0.08 1.15 0.11 - 11.16 0.90 0.19 0.11 - 0.34 0.001 0.15 0.03 - 0.71 0.01
Chimiothérapie
Non 1 1 1
Oui 0.45 0.19 - 1.00 0.04 1.15 0.11 - 21.99 0.74 0.37 0.21 - 0.67 0.001 0.12 0.03 - 0.50 0.001
Trastuzumab
Non 1 1 1
Oui 0.42 0.10 - 1.78 0.24 0.11 0.00 - 4.15 0.23 0.86 0.31 - 2.41 0.78 3.14 0.36 - 26.78 0.29
Hormonothérapie
Non 1 1 1
Oui 0.41 0.19 - 0.86 0.01 0.11 0.00 - 0.75 0.03 0.35 0.20 - 0.61 0.001 0.03 0.00 - 0.27 0.001
1000
• Femmes ≤ 40 ans ▪ Femmes ˃ 40 ans

• p = 0,01 • p = 0,18 • p = 0,04

• p = 0,03
100 ▪ p = 0,19 ▪ p = 0,02 ▪ p = 0,24 • p = 0,74
▪ p = 0,001 ▪ p = 0,001
• p = 0,03 • p = 0,90
▪ p = 0,02 ▪ p = 0,001
10
▪ p = 0,13

0,1

0,01

Nulliparité Sein Tumeurs T3 statut N+ RP- Radiothérapie ChimiothérapieHormonothérapie

inflammatoire

Figure 65 : Boite à moustache représentant les paramètres qui influencent la survie sans progression chez les deux groupes
 IV- Discussion
1. Fréquence
Le cancer du sein est le premier cancer chez la femme au monde avec une estimation de 1,67
millions de nouveaux cas diagnostiqués en 2012 et 522.000 de décès par an [2].

Au Maroc, c’est également le premier cancer chez la femme, et est responsable de 36,4 nouveaux
cas / 100.000 habitants par an selon le RCRC et 43,4 nouveaux cas / 100.000 habitants selon le
RECRAB [3, 4].

Le cancer du sein chez la femme jeune varie selon l’âge étudié et selon les populations (Tableau
XXVI). En Afrique du nord, on note des fréquences de 12% et 10,7% enregistrées, respectivement,
en Algérie et en Tunisie chez les femmes âgées de moins de 35 ans [176, 177]. En Egypte, et chez
les femmes de moins de 40 %, la fréquence est de 18,7% et reste moins élevée que notre résultat
[178]. Au Maroc, les fréquences du cancer du sein chez la femme de moins de 35 ans oscillent
entre 8% à Rabat et 25,4% à Casablanca [6, 162].

Dans les séries de femmes jeunes âgées de moins de 40 ans en Europe, les chiffres connaissent
également une grande disparité et varient entre 4,8% en France et 23,4% en Suisse [179, 180].
Cependant, en Asie, on retrouve des chiffres assez élevés enregistrés en Inde, en Chine, en Jordanie
et au Émirats avec des fréquences respectives de 14,8%, 17,6%, 21,5%, et 24% [181-184].

Aux Etats unis, chez les patientes âgées de moins de 40 ans, la fréquence est moins élevée, elle est
de 6,4% tandis qu’au Canada, elle est de 21,6% [163, 185]. En Amérique latine, les chiffres sont
assez bas par rapport à notre étude, et on note des fréquences de 11,6% et 16% respectivement en
Colombie et au Mexique[186, 187]. Finalement, en Australie, les chiffres sont relativement bas et
on note une fréquence de 6,19% [188].

Cette grande disparité de la fréquence du CS chez la femme jeune entre les continents et les pays
peut être expliquée par la différence des pyramides d’âge entre les populations et surtout la
fréquence de la tranche jeune par rapport à la tranche âgée. D’autres facteurs peuvent également
être soupçonnés, notamment la différence du style de vie de chaque population et son taux
d’exposition aux facteurs de risque, chose qui sera plus décrite dans les paragraphes suivants.

135
 Tableau XXVI : Fréquence du cancer du sein chez la femme jeune à travers le monde
Continent Pays Série Année Age retenu Fréquence Reference
Afrique Algérie Guendouz et 2011 ≤ 35 ans 12% [176]
coll.,
Egypte Schlichting et 2015 ≤ 40 ans 18,7% [178]
coll.,
Tunisie Kallel et coll., 2015 ≤ 35 ans 10,70% [177]
Maroc Boufettal et 2010 ≤ 35 ans 25,40% [6]
coll.,
Abahssain et 2010 ≤ 35 ans 8% [162]
coll.,
Znati et coll., 2012 ≤ 35 ans 18,60% [167]
Notre Série 2016 ≤ 35 ans 10,75% [189]
2016 ≤ 40 ans 24,90%
Europe France Molinié et 2010 ≤ 40 ans 4,80% [179]
coll.,
Suisse Bodmer et 2014 20-39 ans 23,40% [180]
coll.,
Suède Fredholm et 2009 20-39 ans 6,30% [166]
coll.,
Angleterre Copson et 2013 18-40 ans 23,00% [190]
coll.,
Italie Ghilli et coll., 2014 ≤ 40 ans 6,40% [191]
Asie Chine Kwong et 2008 ≤ 40 ans 17,60% [182]
coll.,
Inde Deshmukh et 2014 ≤ 40 ans 14,80% [181]
coll.,
Jordanie Arkoob et 2010 ≤ 40 ans 21,50% [183]
coll.,
Émirats Al Bashir et 2012 ≤ 40 ans 24% [184]
coll.,
Amérique Mexico Robles- 2011 ≤ 40 ans 10% [187]
Castillo et
coll.
Canada Kadaoui et 2012 20-39 21,60% [185]
coll.,
Colombie Uribe et coll., 2010 ≤ 40 ans 11,60% [186]
Etats unis Gnerlich et 2009 ≤ 40 ans 6,40% [163]
coll.,
Australie Australie Roder et 2011 10- 39 ans 6,19% [188]
coll.,

136
 2. Facteurs de risque
 L’âge
Même si le cancer du sein peut survenir à n'importe quel âge, son risque d'apparition augmente
avec l’âge. Il double approximativement tous les 10 ans jusqu'à la ménopause. Au-delà, il continue
d'augmenter mais moins intensément [192, 193].
La moyenne d’âge de survenue d’un cancer de sein chez la femme jeune est aux alentours de 30
ans. Les différentes séries ont retrouvé des moyennes d’âge de 36 ans, 31,3 ans, et 35 ans
respectivement en Angleterre, en Tunisie et en Inde [181, 190, 194]. Au Maroc, les moyennes
publiées sont : 31 ans, 32 ans et 30 ans, retrouvées respectivement à Casablanca, à Rabat et à Fès
[6, 162, 167]. Ces résultats concordent avec notre série, où la moyenne retrouvée est 35,3 ans.
Aussi, entre 20 et 50 ans le risque de cancer du sein augmente très rapidement, puis plus lentement
après la ménopause (vers 50 ans) pour se stabiliser après 80ans [193]. Ceci, correspond aux
résultats retrouvés dans notre série, ou la tranche la plus touchée était les femmes de 35-60 ans.

 L’âge à la ménarche et l’âge à la ménopause

L’âge de la puberté est un élément important dans la mesure où la survenue des règles avant 12
ans augmente le risque de cancer du sein à l’âge adulte par une exposition plus prolongée aux
œstrogènes. Ainsi, toute année supplémentaire pour l’âge de la ménarche diminue de 5 % le risque
de survenue d’un cancer du sein [195]. A` l’inverse, l’apparition des premières règles après 14 ans
aurait un rôle protecteur [196].
Selon une étude récente, menée en 2013 par Warner et coll., il a été montré que les femmes ayant
eu leurs premières menstruations à l’âge de 14 ans et moins, ont 24% moins de risque de
développer un cancer du sein avant l’âge de 40 ans et 11% moins de chance d’en avoir après l’âge
de 40 ans [197].
Dans notre série, on a observé plus de ménarche précoce chez le groupe âgé que chez le groupe
jeune. L’âge moyen de la ménarche était 13,51 ans chez les patientes jeunes contre 13,39 ans chez
les patientes âgées, sans différence significative. Le même résultat a été retrouvée dans la série de
Casablanca et une autre des USA [6, 198]. L’étude de Laamiri et coll., menée à Rabat a retrouvé
une ménarche précoce chez 27,38% des patientes cancéreuses âgées de 22-44 ans [199].
Un âge avancé à la ménopause ressort souvent aussi comme facteur de risque de développer un
cancer du sein. Là encore, il semble s’agir d’un facteur relativement peu important [24],
Trichopoulos et coll., par exemple retrouve pour un RR de 1 pour les femmes ménopausées avant

137
45 ans, un RR de 2,1 pour celles qui le sont après 55 ans [200]. Plusieurs auteurs ont rapporté les
mêmes observations [201-203].
En comparant des femmes de même âge ménopausées ou non on note un RR de 1,4 pour les
patientes toujours réglées par rapport à celles qui ne le sont plus. Alexander suggère que des
tumeurs infra-cliniques préexistantes ont une croissance accélérée lorsqu’elles sont soumises à des
taux d’hormones ovariennes de pré-ménopause [204].
Plus récemment, en 2012, le « Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer », a
mené une méta-analyse regroupant 117 études épidémiologiques portant sur 118.964 femmes
ayant présenté un cancer du sein et 306 091 femmes témoins. Il a mis en évidence que le cancer
du sein augmente par un facteur 1,050 pour chaque année de puberté plus précoce et,
indépendamment, il augmente par un facteur 1,029 pour chaque année de ménopause
supplémentaire [205].
Dans notre série, aucune des femmes jeunes n’était ménopausée contre 40,8% de femmes
ménopausées dans le groupe âgé. Copson et coll., a retrouvé un taux de 0,2% de femmes
ménopausées dans une série de femmes âgées de 18-40 ans [190]. Une autre étude non publiée,
menée au CHU Mohammed VI de Marrakech a retrouvé un taux de 2,2% de femmes ménopausées
âgées de moins 40 ans [206].
Il semble donc qu’une longue vie génitale expose à un risque accru de cancer du sein ; il n’est pas
prouvé que l’âge des premières règles et l’âge de survenue de la ménopause participent d’un même
facteur causal.
Le risque plus élevé associé à la ménarche précoce que la ménopause tardive pourrait être
attribuable aux concentrations d'œstrogènes plus élevés présentes chez les adolescentes ayant eu
une ménarche précoce. Les œstrogènes urinaires sont significativement plus élevés chez les filles
qui ont eu une ménarche précoce que chez celles dont la ménarche était normale (12-13 ans),
exposant ainsi ces jeunes filles à de plus fortes concentrations d'œstrogènes au cours des premières
étapes du développement du sein, un moment où la réceptivité aux œstrogènes est accentuée [184,
207].
De plus, les femmes qui ont des premières règles précoces sont également connues pour maintenir
des concentrations élevées d'œstrogènes tout au long de leur vie reproductive et en effet, les
concentrations sériques d'œstrogènes chez les femmes ménopausées peuvent prédire celles qui ont
subi la ménarche précoce [208]. Par conséquent, les œstrogènes augmentés au cours du
développement et au cours de l'âge adulte pourraient médier un risque accru du cancer du sein.

138
  La nulliparité, l’âge à la première grossesse et le nombre de grossesses
Les données de la littérature les plus anciennes et les plus récentes sont concordantes pour accorder
à la parité, à l’âge lors de la première grossesse et au nombre d’enfants un rôle important dans la
genèse du cancer du sein [24].
Aujourd’hui, il est largement reconnu que la grossesse a un double effet en termes de risque de
cancer du sein. Ce risque semble augmenté immédiatement après la grossesse – avec un risque
relatif de 2 à 3 pendant les trois premières années – pour diminuer graduellement à distance de
celle-ci avec un effet protecteur à long terme [46, 48, 209].
La grossesse exercerait un effet protecteur à long terme en raison de la différenciation qu’elle
entraîne au niveau de la glande mammaire, la rendant moins sensible à l’action des carcinogènes.
Une longue période d’immaturité, c’est-à-dire une longue période avant une première grossesse,
faciliterait donc l’action des carcinogènes [210]. L’augmentation de la fréquence des cancers du
sein observée juste après une grossesse serait en revanche liée à une stimulation hormonale de la
croissance tumorale de cancers déjà existants [46].
Par rapport aux femmes multipares tous âges confondus, celles ayant eu au moins une grossesse à
terme ont une diminution d’environ 25% du risque de développer un cancer du sein. De plus, ce
risque diminue avec un nombre croissant de grossesses à terme. Ainsi, une femme ayant eu 5
grossesses à terme a un risque relatif de 0,5 par rapport à une femme nullipare [209, 211, 212].
Selon les études, la fréquence de la nulliparité chez les jeunes patientes varie selon les séries ; on
retrouve 5,23% au Japon, 25% aux USA, 33% en Tunisie, 34,2% à Casablanca et 43,24% à Fès
[6, 167, 194, 197, 213]. Dans notre série, la fréquence retrouvée est 35,3% chez le groupe jeune,
contre 21% chez le groupe âgé (p = 0,001), ce qui rejoint la littérature et confirme la nulliparité
comme facteur de risque du cancer de sein.
L’âge lors de la première grossesse intervient également dans le risque de survenue d’un cancer
du sein. Alors que ce risque augmente lors d’une première grossesse tardive, il semble diminuer si
cette première grossesse est menée avant 30 ans. MacMahon et coll., ont montré que par rapport à
une nullipare le risque relatif de cancer du sein pour une femme ayant eu sa première grossesse à
terme avant 20 ans est de 0,5. Le risque est plus important chez les femmes ayant eu une première
grossesse après 35 ans que chez les nullipares (HR= 1,2) [214]. Trichopoulos et coll., retrouvent
une élévation du risque de 3,5 % pour chaque année supplémentaire de l’âge à la première
grossesse [200]. Malheureusement, l’âge à la première grossesse n’a pas été étudié dans notre série
par manque de données, mais la majorité des études est concordante sur l’incrimination de ce
facteur de risque [43, 48, 200, 211, 214].

139
Par ailleurs, la plupart des études montrent un effet protecteur d'une parité élevée [193].
Cependant, lorsque l'effet de la parité a été étudié en fonction de l'âge au diagnostic du cancer du
sein et du statut ménopausal des patientes, les résultats étaient discordants. Certains auteurs ne
retrouvent d'effet protecteur que pour les patientes âgées ou post ménopausées [215], d'autres
seulement pour les patientes jeunes ou pré-ménopausées [211]. Le nombre d’enfants, ce d’autant
que la patiente les a eus jeune, semble également avoir un rôle protecteur. Le risque relatif pour
cinq grossesses menées à terme est de 0,5 par rapport à une nulliparité et également par rapport à
une ou deux grossesses menées à terme [48, 212, 216]. Rosero-Bixby et coll., rapportent une
diminution du risque de 9 % pour chaque grossesse supplémentaire et ceci en tenant compte de
l’âge à la première grossesse [216]. Certains cependant retrouvent comme facteur de risque le fait
d’avoir un enfant après 38 ans et ce quel que soit le nombre d’enfants antérieurs, comme c’est le
cas de la cohorte E3N de la MGEN (Mutuelle Générale de l'Education Nationale) [31].

 La contraception orale
L’association contraception orale – cancer du sein reste un sujet très controversé. La majorité des
études publiées n’ont pas retrouvé, toutes femmes confondues, d’élévation accrue du risque de
cancer du sein liée à la contraception orale.
En 1997, Brinton et coll., ont rapporté les données d’une étude cas-témoins concernant les cancers
du sein survenus chez 1 647 femmes de moins de 45 ans appariées à 1 501 témoins. En cas de prise
de contraception orale de plus de 6 mois, elle a retrouvé un RR à 1,3 (IC : 1,1-1,5) pour les cancers
survenus avant 45 ans, et pour les cancers du sein survenus avant 35 ans un RR plus élevé de 1,8
(1,2-2,7) [217].
Hankinson et coll., ont publié les résultats de la Nurses’health study englobant 3 383 cas de cancers
du sein observés de 1976 à 1992 (16 ans de suivi) ; il n’a pas été retrouvé d’élévation du risque lié
à la prise de la pilule (RR = 1,11 ; IC : 0,94-1,32), y compris en cas de prise sur une période de
plus de 10 ans. Cette étude n’a pas mis en évidence d’élévation du risque chez les femmes de
moins de 45 ans, y compris en cas de contraception d’une durée supérieure à 10 ans (RR = 1,07 ;
IC : 0,7-1,65) [218].
Ursin et coll., ont apparié 744 femmes de moins de 40 ans atteintes d’un cancer du sein à des
témoins en tenant compte de leurs âges, parité, lieu de résidence et ethnie. Pour une durée de
contraception orale supérieure ou égale à 12 ans, il n’y a pas d’augmentation significative du risque
de cancer du sein : RR = 1,4 (IC : 0,8-2,4) [219].

140
En 2002 Marchbanks et coll., ont rapporté une étude menée chez des femmes de 35 à 64 ans : 4575
femmes atteintes ont été appariées à 4682 témoins en fonction de leur âge et de leur origine
ethnique, il n’a retrouvé aucune élévation du risque en cours d’utilisation (RR = 1 [0,8–1,3]), ou
après arrêt de la prise de la contraception orale (RR = 0,9 [0,8–1]). Il n’a pas retrouvé de lien avec
la durée d’utilisation ou les doses d’estrogènes, pas de risque accru en cas d’antécédent familial
de cancer du sein, ni en cas d’utilisation à un jeune âge [54].
Une nouvelle méta-analyse a été menée en 2006, cette fois consacrée au risque de survenue de
cancers du sein avant la ménopause [220]. Ils retrouvent une petite augmentation avec un OR =
1,19 (1,09-1,29), le risque semble surtout augmenté en cas de prise de la contraception orale
pendant plus de 4 ans avant une première grossesse menée à terme : OR = 1,52 (1,25-1,82). Cette
méta-analyse va donc dans le sens d’un effet promoteur de la contraception orale sur des cancers
préexistants.
Une autre étude plus récente chez une population de femmes âgées de 24 à 43 ans a montré que la
contraception orale augmenterait légèrement le risque de cancer du sein, cependant cette
augmentation avait été liée à un type précis d’oestro-progestatifs (la pilule tri-phasique) d’où
l’intérêt d’une investigation plus profonde sur le type d’oestro-progestatifs oraux et le risque de
cancer du sein [221].
La dernière étude dans ce sens, date de l’année 2014 où l’utilisation de CO pendant plus de 15 ans
augmentait le risque de cancer de sein (RR=1,5; 95% CI, 1,1–2,2). Cette étude a également montré
que la prise quotidienne de plus de 5 ans a été également associé à un RR de 1,6; 95% CI, 1,1–
2,5 , et que les amplitudes de risque étaient généralement plus élevées chez les femmes âgées de
20 à 39 ans [222].
La prise des CO dans notre série a été plus fréquente chez le groupe jeune (46,3%) par rapport au
groupe âgé (37,5%), ce résultat est en concordance avec l’étude de Warner et coll., où la prise des
CO a été plus fréquente chez les patientes de moins de 40 ans (15%) par rapport aux patientes de
plus de 40 ans (6%) [197]. Une étude marocaine récente a retrouvé un taux de 54,76% d’utilisation
des CO chez les femmes cancéreuses âgées de 22-44 ans [199].
L’étude de ce facteur de risque n’a pas été faite sur le type de CO utilisée ainsi que la durée de la
prise, donc l’analyse de ce paramètre dans notre série n’est pas complète et le résultat est relatif
uniquement à la notion de prise de CO.

 Les antécédents familiaux du cancer du sein

141
Il a été démontré qu’un antécédent familial matri- ou patrilinéaire de cancer du sein augmente le
risque ultérieur de faire un cancer du sein. Le risque est d’autant plus important que l’antécédent
familial est apparu jeune, ou qu’il était bilatéral [24]. Ainsi 5 % à 10 % des cancers du sein sont
probablement d’origine familiale [223]. La localisation du gène BRCA1 sur le chromosome 17 et
la localisation de BRCA2 sur le chromosome 13 ainsi que l’identification du gène P53 dans le
syndrome de Li-Fraumeni ont ouvert des perspectives pour la prédiction du risque de survenue de
cancer du sein chez les membres des familles concernées [24].
Dans notre série, 15,2% des patientes jeunes ont rapporté un antécédent familial de cancer du sein
contre 14,4% chez les patientes âgées, sans significativité statistique. Dans la littérature, les
chiffres varient selon les régions. Au Maroc, on note des taux de 6,75%, 6,8%, 8%, 20,6%
enregistrés à Fès, Rabat, Marrakech et Casablanca, respectivement [6, 162, 167, 206]. Au
Maghreb, on a enregistré un taux de 15,3% et 20,5% en Tunisie, et un taux de 11,4% en Algérie
[176, 177, 194]. Ces chiffres sont en concordance avec nos résultats par contre en France, les
antécédents familiaux de cancer du sein chez la femme de moins de 50 ans étaient de 23% contre
33% en Angleterre [190, 193].

 L’obésité
Le surpoids et l’obésité diminuent le risque avant la ménopause, mais l’augmentent au-delà [198].
Ils sont associés à un profil hormonal soupçonné de favoriser le développement du cancer du sein.
L’obésité augmente d’environ 50 % le risque de cancer du sein chez les femmes
ménopausées, probablement en raison de l’augmentation des concentrations sériques
d’œstradiol libre [43].
Cependant, parce qu’elle donne souvent lieu à des cycles menstruels anovulatoires,
l’obésité n’augmente pas le risque chez les femmes avant la ménopause. Les femmes
ménopausées ayant un IMC > 30 ont un sur-risque de 31 %. A partir de 18 ans, une prise de poids
supérieure à 10 kg augmente le risque de cancer du sein après la ménopause de 18 %, et une prise
de poids de plus de 25 kg de 45 % [193, 224].
L’excès de tissu adipeux entraîne l’augmentation de la production et du temps d’exposition aux
hormones stéroïdiennes [225]. Le tissu adipeux est également un site de stockage et de
métabolisme des stéroïdes sexuels. Après la ménopause, l’aromatisation des androgènes dans le
tissu adipeux est l’une des plus considérables sources d’œstrogènes circulants [226].
Une autre étude a retrouvé le même risque du cancer du sein chez les patientes obèses, qu’elles
soient jeunes ou âgées [227] ; quant à une autre étude suisse, la liaison obésité-cancer du sein n’a

142
pas été retrouvée et suggère que le risque ne concerne pas les régions ne souffrant pas d’épidémie
d’obésité [228].
Dans notre série, le surpoids/obésité a été retrouvé chez 55,1% des patientes jeunes contre 64,8%
des patientes âgées. Abrahamson et coll., ont retrouvé un taux de 31% chez les patientes de moins
de 40 ans [229]. Quant à l’étude saoudienne de Elkum et coll., le taux de surpoids/obésité a été de
74,7% chez les patientes pré-ménopausées [227].
Récemment, l’étude de Laamiri et coll., a retrouvé un taux de 42% et 60% de surpoids/obésité
chez les patientes âgées de 22-34 ans et 35-44 ans respectivement [230].
L’indice de masse corporelle n’est pas le meilleur marqueur du sur-risque, car c’est plutôt la
graisse abdominale, associée à un syndrome métabolique, qui est en cause. On constate alors un
tour de taille élevé, une hypertriglycéridémie, une diminution de l’HDL cholestérol, une
hyperglycémie et une hypertension artérielle. Ces perturbations témoignent d’un
hyperinsulinisme, et c’est ce facteur qui favorise l’apparition d’un cancer du sein par
l’intermédiaire de l’Insuline-like Growth Factor 1 [193].

3. Caractéristiques cliniques de la tumeur

L’examen clinique des seins est un examen minutieux qui sert à informer le praticien sur les
caractéristiques cliniques de la tumeur, permettant ainsi de décider, des conduites à tenir adéquates
et de prédire également le pronostic de la maladie.
Le premier critère visible à l’œil nu est le caractère inflammatoire. Dans notre série, le cancer du
sein inflammatoire (CSI) a été retrouvé chez 10,1% des patientes jeunes contre 13,6% des patientes
âgées. En Algérie, la fréquence de ce type de cancer chez la femme de moins de 35 ans a été de
3,1% [176]. En Tunisie, et chez la même tranche d’âge, le taux retrouvé est 3,6% [177]. Notre
série montre une fréquence plus élevée mais nous ne pouvons expliquer ce résultat que par la
différence de tranche d'âge étudiée. Parmi les facteurs de risque de ce type de cancer, on trouve
l’obésité, ce qui peut expliquer la fréquence élevée du CSI chez les femmes âgées que chez les
femmes jeunes dans notre série. La grande disparité de fréquence du CSI entre les régions du
monde peut être expliquée par l’âge jeune au diagnostic, qui a été décrit comme facteur de risque
de ce type de cancer [231, 232], chose qui n’a pas été retrouvée dans notre série. Au fait, l’âge
moyen de diagnostic varie entre 45 et 57 ans, soit à peu près une dizaine d’années de moins que
pour le cancer du sein non inflammatoire [233].
Dans le présent travail, on a retrouvé que les tumeurs de sein chez le groupe jeune sont plus
douloureuses (Mastodynies) et plus mobiles que chez le groupe âgé. On a également noté une

143
grande fréquence des tumeurs multifocales (6% vs 4,2%) et multicentriques (6,8% vs 4,3%) chez
le groupe jeune. Boufettal et coll., ont noté la même chose dans sa série casablancaise, ou les
tumeurs multifocales ont été plus fréquentes chez les patientes de moins de 35 que chez les
patientes de plus de 35 ans (7,2% vs 6,6%) [6]. Les auteurs stipulent que le caractère
multifocal/multicentrique augmente le risque de rechute des patientes après la fin du traitement,
ce qui concorde avec nos résultats où les patientes jeunes rechutent plus que les patientes âgées
[234, 235]. Les études ont également montré que ces types de lésions sont plus souvent associées
à des adénopathies axillaires comparativement au cancer unifocal [234, 236] ; dans notre série les
tumeurs N3 ont été plus fréquentes chez les patientes jeunes. Ces résultats montrent que les
tumeurs chez la femme jeune ont plus de capacité de propagation loco-régionale et à distance.

4. Caractéristiques anatomopathologiques de la tumeur et facteurs

pronostiques

 Le type histologique
Le type histologique joue un rôle très important dans le pronostique de la maladie. La valeur
pronostique du type histologique peut être classée en quatre groupes : excellent, bon, mauvais et
très mauvais pronostique [237]. Il est admis que le carcinome cribriforme, le carcinome tubulaire
[238], le carcinome tubulo-lobulaire et le carcinome mucineux [239] sont de pronostic excellent
mais ceux sont des formes très rares. Ensuite, le carcinome tubulaire mixte, le carcinome invasif
mixte de type non spécifique et spécifique, le carcinome médullaire atypique [240], le carcinome
alvéolaire lobulaire ont un bon pronostique, suivis du carcinome lobulaire invasif, du carcinome
médullaire et du carcinome papillaire invasif qui ont un mauvais pronostique [237]. Et finalement
le carcinome invasif de type non spécifique, le carcinome lobulaire solide, et le carcinome invasif
mixte de type non spécifique et lobulaire ainsi que le cancer inflammatoire ont un très mauvais
pronostique [237, 241].
Dans les séries des femmes jeunes, le type histologique le plus retrouvé est le carcinome invasif
de type non spécifique suivi du carcinome lobulaire invasif. Les taux varient selon les auteurs, on
retrouve : 90,6%, 88,2%, 83,2% 75,6%, 73,5% et 73% enregistrés respectivement en Inde, à Rabat,
en Algérie, à Fès, en Tunisie et à Casablanca [6, 162, 167, 176, 177, 181]. Dans notre série, le
carcinome invasif de type non spécifique a été retrouvé chez 86,3% des patientes jeunes et 85,5%
des patientes âgées. Nos résultats sont en concordance avec la littérature.

144
  Le grade histo-pronostique
Toutes les études montrent que le risque métastatique et la survie sont fortement déterminés par le
grade, plus le grade est élevé, plus le pronostic est mauvais. Ainsi, le grade histo-pronostique
constitue un facteur pronostic indépendant en matière de cancer du sein et influence
significativement la survie globale [242].
La fréquence des hauts grades SBR chez la femme jeune est une source d’agressivité de ces
tumeurs dans cette tranche d’âge [243].
Chez la femme jeune, la littérature rapporte une plus grande fréquence des grades SBR II et III
(Figure 66), ce qui concorde avec notre série.

40,20%
53,30% SBR I
Notre série 6,60% SBR II
58,90% SBR III
32,90%
Copson et al., 2013 5,50%
21,89%
36,50%
Fredholm et al., 2009 4,21%
41,80%
52,30%
Deshmukh et al., 2014 5,80%
37,90%
50,40%
Abahssain et al., 2010 4,10%
45,70%
43,40%
Znati et al., 2012 11,30%
30,10%
42,20%
Kallel et al., 2015 3,60%
35,40%
61%
Guendouz et al., 2011 4%
26,30%
63,70%
Boufettal et al., 2010 10%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%

Figure 66 : Comparaison du grade SBR chez la femme jeune selon les séries

 Les emboles vasculaires péri-tumoraux

La présence d’emboles vasculaires constitue un facteur de mauvais pronostic dans le cancer du
sein, leur positivité s’est révélée être un facteur de risque indépendant chez des patientes sans
envahissement ganglionnaire, et leurs présences favorise les métastases à distance et diminue le

145
taux de survie [244]. La présence de cellules tumorales au niveau des lymphatiques du derme est
parfois associée à un cancer cliniquement inflammatoire et constitue alors un facteur de pronostic
péjoratif [245]. Les emboles vasculaires constituent également un facteur de risque de récidive
locale [246].
De nombreux auteurs rapportent des fréquences plus importantes chez la femme jeune. Pour
Kollias et coll., cette fréquence est de 35% chez les jeunes patientes alors qu’elle est de 21 % chez
leurs homologues âgées [244]. Dans notre série, on a retrouvé une fréquence de 46,4% chez les
femmes jeunes contre 39,7% chez les femmes âgées. D’autres études à travers le monde ont
retrouvé des taux similaires ; selon Kallel et coll., elle est de 41,1%, alors que pour Znati et coll.,
et Fredholm et coll., elle est de 33,78% et 34%, quant à Deshmukh et coll., elle est de 48,8% [166,
167, 177, 181].

 La classification TNM
La classification TNM repose sur 3 critères :
*La taille de la tumeur est le deuxième plus important facteur pronostique du cancer du sein
après le statut nodal. C’est un facteur pronostique indépendant, sans égard au statut des ganglions
lymphatiques [247].
Plusieurs études ont montré que les tumeurs du sein chez les femmes jeunes sont de grande taille
par rapport à leurs aînées [23, 248, 249].
Notre série a montré que 26,7% des patientes jeunes ont des tumeurs T3, quant aux patientes âgées
le taux retrouvé est 23,1%. La figure 67 regroupe les différents taux retrouvés dans les séries de
femmes jeunes. La taille tumorale diffère d’une série à une autre, on remarque toujours une grande
proportion des tumeurs T2/T3, chose qui s’explique par l’agressivité tumorale et le retard du
diagnostic chez cette tranche d’âge [20].

146
 26,70%
T1
51,90% T2
Notre série
T3
21,40%

6,40%

39,50%

Copson et al., 2013 47,70%

6,90%

34,60%

Fredholm et al., 2009 50%

35,13%

25,67%

Znati et al., 2012 28,37%

14,40%

45,80%

Kallel et al., 2015 15,70%

10,10%

29%

Guendouz et al., 2011 6,60%

30,70%

48%

Boufettal et al., 2010 14%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

Figure 67 : Comparaison de la taille tumorale selon les séries des femmes jeunes

*Le nombre de ganglions envahis par la tumeur : l'envahissement ganglionnaire est un élément
pronostic essentiel. La palpation du creux axillaire ne préjuge pas de l'atteinte ganglionnaire car
25% des ganglions palpés ne sont pas envahis à l'analyse histologique. Plus le nombre de ganglions
atteints augmente, plus le risque de récidive est élevé [245, 250]. Le taux d'atteinte ganglionnaire
(N+) chez la femme jeune est de 50 % dans la littérature. Il n'est pas constamment supérieur à celui
des femmes plus âgées [24, 251].
Notre présente série, montre que 61% des jeunes patientes avaient un envahissement ganglionnaire
contre 59,7% chez les patientes âgées. L’atteinte a touché plus de 3 ganglions dans 14,7% des cas
des patientes jeunes et était associée à une effraction capsulaire dans 37,8% des cas. Les séries de
Boufettal et coll., Guendouz et coll., Kallel et coll., Znati et coll., et Fredholm et coll., montrent

147
respectivement, une atteinte ganglionnaire dans 65%, 37,3%, 74,3%, 51,35%, et 46,4% des cas [6,
166, 167, 176, 177].
Le nombre de ganglions atteints par la tumeur diffère selon les études. La figure 68 montre que la
classe N1 est la plus retrouvée chez les femmes jeunes suivie de la classe N2. Ceci concorde avec
nos résultats. Par contre, la classe N3 est plus retrouvée dans notre série avec un taux de 14,7%
par rapport aux autres études, notamment en Tunisie et en Algérie avec des taux respectifs de 0%
et 0,7% [176, 177]. Ce qui montre encore une agressivité du cancer du sein chez la femme
marocaine jeune par rapport à la femme maghrébine jeune.

14,7% N0
16,2% N1
N2
30,1% N3
Notre Série 39,0%

5,2%

9,4%

27,6%

Copson et al., 2013 48,6%

8,0%

12,0%

35,0%

Liukkonen et al., 2011 43,0%

0,0%

41,4%

32,9%

Kallel et al., 2015 25,7%

0,7%

4,3%

68,3%

Guendouz et al., 2011 26,7%

3,0%

10,0%

52,0%

Boufettal et al., 2010 35%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80%

Figure 68 : Comparaison du nombre de ganglions envahis dans les séries des femmes jeunes
148
*le statut métastatique : Environ 5% à 10% des cancers du sein sont métastatiques au moment
du diagnostic ; de ceux-ci, environ un cinquième survivra à 5 ans [86].
Les taux observées dans les séries des femmes jeunes maghrébines est 11% selon Boufettal et coll.,
11,5% selon Schlichting et coll., 13% selon Abahssain et coll., 13,51% selon Znati et coll., et
15,7% selon Kallel et coll., [6, 162, 167, 177, 178]. Notre série montre un taux de 13,8% de sein
métastatique au diagnostic. Par contre, les séries de Copson et coll., Gnerlich et coll., Fredholm et
coll., et Liukkonen et coll., montrent des taux plus bas : 2,5%, 3,5%, 6,1% et 7% respectivement
[163, 166, 190, 252]. Cette différence montre un retard de diagnostic chez la femme maghrébine
jeune par rapport à la femme occidentale jeune.

5. Immunohistochimie et classification moléculaire

 Le récepteur à l’œstrogène
Les récepteurs hormonaux sont considérés comme un important facteur pronostique. Ces protéines
intracellulaires liant l’œstrogène et la progestérone sont indispensables pour espérer que la tumeur
soit hormonosensible. Ceux sont des facteurs prédictifs de la survie, indépendamment des autres
facteurs cités précédemment [253].
Plusieurs études s'accordent à retrouver moins d’expression des récepteurs hormonaux chez les
femmes jeunes par rapport aux femmes âgées [20, 254, 255].
Le taux de négativité du récepteur à l’œstrogène chez les femmes de moins de 35 ans dans les
séries marocaines a été de 41% vs 23,9% (femmes jeunes vs femmes âgées) selon Boufettal et
coll., 40,6% selon Znati et coll., et 39,1% selon Abahssain et coll.,[6, 162, 167]. Notre série a
montré un taux de négativité de 26,6% chez les patientes jeunes et 33,7% chez les patientes âgées.
A l’échelle internationale, les taux du ER- chez les femmes de moins de 40 ans différent selon les
séries, on retrouve 33,7%, 65,11%, et 28% enregistrés respectivement en Angleterre, en Inde et
aux Etats Unis d’Amérique [163, 181, 190]. Notre résultat est en concordance avec l’étude
américaine qui rapporte une fréquence de 28% [163].

 Le récepteur à la progestérone
Le récepteur à la progestérone a été négatif dans 20,1% des patientes jeunes contre 30,9% des
patientes âgées avec une significativité statistique. La série casablancaise montre un taux de PR-
de 41% chez les patientes de moins de 35 ans et 38,8% chez les patientes de plus de 35 ans [6].
Dans la série de Fès, ce taux est de 33,3% chez les femmes de moins de 35 ans [167]. A Rabat, on
note un taux de 31,3% chez les femmes de moins de 35 ans [162]. Quant aux études menées à

149
l’étranger, on a enregistré des taux de 30,1%, 35%, 54,6% et 55% aux USA, en Italie, en
Angleterre, en Inde et en Finlande, respectivement [163, 181, 190, 252]. Une étude comparative
menée en Italie montre plus de PR- chez les patientes de moins de 35 ans (32,1%) par rapport aux
patientes de plus de 35 ans (19,3%) [256].
D’après ces résultats, notre série jeune montre les taux le plus bas de négativité en comparaison
avec les études marocaines et étrangères. Contrairement à la littérature, il en sort que dans notre
série, les patientes âgées ont plus de PR- que les patientes jeunes. Ce profil retrouvé est peut être
lié à la différence de définition de la femme jeune qui diffère d’un auteur à un autre.

 HER2
La surexpression de l’oncoprotéine HER2 a une importante valeur pronostique. En effet, en cas
d'envahissement ganglionnaire associé à une amplification de ce gène, le pronostic est péjoratif
[20, 257]. Elle est également associée à des fréquences plus élevées de métastases hépatiques,
pulmonaires et cérébrales [258].
Le cancer du sein chez la femme jeune est souvent associé à une surexpression du gène HER2 [20,
255]. Dans notre série, on note une surexpression dans 24,8% des patientes jeunes contre 22,4%
des patientes âgées. Les séries marocaines ont retrouvé une surexpression dans 41% selon
Boufettal et coll., et 21,6% selon Znati et coll., [6, 167]. En outre-mer, on note chez les patientes
de moins de 40 ans, des taux de 23,2% en Angleterre, 24,3% en Inde et chez les patientes de moins
de 35 ans en Finlande on note un taux de 30% [181, 190, 252]. En Italie, on retrouve 21% de
femmes jeunes HER2+ contre seulement 14.5% de femmes âgées HER2+ [256].

 Classification moléculaire
Il est bien établi qu'il y’a au moins 4 principaux sous-types de cancer du sein basés sur différents
profils d'expression génique, et qu'ils ont un impact considérable sur le pronostic [20, 259, 260].
Le tableau XXVII résume les résultats de plusieurs séries de femmes jeunes comparées ou non aux
femmes âgées.
Les études montrent que le profil HER2 et le profil triple négatif sont plus fréquents chez les
patientes jeunes par rapport aux femmes âgées [256, 261-264]. Au contraire, notre série montre
une fréquence plus élevée des sous types HER2 et TN chez les patientes âgées par rapport aux
patientes jeunes.
Globalement, chez les patientes jeunes, on remarque une plus grande fréquence du profil Luminal
A selon Su et coll., (39,68%), Salhia et coll., (39.28%), Znati et coll., (58,2%), et notre série

150
(55,6%) [167, 262, 263]. Le profil Luminal B a été plus fréquent dans la série de Collins et coll.,
(35%) et la série de Cancello et coll., (55,8%) [256, 265].
Dans les études précédemment discutés, différents seuils d'âge ont été utilisés pour définir la
«femme jeune». En outre, le terme «jeune âge» a souvent été utilisé comme synonyme de
«préménopause» dans les séries des femmes atteintes du cancer du sein, ce qui nécessite une
évaluation plus poussée au sein de la population préménopausée selon l'âge réel, pour identifier
les éventuels différences existantes [21]. Des études basées sur la population prémenopausée ont
montré que les phénotypes agressifs ont été significativement liés aux très jeunes âges [22, 266].
Ce résultat peut expliquer la variabilité des sous types moléculaires dans les différentes séries
étudiées.

151
 Tableau XXVII : Comparaison de la classification moléculaire selon les séries
Femmes jeunes Femmes âgées Nombre
Age
Pays Séries Luminal B Luminal B Luminal Luminal Luminal de
Luminal A HER2 TN jeune HER2 TN
HER2- HER2+ A B HER2- B HER2+ patientes
Collins et
USA 33% 35% 11% 21% 40 _ _ _ _ _ 339
coll., 2012
Cancello et 315 vs
Italie 9,20% 40,60% 15,20% 5,70% 16,20% 35 21,20% 44,20% 9,90% 4,60% 7,50%
coll., 2010 2655
Azim et coll., 451 vs
Belgique 17% 27% 22% 34% 40 33,60% 30% 24% 22,30%
2012 3071
Su et coll., 126 vs
Chine 39,68% 18,25% 13,49% 20,63% 39 48,96% 16,66% 13,69% 12,53%
2011 2665
Salhia et 28 vs
Egypte 39,28% 28,57% 14,28% 17,85% 40 44,15% 26,83% 12,12% 11,68%
coll., 2011 231
Fourati et 151 vs
Tunis 14% 20% 21% 10% 40 51,78% 12,70% 21,33% 14,18%
coll., 2010 811
Znati et coll.,
58,20% 12,70% 10,90% 18% 35 _ _ _ _ _ 74
2012
Maroc
178 vs
Notre Série 55,60% 4,50% 18,80% 5,30% 15,80% 40 51% 9,80% 15% 7,10% 17,20%
538
 6. Traitement
La prise en charge des femmes jeunes atteintes de cancer du sein est devenue un réel centre d’intérêt
avec les récentes améliorations en termes de traitement et de survie.
Cette jeune population en âge de procréer, exige des plans de traitements individualisés. En raison
des problèmes uniques de fertilité, de sexualité et de grossesse, l'approche multidisciplinaire du
traitement pour ces femmes est fortement recommandée.
Compte tenu du traitement multimodal, le cancer du sein est un modèle pour la planification des soins
multidisciplinaires, et implique généralement, des chirurgiens, des oncologues médicaux, des
radiologues, des radiothérapeutes, des pathologistes, des généticiens, des travailleurs sociaux et des
chirurgiens plasticiens [168].
L’indication du traitement chirurgical conservateur dans la population jeune est remis en question,
puisqu’on remarque un risque de rechute locale 2 à 4 fois plus élevé chez les femmes jeunes [267].
Dans notre série, 29,3% des patientes jeunes ont reçu une chirurgie conservatrice contre 24,8% de
patientes âgées. Les séries marocaines et maghrébines montrent un taux moins élevé de chirurgie
conservatrice par rapport aux séries occidentales (Figure 69). En l’occurrence, la chirurgie radicale
est plus pratiquée au Maghreb par rapport à l’occident.

29,30%
notre série
70,70%

32%
Liukkonen et al., 2011
66%

46,95%
Fredholm et al., 2009
47,78%

50,60%
Copson et al., 2013
47,70%

18,80%
Boufettal et al., 2010
77%

21,62%
Znati et al., 2012
54,04%

12,19%
Kallel et al., 2015
74,70%

14,10%
Guendouz et al., 2011
85,10%

23,20%
Abahssain et al., 2010
76,80%

Chirurgie conservatrice Chirurgie radicale

Figure 69 : Comparaison du type de chirurgie selon les séries

153
Plusieurs études ont montré que l’irradiation du sein après chirurgie diminue significativement le
risque de survenue de récidive et augmente la survie tout en gardant les mêmes indications et les
mêmes bénéfices chez les femmes jeunes et les femmes âgées [268]. Dans notre série, un peu plus de
la moitié des patientes jeunes et âgées (53,9% vs 51,1%) ont reçu une radiothérapie. Ce chiffre reste
très bas comparativement à la littérature. A Casablanca, le taux de patientes ayant reçu une
radiothérapie était de 91,5% [6]. Ce taux est de 78,31%, 79,8%, 75% et 73,13% respectivement en
Tunisie, en Angleterre, en Finlande et en Suède [166, 177, 190, 252]. Par contre à Fès, on a enregistré
un taux très bas de 38.9% [167].Nous ne pouvons expliquer cette grande disparité que par la fréquence
élevée des patientes perdues de vue après l’acte chirurgical ou la rechute des patientes avant
d’entamer la radiothérapie.
La chimiothérapie augmente significativement l’espérance de vie chez les patientes jeunes [23]. Elle
a été administrée en situation néo-adjuvante chez 13,6% des patientes jeunes ayant un sein
inflammatoire ou un cancer localement avancé, et en adjuvant chez 72,8% des patientes jeunes contre
68,7% des patientes âgées. La Figure 70 regroupe les taux de chimiothérapie administrée selon les
séries maghrébines et occidentales. Notre série figure parmi les chiffres les plus élevées en situation
néo-adjuvante, ce qui reflète des stades de cancer avancés chez nos jeunes patientes (Figure 70).

72,80%
notre série
13,80%

88%
Liukkonen et al., 2011
3%

62,37%
Fredholm et al., 2009
12,94%

72,80%
Copson et al., 2013
15,60%

53,33%
Boufettal et al., 2010
7,30%

68%
Znati et al., 2012
45,40%

88,60%
Kallel et al., 2015
12,19%

87,40%
Abahssain et al., 2010
21,30%

Chimiothérapie Adjuvante Chimiothérapie Néo-adjuvante

Figure 70 : Comparaison du type de chimiothérapie administré selon les séries

154
Les traitements anti-hormonaux sont prescrits en cas de tumeurs hormono-dépendantes. Ils agissent
sur la maladie résiduelle micro-métastatique et réduisent le risque de survenue de métastases [269].
L’hormonothérapie a été prescrite chez 52,2% de nos patientes jeunes. Dans d’autres séries, elle a été
prescrite chez 45,74%, 61,7% et 64,6% des patientes jeunes, respectivement selon Fredholm et coll.,
Copson et coll., et Abahssain et coll., [162, 166, 190].
Le Tamoxifène est prescrit de façon adjuvante pendant 5 ans, mais l’étude ATLAS (Adjuvant
Tamoxifen : Longer Against Shorter) publiée en 2013 a pu démontrer que la prise du Tamoxifène
pendant 10 ans plutôt que d'arrêter à cinq ans réduit le risque de récidive et de mortalité chez les
femmes pré et post-ménopausées [270].
Quant à la thérapie ciblée, les patientes surexprimant le HER2 sont amenées à recevoir le
Trastuzumab (Herceptine®) en adjuvant pendant une année. Dans notre série de femmes jeunes, les
33 patientes ayant un statut HER2 positif, n’ont pas toutes reçu l’Herceptine. Seulement vingt jeunes
patientes ont été traitées par le Trastuzumab ce qui constitue 11,2% de la population jeune, ceci est
dû essentiellement à la disponibilité irrégulière de ce médicament durant l’année de l’étude. De l’autre
côté, les patientes âgées ayant reçu ce traitement ne représentaient que 7,2% de la population âgée.
Malgré l’absence d’une significativité statistique, ce résultat montre que les patientes jeunes ont un
profil agressif et sont traités intensivement par rapport aux patientes âgées. Le même résultat a été
retrouvé par Liukkonen et coll., où le taux de patientes jeunes ayant reçu le Trastuzumab était de 9%
[252].

7. Evolution et Survie
Pour la majorité des auteurs, la survie des jeunes femmes ayant un cancer du sein est inférieure à leurs
homologues plus âgées ayant la même pathologie, et ceci est majoritairement dû à l’agressivité du
cancer du sein à cet âge [166].
Dans notre série, la SSP à 5 ans était de 71,5% chez les femmes âgées contre seulement 64,6% chez
les femmes jeunes et ceci avec une valeur statistiquement significative (p = 0,04). A travers la série
de Fredholm, on note également que les femmes jeunes ont une SSP à 5 ans (79,25%) moins
importante que chez les femmes âgées (88%) [166]. L’étude de Liukkonen et coll., a retrouvé une
valeur de 72,5% chez les jeunes femmes atteintes d’un cancer du sein [252]. D’après ces
comparaisons, on remarque que la survie chez la femme occidentale est plus importante que chez la
femme marocaine ; d’autant plus que dans d’autres séries maghrébines, on note des chiffres de survie
encore plus bas. Une étude tunisienne a retrouvé que la SSP à 5 ans était de 58,20%, et une étude

155
marocaine non publiée et menée au CHU de Marrakech a retrouvé une SSP à 5 ans de 62% chez les
patientes jeunes [194, 206].
Les patientes ayant présenté une progression durant la période d’étude, ont connu une rechute loco-
régionale ou à distance (Métastases) ou les deux. Dans notre série, on remarque que les femmes jeunes
(62%) ont tendance à développer plus de métastases que les femmes âgées (54%), ce qui montre un
autre aspect agressif du cancer du sein chez cette population jeune et une plus grande capacité de
migration tumorale. D’autres études ont également souligné la rechute métastatique prédominante
chez les jeunes patientes. Il s’agissait de 77,2%, 66,7% et 72,3% de rechutes à distance sur l’ensemble
des patientes jeunes ayant présenté une progression dans les séries de Bouzid et coll.,, Liukkonen et
coll., et Boufettal et coll.,, respectivement [6, 194, 252].
Dans la présente étude, la corrélation de la SSP à plusieurs paramètres a été recherchée entre les deux
groupes. On a pu souligner que chez la femme jeune, la survie est meilleure quand elle est non
nullipare, n’ayant jamais utilisé des contraceptifs oraux, et ayant des récepteurs hormonaux positifs.
Chose qui laisse penser à une maladie hormono-dépendante chez ce groupe de femmes. L’analyse
univariée/multivariée de Cox a pu confirmer ce résultat, puisque les paramètres significatifs qui
influencent la SSP chez la femme jeune ont concerné la nulliparité, les tumeurs T3, le récepteur
progestéronique négatif et l’absence de l’hormonothérapie. L’étude de Abahssain et coll., a retrouvé
que le récepteur ostrogénique négatif et les tumeurs stade III influencent négativement la survie sans
progression [162], et dans la série de Bouzid et coll.,, il s’agissait de l’envahissement ganglionnaire
et des récepteurs hormonaux négatifs [194]. L’étude de Gonzalez-Angulo et coll., menée à Houston a
retrouvé que l’obésité, l’histoire familiale du cancer du sein et l’absence des récepteurs hormonaux
sont des facteurs influençant la SSP [271].

V- Conclusion
Ce travail incluant 716 patientes et mené à l’Institut National d’Oncologie de Rabat, nous a permis
de dégager les particularités épidémiologiques, cliniques, anatomo-pathologiques, thérapeutiques,
évolutives et pronostiques du cancer du sein chez la femme jeune comparativement à la femme âgée.

Cette étude nous a permis d’analyser plusieurs paramètres entre les deux groupes. Certains paramètres
ont montré une significativité statistique, il s’agit de la nulliparité, l’indice de masse corporelle et le
récepteur progestéronique. D’autres paramètres ont été proches de la significativité tel que la
contraception orale, le grade SBR et le récepteur oestrogénique. Par contre, l’âge à la ménarche, les
antécédents familiaux du cancer du sein, l’examen clinique des seins, la taille tumorale, les
adénopathies axillaires, les emboles vasculaires, le stade, le HER2 et les sous types moléculaires n’ont

156
montré aucune signification statistique. Des analyses prospectives avec des recueils de données
complètes seront d’une grande utilité afin de mieux étudier la différence de ces paramètres non
significatifs et proches de la significativité selon les tranches d’âge.

Nous avons pu retrouver une fréquence élevée du cancer du sein chez la femme de moins de 40 ans
qui est comparable aux fréquences retrouvées en Jordanie, aux Emirats, en Suisse, en Angleterre et
au Canada, alors qu’en Egypte, la fréquence est moins importante. Nous avons également pu
comparer la fréquence du cancer du sein chez la femme de moins de 35 ans et nous avons trouvé une
similitude avec la série tunisienne et algérienne et beaucoup de disparités entre les études marocaines.
En parallèle, le cancer du sein chez la femme jeune est plus fréquent au Maghreb par rapport à la
France, la Suède, l’Italie, l’Australie, les Etats Unis, la Chine et l’Inde. Ces grandes disparités entre
les pays et les continents n’a qu’une seule explication plausible : la différence des pyramides des
âges. En effet, avant de pouvoir associer des fréquences élevées de CS chez la FJ à certaines régions
du monde, il faudrait tout d’abord comparer les pyramides des âges pour pouvoir standardiser les
fréquences selon l’âge.

L’étude des facteurs de risque notamment la prise des CO, les antécédents familiaux du CS et la
nulliparité a montré des similitudes par rapport aux études maghrébines et des différences par rapport
aux études occidentales. Ainsi, la nulliparité et la prise des CO chez les FJ est plus fréquente au
Maghreb qu’à l’occident, et les antécédents familiaux de CS sont plus rapportées dans les études
occidentales. Néanmoins, vu le manque d’informations concernant ces paramètres dans notre série,
nous encourageons plus d’études dans ce sens pour mieux établir le lien entre ces différents facteurs
et le risque de développer un cancer du sein chez la population marocaine jeune.

Notre étude rejoint les études maghrébines et internationales et montre une tendance de formes plus
évoluées et plus agressives du cancer du sein chez les patientes jeunes. Ainsi, nous retrouvons des
grades SBR plus élevés dans toutes les séries étudiées, en plus de la présence d’emboles vasculaires
et de tumeurs de grande taille. Nous avons constaté une fréquence plus élevée des tumeurs T3 et N3
dans notre série par rapport aux autres études maghrébines. Ce résultat nous laisse penser à une plus
grande agressivité du cancer du sein chez la femme marocaine jeune. Ces caractéristiques sont
souvent liées au retard diagnostique, cependant, nous n’avons pas retrouvé de différence de délai
diagnostique entre nos groupes étudiés. De ce fait, nous en concluons que les tumeurs chez la femme
jeune ont tendance à se développer plus rapidement que chez la femme âgée.

Les formes d’emblée métastatiques du cancer du sein chez la FJ ont été comparables aux études
maghrébines mais plus fréquentes par rapport aux études occidentales. Nous expliquons cette

157
différence par le court délai diagnostique dans les pays occidentaux lié aux campagnes de dépistage
intensives menées dans les pays développés.

Dans notre série, la survie sans progression est clairement inférieure chez les patientes jeunes avec
une tendance à développer des métastases à distance. On a retrouvé que la survie chez la femme
occidentale est plus importante que chez la femme marocaine ; d’autant plus que dans d’autres séries
maghrébines, on note des chiffres de survie encore plus bas. Nous avons pu mettre en évidence un
lien entre la rechute et le statut hormonal de la jeune patiente ainsi qu’aux évènements liés à sa vie
génitale, plus précisément, la survie sans progression est plus basse chez les femmes nullipares, dans
les tumeurs RE-, et dans les tumeurs TNBC. Ces résultats nous encouragent à en déduire que le cancer
du sein chez la femme jeune est hormono-dépendant et la rechute est fortement dépendante du statut
hormonal de la tumeur.

Dans notre série, nous avons trouvé une rechute élevée parmi les patientes, jeunes et âgées, n’ayant
pas bénéficié d’une hormonothérapie. En réalité, certaines de ces patientes jugées négatives aux
récepteurs hormonaux pourraient en fait être positives. En 2009, les récepteurs hormonaux à un taux
de moins de 10% étaient classés comme négatifs, alors qu’aujourd’hui le seuil de négativité est de
moins de 1%. Il serait intéressant de mener des études avec ce nouvel seuil de positivité pour vérifier
si la survie serait meilleure.

Chez les jeunes patientes, et après la fin du traitement, un suivi mensuel au lieu du suivi trimestriel
de routine, accompagné d’un dosage du marqueur tumoral CA15-3, serait possiblement plus utile afin
de détecter précocement toute évolution pour pouvoir la traiter rapidement.

A travers ce travail rétrospectif, nous avons eu plusieurs patientes perdues de vue avant la fin du
traitement. Nous supposons que la défection de ces femmes est peut être liée aux effets secondaires
mal vécues par les patientes et qui restent très difficiles à supporter ce qui pousse plusieurs femmes
à laisser tomber le traitement. Parfois aussi, ceci est dû au manque de moyens nécessaires pour
bénéficier de certains médicaments très coûteux. Nous encourageons donc, la nécessité d’un
accompagnement psychologique intense dès le diagnostic de la maladie et nous espérons également
qu’avec l’installation du système “RAMED” (Régime d’assistance médicale), l’accès aux soins soit
plus accessible aux femmes cancéreuses et que cela ait un impact majeur sur la survie en général.

Afin d’améliorer le pronostic du cancer du sein chez les jeunes patientes, il est de toute première
importance de diagnostiquer la maladie à un stade plus précoce, et d’encourager les consultations
d’oncogénétique chez les femmes et les familles à haut risque présentant une histoire familiale

158
de cancer du sein, des ovaires ou du côlon afin d’adopter une prise en charge pluridisciplinaire
précoce avant l’installation de la maladie (par exemple: une mastectomie prophylactique ) .

Nous n’oublions pas de souligner que, malheureusement, les campagnes de dépistage précoce de
cancer du sein dans notre pays n’intéressent majoritairement que les femmes âgées de 45 à 69 ans. Il
serait donc plus avantageux de reconsidérer toutes les tranches d’âge et les inclure dans les
programmes de détection précoce, notamment devant la fréquence croissante de ce cancer chez la
femme jeune ainsi que son pronostic péjoratif.

Limites de l’étude
Il existe plusieurs limites à notre étude, qui sont inhérentes à toute étude de cohorte rétrospective.

Durant l’année de l’étude, seules les patientes ayant des récepteurs hormonaux positifs à plus de
10% ont reçu le traitement hormonal, contrairement aux recommandations actuelles où le traitement
est administré à toute patiente présentant une positivité des RH supérieure ou égal à 1%.

Certains paramètres n’ont pas été mentionnés sur tous les dossiers médicaux, chose qui pourrait
influencer l’analyse statistique.

L’absence des dates de décès des patientes nous a empêché de calculer la survie globale et la
corréler aux différents paramètres étudiés.

Le nombre de patientes perdues de vue au cours du traitement a probablement pu influencer certains

résultats. Les données de survie n’ont pas pu être évaluées chez la totalité des patientes inclues dans
l’étude.

159
 Etude 2 :
MMTV-like et cancer du sein
dans une population marocaine

160
Etude 2 : MMTV-like et cancer du sein dans une population
marocaine
I- Introduction
Dans le monde, le cancer du sein est le premier cancer chez les femmes avec approximativement
1.38 millions nouveaux cas par an et plus de 500.000 décès par an [2].
Aujourd'hui, plusieurs facteurs sont associés à un risque accru de cancer du sein, y compris
l'âge, le sexe, l'origine ethnique, les antécédents de cancer du sein, les facteurs hormonaux, les
antécédents familiaux et les facteurs génétiques, l'exposition aux rayonnements ionisants, et les
facteurs environnementaux et de mode de vie [272]. Un niveau d'œstrogène élevé est soupçonné
d'augmenter le risque de cancer du sein, et d'autres hormones telles que la progestérone, les
androgènes provenant des ovaires et des surrénales, les hormones thyroïdiennes et l'insuline
peuvent également jouer un rôle important dans le développement du cancer du sein [273].
Cependant, il est largement admis que la transmission héréditaire de certains gènes de
prédisposition, en particulier BRCA1 et BRCA2, sont les facteurs les plus connus pour être
directement impliqués dans la pathogenèse du cancer du sein et est associée à 5-10% des cas de
cancer du sein [274].
Depuis la découverte du rôle du virus de la tumeur mammaire de souris (MMTV) comme agent
causal de la tumeur mammaire chez la souris [129], l'étiologie virale du cancer du sein humain
a acquis un intérêt croissant. Des séquences d'ADN présentant une homologie à ceux du virus
MMTV ont été détectés dans le cancer du sein chez l’Homme, ce qui suggère que ce virus
appelé MMTV-like, aussi appelé Mammaire Human Tumor Virus (HMTV), pourrait être la
forme humaine du MMTV et peut être impliqué dans la développement du cancer du sein chez
l’Homme [131, 133, 135, 164].
Aussi, plusieurs études ont démontré la présence de séquences env MMTV-like dans 30 à 40%
des cas de cancer du sein dans plusieurs pays occidentaux, y compris les États-Unis, l'Italie, le
Brésil et l'Argentine [275]. Dans l'ensemble, la prévalence de MMTV varie entre 78% en
Australie à 0% en Iran, au Mexique, en Allemagne et au Japon [133, 276-279].
Partant de ces données, et en l’absence de toute donnée publiée sur la présence de cet oncovirus
dans la population marocaine, nous avons élaboré ce projet afin d’évaluer la fréquence du virus
MMTV dans un échantillon de femmes marocaines atteintes de cancer du sein et étudier
l'association entre l'infection MMTV-like et certains paramètres épidémiologiques et
clinicopathologiques.

161
 II- Matériel et méthode
1. Aspect éthique
La présente étude a été menée à l’Institut National d’Oncologie (INO) et a été approuvée par le
comité d’éthique pour la recherche biomédicale de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de
Rabat. Aucun consentement n’a été nécessaire vu la nature rétrospective de l’étude.

2. Population d’étude
L’étude a été réalisée sur 42 patientes atteintes de cancer de sein et suivies à l’institut national
d’oncologie de Rabat (INO). Ainsi, on a travaillé sur 42 échantillons de tissus tumoraux inclus
en paraffine dont 18 échantillons appariés au tissu mammaire normal de la même patiente
recueilli à plus de 2cm de la tumeur.

3. Recueil des données

Les données des patientes ont été collectées à partir des dossiers personnels des malades
archivés au sein de l’INO. Chaque donnée a été soigneusement recueillie et directement saisie
sur le logiciel statistique SPSS 13.0 (IBM).

Chaque variable a été codifiée numériquement, 0/1 pour non/oui, et 1/2/3/… pour les variables
à plusieurs classes. Les données manquantes correspondaient à des cases laissées vides.

Le type histologique a été actualisé selon la plus récente classification de l’OMS (Organisation
Mondiale de la Santé), qui est celle de 2012 [94].

Le résultat mammographique a été exprimé en fonction de la classification ACR (American

college of Radiology) (Annexe II).

La classification pathologique pTNM (pathologic Tumor Node Mestastasis) a été faite selon la
7ème édition d’AJCC (American Joint Committee on Caner) publiée en 2009 [83].

Le grade de la tumeur a été évalué selon le grade SBR de Scarff-Bloom & Richardson modifié
par Ellis et Elston [169].

Les sous types moléculaires du cancer du sein ont été déterminés sur la base du statut ER, PR
et HER2 et classés selon 5 sous types : Luminal A (ER+/PR+/Her2-), Luminal B Her2-
(ER+/PR- ou moins de 20% /Her2-), Luminal B Her+ (ER+/PR+ ou - /Her2+), Her2 (ER-/PR-
/Her2+), et triple négatif (ER-/PR-/Her2-) [170].

162
Le recueil des données a été effectué avec respect de l’aspect éthique des informations et de la
confidentialité des patientes.

L’indice de masse corporelle (IMC) a été calculé selon la formule suivante : poids en kg ⁄
(Taille en mètres)2. Ensuite, le résultat a été interprété selon la classification OMS [171,
172] :

 Si IMC <18,50 : Maigreur

 Si IMC entre 18,50 – 24,99 : Corpulence normale.
 Si IMC entre 25,00 – 29,99 : Surpoids.
 Si IMC entre 30,00 – 34,99 : Obésité classe I.
 Si IMC entre 35,00 – 39,99 : Obésité classe II.
 Si IMC ≥40,00 : Obésité classe III.

4. Matériel étudié
Chacune des patientes de l’étude a eu recours à une chirurgie radicale/conservatrice selon le
protocole thérapeutique convenant à sa maladie. Ainsi, la pièce opératoire recueillie a été
acheminée au service d’anatomopathologie de l’INO, où une série d’étapes avait été réalisées.
A savoir :
 L’étude macroscopique de la pièce opératoire fixée au formaldéhyde tamponné
L’inclusion en paraffine : pour ridifier les prélèvements et les imprégner de paraffine.
 Les coupes au microtome
 La coloration des coupes à l’hématéïne-éosine ce qui permet de colorer les cellules et
les rend aptes à l’observation optique.
Les blocs de paraffine ainsi que les lames correspondantes ont été sorties des archives et le
diagnostic histologique a été vérifié au microscope. Le but de cette étape était de déterminer le
bloc de paraffine avec le plus de matériel adéquat pour l’étude, c’est à dire, le bloc contenant
plus de 30 % de tissu tumoral. Pour le tissu normal nous avons choisi des blocs indemnes de
toute infiltration tumorale et où le tissu normal est localisé à plus de 2 cm du tissu tumoral.
Ainsi, nous avons étudié un total de 42 échantillons de tissu tumoral et 18 échantillons de tissu
normal.

163
 5. Méthodologie
a. Recoupes à partir des blocs de paraffine
Chacun des 60 blocs paraffinés a été soigneusement découpé en utilisant le microtome. Nous
avons effectué 5-6 coupes de 5µm tout en veillant à ne pas épuiser le bloc paraffiné. Ensuite,
les coupes ont été soigneusement mises dans des tubes d’Eppendorff étiquetés puis stockés à
+4°C.

Apres chaque coupe, il est impératif de nettoyer le microtome, la lame et la pince à l’aide du
xylène et de l’éthanol, puis changer de gants afin d’éviter toute contamination croisée entre les
spécimens.

b. Déparaffinage des tissus

Avant de lancer l’extraction de l’ADN, les tissus doivent être déparaffinés. Pour cela, nous
avons ajouté à chaque tube 700µl (à 1ml) du xylène puis après passage au vortex, nous avons
incubé les tubes à 50°C pendant 30min à 1h. Apres centrifugation à 12000trs, nous avons jeté
le surnageant puis nous avons refait un 2ème lavage au xylène afin de dissoudre la paraffine.
Afin d’éliminer les traces du xylène, nous avons procédé par un double lavage à l’éthanol puis
nous avons laissé sécher nos échantillons à 37°C pour laisser évaporer les gouttes d’éthanol.

c. Extraction de l’ADN
Le culot tissulaire ainsi obtenu est prêt pour l’extraction de l’ADN qui a été faite selon la
méthode conventionnelle de lyse alcaline (Figure 71). Tout d’abord, le culot est repris dans
300μL de tampon de lyse (Annexe IV) contenant de la protéinase K (concentration finale de
200μg/μL). Le volume peut être ajusté en fonction de la quantité du culot. L’ensemble est
vortexé puis incubé toute une nuit à +37°C sous agitation modérée. Cette étape peut être refaite
si le culot n’est pas complètement digéré. A la fin de la digestion, les tubes sont incubés à 90°C
pendant 5 minutes pour désactiver la protéinase K.
Ensuite, un volume équivalent de phénol/chloroforme (300 µl) est rajouté au volume du lysat
obtenu après digestion. L’ensemble est vortexé pendant 30 sec puis incubé à +50°C pendant 15
min. Une centrifugation de 15 min à 13000 rpm, permet la formation de deux phases, une phase
organique en bas et une phase aqueuse en haut (contenant les acides nucléiques), séparées par
une couche protéique. La phase aqueuse est recueillie délicatement dans un nouveau tube
préalablement étiqueté.

164
La précipitation de l'ADN se fait par l'addition d'une solution d'éthanol absolu (2 fois le volume
récupéré) et d’acétate d’ammonium 7,4 M (2/5ème du volume récupéré). Après centrifugation
à 13000 rpm à +4°C pendant 15 min le surnageant est évacué, l'ADN est lavé par une solution
d'éthanol à 70 %, séché, redissous dans 20-50µl de l’eau stérile DNAse Free.
Par la suite, les tubes sont laissés pendant environ 3 heures pour pouvoir dissoudre l’ADN.
Après dissolution totale, l’ADN est soit utilisé immédiatement ou stocké à -20°C jusqu’à
utilisation.

•Tampon de
Lyse cellulaire lyse +
Protéinase K

Extraction par
•Incubation à
phénol- 50°C/15min
chloroforme

Récupération
•la phase
des acides aqueuse
nucléiques

Précipitation •Acétate
des acides d'ammonium
et éthanol
nucléiques

•Dissolution
Lavage d'ADN dans l'eau

Figure 71 : Principales étapes de l’extraction d’ADN par Phénol-Chloroforme

d. Dosage d’ADN
Afin d’évaluer la qualité de l’extraction et de déterminer la concentration (ng/μL) d’ADN
dans chaque extrait, les échantillons sont dosés à l’aide d’un spectrophotomètre.
Cette quantification a été effectuée grâce au NanoDrop 8000 Spectrophotometer® (Thermo
Scientific) couplé au logiciel ND8000 V2.0.0 afin d’évaluer le ratio de D.O 260/280 (Densité
optique) qui doit être compris entre 1,8 et 2 (Figure 72 et 73). Pour les échantillons avec un
ratio de D.O. inférieur à 1.8, l’extraction et/ou la re-purification ont été refaites afin
d’améliorer la qualité de l’ADN extrait.

165
 Figure 72 : Photo du Nanodrop 8000® ainsi que du logiciel de lecture des DO

Figure 73 : Valeur assignée au ratio 260/280 pour qualification de l’ADN

e. Amplification qualitative par la β-globine

L’intégrité des extraits d’ADN a été appréciée par l’amplification d’une séquence de 268 paires
de bases (pb) appartenant au gène codant pour la β-globine (Tableau XXVIII).

Tableau XXVIII : Amorces utilisées pour l’amplification d’une séquence du gène de la β-

globine
Gène Amorces Séquences
PC04 5′-CAACTTCATCCACGTTCACC-3′
β-globine
GH20 5′-GAAGAGCCAAGGACAGGTAC-3′

166
L’ADN a été considéré de bonne qualité en cas d’obtention d’un amplifiat du fragment de la β-
globine.
Le mélange réactionnel est reporté dans le tableau XXIX. Pour chaque série de PCR, il est
nécessaire de réaliser en parallèle un témoin négatif ne contenant pas d’ADN matrice afin de
vérifier l’absence de contamination éventuelle des réactifs utilisés, dans lequel l’ADN est
remplacé par l’eau stérile (même eau utilisée pour la préparation du mélange réactionnel). Un
témoin positif contenant l’ADN extrait de la lignée cellulaire MCF-7 est également testé
parallèlement avec chaque série de cas.

Tableau XXIX : Volumes et concentrations du mélange réactionnel de la PCR β-globine

Eléments Volume (µl) Concentration finale
H2 O 15,65 -
PCR Buffer 10X 2,5 1X
MgCl2 0,75 2,5mM
dNTP 2 200µM
Primers PC05 0,5 0,4µM
Primers GH20 0,5 0,4µM
Taq DNA polymérase
0,1 0,5 unités
(Promega, France)
ADN (50ng/µl) 3 6ng/µl

La réaction commence par une étape de dénaturation à 94°C pendant 4 minutes. Après cette
première étape de dénaturation de la matrice d’ADN, 35 cycles d’amplifications sont
effectués comportant chacun une étape de dénaturation à 95°C pendant 30 secondes, une
étape d’hybridation des amorces à 55°C pendant 30 secondes et une étape d’élongation à
72°C pendant 30 secondes. Après les 35 cycles d’amplification, la réaction se termine par une
étape d’élongation à 72°C pendant 5 minutes permettant d’achever l’élongation de tous les
brins d’ADN néo-synthétisés.
Toutes les amplifications par PCR ont été faites dans un thermocycleur GeneAmpR PCR
System 9700 (AB/Applied Biosystems, Foster City, CA).

167
 f. Amplification du gène env par PCR
La détection du virus MMTV-like a été effectuée par la technique de PCR en utilisant un couple
d’amorces spécifiques (MMTV659R/MMTV489F) visant l’amplification d’une séquence de
171 bp du gène env codant pour des protéines d’enveloppe (Tableau XXX).

Tableau XXX : Amorces utilisées pour l’amplification d’une séquence du gène env
Gène Amorces Séquences
env 489F* 5′-ACCAGGGGGTGAGTTTTTCT-3′
659R* 5′-CCCATCCTGCYTCATACCAT-3′
* :Forward/Reverse

Le milieu réactionnel de la PCR est représenté dans le tableau XXXI. Pour chaque série
d’amplification, sont réalisés : un contrôle négatif (blanc) contenant le même mélange
réactionnel mais où l’ADN matrice est remplacé par de l’eau distillée stérile ainsi qu’un
contrôle positif correspondant à un fragment d’ADN de la région env-LTR du virus MMTV-
like gracieusement offert par le Dr. Hugo Arias-Pulido (Geisel School of Medicine at
Dartmouth, Department of Radiology. Hanover, United States).

Tableau XXXI : Volumes et concentrations du mélange réactionnel de la PCR MMTV

Eléments Volume (µl) Concentration finale
H2 O 15,65 -
PCR Buffer 10X 2,5 1X
MgCl2 0,75 2,5mM
dNTP 2 200µM
Primers 489F 0,5 0,4µM
Primers 659R 0,5 0,4µM
Taq DNA polymérase
0,1 0,5 unités
(Promega, France)
ADN (50ng/µl) 3 6ng/µl

La réaction commence par une étape de dénaturation à 94°C pendant 4 minutes. Après cette
première étape de dénaturation de la matrice d’ADN, 40 cycles d’amplifications sont
effectués comportant chacun une étape de dénaturation à 94°C pendant 30 secondes, une

168
étape d’hybridation des amorces à 57°C pendant 60 secondes et une étape d’élongation à
72°C pendant 90 secondes. Après les 40 cycles d’amplification, la réaction se termine par une
étape d’élongation à 72°C pendant 10 minutes permettant d’achever l’élongation de tous les
brins d’ADN néo-synthétisés.
Toutes les amplifications par PCR ont été faites dans un thermocycleur GeneAmpR PCR
System 9700 (AB/Applied Biosystems, Foster City, CA).

g. Analyse des produits de PCR

Après l’amplification par PCR, une électrophorèse est réalisée à chaque fois pour révéler les
amplicons obtenus. Les produits de PCR sont séparés par électrophorèse sur gel d’agarose à
2% contenant le BET (Annexe V).
Le gel d’agarose est déposé horizontalement. Ensuite un volume de 10μL du produit de PCR
amplifié de chaque échantillon, mélangé avec 2μL de tampon de charge, sont déposés dans les
puits du gel immergé dans la cuve d’électrophorèse contenant du tampon TBE 0,5X. Aussi,
4μL du marqueur de poids moléculaire (HyperLadderTM IV, Bioline, 100pb à 1013pb) sont
également déposés pour bien apprécier la taille des amplicons.
L’électrophorèse est réalisée pendant une heure à 100 volts dans une cuve à électrophorèse
raccordée à un générateur électrique (Bio-Rad Laboratoires, Marnes-la-Coquette, France).
L’ADN est visualisé sous illuminations ultraviolettes (302 nm) et les gels sont numérisés en
utilisant le logiciel GelsmartR (Network Solutions, LLC) couplé à une caméra. Le fragment
amplifié est alors visualisé sous forme de bande, dont la longueur est comparée aux différents
fragments du marqueur de poids moléculaire.

h. Séquençage des produits de PCR

Lors de cette étude, le séquençage a été réalisé pour pouvoir vérifier si la séquence env du virus
MMTV-like amplifié par PCR correspond bien à la séquence attendue de la région env de ce
virus et aussi pour comparer les séquences entre elles afin de voir si ce fragment est bien
conservé ou sujet à des modifications génotypiques. Les principales étapes du séquençage sont
décrites dans la Figure 74.

169
 Purification des
Séquencage par la
produits de PCR par
méthode de Sanger
l’ExoSAP-IT®

Purification du Analyse par

produit de
électrophorèse en
sequencage par le
BigDye® Terminator gel capillaire des
v3.1 produits purifiés

Figure 74 : Principales étapes du séquençage d’ADN

 Purification des produits de PCR

La purification des produits de PCR est effectuée par l’ExoSaP-IT® (USB) qui est un kit de
purification enzymatique des produits de PCR en une seule étape.
ExoSAP-IT est composé de deux enzymes hydrolytiques, l'exonucléase I et la Shrimp Alcaline
Phosphatase (SAP), inclus dans un tampon spécialement conçu pour l'élimination des amorces
et les dNTP non utilisés à partir d'un mélange de produits de PCR (Figure 75).
Pour y procéder, nous avons effectué le protocole suivant : Un volume de 5μL de produit de
PCR est mélangé avec 2μL du réactif ExoSAP-IT. Ensuite, le mélange est incubé à une
température de 37°C pendant 15 minutes afin d’éliminer l’excès d’amorces et des dNTP suivi
d’une incubation à 80°C pendant 15 minutes qui permet d’inactiver le réactif ExoSAP-IT.
Les produits de PCR ainsi purifiés peuvent être utilisés immédiatement pour le séquençage ou
conservés à -20°C jusqu'à utilisation.

170
 Figure 75 : Schéma de la méthode de purification du produit de PCR avec l’ExoSaP-IT®
[280]

 Séquençage par la méthode de Sanger

Le principe de cette méthode consiste à initier la polymérisation de l'ADN à l'aide d'un petit
oligonucléotide (amorce) complémentaire à une partie du fragment d'ADN à séquencer.
L'élongation de l'amorce est réalisée par des ADN polymérases thermostables, celles qui sont
utilisées pour la PCR. Les quatre désoxyribonucléotides (dATP, dCTP, dGTP, dTTP) sont
ajoutés, ainsi que l'un des quatre didésoxynucléotides en faible concentration (ddATP,
ddCTP, ddGTP ou ddTTP). Ces ddNTP diffèrent des dNTP par leur extrémité 3’, l’extrémité
3’OH des dNTP est remplacée par une extrémité 3’H (Figure 76). Cette modification
empêche la formation de la liaison phosphodiester sur le ddNTP incorporé dans la chaîne.
Les didésoxynucléotides agissent comme des « poisons » terminateurs de chaîne : une fois
incorporés dans le nouveau brin synthétisé, ils empêchent la poursuite de l'élongation. Cette
terminaison se fait spécifiquement au niveau des nucléotides correspondant au

171
didésoxyribonucléotide incorporé dans la réaction. Pour le séquençage complet d'un même
fragment d'ADN, on répète cette réaction quatre fois en parallèle, avec les quatre différents
didésoxyribonucléotides différents. Dans le milieu réactionnel il y a compétition entre les dNTP
et les ddNTP. Le rapport spécifique ddNTP/dNTP et l’affinité de la Taq pour chaque nucléotide
sont optimisés de telle façon qu’un ddNTP soit statistiquement incorporé à toutes les positions
possibles.

Figure 76 : Structure du dATP et ddATP montrant la différence de l’extrémité 3’

L’adaptation de la technique de Sanger à la fluorescence permet d’effectuer la réaction de

séquence dans un tube unique. Ainsi, chaque ddNTP est marqué par un fluorochrome
différent dont le spectre d’émission est spécifique. Une analyse spectrale va différencier les
différents fluorochromes, associer la base correspondante et donc définir la séquence
nucléotidique du brin d’ADN initial. Les produits de séquence migrent ensuite dans un gel
capillaire et un laser détecte la fluorescence des fragments qui passent devant son faisceau
(Figure 77).

172
 Figure 77 : Principe du séquençage selon la méthode de Sanger [281]

Dans notre étude nous avons utilisé la technologie BigDye® Terminator (BDT) (Applied
Biosystems) qui utilise un système de transfert d’énergie par résonance (FRET) entre deux
fluorochromes fixés sur le même ddNTP et reliés entre eux par un linker. Le premier est une
fluorescéine (6 carboxyfluoréscéine) appelé fluorochrome donneur, commun aux quatre
ddNTP. Le second est une dichlororhodamine (dRhodamine) qui joue le rôle de fluorochrome
accepteur. Le fluorochrome donneur est excité par un rayon laser à argon émettant à 488nm et
514,5nm. Son énergie de fluorescence émise (515-520nm) est captée intégralement par le
fluorochrome accepteur qui est excité à son tour. Le fluorochrome accepteur ou
dichloroRhodamine est différent pour chaque type de ddNTP.
Pour chaque échantillon, le mélange réactionnel est réalisé dans des microtubes de 200μL
(Applied Biosystems). La composition du mélange réactionnel, pour une réaction de séquence,
figure dans le tableau XXXII.

173
 Tableau XXXII : Composition du mélange réactionnel pour une réaction de séquence
Réactifs Volumes en (μL)
BDT v3.1 1
Tampon 5X 3
Amorce sens ou anti-sens
0,16
(10μM)
Eau 4,84
Produit purifié de PCR 1
volume final 10

La réaction de séquence est réalisée dans un thermocycleur automatisé GeneAmpR PCR

System 9700 (Applied Biosystems, Foster City, CA). Après une étape de dénaturation à+96°C
pendant 1min succèdent 25 cycles qui se déroulent chacun en trois phases (Figure 78) :

* Une étape de dénaturation de l’ADN à 96°C pendant 10 secondes pour obtenir l’ADN sous
forme simple brin.

* Une étape d’hybridation à 50°C pendant 5 secondes qui permet la fixation de l’amorce
spécifique sur l’ADN matrice monobrin. Cette amorce va permettre l’initiation de l’élongation
par la Taq polymérase.

* Une étape d’élongation de l’ADN par la Taq polymérase à 60°C pendant 4 minutes. Cette
température faible ralentit la Taq et va déplacer l’équilibre pour permettre une meilleure
incorporation des ddNTP. La plupart du temps, l’élongation se termine par incorporation d’un
ddNTP.

174
 Figure 78 : Schéma montrant les différentes étapes de la réaction de séquence [282]

 Purification du produit de réaction de séquençage

Une fois la réaction de séquençage est réalisée, il est nécessaire de purifier les produits de
obtenus.
Cette étape a été réalisée à la plateforme génomique et fonctionnelle UATRS-CNRST à Rabat.
La technique utilisée est la purification de la réaction de séquence par chromatographie
d’exclusion par sephadex G50 (SIGMA).
La réaction de séquence est purifiée par chromatographie pour piéger les ddNTP libres, en
excès. En effet ces ddNTP libres non incorporés lors de la réaction pourraient déranger les
signaux de fluorescence spécifiques. Les sels éventuellement présents sont piégés de la même
manière que les ddNTP.

175
Les produits de la réaction de séquence sont déposés (20 μL) délicatement au centre de la
colonne pour éviter que la solution passe sur le côté et non à travers la résine. Les produits
purifiés sont récupérés par centrifugation à 1100 g pendant 5 mn dans une microplaque
MicroAmp Optical de 96 puits (Applied Biosystems) et sont prêts pour l’analyse.

 Analyse des produits purifiés

Les produits de séquence, une fois purifiés, sont analysés par électrophorèse en gel capillaire à
l’aide du séquenceur ABI PRISM* 3130XL Genetic Analyser (Applied Biosystems) à la
plateforme génomique et fonctionnelle UATRS-CNRST à Rabat.
Une électrophorèse capillaire en conditions dénaturantes va séparer les produits de la réaction
de séquence purifiée. L’enregistrement et l’analyse spectrale de la fluorescence spécifique du
ddNTP permettra alors d’assigner la base correspondante et de déterminer la séquence
nucléotidique du brin matrice.
Dans les conditions de pH utilisées, les ADN simple brin issus de la réaction de séquence sont
chargés négativement. Placés sous une différence de potentiel (ddp) ces polyanions vont migrer
du pôle négatif (cathode) vers le pôle positif (anode) du circuit électrique.
Le séquenceur est piloté par programme informatique qui commande pour chaque run : le
remplissage des capillaires, l’injection des échantillons, la détection et l’analyse. Les données
de fluorescences sont récupérées au niveau d’une cellule de détection et transmises vers une
caméra CCD (Charge Couple Device) pour être analysées. La caméra CCD collecte
simultanément les fluorescences des 16 capillaires. Les données brutes vont être extraites et
vont subir une correction spectrale.
La calibration spatiale sur la caméra CCD et l’identification de la fluorescence émise (après
correction spectrale) permet d’extraire des données brutes pour chaque capillaire, ensuite ils
sont analysés au cours d’une étape appelée « Base calling » où les bases sont assignés.

i. Analyse des séquences d’ADN

Les séquences établies sont ainsi interprétées par le logiciel « SeqScanner ». Ce logiciel permet
de visualiser l’electropherogramme (Figure 79) et de valider la qualité de ces séquences. Grace
à ce logiciel, on peut avoir accès à la séquence en format texte.

176
 Figure 79 : Electropherogramme montrant le résultat du séquençage [283]

j. Alignement des séquences

Afin d’analyser le résultat du séquençage, les séquences obtenues ont été alignées et comparées
à l’ensemble des séquences génomiques du MMTV disponibles dans la banque de données
GenBank du National Center for Biotechnology Information (NCBI) en utilisant un de leurs
outils de bio-informatique qui est le programme BLAST (basic local alignment search tool),
disponible gratuitement sur le site www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST.
BLAST est une méthode de recherche heuristique utilisée en bio-informatique permettant de
trouver les régions similaires entre deux ou plusieurs séquences de nucléotides ou d'acides
aminés et de réaliser un alignement de ces régions homologues. Ce programme permet de
retrouver rapidement dans des bases de données, les séquences ayant des zones de similitude
avec une séquence donnée.
Nous avons utilisé le BlastN, blast de séquences nucléotidiques, qui permet de retrouver des
similarités localisées uniquement sur une partie des séquences.
Nous avons également comparé nos séquences obtenues avec la séquence de référence de
chaque type par méthode d’alignement. Les séquences de référence utilisées pour l’alignement
et pour la désignation des numéros des nucléotides sont disponibles en ligne dans les bases de
données du NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/).
Les séquences de référence sont MMTV-like (numéro d’accès : AF243039) et MMTV (numéro
d’accès : AY152721)
Une fois alignées, les séquences sont corrigées puis les polymorphismes sont détectés et
comparés à ceux publiés dans la littérature.

177
 6. Construction de l’arbre phylogénétique
L’arbre phylogénétique a été élaboré à la base du résultat d’alignement des séquences env
retrouvées dans les différents échantillons. Il a été réalisé grâce au logiciel Méga 6.

7. Analyse statistique
Nous avons utilisé le logiciel SPSS 13.0 (IBM) pour effectuer les différents tests statistiques de
corrélations.
Les variables descriptives ont été exprimées en moyennes ± SD ou en médianes (intervalle
interquartile).
Le test de χ2 a servi à analyser les différences entre les données qualitatives.
Une différence était considérée comme statistiquement significative entre deux variables
comparées lorsque le p-value était inférieur à 5 % (0,05).

III- Résultats
1. Caractéristiques épidémiologiques et clinico-pathologiques des patientes
La population étudiée est majoritairement représentée par des femmes âgées de moins de 50
ans (61.9%). Ces femmes sont principalement non nullipares (69.05%) et ont eu plus de deux
grossesses (61.9%). La plupart des patientes sont pré-ménopausées (78.57%) et seulement
45.2% ont un IMC normal. La tumeur n’a pas été douloureuse chez la majorité des patientes
(73.8%) et a été palpable dans 57.1% des cas et mobile chez 14.3% des cas uniquement (Tableau
XXXIIIa).
L’analyse anatomopathologique des tumeurs a montré que presque la totalité des tumeurs
correspondent à un carcinome invasif de type non spécifique (anciennement appelé carcinome
canalaire invasif). Le grade tumoral a été majoritairement en faveur d’un grade SBR III
(51,22%) et la taille tumoral a été supérieure à 5cm chez le même nombre de cas. Les
adénopathies axillaires ont été classées N1 chez 38,1% des cas et N3 chez 19% des cas.
Seulement 5 patientes (11,9%) ont été métastatiques au moment du diagnostic.
L’analyse immunohistochimique a montré que 54,76% des patientes étaient ER-, 23,81%
étaient PR- et 71,43% avaient un profil HER2 négatif. Le sous-type moléculaire le plus retrouvé
est le Luminal B HER2+ chez 33,3% des patientes suivi du sous-type triple négatif chez 23,8%
des patientes (Tableau XXXIIIb).

178
Tableau XXXIIIa : Caractéristiques épidémiologiques et cliniques des patientes
variables nombre de cas (%)
Age ≤35 8 (19,05)
35-50 26 (61,9)
>50 8 (19,05)
nulliparité oui 13 (30,95)
non 29 (69,05)
Nombre de grossesses 0 13 (31,0)
1 3 (7,0)
2à4 15 (35,7)
≥5 11 (26,2)
statut Ménopausal Pré-ménopause 33 (78,57)
Post-ménopause 9 (21,43)
Statut pondéral Normal 19 (45,2)
Surpoids 11 (26,2)
obésité 12 (28,6)
côté du sein sein droit 20 (47,6)
sein gauche 22 (52,4)
Mastodynie non 31 (73,8)
oui 11 (26,2)
Masse palpable non 18 (42,9)
oui 24 (57,1)
masse mobile non 36 (85,7)
oui 6 (14,3)

179
 Figure XXXIIIb : Caractéristiques pathologiques et immunohistochimiques des patientes
variables Nombre de cas (%)
Type histologique Carcinome invasif de 41 (97,62)
type non spécifique
Carcinome lobulaire 1 (2,38)
invasif
Cancer du sein oui 29 (69,05%)
inflammatoire non 13 (30,95%)
Grade SBR I 3 (7,14)
II 18 (42,86)
III 21 (51,22)
Taille tumorale ≤20mm 3 (7,32)
20-50mm 18 (41,46)
>50mm 21 (51,22)
Adénopathies N0 9 (21,4)
axillaires N1 16 (38,1)
N2 6 (14,3)
N3 8 (19,0)
Maladie d'emblée M0 37 (88,1)
métastatique M1 5 (11,9)
ER positif 19 (45,24)
négatif 23 (54,76)
PR positif 32 (76,19)
négatif 10 (23,81)
Her2 positif 12 (28,57)
négatif 30 (71,43)
Sous-type Luminal A 5 (11,9%)
moléculaire Luminal B HER2- 13 (31%)
Luminal B HER2+ 14 (33,3%)
HER2 0 (0.0%)
Triple négatif 10 (23.8%)

2. Quantification de l’ADN extraite

 Dosage par Nanodrop
Après extraction de l’ADN, le dosage optique par le Nanodrop a permis d’apprécier la qualité
et la quantité de l’ADN pour en apprécier la pureté. Une partie des résultats obtenus est illustrée
dans la figure 80.
Ainsi, les rapports D.O. 260/280 étaient tous supérieurs à 1,6 permettant de disposer d’une
ADN de bonne qualité et de quantité suffisante pour les études moléculaires.

180
 Figure 80 : Exemple de résultats de dosage de 8 extraits d’ADN au Nanodrop 8000

 PCR à la β-globine
Pour encore apprécier la qualité de l’ADN extrait, nous avons réalisé une PCR par la β-globine.
Le résultat a été positif dans tous les échantillons ce qui témoigne de la bonne qualité et de
l’absence d’inhibiteurs de l’amplification par PCR. Un exemple des résultats obtenus est reporté
dans la figure 81. Ainsi notre ADN a été prêt pour la prochaine amplification génique.

Figure 81 : Electrophorèse sur gel d’agarose à 2% de produits d’amplification d’un fragment

du gène ß-globine par PCR. Lignes 1-8 : échantillons, M : Marqueur de de poids
moléculaire50pb.
181
 3. Détection du virus MMTV-like par PCR
La recherche de l’ADN viral du virus MMTV-like dans les tissus tumoraux et les tissus
normaux des patientes étudiées a été réalisée en amplifiant la séquence env spécifique du
virus grâce à la PCR conventionnelle. Cette technique nous a permis de détecter une séquence
de 171pb correspondant à la région env dans 57,14% des cas de cancers du sein (24/42) et
33,3% des tissus mammaires normaux appariés aux tissus cancéreux (6/18). Parmi ces
derniers, 3 cas ont des séquences env de MMTV-like à la fois dans le tissu normal et le tissu
tumoral tandis que 3 cas ont montré l'absence de séquences virales dans le tissu tumoral
(Figure 82).

66,70%

57,14%

42,86%

33,30%

Tissu normal Tissu tumoral

cas positifs de MMTV-like cas négatifs de MMTV-like

Figure 82 : Répartition des cas positifs et négatifs dans le tissu normal et le tissu tumoral

La figure 83, montre les bandes de 171pb ce qui correspond à la taille du gène ciblée par
l’amplification.

182
 Figure 83 : Electrophorèse sur gel d’agarose 2% des produits d’amplification du gène env
(MT : Marqueur de taille 100pb ; T+ : Témoin positif ; T- : Témoin négatif ; E1-E5 :
échantillons)

4. Analyse des séquences du virus MMTV-like par séquençage et alignement

avec les séquences de référence
Afin de vérifier la nature des fragments d’ADN amplifiés visant la détection de la région env
du génome du virus MMTV-like, les produits de PCR des 24 cas MMTV-like positifs ont été
soumis à un séquençage automatique.
Les différentes séquences obtenues ont été alignées avec des séquences prototypes appartenant
à la région correspondante du virus MMTV et MMTV-like (numéros des gènes AY152721 et
AF243039, respectivement) (Figure 84). L'alignement nucléotidique multiple a montré 95-99%
d'homologie avec les séquences env du MMTV et du MMTV-like. Dans l'ensemble, 8
mutations ponctuelles et une délétion ont été retrouvés lors de la comparaison des séquences
obtenues à la séquence de référence MMTV-like. On a trouvé que la mutation G6241A est
présente dans tous les échantillons analysés. En outre, 10 des 24 cas ont un nucléotide A en
position 6234, comme la séquence MMTV-like, alors que les 14 cas restants avaient un G,
comme la séquence MMTV.

183
 Figure 84 : Alignements nucléotidiques des séquences env du virus MMTV-like obtenus à
partir des cas de cancer du sein avec les séquences références MMTV et HMTV publiés dans
la base de données GenBank (numéros d’accès AF243039 et AY152721, respectivement)

184
 5. Arbre phylogénétique
Selon l’arbre phylogénétique présenté dans la figure 85, nous observons que les échantillons 1,
4, 6, 7, 8, 13, 18, 19, 20, 21 et 24 ont une origine évolutive commune avec le MMTV et le
MMTV-like.
Le reste des échantillons (2, 3, 5, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 22, 23) descendent possiblement
du même ancêtre que le MMTV et le MMTV-like et donc apparentés aux virus de référence.
Les différents échantillons présentent différents taxons et témoignent probablement d’une
longue évolution.
Les séquences de référence MMTV et MMTV-like (HMTV) qui ont servis pour faire
l’alignement ont été isolées aux Etats Unis d’Amérique, ce qui laisse penser à une possible
différence entre les souches virales marocaines et américaines.

Figure 85 : Arbre phylogénétique basé sur le résultat d’alignements des séquences env
retrouvées dans les différents échantillons

185
 6. Caractéristiques clinico-pathologiques des cas de cancer du sein associés au
virus MMTV-like
Le résultat de la comparaison entre le statut MMTV-like et les paramètres clinico-pathologiques
sont présentés dans le tableau XXXIVa et XXXIVb.
Chez les patientes positives pour le MMTV-like, 75% des cas ont été âgés de plus de 50 ans,
alors que chez les patientes négatives pour le MMTV-like, l’age jeune inférieur à 35 ans a été
plus fréquent. Cette différence a été proche de la significativité (p= 0.097)

Tableau XXXIVa: Corrélation des données épidémiologiques et cliniques avec le résultat

MMTV-like
les cas positifs Les cas négatifs
Nombre
Variables pour MMTV-like pour MMTV-like p-value
total (%) (%)
Age
<35 ans 8 2 (25) 6 (75) 0,093
35-50 ans 10 4 (40) 6 (60)
>50 ans 24 18 (75) 6 (25)
nulliparité
oui 13 4 (30,8) 9 (69,2) 0,024
non 29 20 (69) 9 (31)
Statut ménopausal
Pré-ménopause 25 19 (54,3) 16 (45,7) 0,344
Post-ménopause 7 5 (71,4) 2 (28,6)
Statut pondéral
Normal 19 9 (47,3) 10 (52,7) 0,31
surpoids 11 6 (54,5) 5 (45,5)
obésité 12 9 (75) 3 (25)
Côté du sein
Sein droit 20 12 (60,0) 8 (40) 0,76
Sein gauche 22 12 (50,0) 10 (55,6)
masse palpable
non 18 8 (33,3) 10 (55,6) 0,21
oui 24 16 (54,5) 8 (45,5)
Cancer du sein
inflammatoire
oui 29 19 (65,5) 10 (34,5) 0,097
non 13 5 (38,5) 8 (61,5)

186
La comparaison de la nulliparité entre les deux groupes a été significative (p= 0,024), on a plus
de femmes non nullipares chez le groupe positif par rapport au groupe négatif. Le test statistique
n’a pas été significatif concernant le statut ménopausique, le statut pondéral, le côté du sein
atteint, la palpabilité de la tumeur et l’inflammation. Par contre, nous avons remarqué que le
MMTV-like a été positif chez 65.5% des cas de sein inflammatoire avec un résultat proche de
la significativité (p = 0,097).
Le MMTV-like a été positif chez 64.7% des cas SBR III et 57% des tumeurs supérieures à 50
mm mais sans différence statistiquement significative.
En outre, l'expression immunohistochimique des récepteurs hormonaux et du HER2 n’a pas
montré une différence statistiquement significative entre les échantillons MMTV-like négatifs
et MMTV-like positifs (Tableau XXXIVb).

187
 Tableau XXXIVb : Corrélation des données anatomo-pathologiques et
immunohistochimiques avec le résultat MMTV-like
les cas positifs Les cas
Nombre
Variables pour MMTV- négatifs pour p-value
total like (%) MMTV-like (%)
Grade SBR
I 17 1 (50) 1 (50) 0,762
II 23 12 (52,2) 11 (47,8)
III 2 11 (64,7) 6 (35,3)
Taille tumorale
≤20 mm 3 3 (100) 0 (0) 0,348
20-50 mm 18 9 (50) 9 (50)
>50 mm 21 12 (57) 9 (43)
Adénopathies
axillaires N0 9 5 (55,5) 4 (44,5)
N1 16 9 (56,2) 7 (43,8) 0,93
N2 6 4 (66,7) 2 (33,3)
N3 8 5 (62,5) 3 (37,5)
Maladie d'emblée
métastatique
M0 37 23 (62,2) 14 (37,8) 0,14
M1 5 1 (20) 4 (80)
RE
positif 19 9 (47,4) 10 (52,6) 0,349
négatif 23 15 (65,2) 8 (34,8)
RP
positif 32 20 (62,5) 12 (37,5) 0,281
négatif 10 4 (40) 6 (60)
Her2
positif 12 7 (58,3) 5 (41,7) 0,600
négatif 30 17 (56,7) 13 (43,3)
Sous-type
moléculaire
Luminal A 5 2 (40%) 3 (60%)
Luminal B HER2- 13 11 (45,8%) 2 (15,4%) 0,09
Luminal B HER2+ 14 7 (50%) 7 (50%)
HER2 - - -
Triple négatif 10 4 (40%) 6 (60%)

188
 7. Valeur pronostic de la détection du virus MMTV-like
L’analyse de la survie sans progression sur 5 ans chez les patientes MMTV-like positif et les
patientes MMTV-like négatif n’a pas montré de différence statistiquement significative (p =
0.14). Cependant, on remarque que, par rapport aux patientes MMTV-like négatif, la survie est
meilleure chez les patientes MMTV-like positif pendant les 5 ans de suivi et ne diminue
légèrement qu’après (Figure 79).

Figure 86 : Survie sans progression selon le résultat MMTV-like

IV- Discussion
A l’échelle mondiale, l'étiologie virale du cancer du sein est largement discutée et reste
controversée. Durant les dernières décennies, il y a eu un regain d'intérêt pour le rôle potentiel
de MMTV-like, homologue du rétrovirus MMTV impliqué dans le cancer du sein chez la souris,
dans la carcinogenèse mammaire humaine [284].

De nombreuses études ont montré que des séquences hautement homologues à MMTV ont été
retrouvées dans environ 40% des cancers du sein chez l’Homme [285]. À notre connaissance,
cette étude est la première menée au Maroc pour évaluer la présence des séquences env virales
du virus MMTV-like dans des échantillons tumoraux et normaux de cancer du sein.

189
Dans notre étude, les séquences virales ont été détectées dans 57,14% des cas. En outre, les
séquences env détectées étaient hautement homologues aux séquences du MMTV et du
MMTV-like, comme rapporté précédemment [5]. La détection du MMTV dans les pays
africains est limitée à la population tunisienne tel que rapporté par Levine et coll., et Hachana
et coll., [286, 287]. Les échantillons de cancer du sein analysés par Levine et coll., ont été
caractérisés par la prédominance de la forme inflammatoire et ont montré une fréquence élevée
de MMTV-like (74%). Cependant, dans l'étude de Hachana et coll., le carcinome du sein
inflammatoire n’a été retrouvé que dans 1,6% des cas (2/122), et seulement 14% des cas étaient
positifs MMTV-like. Ce résultat suggère une corrélation entre le cancer inflammatoire du sein
et la présence des séquences MMTV-like. Dans notre étude, MMTV-like a été trouvé dans les
cancers du sein inflammatoires et non inflammatoires.

L'association de MMTV-like et la forme inflammatoire du cancer du sein a été développée dans

une étude sur le cancer du sein inflammatoire aux Etats-Unis, où les biospécimens ont été
obtenus à partir de patientes inscrites dans le registre du cancer du sein inflammatoire nord-
américain. Ainsi, les données publiées ont clairement montré que 71% des cas de cancer du
sein inflammatoire étaient MMTV-like positifs , par rapport à 40% des cas de cancer du sein
non-inflammatoires (P <0,0001) [288].

En outre, de grandes différences géographiques ont été enregistrées ces dernières décennies.
Dans les pays à faible incidence de cancer du sein, les séquences env du MMTV-like ont été
détectées dans moins de 17% des cas. En effet, des études de cas de cancer du sein en
provenance du Japon et de la Chine ont détecté des séquences env du MMTV-like
respectivement dans 12% et 16,8% des tumeurs [289, 290]. En revanche, nos résultats
concordent avec les autres études réalisées dans les pays à forte incidence du cancer du sein,
tels que les États-Unis, où les séquences du MMTV-like ont été identifiées dans 40-70% des
cas de cancer du sein et en Argentine où les séquences MMTV-like ont été retrouvées dans
31,7% des tumeurs [132, 288, 291]. L’étude de Mazzanti et coll., a rapporté la présence d'une
séquence env de MMTV-like dans 82% des carcinomes canalaires in situ, mais seulement dans
35% des carcinomes invasifs de type non spécifique [292]. En Australie, de nombreuses études
ont été menées et ont montré une grande différence. Ford et coll. ont rapporté des séquences du
MMTV-like dans 40% des cas de cancer du sein, mais plus récemment, une étude menée par
Glenn et coll., a révélé la présence de MMTV-like dans 78% des cas, ce qui est la plus haute
fréquence publiée jusqu'à présent [133, 293].

190
D'autre part, d'autres études menées en Angleterre, en Iran, en Allemagne et au Mexique, n’ont
pas retrouvé les séquences env du MMTV-like dans leurs échantillons de tumeurs mammaires
qui n’étaient pas des cancers du sein inflammatoires [276-278, 294].

Les différences observées peuvent être expliquées par la technique utilisée dans la détection des
séquences MMTV-like, la qualité de l'ADN obtenu à partir de biopsies de cancer du sein et peut
également être liée à la fréquence de Mus domesticus (la souris domestique) dans ces régions.
En effet, il est communément admis que les souris peuvent agir comme un réservoir et
transmettre le virus à des humains. De plus, le cancer du sein chez l’Homme est plus élevé dans
les zones géographiques (par exemple, l'Europe occidentale, Etats-Unis) où Mus domesticus est
l'espèce de souris la plus répandue que dans d'autres régions (par exemple, en Asie) ; par
ailleurs, les souris Mus domesticus produisent plus de MMTV car ils portent le virus exogène
et ont plus de loci proviral endogène comparativement à Mus musculus [284].

Chez la souris, il est connu que le virus MMTV est transmis soit d’une manière exogène par le
biais du lait maternel soit d’une manière endogène par l'intermédiaire des cellules germinales
[145, 295]. Il existe plusieurs souches différentes du virus MMTV et les premières études ont
montré que la capacité de ces différentes souches à provoquer un cancer mammaire chez la
souris était différente et dépendait aussi de la souche de souris infectée par le virus [296, 297].

Les particules virales du MMTV ont été aussi observées dans le lait de femmes atteintes de
cancer du sein ainsi que dans le tissu mammaire de femmes ayant des antécédents familiaux de
cancer du sein [131]. Mais ces observations n'ont pas été confirmées ou reproduites et restent
un sujet de controverse. Cependant, l'utilisation de la PCR, a permis à Ford et ses collaborateurs
de retrouver les séquences env du virus MMTV-like dans certains échantillons de lait maternel
chez des femmes australiennes saines [133]. Mais, il n’existe actuellement aucune preuve que
les nouveau-nés nourris au sein ont un risque ultérieur plus élevé de développer un cancer du
sein que ceux non allaités, même si la transmission du virus MMTV-like par le lait maternel
vers les nouveau-nés reste possible [287].

Une étude menée par l’équipe de Stewart a suggéré que la distribution mondiale des séquences
du virus MMTV-like dans le cancer du sein dans les populations humaines est en relation avec
la distribution de l’hôte naturel de ce virus qui est la souris domestique, Mus domesticus [159,
298]. Cette équipe a constaté que l'incidence la plus élevée de cancer du sein dans le monde se
trouve dans les pays où Mus domesticus est l’espèce prédominante de souris domestiques et que
chez 50% de ces souris domestiques du sud de la Californie des séquences exogènes du virus

191
MMTV ont été détecté. Ces observations ont permis à Stewart de suggérer qu'une forte
concentration de Mus domesticus peut être liée à une augmentation de l'incidence du virus
MMTV. Nous supposons que c’est également le réservoir du virus au Maroc puisque l’espèce
sévissante est Mus musculus domesticus [299], d’où la nécessité d’études plus profondes en
termes de détection du virus chez la souris au Maroc.

La transmission zoonotique (de l'animal à l'homme) du MMTV est possible. Les particules en
suspension sur les surfaces utilisées par la souris sont des allergènes domestiques, et sont donc
sources théoriques de transmission du MMTV de la souris à l'homme (possiblement par contact
et par ingestion). La transmission du MMTV à l'homme suite à l'ingestion de céréales et d’autres
aliments contaminés par les matières fécales de souris est aussi possible. D’autres études sont
en faveur de la transmission de ce virus par les chiens (par les mêmes modes de transmission
décrites chez la souris), cela pourrait expliquer l’importance de sa détection dans les pays
occidentaux où le chien est l’animal domestique le plus fréquent [300].

Dans la présente étude, les séquences MMTV-like ont été retrouvées dans 33,3% des tissus
normaux prélevés à au moins 2 cm de la tumeur. De nombreuses études ont porté sur la présence
d'ADN du MMTV dans les tissus normaux et ont montré la présence de séquences env de
MMTV-like dans 0-19% des cas [133, 287, 292]. La fréquence élevée des séquences env de
MMTV-like retrouvée dans notre étude pourrait être expliquée par le faible nombre de tissus
tumoraux étudiés. La présence de l'ADN viral dans les tissus normaux a été largement discutée
et tous convergent vers l'origine exogène de l'infection par le virus [284].

D’autre part, les séquences env de MMTV-like ont été détectés dans les tissus normaux de 3
patientes atteintes d'un cancer du sein et non pas dans les tissus tumoraux appariés. Pour ces
cas, le cancer du sein pourrait avoir une autre origine, génétique par exemple, et les patientes
ont probablement été surinfectées par le virus. Par conséquent, il serait intéressant de suivre de
près ces patientes afin d'évaluer l'évolution de la maladie, en présence du virus.

Dans la présente étude, l'analyse des paramètres clinico-pathologiques n'a montré aucune
corrélation significative entre la présence de séquences MMTV-like et le type histologique, le
grade histologique, la taille de la tumeur, les récepteurs hormonaux et la surexpression du
HER2, ce qui suggère que l'infection par le MMTV-like n’est pas associée à un type spécifique
de tumeurs ou à la façon dont évolue la maladie. En corrélant le résultat viral avec l'âge, et
même si ce n'est pas statistiquement significatif, l'ADN viral est plus fréquent chez les femmes
âgées menant à une possible tendance d‘association entre l'infection virale et l'âge des patients,

192
ce qui suggère que MMTV-like peut être un facteur contributif dans la carcinogenèse
mammaire humaine et que le cancer du sein lié au MMTV-like nécessite plus de temps pour le
développement du cancer.

Cependant, nous avons trouvé une association significative entre les échantillons MMTV-like
positifs et la parité. Ceci pourrait être expliqué par la modification des tissus mammaires
pendant la grossesse et l'allaitement. En effet, les tissus du sein sont soumis à une transformation
continue [7]. Ainsi, après la grossesse, le tissu mammaire pourrait être plus sensible à une
infection virale.

Cette étude présente certaines limites liées principalement à l’échantillonnage. Le nombre de

patientes incluses dans l’étude a été faible et a pu, probablement, influencer la fréquence élevée
des séquences env du virus MMTV-like retrouvée dans notre série.

V- Conclusion
Dans cette partie nous avons évalué la fréquence du virus MMTV-like dans 60 échantillons de
tissus tumoraux et normaux chez 42 cas de cancer du sein diagnostiqués chez des femmes
marocaines à l’Institut National d’Oncologie. Nous avons démontré la présence de séquences
d’ADN de la région env du virus MMTV-like par PCR dans 57,14% des tissus tumoraux et
33.3% des tissus normaux appariés. La fréquence retrouvée rejoint certaines études menées en
Tunisie, aux Etats unis et en Australie et reste élevée par rapport à d’autres études qui n’ont pas
pu détecter le virus.

La corrélation du statut MMTV-like aux paramètres cliniques et pathologiques n’a montré

aucune signification statistique à part pour la parité. Nous avons pu établir une corrélation entre
la parité et la positivité au MMTV-like qui pourrait être expliquée par la susceptibilité du tissu
mammaire aux infections dûes au changement du tissu mammaire lors de la grossesse et de
l’allaitement. De ce fait des études prospectives avec plus d’échantillons pourraient confirmer
cette corrélation.

Notre étude montre clairement la présence de la séquence env de MMTV-like dans les cas de
cancer du sein au Maroc. Cette étude incite à mener d'autres investigations sur un large
échantillonnage afin d’élucider le rôle causal probable de MMTV-like dans le développement
du cancer du sein. Une recherche poussée sur les espèces de souris prédominantes au Maroc est
également souhaitable pour établir le tableau de contamination et prévenir les infections
zoonotiques par ce virus.

193
 Conclusion
générale et
perspectives

194
Conclusion générale

Notre travail a permis de répondre aux questions posées au début du manuscrit à travers deux
études, une première étude épidémiologique et une seconde étude virale.
 Le travail rétrospectif a été réalisé dans le but de dégager les particularités
épidémiologiques, cliniques, anatomo-pathologiques et thérapeutiques tout en les corrélant à la
survie sans progression à 5 ans chez la femme marocaine jeune atteinte du cancer du sein. Nous
avons pu inclure 178 femmes âgées de 40 ans et moins et 538 femmes âgées de plus de 40 ans,
ce qui constitue la série la plus large publiée dans la littérature.
Nous avons pu retrouver une fréquence de 24,9% du cancer du sein chez la femme de moins de
40 ans. En parallèle, nous avons pu démontrer que le cancer du sein chez la femme jeune est
plus fréquent au Maghreb par rapport à certains pays occidentaux notamment la France, la
Suède, l’Italie, et les Etats Unis. Nous avons pu établir une explication plausible pour interpréter
cette disparité entre les régions du monde, il s’agit de la différence des pyramides des âges et
nous encourageons les études multicentriques dans ce sens.
Malgré le manque d’informations, chez nos patientes, sur les facteurs de risque notamment la
prise des CO, les antécédents familiaux du CS et la nulliparité, nous avons pu démontrer que la
nulliparité et la prise des CO chez les FJ est plus fréquente au Maghreb qu’à l’occident, et les
antécédents familiaux de CS sont plus rapportées dans les études occidentales. Nous jugeons
que des études prospectives au Maghreb seraient très utiles pour établir ces liens.
Chez les femmes jeunes de notre série, les grades SBR sont élevés en plus de la présence
d’emboles vasculaires et de tumeurs de grande taille. Nous avons constaté une fréquence plus
élevée des tumeurs T3 et N3 par rapport aux autres études maghrébines. Ce résultat nous laisse
penser à une plus grande agressivité du cancer du sein chez la femme marocaine jeune. Souvent,
ces caractéristiques sont liées au retard diagnostique, cependant, nous n’avons pas retrouvé de
différence de délai diagnostique entre les groupes étudiés. De ce fait, nous en concluons que les
tumeurs chez la femme jeune ont tendance à se développer plus rapidement que chez la femme
âgée.
Dans notre série, nous avons retrouvé que la survie sans progression est clairement inférieure
chez les patientes jeunes avec une tendance à développer des métastases à distance. On a
retrouvé que la survie chez la femme occidentale est plus importante que chez la femme
maghrébine. Nous avons également pu mettre en évidence un lien entre la rechute et le statut
hormonal de la jeune patiente ainsi qu’aux évènements liés à sa vie génitale. Il s’est avéré que

195
la survie sans progression est plus basse chez les femmes nullipares, dans les tumeurs RE-, et
dans les tumeurs TNBC. Ces résultats nous encouragent à en déduire que le cancer du sein chez
la femme jeune est hormono-dépendant et la rechute est fortement dépendante du statut
hormonal de la tumeur.

A l’issu de cette étude, nous pouvons dégager quelques recommandations :

a- Encourager les consultations d’oncogénétique chez les femmes et les familles à haut
risque présentant une histoire familiale du cancer du sein, des ovaires ou du côlon afin
d’adopter une prise en charge pluridisciplinaire précoce avant l’installation de la
maladie.
b- Disposer un accompagnement psychologique à chaque étape du traitement et avant
chaque cure de chimiothérapie pour encourager les patientes à continuer le traitement
et ne pas laisser tomber leur traitement suite aux effets indésirables mal supportés.
c- Reconsidérer toutes les tranches d’âge, particulièrement les femmes de moins de 40 ans,
et les inclure dans les programmes de détection précoce du cancer du sein, notamment
devant la fréquence croissante de ce cancer chez la femme jeune ainsi que son pronostic
péjoratif.
d- Détecter précocement la maladie permettra d’envisager une thérapeutique chirurgicale
conservatrice moins lourde sur les plans psychologique et médicale, et qui permettra
d’améliorer le pronostic du cancer. D’où la nécessité d’un plan urgent de détection
précoce chez les femmes marocaines jeunes.
e- Proposer aux patientes, désireuses de conserver leur fonction reproductive, de stocker
leurs ovules en vue d’une procréation médicalement assistée (PMA) à l’issu de leur
traitement.
f- Envisager des hystéroscopies de contrôle chez les patientes sous Tamoxifène pour
détecter précocement les lésions pouvant survenir dans les suites de cette
hormonothérapie.

 Notre travail s’est également intéressé à l’étude du virus MMTV-like dans 60

échantillons de tissus tumoraux et normaux chez 42 cas de cancer du sein diagnostiqués chez
des femmes Marocaines à l’Institut National d’Oncologie.
Nous avons démontré la présence de séquences d’ADN de la région env du virus MMTV-like
par PCR dans 57,14% des tissus tumoraux et 33.3% des tissus normaux appariés. Nous avons

196
retrouvé une corrélation statistiquement significative entre la parité et la positivité au MMTV-
like que nous avons expliqué par la susceptibilité du tissu mammaire aux infections dues au
changement du tissu mammaire lors de la grossesse et de l’allaitement.
Notre étude montre clairement la présence de la séquence env de MMTV-like dans les cas de
cancer du sein au Maroc, ce qui nous pousse à insister sur le besoin urgent d’études plus larges
et multicentriques sur l’implication de ce virus dans le développement du cancer mammaire. .
Si de telles études parviennent à confirmer l'implication de ce virus dans le développement du
CS, une vaccination contre le MMTV-like sera envisageable. Nous recommandons également
une étude poussée sur les espèces de souris prédominantes au Maroc et leur rôle dans la
dissémination du virus chez l’Homme afin de prévenir les infections zoonotiques par ce virus.

Perspectives
Nous souhaitons poursuivre notre travail en nous concentrant sur les volets suivants :
 Une étude prospective de cohorte pour pouvoir étudier tous les facteurs de risque décrits
et non décrits dans la présente étude. Ce type d’étude pourra nous éclairer sur les
facteurs de risque impliqués dans le cancer du sein chez la femme jeune
comparativement à la femme âgée. A travers cette étude prospective, nous serions
capables de calculer exactement la survie sans progression et la survie globale sur un
large échantillon.
 Une étude comparative sur la survie avant et après l’installation du programme
RAMED.
 Une étude génétique approfondie des gènes de prédisposition au cancer du sein chez les
patientes jeunes atteintes du cancer du sein.
 Elargir notre échantillonnage pour avoir un échantillon représentatif de la population
marocaine pour mener à bien l’étude virale.
 Nous espérons, également, étudier non seulement le virus MMTV-like mais aussi le
HPV (Human Papilloma Virus) et l’EBV (Epsten-Barr Virus) pour pouvoir étabir un
profil viral de la population marocaine atteinte d’un cancer du sein.
 L’étude du réservoir du virus MMTV qui est la souris est également envisageable afin
d’établir les possibles tableaux d’infections zoonotiques par ce virus.

197
 Références
bibliographiques

198
Références bibliographiques

1. Voisset C, Andrawiss M: Retroviruses at a glance, vol. 1(3): Genome Biol. ; 2000.

2. GLOBOCAN: Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. 2012.
3. le registre des cancers de la région du grand Casablanca 2005-2006-2007. 2012.
4. Incidence des cancers à Rabat 2006-2008. Ministère de la santé Juin 2012.
5. Wang Y, Holland JF, Bleiweiss IJ, Melana S, Liu X, Pelisson I, Cantarella A, Stellrecht K, Mani S,
Pogo BG: Detection of mammary tumor virus env gene-like sequences in human breast
cancer. Cancer research 1995, 55(22):5173-5179.
6. Boufettal H, Noun M, Samouh N: [Breast cancer in young patient in Morrocco]. Cancer
radiotherapie : journal de la Societe francaise de radiotherapie oncologique 2010, 14(8):698-
703.
7. Moore KL, Dalley AF: Anatomie médicale: aspects fondamentaux et applications cliniques: De
Boeck; 2001.
8. Tardivon A: Imagerie de la femme : sénologie (Coll. Imagerie médicale): Lavoisier; 2014.
9. VERBEKE S: ETUDE DES VOIES DE SIGNALISATION DU RECEPTEUR P75NTR IMPLIQUEES DANS
LA CROISSANCE DES CELLULES DE CANCER DU SEIN. In.: Université des Sciences et
Technologies de Lille; 2010.
10. Medical Illustrations by Patrick Lynch
https://commonswikimediaorg/wiki/File:Breast_anatomy_normal_schemepng.
11. Structure d'un lobe mammaire.
http://wwwsanteallaitementmaternelcom/se_former/connaitre_anatomie/mere/anatomie_m
erephp.
12. Stevens A, Lowe J: Histologie humaine: De Boeck Supérieur; 1997.
13. Austin CR, Short RV: Reproduction in Mammals: Volume 3, Hormonal Control of
Reproduction: Cambridge University Press; 1984.
14. Rouesse J: Une histoire du cancer du sein en Occident: Enseignements et réflexions: Springer;
2013.
15. Baize N, Mounier N, Bongain A, Spano J-P: Féminité et cancer du sein, approche particulière
de l’annonce en cancérologie. Bulletin du cancer 2008, 95(9):849-857.
16. Institut Jules Bordet B: Historique du cancer du sein.
https://wwwbordetbe/fr/presentation/historic/cancer/cancer4htm.
17. Skinner P: Encyclopedia of Alternative Medicine. In.: Unani-tibbi; 2001.
18. Sari N: Hindiba: A Drug for Cancer Treatment in Muslim Heritage FSTC Limited 2007.
19. Tazi MA, Er-Raki A, Benjaafar N: Cancer incidence in Rabat, Morocco: 2006–2008. Ecancer
2013, 7:338.
20. Assi HA, Khoury KE, Dbouk H, Khalil LE, Mouhieddine TH, El Saghir NS: Epidemiology and
prognosis of breast cancer in young women. Journal of thoracic disease 2013, 5(Suppl 1):S2.
21. Azim HA, Partridge AH: Biology of breast cancer in young women. Breast Cancer Res 2014,
16:427.
22. Colleoni M, Rotmensz N, Robertson C, Orlando L, Viale G, Renne G, Luini A, Veronesi P, Intra
M, Orecchia R: Very young women (< 35 years) with operable breast cancer: features of
disease at presentation. Annals of Oncology 2002, 13(2):273-279.
23. Kroman N, Tutt A, Jensen M-B, Wohlfahrt J, Mouridsen HT, Andersen PK, Melbye M, Ross G:
Factors influencing the effect of age on prognosis in breast cancer: population based
studyCommentary: much still to learn about relations between tumour biology, prognosis,
and treatment outcome in early breast cancer. Bmj 2000, 320(7233):474-479.
24. Espié M, Hamy A, Eskenazy S, Cuvier C, Giacchetti S: Épidémiologie du cancer du sein. Le Sein
2012, 1:339-347.

199
25. Oger A-S, Boukerrou M, Cutuli B, Campion L, Rousseau E, Bussières E, Raro P, Classe J-M: Le
cancer du sein chez l’homme: approche épidémiologique, diagnostique, et thérapeutique:
étude multicentrique rétrospective à propos de 95 cas. Gynécologie Obstétrique & Fertilité
2015, 43(4):290-296.
26. El Mhabrech H, Neji H, Stita W, Mallat N, Aissa A, Chabchoub I, Bouguizene S, Morgene A,
Alouini R: Le cancer du sein chez l’homme: similaire ou différent à celui de la femme. Feuillets
de Radiologie 2014, 54(4):229-232.
27. Nouni K, Assabane A, Elkacemi H, Kabbaj H, Kebdani T, Hassouni K ea, N. Benjaafer, Elgueddari
B: Le cancer du sein chez l’homme à l’Institut national d’oncologie de Rabat : à propos de
122 cas, Particularités épidémiologiques, thérapeutiques et évolutives. Cancer/Radiothérapie
2010, 14:581.
28. Kawai M, Minami Y, Nishino Y, Fukamachi K, Ohuchi N, Kakugawa Y: Body mass index and
survival after breast cancer diagnosis in Japanese women. BMC cancer 2012, 12(1):1.
29. Ritte R, Tikk K, Lukanova A, Tjønneland A, Olsen A, Overvad K, Dossus L, Fournier A, Clavel-
Chapelon F, Grote V: Reproductive factors and risk of hormone receptor positive and
negative breast cancer: a cohort study. BMC cancer 2013, 13(1):1.
30. Kotsopoulos J, Olopade OI, Ghadirian P, Lubinski J, Lynch HT, Isaacs C, Weber B, Kim-Sing C,
Ainsworth P, Foulkes WD: Changes in body weight and the risk of breast cancer in BRCA1 and
BRCA2 mutation carriers. Breast Cancer Research 2005, 7(5):1.
31. Clavel-Chapelon F: Differential effects of reproductive factors on the risk of pre-and
postmenopausal breast cancer. Results from a large cohort of French women. British journal
of cancer 2002, 86(5):723-727.
32. Titus-Ernstoff L, Egan KM, Newcomb PA, Baron JA, Stampfer M, Greenberg ER, Cole BF, Ding J,
Willett W, Trichopoulos D: Exposure to breast milk in infancy and adult breast cancer risk.
Journal of the National Cancer Institute 1998, 90(12):921-924.
33. Dogan L, Kalaylioglu Z, Karaman N, Ozaslan C, Atalay C, Altinok M: Relationships between
epidemiological features and tumor characteristics of breast cancer. Asian Pacific Journal of
Cancer Prevention 2011, 12(12):3375-3380.
34. Parsa P, Parsa B: Effects of Reproductive Factors on Risk of Breast Cancer: A. Asian Pacific
Journal of Cancer Prevention 2009, 10:545-550.
35. Oran B, Celik I, Erman M, Baltali E, Zengin N, Demirkazik F, Tezcan S: Analysis of menstrual,
reproductive, and life-style factors for breast cancer risk in Turkish women. Medical oncology
2004, 21(1):31-39.
36. Zografos G, Panou M, Panou N: Common risk factors of breast and ovarian cancer: recent
view. International Journal of Gynecological Cancer 2004, 14(5):721-740.
37. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51
epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without
breast cancer. Lancet 1997, 350.
38. Suzuki T, Sasano H, Kimura N, Tamura M, Fukaya T, Yajima A, Nagura H: Physiology:
Immunohistochemical distribution of progesterone, androgen and oestrogen receptors in
the human ovary during the menstrual cycle: relationship to expression of steroidogenic
enzymes. Human Reproduction 1994, 9(9):1589-1595.
39. Boyd NF, Rommens JM, Vogt K, Lee V, Hopper JL, Yaffe MJ, Paterson AD: Mammographic
breast density as an intermediate phenotype for breast cancer. The lancet oncology 2005,
6(10):798-808.
40. McCormack VA, dos Santos Silva I: Breast density and parenchymal patterns as markers of
breast cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 2006,
15(6):1159-1169.
41. Byrne C, Schairer C, Wolfe J, Parekh N, Salane M, Brinton LA, Hoover R, Haile R:
Mammographic features and breast cancer risk: effects with time, age, and menopause
status. Journal of the National Cancer Institute 1995, 87(21):1622-1629.

200
42. DUPONT WD, PAGE DL: Breast cancer risk associated with proliferative disease, age at first
birth, and a family history of breast cancer. American journal of epidemiology 1987,
125(5):769-779.
43. Key TJ, Verkasalo PK, Banks E: Epidemiology of breast cancer. The lancet oncology 2001,
2(3):133-140.
44. Tice JA, O’Meara ES, Weaver DL, Vachon C, Ballard-Barbash R, Kerlikowske K: Benign Breast
Disease, Mammographic Breast Density, and the Risk of Breast Cancer. Journal of the
National Cancer Institute 2013.
45. Polyak K: Pregnancy and breast cancer: the other side of the coin. Cancer cell 2006, 9(3):151-
153.
46. Lambe M, Hsieh C-c, Trichopoulos D, Ekbom A, Pavia M, Adami H-O: Transient increase in the
risk of breast cancer after giving birth. New England Journal of Medicine 1994, 331(1):5-9.
47. Rosner B, Colditz GA, Willett WC: Reproductive risk factors in a prospective study of breast
cancer: the Nurses’ Health Study. Am J Epidemiol 1994, 139.
48. Bruzzi P, Negri E, La Vecchia C, Decarli A, Palli D, Parazzini F, Del Turco MR: Short term increase
in risk of breast cancer after full term pregnancy. Bmj 1988, 297(6656):1096-1098.
49. Russo J, Hu Y-F, Yang X, Russo IH: Chapter 1: Developmental, Cellular, and Molecular Basis of
Human Breast Cancer. JNCI Monographs 2000, 2000(27):17-37.
50. Albrektsen G, Heuch I, Kvåle G: The short-term and long-term effect of a pregnancy on breast
cancer risk: a prospective study of 802,457 parous Norwegian women. British journal of
cancer 1995, 72(2):480.
51. Nechuta S, Paneth N, Velie EM: Pregnancy characteristics and maternal breast cancer risk: a
review of the epidemiologic literature. Cancer Causes & Control 2010, 21(7):967-989.
52. Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological
studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986 women without the
disease. Lancet 2001, 358.
53. Key T, Pike MC: The role of oestrogens and progestagens in the epidemiology and prevention
of breast cancer. European Journal of Cancer and Clinical Oncology 1988, 24(1):29-43.
54. Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG, Folger SG, Mandel MG, Daling JR, Bernstein L,
Malone KE, Ursin G, Strom BL: Oral contraceptives and the risk of breast cancer. New England
Journal of Medicine 2002, 346(26):2025-2032.
55. Vessey M, Painter R: Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study,
1968–2004. British journal of cancer 2006, 95(3):385-389.
56. Hannaford PC, Selvaraj S, Elliott AM, Angus V, Iversen L, Lee AJ: Cancer risk among users of
oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner's oral
contraception study. Bmj 2007, 335(7621):651.
57. Beral V: Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study.
Lancet 2003, 362.
58. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD,
Beresford SA, Howard BV, Johnson KC: Writing Group for the Women’s Health Initiative
Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal
women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial.
Jama 2002, 288(3):321-333.
59. Courtillot C, Touraine P: Attitude pratique devant une famille à haut risque de cancer du sein
et/ou de l’ovaire: le point de vue de l’endocrinologue. In: Annales d'Endocrinologie: 2008:
Elsevier; 2008: 193-200.
60. Gail MH, Brinton LA, Byar DP, Corle DK, Green SB, Schairer C, Mulvihill JJ: Projecting
individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being
examined annually. Journal of the National Cancer Institute 1989, 81(24):1879-1886.
61. Ottman R, King M-C, Pike M, Henderson B: Practical guide for estimating risk for familial
breast cancer. The Lancet 1983, 322(8349):556-558.

201
62. Eisinger F, Bressac B, Castaigne D, Cottu PH, Lansac J, Lefranc JP, Lesur A, Noguès C, Pierret J,
Puy-Pernias S et al: Identification et prise en charge des prédispositions héréditaires aux
cancers du sein et de l'ovaire Bulletin du cancer 2004, 91:219-237.
63. Bergström A, Pisani P, Tenet V, Wolk A, Adami HO: Overweight as an avoidable cause of
cancer in Europe. International journal of cancer 2001, 91(3):421-430.
64. Lahmann PH, Hoffmann K, Allen N, Van Gils CH, Khaw KT, Tehard B, Berrino F, Tjønneland A,
Bigaard J, Olsen A: Body size and breast cancer risk: findings from the European Prospective
Investigation into Cancer And Nutrition (EPIC). International journal of cancer 2004,
111(5):762-771.
65. Carroll K: Obesity as a risk factor for certain types of cancer. Lipids 1998, 33(11):1055-1059.
66. Humans IWGotEoCRt, Organization WH, Cancer IAfRo: Smokeless tobacco and some tobacco-
specific N-nitrosamines, vol. 89: World Health Organization; 2007.
67. Friedenreich CM, Orenstein MR: Physical activity and cancer prevention: etiologic evidence
and biological mechanisms. The Journal of nutrition 2002, 132(11):3456S-3464S.
68. Inserm: Expertise collective. In., edn. Edited by environnement Ce; 2008.
69. Ginsburg O, Ghadirian P, Lubinski J, Cybulski C, Lynch H, Neuhausen S, Kim-Sing C, Robson M,
Domchek S, Isaacs C: Smoking and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers: an
update. Breast cancer research and treatment 2009, 114(1):127-135.
70. Johnson KC, Hu J, Mao Y: Passive and active smoking and breast cancer risk in Canada, 1994–
97. Cancer Causes & Control 2000, 11(3):211-221.
71. Passarelli MN, Newcomb PA, Hampton JM, Trentham-Dietz A, Titus LJ, Egan KM, Baron JA,
Willett WC: Cigarette smoking before and after breast cancer diagnosis: Mortality from
breast cancer and smoking-related diseases. Journal of Clinical Oncology 2016:JCO639328.
72. Cunningham JK, Liu LM, Muramoto M: Methamphetamine suppression and route of
administration: precursor regulation impacts on snorting, smoking, swallowing and injecting.
Addiction 2008, 103(7):1174-1186.
73. Zhang SM, Lee I-M, Manson JE, Cook NR, Willett WC, Buring JE: Alcohol consumption and
breast cancer risk in the Women's Health Study. American Journal of Epidemiology 2007,
165(6):667-676.
74. Reding KW, Daling JR, Doody DR, O'Brien CA, Porter PL, Malone KE: Effect of prediagnostic
alcohol consumption on survival after breast cancer in young women. Cancer Epidemiology
Biomarkers & Prevention 2008, 17(8):1988-1996.
75. Yu H, Levesque MA, Khosravi MJ, Papanastasiou-Diamandi A, Clark GM, Diamandis EP: Insulin-
like growth factor-binding protein-3 and breast cancer survival. International journal of
cancer 1998, 79(6):624-628.
76. Allen NE, Beral V, Casabonne D, Kan SW, Reeves GK, Brown A, Green J: Moderate Alcohol
Intake and Cancer Incidence in Women. Journal of the National Cancer Institute 2009,
101(5):296-305.
77. Suzuki R, Ye W, Rylander-Rudqvist T, Saji S, Colditz GA, Wolk A: Alcohol and postmenopausal
breast cancer risk defined by estrogen and progesterone receptor status: a prospective
cohort study. Journal of the National Cancer Institute 2005, 97(21):1601-1608.
78. Bissonauth V, Shatenstein B, Ghadirian P: Nutrition and breast cancer among sporadic cases
and gene mutation carriers: An overview. Cancer detection and prevention 2008, 32(1):52-64.
79. Li CI, Daling JR, Porter PL, Tang M-TC, Malone KE: Relationship between potentially
modifiable lifestyle factors and risk of second primary contralateral breast cancer among
women diagnosed with estrogen receptor–positive invasive breast cancer. Journal of Clinical
Oncology 2009, 27(32):5312-5318.
80. Research WCRFAIfC: Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a
Global Perspective. Washington DC: AICR 2007.
81. T. Collin Campbell, Campbell TM: Révélations stupéfiantes sur les liens entre l’alimentation et
la santé à long terme. Éditions Ariane 2008.

202
82. Lundell M, Mattsson A, Karlsson P, Holmberg E, Gustafsson A, Holm L-E: Breast cancer risk
after radiotherapy in infancy: a pooled analysis of two Swedish cohorts of 17,202 infants.
Radiation research 1999, 151(5):626-632.
83. Adem C, Petit T: Mémento de pathologie: Editions Vernazobres-Grego; 2014.
84. Elston CW, Ellis IO: Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of
histological grade in breast cancer: experience from a large study with long‐term follow‐up.
Histopathology 1991, 19(5):403-410.
85. Amat S, Penault-Llorca F, Cure H, Le Bouedec G, Achard JL, Van Praagh I, Feillel V, Mouret-
Reynier MA, Dauplat J CP: Scarff-Bloom-Richardson (SBR) grading: A pleiotropic marker of
chemosensitivity in invasive ductal breast carcinomas treated by neoadjuvant
chemotherapy. Int J Oncol 2002, 20:791-796.
86. Cardoso F, Harbeck N, Fallowfield L, Kyriakides S, Senkus E, Group obotEGW: Locally recurrent
or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Annals of Oncology 2012, 23(suppl 7):vii11-vii19.
87. Jackisch C, Harbeck N, Huober J, von Minckwitz G, Gerber B, Kreipe H-H, Liedtke C, Marschner
N, Möbus V, Scheithauer H: 14th St. Gallen International Breast Cancer Conference 2015:
Evidence, controversies, consensus-primary therapy of early breast cancer: opinions
expressed by German experts. Breast care 2015, 10(3):211-219.
88. Hanahan D, Weinberg RA: The Hallmarks of Cancer. Cell 2000, 100(1):57-70.
89. Hanahan D, Weinberg RA: Hallmarks of cancer: the next generation. cell 2011, 144(5):646-
674.
90. Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, Morrison SJ, Clarke MF: Prospective identification
of tumorigenic breast cancer cells. Proceedings of the National Academy of Sciences 2003,
100(7):3983-3988.
91. Charafe-Jauffret E, Monville F, Ginestier C, Dontu G, Birnbaum D, Wicha MS: Cancer stem cells
in breast: current opinion and future challenges. Pathobiology 2008, 75(2):75-84.
92. Ginestier C, Hur MH, Charafe-Jauffret E, Monville F, Dutcher J, Brown M, Jacquemier J, Viens P,
Kleer CG, Liu S: ALDH1 is a marker of normal and malignant human mammary stem cells and
a predictor of poor clinical outcome. Cell stem cell 2007, 1(5):555-567.
93. Shipitsin M, Polyak K: The cancer stem cell hypothesis: in search of definitions, markers, and
relevance. Laboratory Investigation 2008, 88(5):459-463.
94. Sinn HP, Kreipe H: A Brief Overview of the WHO Classification of Breast Tumors, 4th Edition,
Focusing on Issues and Updates from the 3rd Edition. Breast Care (Basel) 2013, 8(2):149-154.
95. Organization WH: Statistiques sanitaires mondiales 2012. 2012.
96. Puddu M, Lemos C, Tafforeau J: Proportion of small cancers. 2005.
97. Francophone UMV: http://campuscerimesfr/anatomie-
pathologique/enseignement/anapath_9/site/html/3html 2010-2011.
98. Lamy P-J, Romieu G, Rouanet P, Jacot W: Classification moléculaire des cancers du sein: utilité
en clinique. Médecine nucléaire 2010, 34(1):32-43.
99. Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, Pollack JR, Ross DT, Johnsen
H, Akslen LA: Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000, 406(6797):747-752.
100. Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, Hastie T, Marron JS, Nobel A, Deng S, Johnsen H, Pesich R,
Geisler S et al: Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene
expression data sets. Proc Natl Acad Sci USA 2003, 100.
101. Penault-Llorca F, Dauplat M-H: Les signatures moléculaires des cancers du sein: le point de
vue du pathologiste. Revue Francophone des Laboratoires 2011, 2011(428):43-47.
102. Boisserie-Lacroix M, MacGrogan G, Debled M, Ferron S, Lippa N, Hurtevent-Labrot G: Le cancer
du sein triple-négatif. Le triple-négatif est fréquent chez les patientes mutées: comment ne
pas le rater? Comment le caractériser? De manière plus générale, l’imagerie peut-elle
orienter vers le diagnostic histologique? Imagerie de la Femme 2014, 24(2):105-112.

203
103. Morère J-F, Penault-Llorca F, Aapro MS, Salmon R: Le cancer du sein: Springer Science &
Business Media; 2008.
104. Goldhirsch A, Wood W, Coates A, Gelber R, Thürlimann B, Senn H-J: Strategies for subtypes—
dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert
Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Annals of oncology
2011:mdr304.
105. Matro JM, Li T, Cristofanilli M, Hughes ME, Ottesen RA, Weeks JC, Wong Y-N: Inflammatory
breast cancer management in the national comprehensive cancer network: the disease,
recurrence pattern, and outcome. Clinical breast cancer 2015, 15(1):1-7.
106. Natori A, Hayashi N, Soejima K, Deshpande GA, Takahashi O, Cristofanilli M, Ueno NT,
Yamauchi H: A comparison of epidemiology, biology, and prognosis of inflammatory breast
cancer in Japanese and US populations. Clinical breast cancer 2013, 13(6):460-464.
107. Hance KW, Anderson WF, Devesa SS, Young HA, Levine PH: Trends in inflammatory breast
carcinoma incidence and survival: the surveillance, epidemiology, and end results program
at the National Cancer Institute. Journal of the National Cancer Institute 2005, 97(13):966-
975.
108. Guidelines®) NCPGiON: Breast cancer. In.; 2016.
109. Halsted WS: I. The results of operations for the cure of cancer of the breast performed at the
Johns Hopkins Hospital from June, 1889, to January, 1894. Annals of surgery 1894, 20(5):497.
110. Patey D, Dyson W: The prognosis of carcinoma of the breast in relation to the type of
operation performed. British journal of cancer 1948, 2(1):7.
111. Brettes J-P, Mathelin C, Gairard B, Bellocq J-P: Cancer du sein: Elsevier Masson; 2007.
112. cancer Fndcdlcl: Cancers du sein infiltrants non métastatiques: John Libbey Eurotext; 2001.
113. Molnar-Stanciu D, Guimas V, Bensalem A, Thiery-Vuillemin A: Thérapie ciblée et cancer du
sein: état de l’art. Pathologie Biologie 2012, 60(4):254-263.
114. Merlin J-L: Les inhibiteurs de tyrosine kinase en oncologie. La Lettre du pharmacologue 2008,
22(2):51-62.
115. Pallet N, Beaune P, Thervet E, Legendre C, Anglicheau D: Inhibiteurs de mTOR: des
antiprolifératifs pléiotropiques. M/S revues 2006.
116. Bodmer A, Castiglione M, Mercier-Vogel L: Inhibiteurs de la PARP: nouvelle arme
thérapeutique pour les cancers du sein et de l’ovaire. Rev Med Suisse 2011, 1137:1140.
117. Dantzer F, Noel G, Schreiber V: Inhibiteurs de la PARP : des avancées significatives dans le
traitement des cancers. Bulletin du cancer 2011, 98(3):277-290.
118. Coussy F, Teixeira L, Giacchetti S, Cuvier C, Hocini H, Espie M: Nouveaute s sur les the rapies
cible es dans le cancer du sein. 2014.
119. Shannon C, Smith I: Breast cancer in adolescents and young women. European journal of
cancer 2003, 39(18):2632-2642.
120. Northouse L: Breast cancer in younger women: effects on interpersonal and family relations.
Journal of the National Cancer Institute Monographs 1993(16):183-190.
121. Baider L, Andritsch E, Uziely B, Goldzweig G, Ever-Hadani P, Hofman G, Krenn G, Samonigg H:
Effects of age on coping and psychological distress in women diagnosed with breast cancer:
review of literature and analysis of two different geographical settings. Critical reviews in
oncology/hematology 2003, 46(1):5-16.
122. Bloom J, Kessler L: Risk and timing of counseling and support interventions for younger
women with breast cancer. Journal of the National Cancer Institute Monographs
1994(16):199.
123. Tjemsland L, Søreide JA, Malt UF: Traumatic distress symptoms in early breast cancer. II:
Outcome six weeks post surgery. Psycho‐Oncology 1996, 5(4):295-303.
124. Jenkins V, Shilling V, Fallowfield L, Howell A, Hutton S: Does hormone therapy for the
treatment of breast cancer have a detrimental effect on memory and cognition? A pilot
study. Psycho‐Oncology 2004, 13(1):61-66.

204
125. Dauchy S, Rouby P: Aspects psychologiques du cancer du sein de la femme jeune. 28°
Journées de la Société française de sénologie et de pathologie mammaire, Lille, FRA, 2006-11-
08: Cancers du sein localisés: Les nouvelles pratiques (Lille, 8-10 novembre 2006)/Early breast
cancer: New practices 2006.
126. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM, Vogel V,
Robidoux A, Dimitrov N, Atkins J: Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. Journal of the National
Cancer Institute 1998, 90(18):1371-1388.
127. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, Cronin WM, Cecchini RS, Atkins JN, Bevers TB,
Fehrenbacher L, Pajon ER, Wade JL: Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of
developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of
Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial. Jama 2006, 295(23):2727-2741.
128. Amarante MK, Watanabe MAE: The possible involvement of virus in breast cancer. Journal of
Cancer Research and Clinical Oncology 2009, 135(3):329-337.
129. Bittner JJ: The milk-influence of breast tumors in mice. Science 1942, 95(2470):462-463.
130. Meyer P, Triadou P: Leçons d'histoire de la pensée médicale: sciences humaines et sociales
en médecine: O. Jacob; 1996.
131. Etkind P, Du J, Khan A, Pillitteri J, Wiernik PH: Mouse mammary tumor virus-like ENV gene
sequences in human breast tumors and in a lymphoma of a breast cancer patient. Clinical
cancer research 2000, 6(4):1273-1278.
132. Melana SM, Holland JF, Pogo BG: Search for mouse mammary tumor virus-like env sequences
in cancer and normal breast from the same individuals. Clinical cancer research 2001,
7(2):283-284.
133. Ford CE, Tran D, Deng Y, Rawlinson WD, Lawson JS: Mouse mammary tumor virus-like gene
sequences in breast tumors of Australian and Vietnamese women. Clinical cancer research
2003, 9(3):1118-1120.
134. Wang Y, Go V, Holland JF, Melana SM, Pogo B: Expression of mouse mammary tumor virus-
like env gene sequences in human breast cancer. Clinical cancer research 1998, 4(10):2565-
2568.
135. Melana S, Picconi M, Rossi C, Mural J, Alonio L, Teyssie A, Holland J, Pogo B: [Detection of
murine mammary tumor virus (MMTV) env gene-like sequences in breast cancer from
Argentine patients]. Medicina 2001, 62(4):323-327.
136. Lawson JS, Tran D, Rawlinson WD: From Bittner to Barr: a viral, diet and hormone breast
cancer aetiology hypothesis. Breast Cancer Research 2000, 3(2):1.
137. Mahy BW, Van Regenmortel MH: Desk encyclopedia of human and medical virology:
Academic Press; 2010.
138. Coffin JM, Hughes SH, Varmus HE: The interactions of retroviruses and their hosts: Cold
Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor (NY); 1997.
139. Viruses ICoTo, King AMQ: Virus Taxonomy: Classification and Nomenclature of Viruses : Ninth
Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses: Academic Press; 2011.
140. Coffin JM, Hughes SH, HE V: Retroviruses: Cold Spring Harbor (NY): Cold Spring Harbor
Laboratory Press
1997.
141. Nisole S, Saïb A: Early steps of retrovirus replicative cycle. Retrovirology 2004, 1(1):1-20.
142. D'Souza V, Summers MF: How retroviruses select their genomes. Nat Rev Micro 2005,
3(8):643-655.
143. Ponta H, Kennedy N, Skroch P, Hynes NE, Groner B: Hormonal response region in the mouse
mammary tumor virus long terminal repeat can be dissociated from the proviral promoter
and has enhancer properties. Proceedings of the National Academy of Sciences 1985,
82(4):1020-1024.

205
144. Günzburg W, Salmons B: Factors controlling the expression of mouse mammary tumour
virus. Biochemical Journal 1992, 283(Pt 3):625.
145. Cohen JC, Varmus HE: Endogenous mammary tumour virus DNA varies among wild mice and
segregates during inbreeding. 1979.
146. Callahan R, Smith GH: MMTV-induced mammary tumorigenesis: gene discovery, progression
to malignancy and cellular pathways. Oncogene 2000, 19(8).
147. Ross SR, Schmidt JW, Katz E, Cappelli L, Hultine S, Gimotty P, Monroe JG: An immunoreceptor
tyrosine activation motif in the mouse mammary tumor virus envelope protein plays a role
in virus-induced mammary tumors. Journal of virology 2006, 80(18):9000-9008.
148. Swanson I, Jude BA, Zhang AR, Pucker A, Smith ZE, Golovkina TV: Sequences within the gag
gene of mouse mammary tumor virus needed for mammary gland cell transformation.
Journal of virology 2006, 80(7):3215-3224.
149. Axel R, Gulati S, Spiegelman S: Particles containing RNA-instructed DNA polymerase and
virus-related RNA in human breast cancers. Proceedings of the National Academy of Sciences
1972, 69(11):3133-3137.
150. Keydar I, Ohno T, Nayak R, Sweet R, Simoni F, Weiss F, Karby S, Mesa-Tejada R, Spiegelman S:
Properties of retrovirus-like particles produced by a human breast carcinoma cell line:
immunological relationship with mouse mammary tumor virus proteins. Proceedings of the
National Academy of Sciences 1984, 81(13):4188-4192.
151. Crepin M, Lidereau R, Chermann J, Pouillart P, Magdamenat H, Montagnier L: Sequences
related to mouse mammary tumor virus genome in tumor cells and lymphocytes from
patients with breast cancer. Biochemical and biophysical research communications 1984,
118(1):324-331.
152. Moore DH, Sarkar NH, Kramarsky B, Lasfargues E, Charney J: Some aspects of the search for a
human mammary tumor virus. Cancer 1971, 28(6):1415-1424.
153. Schlom J, Spiegelman S: Simultaneous detection of reverse transcriptase and high molecular
weight RNA unique to oncogenic RNA viruses. 1971.
154. Das M, Sadasivan E, Koshy R, Vaidya A, SIRSAT SM: Homology between RNA from human
malignant breast tissue and DNA synthesized by milk particles. Nature 1972, 239(90):92-95.
155. Furmanski P, Longley C, Fouchey D, Rich R, Rich M: Brief Communication: Normal Human
Mammary Cells in Culture: Evidence for OncornavirusMLike Particles. Journal of the National
Cancer Institute 1974, 52(3):975-981.
156. McGrath CM: Replication of mammary tumor virus in tumor cell cultures: dependence on
hormone-induced cellular organization. Journal of the National Cancer Institute 1971,
47(2):455-467.
157. Charney J, Moore DH: Biological Sciences: Neutralization of Murine Mammary Tumour Virus
by Sera of Women with Breast Cancer. 1971.
158. Day NK, Witkin SS, Sarkar NH, Kinne D, Jussawalla D, Levin A, Hsia C, Geller N, Good RA:
Antibodies reactive with murine mammary tumor virus in sera of patients with breast
cancer: geographic and family studies. Proceedings of the National Academy of Sciences 1981,
78(4):2483-2487.
159. Stewart T, Sage R, Stewart A, Cameron D: Breast cancer incidence highest in the range of one
species of house mouse, Mus domesticus. British journal of cancer 2000, 82(2):446.
160. McGrath CM, Jones RF: Hormonal induction of mammary tumor viruses and its implications
for carcinogenesis. Cancer research 1978, 38(11 Part 2):4112-4125.
161. SCHREIBER M, KUBISTA E: The mouse mammary tumor virus-like env gene sequence is not
detectable in breast cancer tissue of Austrian patients. Oncology reports 2003, 10:1025-1029.
162. Abahssain H, Lalya I, El M'rabet F Z, Ismaili N, Razine R, Tazi MA, M'Rabti H, El Mesbahi O,
Benjaafar N, Abouqal R et al: Breast cancer in moroccan young women: a retrospective study.
BMC research notes 2010, 3:286.

206
163. Gnerlich JL, Deshpande AD, Jeffe DB, Sweet A, White N, Margenthaler JA: Elevated breast
cancer mortality in women younger than age 40 years compared with older women is
attributed to poorer survival in early-stage disease. Journal of the American College of
Surgeons 2009, 208(3):341-347.
164. Black WC, Nease RF, Tosteson AN: Perceptions of breast cancer risk and screening
effectiveness in women younger than 50 years of age. Journal of the National Cancer Institute
1995, 87(10):720-731.
165. Althuis MD, Brogan DD, Coates RJ, Daling JR, Gammon MD, Malone KE, Schoenberg JB, Brinton
LA: Breast cancers among very young premenopausal women (United States). Cancer Causes
& Control 2003, 14(2):151-160.
166. Fredholm H, Eaker S, Frisell J, Holmberg L, Fredriksson I, Lindman H: Breast cancer in young
women: poor survival despite intensive treatment. PLoS One 2009, 4(11):e7695.
167. Znati K, Bennis S, Abbass F, Akasbi Y, Chbani L, Elfatemi H, Harmouch T, Amarti A: [Breast
cancer in young patient in Morocco]. Gynecologie, obstetrique & fertilite 2014, 42(3):149-154.
168. Reyna C, Lee MC: Breast cancer in young women: special considerations in multidisciplinary
care. Journal of multidisciplinary healthcare 2014, 7:419-429.
169. Singletary SE, Allred C, Ashley P, Bassett LW, Berry D, Bland KI, Borgen PI, Clark G, Edge SB,
Hayes DF: Revision of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast
cancer. Journal of clinical oncology 2002, 20(17):3628-3636.
170. Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, Gelber RD, Piccart-Gebhart M, Thürlimann B, Senn H-J,
members P: Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the
St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer
2013. Annals of Oncology 2013, 24(9):2206-2223.
171. Organization WH: Physical status: The use of and interpretation of anthropometry, Report of
a WHO Expert Committee. 1995.
172. Roessner S: WHO. Obesity. Preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO
consultation on obesity. LAKARTIDNINGEN 2000:2978-2978.
173. Kramar A, Mathoulin-Pélissier S: Méthodes biostatiques appliquées a la recherche clinique en
cancérologie: John Libbey Eurotext; 2011.
174. Kaplan EL, Meier P: Nonparametric estimation from incomplete observations. Journal of the
American statistical association 1958, 53(282):457-481.
175. Peto R, Pike M, Day N, Gray R, Lee P, Parish S, Peto J, Richards S, Wahrendorf J: Guidelines for
simple, sensitive significance tests for carcinogenic effects in long-term animal experiments.
IARC monographs on the evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to humans
Supplement 1979(2 Suppl):311-426.
176. H. Guendouz WC, A. Abdelouahab, A. Bendib: Cancer du sein de la femme de moins de 35 ans
: étude rétrospective à propos de 612 cas. Société Française de Sénologie et de Pathologie
Mammaire 2010.
177. Kallel M, Elloumi F, Khabir A, Ghorbal L, Chaabouni S, Amouri H, Frikha M, Daoud J: Breast
cancer in young women in southern Tunisia: Anatomical study and clinical prognostic
factors: About a series of 83 patients. Reports of practical oncology and radiotherapy : journal
of Greatpoland Cancer Center in Poznan and Polish Society of Radiation Oncology 2015,
20(3):155-160.
178. Schlichting JA, Soliman AS, Schairer C, Harford JB, Hablas A, Ramadan M, Seifeldin I, Merajver
SD: Breast Cancer by Age at Diagnosis in the Gharbiah, Egypt, Population-Based Registry
Compared to the United States Surveillance, Epidemiology, and End Results Program,
2004&#x2013;2008. BioMed Research International 2015, 2015:9.
179. F. Molinié, L. Daubisse-Marliac, P. Delafosse, B. Tretarre: Épidémiologie du cancer du sein de
la femme jeune 32èmes Journées de la SFSPM, Strasbourg, novembre 2010 2010:32-41.

207
180. Bodmer A, Feller A, Bordoni A, Bouchardy C, Dehler S, Ess S, Levi F, Konzelmann I, Rapiti E,
Steiner A et al: Breast cancer in younger women in Switzerland 1996-2009: a longitudinal
population-based study. Breast 2015, 24(2):112-117.
181. Deshmukh S, Mane A, Zade B, Sane S: Retrospective analysis of clinicopathological factors
and outcome in breast cancer in young women in a tertiary care hospital in India. 2014.
182. Kwong A, Cheung P, Chan S, Lau S: Breast cancer in Chinese women younger than age 40: are
they different from their older counterparts? World J Surg 2008, 32(12):2554-2561.
183. Arkoob K, Al-Nsour M, Al-Nemry O, Al-Hajawi B: Epidemiology of breast cancer in women in
Jordan: patient characteristics and survival analysis/Épidémiologie du cancer du sein chez les
femmes: caractéristiques des patients et analyse du taux de survie en Jordanie. Eastern
Mediterranean Health Journal 2010, 16(10):1032.
184. Bashir M, Al M, Ali M, Al N, Hassouneh R, Ashari M, Al M, Jaloudi M: Young women in the UAE
have higher incidence of HER2 positive breast cancer. The breast journal 2012, 18(6):637-638.
185. Kadaoui N, Guay M, Baron G, St-Cerny J, Lemaire J: Pratiques médicales de dépistage du
cancer du sein chez les femmes de 35 à 49 ans et 70 ans et plus. Canadian Family Physician
2012, 58(1):e39-e46.
186. Uribe Pérez CJ, Álvarez Serrano M, Montañez Rizo G: Incidencia de cáncer de mama en
mujeres menores de 40 años en el Área Metropolitana de Bucaramanga, 2000-2004.
MedUNAB 2010, 13(2).
187. Robles-Castillo J, Ruvalcaba-Limon E, Maffuz A, Rodriguez-Cuevas S: [Breast cancer in Mexican
women under 40]. Ginecologia y obstetricia de Mexico 2011, 79(8):482-488.
188. Roder DM, de Silva P, Zorbas HM, Kollias J, Malycha PL, Pyke CM, Campbell ID: Age effects on
survival from early breast cancer in clinical settings in Australia. ANZ journal of surgery 2012,
82(7‐8):524-528.
189. Slaoui M, Mouh FZ, Ghanname I, Razine R, El Mzibri M, Amrani M: Outcome of Breast Cancer
in Moroccan Young Women Correlated to Clinic-Pathological Features, Risk Factors and
Treatment: A Comparative Study of 716 Cases in a Single Institution. PLoS One 2016,
11(10):e0164841.
190. Copson E, Eccles B, Maishman T, Gerty S, Stanton L, Cutress RI, Altman DG, Durcan L,
Simmonds P, Lawrence G: Prospective observational study of breast cancer treatment
outcomes for UK women aged 18–40 years at diagnosis: the POSH study. Journal of the
National Cancer Institute 2013, 105(13):978-988.
191. Ghilli M, Fustaino L, Russo ML, Colizzi L, Rossetti E, Camilleri V, Roncella M: PR52 Breast cancer
in young patients: report of the activity of 12 months in a dedicated breast cancer center in
Italy. Biological, treatment-related and organizational peculiar aspects. The Breast 2014,
23:S19.
192. McPherson K, Steel CM, Dixon KM: ABC of breast diseases. Breast cancer-epidemiology, risk
factors, and genetics. BMJ 2000, 321.
193. Merviel P, Jouvance O, Naepels P, Fauvet R, Cabry-Goubet R, Gagneur O, Gondry J: Existe-t-il
encore des facteurs de risque de survenue d’un cancer du sein? Gynécologie Obstétrique &
Fertilité 2011, 39(9):486-490.
194. Bouzid N, Lahmar R, Tebra S, Bouaouina N: Cancer du sein chez la femme jeune de moins de
35 ans en Tunisie: étude rétrospective à propos de 124 cas. Gynécologie Obstétrique &
Fertilité 2013, 41(6):356-360.
195. Hunter DJ, Spiegelman D, Adami H-O, van den Brandt PA, Folsom AR, Goldbohm RA, Graham S,
Howe GR, Kushi LH, Marshall JR: Non-dietary factors as risk factors for breast cancer, and as
effect modifiers of the association of fat intake and risk of breast cancer. Cancer Causes &
Control 1997, 8(1):49-56.
196. Kelsey JL, Bernstein L: Epidemiology and prevention of breast cancer. Annual review of public
health 1996, 17(1):47-67.

208
197. Warner ET, Colditz GA, Palmer JR, Partridge AH, Rosner BA, Tamimi RM: Reproductive factors
and risk of premenopausal breast cancer by age at diagnosis: are there differences before
and after age 40? Breast cancer research and treatment 2013, 142(1):165-175.
198. Trentham-Dietz A, Sprague BL, Hampton JM, Miglioretti DL, Nelson HD, Titus LJ, Egan KM,
Remington PL, Newcomb PA: Modification of breast cancer risk according to age and
menopausal status: a combined analysis of five population-based case-control studies.
Breast cancer research and treatment 2014, 145(1):165-175.
199. Laamiri FZ, Bouayad A, Hasswane N, Ahid S, Mrabet M, Amina B: Risk Factors for Breast
Cancer of Different Age Groups: Moroccan Data? Open Journal of Obstetrics and Gynecology
2015, 5(02):79.
200. Trichopoulos D, Hsieh CC, Macmahon B, Lln TM, Lowe CR, Mirra AP, Ravnihar B, Salber EJ,
Valaoras VG, Yuasa S: Age at any birth and breast cancer risk. International journal of cancer
1983, 31(6):701-704.
201. Brinton LA SC, Hoover RN, Fraumeni JF Jr.: Menstrual factors and risk of breast cancer. Cancer
Invest 1988, 6(3):245-254.
202. Kvåle G, Heuch I: Menstrual factors and breast cancer risk. Cancer 1988, 62(8):1625-1631.
203. NEGRI E, VECCHIA CL, BRUZZI P, DARDANONI G, DECARLI A, PALLI D, PARAZZINI F, DEL TURCO
MR: RISK FACTORS FOR BREAST CANCER: POOLED RESULTS FROM THREE ITALIAN CASE-
CONTROL STUDIES. American Journal of Epidemiology 1988, 128(6):1207-1215.
204. Alexander FE, Roberts MM: The menopause and breast cancer. Journal of epidemiology and
community health 1987, 41(2):94.
205. Cancer CGoHFiB: Menarche, menopause, and breast cancer risk: individual participant meta-
analysis, including 118 964 women with breast cancer from 117 epidemiological studies. The
lancet oncology 2012, 13(11):1141-1151.
206. salwa B: Cancer du sein chez la femme jeune de moins de 40 ans. UNIVERSITE CADI AYYAD,
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE MARRAKECH; 2015.
207. Shi L, Remer T, Buyken AE, Hartmann MF, Hoffmann P, Wudy SA: Prepubertal urinary
estrogen excretion and its relationship with pubertal timing. American Journal of Physiology-
Endocrinology and Metabolism 2010, 299(6):E990-E997.
208. Madigan MP, Troisi R, Potischman N, Dorgan JF, Brinton LA, Hoover RN: Serum hormone levels
in relation to reproductive and lifestyle factors in postmenopausal women (United States).
Cancer Causes & Control 1998, 9(2):199-207.
209. Lerebours F, Espié M: Le risque hormonal: sa place par rapport aux autres risques de cancer
du sein Existe-t-il un profil de risque en France? 2004.
210. Russo J, Moral R, Balogh GA, Mailo D, Russo IH: The protective role of pregnancy in breast
cancer. Breast Cancer Res 2005, 7(3):131-142.
211. Ewertz M, Duffy SW, Adami HO, Kvåle G, Lund E, Meirik O, Mellemgaard A, Soini I, Tulinius H:
Age at first birth, parity and risk of breast cancer: A meta‐analysis of 8 studies from the
nordic countries. International journal of cancer 1990, 46(4):597-603.
212. Layde PM, Webster LA, Baughman AL, Wingo PA, Rubin GL, Ory HW, Cancer, Group SHS: The
independent associations of parity, age at first full term pregnancy, and duration of
breastfeeding with the risk of breast cancer. Journal of clinical epidemiology 1989,
42(10):963-973.
213. Tamakoshi K, Yatsuya H, Wakai K, Suzuki S, Nishio K, Lin Y, Niwa Y, Kondo T, Yamamoto A,
Tokudome S et al: Impact of menstrual and reproductive factors on breast cancer risk in
Japan: Results of the JACC study. Cancer Science 2005, 96(1):57-62.
214. MacMahon B: Reproduction and cancer of the breast. Cancer 1993, 71(10):3185-3188.
215. Minami Y, Ohuchi N, Fukao A, Hisamichi S: Risk factors for breast cancer: a case-control study
of screen-detected breast cancer in Miyagi Prefecture, Japan. Breast cancer research and
treatment 1997, 44(3):225-233.

209
216. Rosero‐Bixby L, Oberle MW, Lee NC: Reproductive history and breast cancer in a population
of high fertility, Costa Rica, 1984–85. International journal of cancer 1987, 40(6):747-754.
217. Brinton LA, Gammon MD, Malone KE, Schoenberg JB, Daling JR, Coates RJ: Modification of oral
contraceptive relationships on breast cancer risk by selected factors among younger women.
Contraception 1997, 55(4):197-203.
218. Hankinson SE, Colditz GA, Manson JE, Willett WC, Hunter DJ, Stampfer MJ, Speizer FE: A
prospective study of oral contraceptive use and risk of breast cancer (Nurses' Health Study,
United States). Cancer Causes & Control 1997, 8(1):65-72.
219. Ursin G, Ross RK, Sullivan-Halley J, Hanisch R, Henderson B, Bernstein L: Use of oral
contraceptives and risk of breast cancer in young women. Breast cancer research and
treatment 1998, 50(2):175-184.
220. Kahlenborn C, Modugno F, Potter DM, Severs WB: Oral contraceptive use as a risk factor for
premenopausal breast cancer: a meta-analysis. In: Mayo Clinic Proceedings: 2006: Elsevier;
2006: 1290-1302.
221. Hunter DJ, Colditz GA, Hankinson SE, Malspeis S, Spiegelman D, Chen W, Stampfer MJ, Willett
WC: Oral contraceptive use and breast cancer: a prospective study of young women. Cancer
Epidemiology Biomarkers & Prevention 2010, 19(10):2496-2502.
222. Beaber EF, Malone KE, Tang M-TC, Barlow WE, Porter PL, Daling JR, Li CI: Oral contraceptives
and breast cancer risk overall and by molecular subtype among young women. Cancer
Epidemiology Biomarkers & Prevention 2014, 23(5):755-764.
223. Lynch HT, Watson P, Conway T, Fitzsimmons ML, Lynch J: Breast cancer family history as a risk
factor for early onset breast cancer. Breast cancer research and treatment 1988, 11(3):263-
267.
224. La Vecchia C, Giordano SH, Hortobagyi GN, Chabner B: Overweight, obesity, diabetes, and risk
of breast cancer: interlocking pieces of the puzzle. The oncologist 2011, 16(6):726-729.
225. Kirschner M, Samojlik E, Drejka M, Szmal E, Schneider G, Ertel N: Androgen-Estrogen
Metabolism in Women with Upper Body Versus Lower Body Obesity*. The Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism 1990, 70(2):473-479.
226. Nkondjock A, Ghadirian P: Facteurs de risque du cancer du sein. M/S: médecine sciences 2005,
21(2):175-180.
227. Elkum N, Al-Tweigeri T, Ajarim D, Al-Zahrani A, Amer SMB, Aboussekhra A: Obesity is a
significant risk factor for breast cancer in Arab women. BMC Cancer 2014, 14(1):1-10.
228. Kann S, Schmid SM, Eichholzer M, Huang DJ, Amann E, Güth U: The impact of overweight and
obesity on breast cancer: data from Switzerland, so far a country little affected by the
current global obesity epidemic. Gland surgery 2014, 3(3):181.
229. Abrahamson PE, Gammon MD, Lund MJ, Flagg EW, Porter PL, Stevens J, Swanson CA, Brinton
LA, Eley JW, Coates RJ: General and Abdominal Obesity and Survival among Young Women
with Breast Cancer. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 2006, 15(10):1871-1877.
230. Laamiri FZ, Otmani A, Ahid S, Barkat A: Lipid profile among Moroccan overweight women and
breast cancer: a case-control study. Int J Gen Med 2013, 6:439-445.
231. Robertson FM, Bondy M, Yang W, Yamauchi H, Wiggins S, Kamrudin S, Krishnamurthy S, Le-
Petross H, Bidaut L, Player AN et al: Inflammatory Breast Cancer: The Disease, the Biology,
the Treatment. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2010, 60(6):351-375.
232. Woodward WA, Cristofanilli M: Inflammatory breast cancer. In: Seminars in radiation
oncology: 2009: Elsevier; 2009: 256-265.
233. Tarpin C, Viens P: Cancer du sein inflammatoire. Cancer du sein 2007:393-412.
234. Coombs NJ, Boyages J: Multifocal and Multicentric Breast Cancer: Does Each Focus Matter?
Journal of Clinical Oncology 2005, 23(30):7497-7502.
235. Leopold KA, Recht A, Schnitt SJ, Connolly JL, Rose MA, Silver B, Harris JR: Results of
conservative surgery and radiation therapy for multiple synchronous cancers of one breast.
International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics 1989, 16(1):11-16.

210
236. Chua B, Ung O, Taylor R, Boyages J: Frequency and predictors of axillary lymph node
metastases in invasive breast cancer. ANZ journal of surgery 2001, 71(12):723-728.
237. Galea MH, Blamey RW, Elston CE, Ellis IO: The Nottingham Prognostic Index in primary breast
cancer. Breast cancer research and treatment 1992, 22(3):207-219.
238. Kitchen P, Smith H, Henderson M, Goldhirsch A, Castiglione‐Gertsch M, Coates A, Gusterson B,
Brown R, Gelber R, Collins J: Tubular carcinoma of the breast: prognosis and response to
adjuvant systemic therapy. ANZ journal of surgery 2001, 71(1):27-31.
239. Northridge ME, Rhoads GG, Wartenberg D, Koffman D: The importance of histologic type on
breast cancer survival. Journal of clinical epidemiology 1997, 50(3):283-290.
240. Vu-Nishino H, Tavassoli FA, Ahrens WA, Haffty BG: Clinicopathologic features and long-term
outcome of patients with medullary breast carcinoma managed with breast-conserving
therapy (BCT). International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics 2005,
62(4):1040-1047.
241. Soerjomataram I, Louwman MW, Ribot JG, Roukema JA, Coebergh JWW: An overview of
prognostic factors for long-term survivors of breast cancer. Breast cancer research and
treatment 2008, 107(3):309-330.
242. Porter G, Evans A, Pinder S, James J, Cornford E, Burrell H, Chan S, Cheung K, Robertson J:
Patterns of metastatic breast carcinoma: influence of tumour histological grade. Clinical
radiology 2004, 59(12):1094-1098.
243. Foxcroft L, Evans E, Porter A: The diagnosis of breast cancer in women younger than 40. The
Breast 2004, 13(4):297-306.
244. Kollias J, Elston C, Ellis I, Robertson J, Blamey R: Early-onset breast cancer--histopathological
and prognostic considerations. British journal of cancer 1997, 75(9):1318.
245. Belaid A, Kanoun S, Kallel A, Ghorbel I, Azoury F, Heymann S, Pichenot C, Verstraet R, Marsiglia
H, Bourgier C: Cancer du sein avec atteinte ganglionnaire axillaire. Cancer/radiothérapie
2010, 14:S136-S146.
246. Foo CS, Su D, Chong CK, Chng HC, Tay KH, Low SC, Tan SM: Breast cancer in young Asian
women: study on survival. ANZ journal of surgery 2005, 75(7):566-572.
247. Lonning P: Breast cancer prognostication and prediction: are we making progress? Annals of
Oncology 2007, 18(suppl 8):viii3-viii7.
248. Albain KS, Allred DC, Clark GM: Breast cancer outcome and predictors of outcome: are there
age differentials? Journal of the National Cancer Institute Monographs 1993(16):35-42.
249. Gajdos C, Tartter PI, Bleiweiss IJ, Bodian C, Brower ST: Stage 0 to stage III breast cancer in
young women. Journal of the American College of Surgeons 2000, 190(5):523-529.
250. Anders CK, Johnson R, Litton J, Phillips M, Bleyer A: Breast cancer before age 40 years. In:
Seminars in oncology: 2009: Elsevier; 2009: 237-249.
251. Botteri E, Bagnardi V, Goldhirsch A, Viale G, Rotmensz N: Axillary lymph node involvement in
women with breast cancer: does it depend on age? Clinical breast cancer 2010, 10(4):318-
321.
252. Liukkonen S, Leidenius M, Saarto T, Sjöström-Mattson J: Breast cancer in very young women.
European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2011, 37(12):1030-1037.
253. Morabito A, Magnani E, Gion M, Sarmiento R, Capaccetti B, Longo R, Gattuso D, Gasparini G:
Prognostic and predictive indicators in operable breast cancer. Clinical breast cancer 2003,
3(6):381-390.
254. Desiris K, Dragoumis D, Assimaki A, Tsiftsoglou A: 51 Very Young Women (< 35 Years) with
Primary Breast Cancer. a Single Institution Retrospective Analysis (2005-2009). European
journal of cancer 2012, 48:S55.
255. Anders CK, Fan C, Parker JS, Carey LA, Blackwell KL, Klauber-DeMore N, Perou CM: Breast
carcinomas arising at a young age: unique biology or a surrogate for aggressive intrinsic
subtypes? Journal of Clinical Oncology 2011, 29(1):e18-e20.

211
256. Cancello G, Maisonneuve P, Rotmensz N, Viale G, Mastropasqua M, Pruneri G, Veronesi P,
Torrisi R, Montagna E, Luini A: Prognosis and adjuvant treatment effects in selected breast
cancer subtypes of very young women (< 35 years) with operable breast cancer. Annals of
oncology 2010:mdq072.
257. Ravanel N, Brand F, Pasquier D, Mousseau M, Gauchez A: Cerb-B2 ou Her-2: marqueur
d'intérêt dans la prise en charge du cancer du sein? Immuno-analyse & Biologie spécialisée
2005, 20(2):92-95.
258. Tallet A, Kirova Y: Métastases cérébrales de cancer du sein: facteurs pronostiques et prise en
charge intégrée. Bulletin du cancer 2013, 100(1):63-67.
259. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, Hastie T, Eisen MB, van de Rijn M,
Jeffrey SS: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with
clinical implications. Proceedings of the National Academy of Sciences 2001, 98(19):10869-
10874.
260. Sotiriou C, Neo S-Y, McShane LM, Korn EL, Long PM, Jazaeri A, Martiat P, Fox SB, Harris AL, Liu
ET: Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a
population-based study. Proceedings of the National Academy of Sciences 2003,
100(18):10393-10398.
261. Azim HA, Michiels S, Bedard PL, Singhal SK, Criscitiello C, Ignatiadis M, Haibe-Kains B, Piccart
MJ, Sotiriou C, Loi S: Elucidating prognosis and biology of breast cancer arising in young
women using gene expression profiling. Clinical cancer research 2012, 18(5):1341-1351.
262. Su Y, Zheng Y, Zheng W, Gu K, Chen Z, Li G, Cai Q, Lu W, Shu XO: Distinct distribution and
prognostic significance of molecular subtypes of breast cancer in Chinese women: a
population-based cohort study. BMC cancer 2011, 11(1):1.
263. Salhia B, Tapia C, Ishak EA, Gaber S, Berghuis B, Hussain KH, DuQuette RA, Resau J, Carpten J:
Molecular subtype analysis determines the association of advanced breast cancer in Egypt
with favorable biology. BMC women's health 2011, 11(1):1.
264. Fourati A, Boussen H, El May MV, Goucha A, Dabbabi B, Gamoudi A, Sfar R, Rahal K, El May A,
Ben Abdallah M: Descriptive analysis of molecular subtypes in Tunisian breast cancer. Asia‐
Pacific Journal of Clinical Oncology 2014, 10(2):e69-e74.
265. Collins L, Marotti J, Gelber S, Cole K, Ruddy K, Kereakoglow S, Brachtel E, Schapira L, Come S,
Winer E: Pathologic features and molecular phenotype by patient age in a large cohort of
young women with breast cancer. Breast cancer research and treatment 2012, 131(3):1061-
1066.
266. Han W, Kang SY: Relationship between age at diagnosis and outcome of premenopausal
breast cancer: age less than 35 years is a reasonable cut-off for defining young age-onset
breast cancer. Breast cancer research and treatment 2010, 119(1):193-200.
267. Vila J, Gandini S, Gentilini O: Overall survival according to type of surgery in young (</=40
years) early breast cancer patients: A systematic meta-analysis comparing breast-conserving
surgery versus mastectomy. Breast 2015, 24(3):175-181.
268. McGale P, Taylor C, Correa C, Cutter D, Duane F, Ewertz M, Gray R, Mannu G, Peto R, Whelan
T: Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and
20-year breast cancer mortality. The Lancet 2014, 383(9935):2127-2135.
269. Sikora MJ, Jankowitz RC, Dabbs DJ, Oesterreich S: Invasive lobular carcinoma of the breast:
Patient response to systemic endocrine therapy and hormone response in model systems.
Steroids 2013, 78(6):568-575.
270. Davies C, Pan H, Godwin J, Gray R, Arriagada R, Raina V, Abraham M, Alencar VHM, Badran A,
Bonfill X: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5
years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised
trial. The Lancet 2013, 381(9869):805-816.

212
271. Gonzalez‐Angulo AM, Broglio K, Kau SW, Eralp Y, Erlichman J, Valero V, Theriault R, Booser D,
Buzdar AU, Hortobagyi GN: Women age≤ 35 years with primary breast carcinoma. Cancer
2005, 103(12):2466-2472.
272. Nelson HD, Zakher B, Cantor A, Fu R, Griffin J, O'Meara ES, Buist DS, Kerlikowske K, van
Ravesteyn NT, Trentham-Dietz A: Risk factors for breast cancer for women aged 40 to 49
years: a systematic review and meta-analysis. Annals of internal medicine 2012, 156(9):635-
648.
273. Hormones E, Group BCC: Steroid hormone measurements from different types of assays in
relation to body mass index and breast cancer risk in postmenopausal women: Reanalysis of
eighteen prospective studies. Steroids 2015, 99:49-55.
274. Yoshida K, Miki Y: Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and
cell cycle in response to DNA damage. Cancer science 2004, 95(11):866-871.
275. Wang Y, Pelisson I, Melana S, Go V, Holland J, Pogo B-T: MMTV-like env gene sequences in
human breast cancer. Archives of virology 2001, 146(1):171-180.
276. Tabriz HM, Zendehdel K, Shahsiah R, Fereidooni F, Mehdipour B, Hosseini ZM: Lack of
detection of the mouse mammary tumor-like virus (MMTV) Env gene in Iranian women
breast cancer using real time PCR. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 2013,
14(5):2945-2948.
277. Morales-Sánchez A, Molina-Muñoz T, Martínez-López JL, Hernández-Sancén P, Mantilla A, Leal
YA, Torres J, Fuentes-Pananá EM: No association between Epstein-Barr virus and mouse
mammary tumor virus with breast cancer in Mexican women. Scientific reports 2013, 3.
278. Frank O, Verbeke C, Schwarz N, Mayer J, Fabarius A, Hehlmann R, Leib-Mösch C, Seifarth W:
Variable transcriptional activity of endogenous retroviruses in human breast cancer. Journal
of virology 2008, 82(4):1808-1818.
279. Fukuoka H, Moriuchi M, Yano H, Nagayasu T, Moriuchi H: No association of mouse mammary
tumor virus‐related retrovirus with Japanese cases of breast cancer. Journal of medical
virology 2008, 80(8):1447-1451.
280. http://www.ecoli.sk/files/documents/exo_protocol.pdf.
281. http://www.promegaconnections.com/tag/dna-sequencing/.
282. www.institutcochin.fr.
283. https://seqcore.brcf.med.umich.edu/sites/default/files/html/educ/dnapr/sequencing.html.
284. Salmons B, Gunzburg WH: Revisiting a role for a mammary tumor retrovirus in human breast
cancer. International Journal of Cancer 2013, 133(7):1530-1535.
285. Joshi D, Buehring GC: Are viruses associated with human breast cancer? Scrutinizing the
molecular evidence. Breast cancer research and treatment 2012, 135(1):1-15.
286. Levine PH, Pogo BG, Klouj A, Coronel S, Woodson K, Melana SM, Mourali N, Holland JF:
Increasing evidence for a human breast carcinoma virus with geographic differences. Cancer
2004, 101.
287. Hachana M, Trimeche M, Ziadi S, Amara K, Gaddas N, Mokni M, Korbi S: Prevalence and
characteristics of the MMTV-like associated breast carcinomas in Tunisia. Cancer letters
2008, 271(2):222-230.
288. Pogo BGT, Holland JF, Levine PH: Human mammary tumor virus in inflammatory breast
cancer. Cancer 2010, 116(S11):2741-2744.
289. Holland JF, Pogo BG: Mouse mammary tumor virus-like viral infection and human breast
cancer. Clinical cancer research 2004, 10(17):5647-5649.
290. Luo T, Wu X, Zhang M, Qian K: [Study of mouse mammary tumor virus-like gene sequences
expressing in breast tumors of Chinese women]. Sichuan da xue xue bao Yi xue ban= Journal
of Sichuan University Medical science edition 2006, 37(6):844-846, 851.
291. Lawson JS, Glenn WK, Salmons B, Ye Y, Heng B, Moody P, Johal H, Rawlinson WD, Delprado W,
Lutze-Mann L: Mouse mammary tumor virus–like sequences in human breast cancer. Cancer
research 2010, 70(9):3576-3585.

213
292. Mazzanti CM, Al Hamad M, Fanelli G, Scatena C, Zammarchi F, Zavaglia K, Lessi F, Pistello M,
Naccarato AG, Bevilacqua G: A mouse mammary tumor virus env-like exogenous sequence is
strictly related to progression of human sporadic breast carcinoma. The American journal of
pathology 2011, 179(4):2083-2090.
293. Glenn WK, Heng B, Delprado W, Iacopetta B, Whitaker NJ, Lawson JS: Epstein-Barr virus,
human papillomavirus and mouse mammary tumour virus as multiple viruses in breast
cancer. PloS one 2012, 7(11):e48788.
294. Mant C, Cason J: A human murine mammary tumour virus‐like agent is an unconvincing
aetiological agent for human breast cancer. Reviews in medical virology 2004, 14(3):169-177.
295. Henrard D, Ross SR: Endogenous mouse mammary tumor virus is expressed in several organs
in addition to the lactating mammary gland. Journal of virology 1988, 62(8):3046-3049.
296. VARMUS HE, BISHOP JM, NOWINSKI RC, SARKER NH: Mammary tumour virus specific
nucleotide sequences in mouse DNA. Nature 1972, 238(84):189-191.
297. Stewart TA, Pattengale PK, Leder P: Spontaneous mammary adenocarcinomas in transgenic
mice that carry and express MTV/myc fusion genes. Cell 1984, 38(3):627-637.
298. Faedo M, Hinds LA, Singleton GR, Rawlinson WD: Prevalence of mouse mammary tumor virus
(MMTV) in wild house mice (Mus musculis) in southeastern Australia. Journal of wildlife
diseases 2007, 43(4):668-674.
299. Stoetzel E, Denys C, Michaux J, Renaud S: Mus in Morocco: a Quaternary sequence of
intraspecific evolution. Biological Journal of the Linnean Society 2013, 109(3):599-621.
300. Laumbacher B, Fellerhoff B, Herzberger B, Wank R: Do dogs harbour risk factors for human
breast cancer? Medical hypotheses 2006, 67(1):21-26.

214
Annexes

215
Liste des annexes

Annexe I

La densité mammaire le lexique BI-RADS de l’American College of

Radiology (ACR)

Type 1 : le sein est presque complètement graisseux

Type 2 : il y a des opacités fibroglandulaires éparses

Type 3 : le tissu glandulaire est dense et hétérogène et cela peut diminuer la sensibilité de la
mammographie.

Type 4 : le tissu mammaire est extrêmement dense ce qui peut masquer une lésion à la
mammographie

216
 Annexe II

Classification histologique des tumeurs du sein selon l’OMS 2012

Epithelial tumours
Microinvasive carcinoma
Invasive breast carcinoma
Invasive carcinoma of no special type (NST)
• Pleomorphic carcinoma
• Carcinoma with osteoclast-like stromal giant cells
• Carcinoma with choriocarcinomatous features
• Carcinoma with melanotic features
Invasive lobular carcinoma
• Classic lobular carcinoma
• Solid lobular carcinoma
• Alveolar lobular carcinoma
• Pleomorphic lobular carcinoma
• Tubulolobular carcinoma
• Mixed lobular carcinoma
Tubular carcinoma
Cribriform carcinoma
Mucinous carcinoma
Carcinoma with medullary features
• Medullary carcinoma
• Atypical medullary carcinoma
• Invasive carcinoma NST with medullary features
Carcinoma with apocrine differentiation
Carcinoma with signet-ring-cell differentiation
Invasive micropapillary carcinoma
Metaplastic carcinoma of no special type
• Low-grade adenosquamous carcinoma
• Fibromatosis-like metaplastic carcinoma
• Squamous cell carcinoma
217
 • Spindle cell carcinoma
• Metaplastic carcinoma with mesenchymal differentiation
• Mixed metaplastic carcinoma
• Myoepithelial carcinoma
Rare types
Carcinoma with neuroendocrine features
• Neuroendocrine tumour, well-differentiated
• Neuroendocrine tumour, poorly-differentiated
• Carcinoma with Neuroendocrine differentiation
Secretory carcinoma
Invasive papillary carcinoma
Acinic cell carcinoma
Mucoepidermoid carcinoma
Polymorphous carcinoma
Oncocytic carcinoma
Lipid-rich carcinoma
Glycogen rich clear cell carcinoma
Sebaceous carcinoma
Salivary gland/skin adnexal type tumours
• Cylindroma
• Clear cell didradenoma
Epithelial-myoepithelial tumours
Pleomorphic adenoma
Adenomyoepithelioma
• Adenomyoepithelioma with carcinoma
Adenoid cystic carcinoma
Precursor lesions
Ductal carcinoma in situ
Lobular neoplasia
• Lobular carcinoma in situ
• Classic lobular carcinoma in situ
• Pleomorphic lobular carcinoma in situ
218
 • Atypical lobular hyperplasia
Intraductal proliferative lesions
Usual ductal hyperplasia
Columnar cell lesions including flat epithelial atypia
Atypical ductal hyperplasia
Papillary lesions
Intraductal papilloma
• Intraductal papilloma with atypical hyperplasia
• Intraductal papilloma with ductal carcinoma in situ
• Intraductal papilloma with lobular carcinoma in situ
Intraductal papillary carcinoma
Encapsulated papillary carcinoma
• Encapsulated papillary carcinoma with invasion
Solid papillary carcinoma
• In situ
• Invasive
Benign epithelial proliferations
Sclerosing adenosis
Apocrine adenosis
Microglandular adenosis
Radial scar/complex sclerosing lesion
Adenomas
• Tubular adenoma
• Lactating adenoma
• Apocrine adenoma
• Ductal adenoma
Mesenchymal tumours
Nodular fasciitis
Myofibroblastoma
Desmoid-type fibromatosis
Inflammatory myofibroblastic tumour
Benign vascular lesions
219
 • Haemangioma
• Angiomatosis
• Atypical vascular lesions
Pseudoangiomatous stromal hyperplasia
Granular cell tumour
Benign peripheral nerve-sheath tumours
• Neurofibroma
• Schwannoma
Lipoma
• Angiolipoma
Sarcoma
Liposarcoma
Angiosarcoma
Rhabdomyosarcoma
Osteosarcoma
Leiomyoma
Leiomyosarcoma
Fibroepithelial tumours
Fibroadenoma
Phyllodes tumours
• Benign
• Borderline
• Malignant
• Periductal stromal tumour, low grade
Hamartoma
Tumours of the nipple
Nipple adenoma
Syringomatous tumour
Paget disease of the nipple
Malignant lymphoma
Diffuse large B-cell lymphoma
Burkitt lymphoma
220
T-cell lymphoma
• Anaplastic large cell lymphoma, ALK negative
Etranodal marginal-zone B-cell lymphomaof MALT type
Follicular lymphoma
Metastatic tumours
Tumours of the male breast
Gynaecomastia
Carcinoma
• Invasive carcinoma
• In situ carcinoma
Clinical patterns
Inflammatory carcinoma
Bilateral breast carcinoma

221
 Annexe III

Classification BI-RADS de l’ACR des anomalies mammographiques

ACR 0 : Des investigations complémentaires sont nécessaires : comparaison avec les

documents antérieurs, incidences complémentaires, clichés centrés comprimés,
agrandissement de microcalcifications, échographie, etc. C’est une classification « d’attente »,
qui s’utilise en situation de dépistage ou dans l’attente d’un second avis, avant que le second
avis soit obtenu ou que le bilan d’imagerie soit complété et qu’ils permettent une
classification définitive.

ACR 1 : Mammographie normale.

ACR 2 : Il existe des anomalies bénignes ne nécessitant ni surveillance ni examen

complémentaire:

huileux).

cations sans opacité (adénofibrome, kyste, adiponécrose, ectasie canalaire

sécrétante, calcifications vasculaires, etc.).

-lunaires, sédimentées,
rhomboédriques.

s punctiformes régulières diffuses.

ACR 3 : Il existe une anomalie probablement bénigne pour laquelle une surveillance à court
terme est conseillée :

nombreuses, en petit amas rond isolé.

222
 évoquant un début de calcification d’adénofibrome.

microlobulation, non calcifiée(s), non liquidiennes en échographie.

ACR 4 : Il existe une anomalie indéterminée ou suspecte qui indique une vérification
histologique :

mes régulières nombreuses et/ou groupées en amas aux

contours ni ronds, ni ovales.

e dense.

ou ayant augmenté de volume.

tes convexes ou évolutif(s).

ACR 5 : Il existe une anomalie évocatrice d’un cancer :

polymorphes ou granulaires, nombreuses et groupées.

ions quelle que soit leur morphologie, dont la

topographie est galactophorique.

morphologie et la distribution sont devenues plus suspectes.

223
 Annexe IV

Tampon de lyse

Préparation du Tampon de lyse : pour 50 mL

Eléments volumes

Tris HCl 1M pH 8 1 mL

EDTA 0,2 5 mL

NaCl 5M 3 mL

SDS 10% 20 mL

Eau qsp 50 mL

Préparation de la solution de lyse : Reconstituer la Protéinase K à 20mg/mL selon les

indications du fabricant (Promega). Ajouter 70 μl de Protéinase K à 7 ml de tampon de lyse et
mélanger. La solution de lyse doit être fraichement préparée pour chaque lot d’échantillon à
extraire.

224
 Annexe V

Préparation des solutions nécessaires à l’électrophorèse

Solution « Tris Borate EDTA » :

Pour 1 litre de TBE 5X concentré :

Eléments Quantités
Tris base 54 g
Acide borique 27,5 g
EDTA 0,5M pH 8 20 mL
Eau qsp 1000 mL

Préparation du gel d’agarose à 2%

- Sur une balance équilibrée, peser 2 g d’agarose en poudre commercialisé (Promega)

- Mettre dans un flacon contenant 100 ml de tampon TBE 1X concentré

- Mélanger puis chauffer à ébullition au bain marie (ou micro-onde) jusqu’à dissolution
complète en remuant de temps en temps le flacon.

- Après dissolution complète, ajouter 3 gouttes du BET et refroidir le gel sous courant d’eau
de robinet (en remuant le flacon) pour pouvoir le manipuler.

Coulage du gel:

- Prendre une cuve ; placer les bords et les peignes

- Couler le gel en remplissant la cuve jusqu’à l’obtention de la hauteur souhaitée des puits

- Laisser reposer sur un plan horizontal à Température ambiante (ou à +4°C) jusqu’à
durcissement du gel

- Entre temps, remplir le bac de migration du même tampon TBE 0,5X concentré

- Après durcissement, enlever délicatement les peignes du gel et placer la cuve dans le bac à
migration ; le gel doit être complètement immergé dans le tampon.

Dépôt des échantillons :

- Prendre 5 μL du produit de PCR

225
- Mélanger avec un tampon de charge contenant du bleu de bromophénol, du saccharose
(bleu/orange, Promega)

- Déposer délicatement dans chaque puits du gel

- Placer les électrodes (cathode- pôle négatif et anode-pôle positif) ; le dépôt étant au pôle
négatif.

- Appliquer un générateur de courant selon le programme : 100 V, 180 mA, 150 W pendant
40-60 minutes.

226
Articles et travaux
scientifiques

227
Articles et travaux scientifiques

Article 1 :

Breast Cancer in Morocco:

A Literature Review

228
229
230
231
232
233
234
235
236
 Article 2:

Outcome of breast cancer in

Moroccan young women
correlated to clinic-
pathological features, risk
factors and treatment: a
comparative study of 716
cases in a single institution

237
238
239
240
241
242
243
244
245
246
247
248
249
250
251
 Article 3 :

Detection of MMTV-Like
sequences in Moroccan
breast cancer cases

252
253
254
255
256
257
258
259
 Article 3:

Recent Progress in Triple

Negative Breast Cancer
Research

260
261
262
263
264
265
266
267
268
269
270
271
272
273
Résumé
Le cancer du sein diagnostiqué chez la femme jeune est une entité à part entière vu les caractéristiques
souvent plus agressives par rapport aux femmes plus âgées.

Nous avons analysé les particularités épidémiologiques, cliniques, anatomo-pathologiques et

thérapeutiques tout en les corrélant à la survie sans progression à 5 ans chez 178 femmes jeunes
comparées à 538 femmes âgées atteintes du cancer du sein.

Nous avons trouvé une fréquence de 24.9% de cancer du sein chez la femme jeune, chez qui, les
grades SBR sont élevés en plus de la présence d’emboles vasculaires et de tumeurs de grande taille.
De plus, la survie sans progression est clairement inférieure chez les patientes jeunes par rapport aux
patientes âgées avec une tendance à développer des métastases à distance. Il s’est avéré que la survie
sans progression est plus basse chez les femmes nullipares, dans les tumeurs RE négatifs, et dans les
tumeurs triples négatives. Ce qui laisse penser que le cancer du sein chez la femme jeune est hormono-
dépendant et que la rechute est fortement dépendante du statut hormonal de la tumeur.

Le virus MMTV-like, impliqué dans la carcinogenèse mammaire chez la souris, a été recherché dans
des échantillons de tissus tumoraux et normaux de cancer du sein. Il a été retrouvé dans 57,14% des
tissus tumoraux et 33.3% des tissus normaux appariés. Une corrélation statistiquement significative
entre la parité et la positivité au MMTV-like a été également retrouvée.
Notre étude pourrait servir comme base pour aider à mieux comprendre le cancer du sein chez la
femme jeune et aussi mieux déchiffrer le rôle du MMTV-like dans le développement du cancer du
sein si d’autres études prospectives et multicentriques suivront pour confirmer nos résultats.

Mots clés : Cancer du sein, femme jeune, femme âgée, facteurs de risque, survie sans progression,
classification moléculaire, MMTV-like, PCR.

274
Abstract
Breast cancer in young women is a special entity with more aggressive characteristics as compared
to older women.

We analyzed the epidemiological, clinical, pathological and therapeutic characteristics with

correlation to Event-free survival at 5 years in Moroccan young women diagnosed with breast cancer
and compared to older women.

We found a frequency of 24.9% of young breast cancer women, with high SBR grades, positive
vascular emboli and large tumors. Furthermore, Event-free survival was clearly lower in young
patients compared to older patients with a tendency to develop distant metastases. We have also been
able to demonstrate a link between relapse and hormonal status of young patients, as well as events
related to their sexual life. It turned out that event-free survival was lower in nulliparous women, in
ER- tumors, and in triple negative tumors. These results suggest that breast cancer in young women
is hormone-dependent and that relapse is highly dependent on hormonal status of the tumor.

In this work, the focus of attention was also on studying the MMTV-like virus, implicated in
mammary carcinogenesis in mice, in tumoral and normal tissues of breast cancer samples diagnosed
in Moroccan women at the National Institute of Oncology.

This study has shown the presence of DNA sequences of the MMTV-like env region by PCR in
57.14% of tumoral tissues and 33.3% of matched normal tissues. A statistically significant correlation
between parity and MMTV-like positivity was also found. These results clearly show the importance
of studying this etiologic factor in Morocco.

All things considered, and by confirming these results by larger multicentric prospective studies, this
present study could serve as a base to understand breast cancer in young women and better elucidate
the role of MMTV-like in breast cancer development.

Keywords: Breast cancer, young women, older women, risk factors, event-free survival, molecular
classification, MMTV-like, PCR.

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 ‫ملخص‬
‫سرطان الثدي لدى النساء الشابات هو كيان خاص مع خصائص أكثر عدوانية بالمقارنة مع النساء األكبر سنا‪.‬‬
‫قمنا بتحليل الخصائص الوبائية‪ ،‬السريرية‪ ،‬المرضية والعالجية مقارنة مع العيش بدون انتكاس خالل ‪ 5‬سنوات لدى ‪ 178‬امرأة شابة‬
‫مقارنة مع ‪ 538‬امرأة مسنة ومصابات بسرطان الثدي‪.‬‬
‫وجدنا التردد ‪ ٪24.9‬من سرطان الثدي في النساء الشابات مع درجات مرتفعة وأورام كبيرة الحجم باإلضافة إلى ذلك‪ ،‬كان معدل‬
‫العيش بدون انتكاسة منخفضا بشكل واضح لدى المريضات الشابات مقارنة مع المريضات المسنات‪ ،‬مع وجود انتشار سرطاني عن‬
‫بعد‪ .‬قد أثبتنا وجود صلة متينة بين االنتكاس والوضع الهرموني للمريضات الشابات فضال عن األحداث المتعلقة بالحياة التناسلية‪.‬‬
‫اتضح أن العيش بدون انتكاس كان اقل لدى المريضات المعدمات الوالدة وفي األورام من نوع وفي األورام الثالثية السلبية‪.‬‬
‫كل هذا يشير إلى أن سرطان الثدي لدى النساء الشابات هو هرموني محض وأن االنتكاس يعتمد بشكل أساسي على الوضع الهرموني‬
‫للورم‪.‬‬
‫درسنا أيضا الفيروس المتسبب في سرطان الثدي لدى الفئران‪ ،‬في عينات من أنسجة ورمية وطبيعية لنساء مصابات بسرطان الثدي‬
‫واللواتي تم تشخيصهن بالمعهد الوطني لألنكولوجيا بالرباط‪.‬‬
‫أثبتنا وجود الحمض النووي التابع للفيروس المذكور سلفا في ‪ %57،14‬من الألنسجة الورمية وفي ‪ %33،3‬من األنسجة الطبيعية‪.‬‬
‫وجدنا أيضاعالقة ذات داللة إحصائية بين وجود الفيروس والوضع اإلنجابي للمريضات‪ .‬هذه النتائج تظهر بوضوح أهمية دراسة‬
‫عالقة هذا الفيروس بسرطان الثدي في المغرب‪.‬‬
‫هاته الدراسة الشاملة قد تكون بمتابة مرجع للمساعدة في فهم سرطان الثدي لدى النساء الشابات ولدراسة دور الفيروس في التسبب‬
‫بهذا الورم الخبيث‪ .‬نناشد بالقيام بدراسات مستقبلية متعددة المراكز لتأكيد النتائج اللتي حصلنا عليها في هذا البحث‪.‬‬
‫كلمات البحث‪ :‬سرطان الثدي‪ ،‬المرأة الشابة‪ ،‬المرأة المسنة‪ ،‬عوامل الخطر‪ ،‬العيش بدون انتكاس‪ ،‬التصنيف الجزئي‪،‬‬
‫‪.MMTV-LIKE, PCR‬‬

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