UNIVERSITE MOHAMMED V

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE

-RABAT-

ANNEE : 2016 THESE N° : 15/16 CSVS

CENTRE D’ETUDES DOCTORALES DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE

THESE DE DOCTORAT
Spécialité : Biologie médicale, pathologie humaine et expérimentale et environnement

Présentée par : Mme Meriem SLAOUI

Née le 31 Mai 1987 à Fès

Survie Sans Progression du cancer du sein chez une

population de femmes marocaines : étude
comparative épidémiologique, clinicopathologique
et virale de 716 cas

Thèse soutenue publiquement le : 10 Février 2017 devant le Jury :

Pr Rachid Bezzad Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat Président

Pr Sanae Guissi Faculté des sciences et Techniques de Fès
Pr Driss Moussaoui Rahali Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat Rapporteurs
Pr Mohammed Berraho Faculté de Médecine et de Pharmacie de Fès
Dr Mohammed El Mzibri CNESTEN, Rabat
Examinateurs
Pr Rachid Razine Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat
Pr Mariam Amrani Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat Directrice de thèse

1
2
 Dédicaces
À mes parents,
Aucune dédicace ne pourrait être assez éloquente pour exprimer mon amour et ma
gratitude pour tous les sacrifices que vous n’avez jamais cessé de me donner. Ce travail
est le fruit des efforts que vous avez consentis pour mon éducation et ma formation. Je
vous dois ce que je suis aujourd’hui et ce que je serai demain et je ferai toujours de mon
mieux pour rester votre fierté et ne jamais vous décevoir.

Vous résumez si bien le mot parents qu’il serait superflu d’y ajouter quelque chose…
Puisse le tout puissant vous donner santé, bonheur et longue vie afin que je puisse vous
combler à mon tour. Ainsi, en ce jour glorieux, pour moi ainsi que pour vous, recevez ce
travail en signe de ma vive reconnaissance, de ma profonde estime et de mon pur amour.

À mon mari Sidi Mohammed,

Merci pour ton amour, ton soutien et tes encouragements tout au long de ces années.
J’implore DIEU le tout puissant de nous accorder une longue vie pleine de bonheur et de
santé aux côtés de nos bébés d’amour.

À mes enfants Mohammed El Ghali et Yahya,

Autant de phrases aussi expressives soient-elles ne sauraient montrer le degré d’amour
et d’affection que j’éprouve pour vous. Vous êtes ma force et ma faiblesse, mon amour et
mon chagrin, ma fierté et ma réussite. Si aujourd’hui je suis arrivée à ce stade, c’est pour
que vous soyez fière de votre petite maman. Je vous souhaite tout le bonheur du monde
mes bébés.

À mon frère Abdelhadi, sa femme Dounia et ma nièce

adorée Dina,
En témoignage de mon affection fraternelle, de ma profonde tendresse et reconnaissance ;
Abdelhadi mon frère et Dounia ma sœur : je vous dédie ce modeste travail. Puisse
l’amour et la fraternité nous unissent à jamais.

À ma belle-famille,
En témoignage de l’attachement et de l’affection que je porte pour vous. J’espère que vous
trouvez dans la dédicace de ce travail, le témoignage de mes sentiments sincères et de
mes vœux de santé et de bonheur.

3
À mon oncle et tantes maternels,
Mohammed, Najia, Farida, Naima, Nezha et Nabila. Malgré la distance, vous êtes
toujours dans mon cœur. Je vous remercie pour votre soutien sans égal et votre affection
si sincère. Je vous adore.

À mon oncle et tantes paternels,

Hassan, Latifa, Rabia, Fatiha et Khalissa. En témoignage de l’attachement, de l’amour et
de l’affection que je porte pour vous, je vous dédie ce travail.

À mes cousins et cousines ainsi que tous les membres

de ma famille sans aucune exception.

À mes amis,
Abha & Abdelilah, Nabila et Dina : mes amis d’enfance, vous partagerez toujours une
partie de ma vie et de mon cœur. Que Dieu vous procure tout le bonheur que vous
méritez.
Imane, Zineb, Bouchra, Rhizlane, Najoua et Zineb : en souvenir de notre sincère et
profonde amitié et des moments agréables que nous avons passés ensemble.

À la mémoire de mon oncle maternel Hassan,

À la mémoire de mon oncle paternel Mohammed,
Qui ont été toujours dans mon esprit et dans mon cœur….. Qui je pleure toujours leur
disparition…. Je n’oublierai jamais l’amour que vous m’aviez donné. Je sais combien
vous auriez été fier de moi aujourd’hui…. Je vous aimerai toujours…. Et je vous dédie
spécialement cette réussite. Que Dieu, le miséricordieux, vous accueille dans son éternel
paradis.

À la mémoire de mes grands-parents paternels,

À la mémoire de mes grands-parents maternels,
Le destin ne nous a pas laissé le temps pour jouir ce bonheur ensemble et de vous
exprimer tout mon respect.
Puisse Dieu tout puissant, assurer le repos de votre âme par sa sainte miséricorde.

4
À tous ceux que ma réussite leur tient à cœur.

À tous ceux ou celles qui me sont chers et que j’ai

omis involontairement de citer.

À Tous Mes enseignants tout au long de mes études.

À tous ceux qui ont participé de près ou de loin à la

réalisation de ce travail.

Et enfin, j’ai une pensée particulière envers toutes les

femmes qui se battent chaque jour contre le cancer du
sein.

5
Remerciments
En tout premier lieu, je remercie Allah, tout puissant, de m’avoir donné l’audace pour
dépasser toutes les difficultés et d’avoir eu la bonté de m’entourer de personnes
formidables qui ont, chacune à leur façon, et ce, à différentes étapes de mon
cheminement, contribué, d’une manière ou d’une autre, à la réalisation de cette thèse de
doctorat.
Je remercie très chaleureusement ma directrice de thèse, madame la professeure
AMRANI Mariam, qui a accepté de me prendre en tant que doctorante au sein de son
équipe de recherche ONCOGYMA. Je lui suis également reconnaissante de m’avoir
assuré un encadrement rigoureux tout au long de ces années, tout en me donnant
toutefois la possibilité de trouver par moi-même mon cheminement personnel. Madame
Amrani a su diriger mes travaux avec beaucoup de disponibilité, de tact et d'intérêt. Elle
m’a toujours accordé généreusement le temps nécessaire pour partager avec moi ses idées
et sa grande expérience. J'ai particulièrement apprécié sa très grande ouverture face à ma
condition de mère étudiante et la confiance qu’elle a su garder en ma capacité à rendre ce
projet à terme. Qu’elle trouve ici l’expression de ma profonde gratitude et ma grande
admiration.
Mes remerciements vont à monsieur le professeur BEZZAD Rachid de m’avoir donné
l’honneur de présider le jury de ma thèse. Je lui suis très reconnaissante pour l’intérêt
qu’il a porté à ce travail et je n’oublierai jamais son accueil chaleureux lors de notre
première entrevue. Veuillez accepter, cher maitre, l’assurance de mon estime et mon
profond respect.
Il m’est agréable d’adresser mes remerciements à madame le professeure GUISSI Sanae,
d’avoir accepté de juger ce travail. Je ne trouve pas de mots pour exprimer mon
admiration envers ma chère professeure Guissi. Elle a été et elle restera mon professeure
idole qui m’a tant passionnée par la biologie moléculaire. Je la remercie pour le temps
consacré à la lecture de cette thèse, et pour les suggestions et les remarques judicieuses
qu’elle m’a indiquées. Qu’elle trouve en ces quelques lignes l’assurance de mon respect
profond et de ma sincère gratitude.
Je suis grée à monsieur le professeur MOUSSAOUI RAHALI Driss d’avoir accepté de
siéger parmi les membres de jury en qualité de rapporteur qui, malgré ses multiples

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obligations, a accepté de juger ce travail. Je lui suis profondément reconnaissante pour
ses remarques judicieuses qui ont permis de l’affiner. Veuillez agréer l’expression de mes
sincères respects et remerciements.
Mes prochains remerciements s’adressent à monsieur le professeur BERRAHO
Mohammed qui a accepté d’être rapporteur de cette thèse et qui a fait le déplacement
pour assister à la soutenance. J’ai eu le privilège de profiter de ses remarques pertinentes
qui m’ont été très précieuses. Veuillez accepter mes remerciements et mon admiration
pour vos compétences et votre amabilité infinies.
Je tiens à remercier chaleureusement le docteur EL MZIBRI Mohammed, et son équipe,
de m’avoir accueilli dans son laboratoire et de m’avoir permis de réaliser mon travail de
paillasse dans les meilleures conditions possibles. Il a consacré beaucoup de temps et
d’énergie pour l’avancement de la thèse et a guidé le déroulement de ce travail pas à pas
sans jamais se désister. Les discussions passionnantes qu’il a engendrées ont permis
d’élargir la réflexion sur de nouvelles voies de recherche, assurant ainsi la continuité du
projet. Qu’il voie dans ce document ma façon de lui témoigner ma reconnaissance et ma
profonde admiration pour ses qualités humaines.
Je souhaite remercier vivement monsieur le professeur RAZINE Rachid pour l’intérêt
qu’il a bien voulu accorder à tous mes travaux et pour avoir répondu favorablement à
mes demandes de consultations répétées. Ce fut pour moi un très grand honneur de
collaborer avec un éminent spécialiste de bio-statistiques et de recherche clinique.
Veuillez croire en ma sincère reconnaissance pour votre gentillesse, votre compétence et
votre disponibilité.
Je n’oublierais pas de remercier vivement la fondation l’Oréal-UNESCO pour m’avoir
accordé, en 2014, une bourse prestigieuse dans le cadre du programme « For Women In
Science-FWIS ». Cette bourse m’a permis d’aller vers l’avant dans mes travaux de
recherche et de gagner beaucoup de confiance en moi-même. Merci pour vos
encouragements envers les femmes scientifiques talentueuses.
Enfin, merci à tous ceux qui ont participé de près ou de loin à la réalisation de ce travail
et que j’ai omis involontairement de citer.

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Table des matières
Liste des annexes........................................................................................................................................ 10
Liste des tableaux ....................................................................................................................................... 11
Liste des figures .......................................................................................................................................... 13
Liste des abréviations ................................................................................................................................. 17
Introduction générale................................................................................................................................. 21
1- Contexte ......................................................................................................................................... 21
2- Justificatif du travail et structure de la thèse ................................................................................. 22
3- Objectifs et hypothèses : ................................................................................................................ 22
Revue bibliographique ............................................................................................................................... 25
I- La glande mammaire .......................................................................................................................... 25
1- Situation ......................................................................................................................................... 25
2- Rappels anatomiques ..................................................................................................................... 25
3- Rappels histologiques ..................................................................................................................... 27
4- Evolution du tissu mammaire......................................................................................................... 28
II- Cancer du sein .................................................................................................................................... 29
1- Historique du mot « Cancer » ........................................................................................................ 29
2- Cancer du sein à travers l’histoire .................................................................................................. 29
3- Epidémiologie : incidence et mortalité .......................................................................................... 31
a- A travers le monde ..................................................................................................................... 31
b- Au Maroc .................................................................................................................................... 33
c- Cas particulier du cancer du sein chez la femme jeune ............................................................. 34
4- Facteurs de risque .......................................................................................................................... 35
a- L’Age ........................................................................................................................................... 35
b- Le sexe ........................................................................................................................................ 35
c- Facteurs hormonaux et reproductifs.......................................................................................... 36
d- Facteurs génétiques et antécédents familiaux .......................................................................... 39
5- Facteurs pronostiques et prédictifs du cancer du sein .................................................................. 43
6- Carcinogenèse mammaire .............................................................................................................. 46
III- Classification des tumeurs mammaires.......................................................................................... 48
1- Classification histologique des tumeurs mammaires ..................................................................... 48
2- Classification moléculaire du cancer du sein ................................................................................. 50
3- Cancer du sein inflammatoire ........................................................................................................ 52
IV- La prise en charge thérapeutique du cancer du sein ..................................................................... 53
1- La chirurgie mammaire................................................................................................................... 53
2- La chirurgie du creux axillaire ......................................................................................................... 54

8
 3- La radiothérapie ............................................................................................................................. 55
4- Les traitements médicamenteux .................................................................................................... 58
5- Indications des traitements médicamenteux................................................................................. 62
V- Retentissement psychologique du cancer du sein chez la femme jeune .......................................... 68
VI- Prévention et dépistage du cancer du sein .................................................................................... 69
VII- Le virus MMTV et cancer du sein ................................................................................................... 71
1- Découverte et historique du virus MMTV ...................................................................................... 71
2- Caractéristiques du virus MMTV .................................................................................................... 72
3- Réplication du virus MMTV ............................................................................................................ 76
4- Voies de transmission du virus MMTV ........................................................................................... 77
5- Mécanismes d’oncogenèse par le virus MMTV.............................................................................. 78
6- MMTV et cancer du sein chez la femme ........................................................................................ 80
Etude 1 : Etude comparative des données épidémiologiques, clinico-pathologiques et des facteurs de
risque et de survie chez la femme jeune comparativement à la femme âgée ........................................ 83
I- Introduction ........................................................................................................................................ 83
II- Patientes et méthode ......................................................................................................................... 84
III- Résultats ......................................................................................................................................... 90
IV- Discussion ..................................................................................................................................... 135
V- Conclusion ........................................................................................................................................ 156
Etude 2 : MMTV-like et cancer du sein dans une population marocaine .............................................. 161
I- Introduction ...................................................................................................................................... 161
II- Matériel et méthode ........................................................................................................................ 162
III- Résultats ....................................................................................................................................... 178
IV- Discussion ..................................................................................................................................... 189
V- Conclusion ........................................................................................................................................ 193
Conclusion générale ................................................................................................................................. 195
Perspectives.............................................................................................................................................. 197
Références bibliographiques .................................................................................................................... 199
Liste des annexes...................................................................................................................................... 216
Articles et travaux scientifiques ............................................................................................................... 228
Résumé ..................................................................................................................................................... 274
Abstract .................................................................................................................................................... 275
‫ ملخص‬................................................................................................................................................. 276

9
Liste des annexes

Annexe I : La densité mammaire le lexique BI-RADS de l’American College of Radiology

(ACR)

Annexe II : Classification BI-RADS de l’ACR des anomalies mammographiques

Annexe III : Classification histologique des tumeurs du sein selon l’OMS 2012

Annexe IV : Protocole de préparation du tampon de lyse et de solution de lyse.

Annexe V : Préparation des solutions nécessaires à l’électrophorèse

10
Liste des tableaux

Tableau I : Ensemble des scores suggérant une indication d’une consultation d’oncogénétique

Tableau II : Classification histopathologique pTNM du cancer du sein selon AJCC, 7ème

édition, 2009

Tableau III : Grades histopronostiques SBR modifiés par Ellis et Elston

Tableau IV : Classification moléculaire du cancer du sein

Tableau V : Répartition des patientes du Groupe 1 selon les tranches d’âge

Tableau VI : Répartition des patientes du Groupe 2 selon les tranches d’âge
Tableau VII : Répartition des patientes selon l’histoire familiale du CS
Tableau VIII : Répartition des patientes selon les signes inflammatoires
Tableau IX : Répartition des patientes selon la rétraction du mamelon
Tableau X : Répartition des patientes selon la mastodynie
Tableau XI : Répartition des patientes selon la mobilité de la masse tumorale
Tableau XII : Répartition des patientes selon la consistance de la tumeur
Tableau XIII : Répartition des patientes selon l’écoulement mamelonnaire
Tableau XIVa : Répartition des patientes selon la topographie de la tumeur
Tableau XIVb : Répartition des patientes selon la topographie de la tumeur
Tableau XV : Répartition des patientes selon la taille de la tumeur à la mammographie
Tableau XVI: Répartition des patientes selon le résultat du bilan d’extension
Tableau XVII : Répartition des patientes selon le type de la chirurgie axillaire
Tableau XVIII: Tableau comparatif du résultat du type histologique lu sur la biopsie et la
pièce opératoire
Tableau XIX: Tableau comparatif du résultat du grade SBR lu sur la biopsie et la pièce
opératoire
Tableau XX : Comparaison de la taille tumorale mesurée sur la mammographie et à l’examen
anatomo-pathologique
Tableau XXI : Résultats de l’étude immuno-histochimique chez les deux groupes
Tableau XXII : Répartition des patientes selon le type des traitements reçus
Tableau XXIII : répartition des patientes selon le type de rechute
Tableau XXIV : Survie des patientes selon le nombre des mois
Tableau XXV : Analyse univariée et multivariée de COX de la survie sans progression
Tableau XXVI : Fréquence du cancer du sein chez la femme jeune à travers le monde

11
Tableau XXVII : Comparaison de la classification moléculaire selon les séries
Tableau XXVIII : Amorces utilisées pour l’amplification d’une séquence du gène de la β-
globine
Tableau XXIX : Volumes et concentrations du mélange réactionnel de la PCR β-globine
Tableau XXX : Amorces utilisées pour l’amplification d’une séquence du gène env
Tableau XXXI : Volumes et concentrations du mélange réactionnel de la PCR MMTV
Tableau XXXII : Composition du mélange réactionnel pour une réaction de séquence
Tableau XXXIIIa : Caractéristiques épidémiologiques et cliniques des patientes
Tableau XXXIIIb : Caractéristiques pathologiques et immuno-histochimiques des patientes
Tableau XXXIVa: Corrélation des données épidémiologiques et cliniques avec le résultat
MMTV-like
Tableau XXXIVb : Corrélation des données anatomo-pathologiques et immuno-
histochimiques avec le résultat MMTV-like

12
Liste des figures

Figure1 : Structure de la glande mammaire : Représentation schématique d’une coupe sagittale

du sein et de la paroi thoracique antérieure

Figure 2 : Structure d’un lobe mammaire

Figure 3 : Histologie de la glande mammaire normale

Figure 4 : Représentations schématiques du développement de la glande mammaire sous

l’influence de différentes hormones

Figure 5 : Estimation de l’incidence du cancer du sein dans le monde, 2012

Figure 6 : Estimation de la mortalité au cancer du sein dans le monde, 2012
Figure 7 : Principales localisations des cancers chez la femme selon le RCRC, 2012
Figure 8 : Principales localisations des cancers chez la femme selon le RECRAB, 2012
Figure 9 : Illustration des deux modèles de Hanahan résumant les voies de cancérisation
Figure 10 : les étapes de progression d’une cellule normale à un carcinome invasif
métastatique
Figure 11 : Arbre décisionnel de la technique de chirurgie axillaire
Figure 12 : Indication de la radiothérapie selon le type de chirurgie
Figure 13 : Mécanismes d’oncogenèse et thérapies ciblées
Figure 14 : Arbre décisionnel de prise en charge du cancer du sein inflammatoire
Figure 15 : Arbre décisionnel du traitement adjuvant des tumeurs RE+ et/ou RP+
Figure 16 : Arbre décisionnel du traitement adjuvant des tumeurs RE- et RP-
Figure 17 : Cadre conceptuel du PNPCC

Figure 18 : Classification du virus MMTV

Figure 19 : A : Coupe schématique d’une particule rétrovirale[1]; B : Morphologie d’une

particule rétrovirale ; C : particules de MMTV vues au microscope électronique
Figure 20 : Organisation du génome du MMTV
Figure 21 : Schéma de la réplication des rétrovirus
Figure 22 : Mode de transmission exogène du virus MMTV chez la souris
Figure 23 : Flow-chart du recrutement des patientes

Figure 24 : Algorithme chronologique du recueil des données

Figure 25 : Répartition des cas de cancer du sein selon les deux groupes

13
Figure 26 : Répartition des patientes des deux groupes par tranches d’âge
Figure 27 : Comparaison de l’âge à la ménarche dans les 2 groupes de patientes
Figure 28 : Répartition des patientes selon le statut de parité
Figure 29 : Répartition des patientes selon le nombre de grossesse
Figure 30 : Répartition des patientes selon l’utilisation des contraceptifs oraux
Figure 31 : Répartition des patientes en fonction de la corpulence
Figure 32 : Répartition des patientes du G1 et G2 selon le délai de consultation
Figure 33 : Répartition des patientes selon la classification ACR
Figure 34 : Répartition des patientes selon le type histologique retrouvé sur la biopsie
Figure 35 : Répartition des patientes selon le grade SBR retrouvé sur la biopsie
Figure 36 : Répartition des patientes selon le « T » de la classification TNM clinique
Figure 37 : Répartition des patientes selon le « N » de la classification TNM clinique
Figure 38 : Répartition des patientes selon le « M » de la classification TNM
Figure 39 : Répartition des patientes selon le siège des métastases
Figure 40 : Répartition des patientes selon le type de la chirurgie mammaire
Figure 41 : Répartition des patientes selon le type histologique lu sur la pièce opératoire
Figure 42 : Répartition des patientes selon le grade SBR lu sur la pièce opératoire
Figure 43 : Répartition des patientes selon le « N » de la classification pTNM
Figure 44 : Répartition des patientes selon le stade UICC
Figure 45 : Répartition des patientes selon les sous types moléculaires
Figure 46 : Diagramme Kaplan-Meier de survie sans progression chez les patientes des deux
groupes
Figure 47 : Diagrammes de Survie sans progression selon la parité
Figure 48 : Diagrammes de Survie sans progression selon la prise ou non des contraceptifs
oraux
Figure 49 : Diagrammes de Survie sans progression selon le sein concerné par la tumeur
Figure 50 : Diagrammes de Survie sans progression selon le cancer inflammatoire du sein
Figure 51 : Diagrammes de Survie sans progression selon le Grade SBR
Figure 52 : Diagrammes de Survie sans progression selon la taille tumorale
Figure 53 : Diagrammes de Survie sans progression selon l’atteinte ganglionnaire
Figure 54 : Diagrammes de Survie sans progression selon la présence ou pas des emboles
vasculaires
Figure 55 : Diagrammes de Survie sans progression selon le stade
Figure 56 : Diagrammes de Survie sans progression selon le statut RE

14
Figure 57 : Diagrammes de Survie sans progression selon le statut RP
Figure 58 : Diagrammes de survie sans progression selon le statut HER2
Figure 59 : Diagrammes de Survie sans progression selon le type moléculaire « Triple
Négatif »
Figure 60 : Diagrammes de Survie sans progression selon le type de chirurgie (Mastectomie ou
Tumorectomie)
Figure 61 : Diagrammes de Survie sans progression selon l’administration de la chimiothérapie
Figure 62 : Diagrammes de Survie sans progression selon l’administration de l’Herceptine®
Figure 63 : Diagrammes de Survie sans progression selon l’utilisation de la radiothérapie
Figure 64 : Diagrammes de Survie sans progression selon l’utilisation de l’hormonothérapie
Figure 65 : Boite à moustache représentant les paramètres qui influencent la survie sans
progression chez les deux groupes
Figure 66 : Comparaison du grade SBR chez la femme jeune selon les séries
Figure 67 : Comparaison de la taille tumorale selon les séries des femmes jeunes
Figure 68 : Comparaison du nombre de ganglions envahis dans les séries des femmes jeunes
Figure 69 : Comparaison du type de chirurgie selon les séries
Figure 70 : Comparaison du type de chimiothérapie administré selon les séries
Figure 71 : Principales étapes de l’extraction d’ADN par Phénol-Chloroforme
Figure 72 : Photo du Nanodrop 8000® ainsi que du logiciel de lecture des DO
Figure 73 : Valeur assignée au ratio 260/280 pour qualification de l’ADN
Figure 74 : Principales étapes du séquençage d’ADN
Figure 75 : Schéma de la méthode de purification du produit de PCR avec l’ExoSaP-IT®
Figure 76 : Structure du dATP et ddATP montrant la différence de l’extremité 3’
Figure 77 : Principe du séquençage selon la méthode de Sanger
Figure 78 : Schéma montrant les différentes étapes de la réaction de séquence
Figure 79 : Electrophérogramme montrant le résultat du séquençage
Figure 80 : Exemple de résultats de dosage de 8 extraits d’ADN au Nanodrop
Figure 81 : Electrophorèse sur gel d’agarose à 2% de produits d’amplification d’un fragment
du gène ß-globine par PCR
Figure 82 : Répartition des cas positifs et négatifs dans le tissu normal et le tissu tumoral
Figure 83 : Electrophorèse sur gel d’agarose 2% des produits d’amplification du gène env
Figure 84 : Alignements nucléotidiques des séquences env du virus MMTV-like obtenus à
partir des cas de cancer du sein avec les séquences références MMTV et HMTV

15
 publiés dans la base de données GenBank (numéros d’accès AF243039 et
AY152721, respectivement)
Figure 85 : Arbre phylogénétique basé sur le résultat d’alignements des séquences env
retrouvées dans les différents échantillons
Figure 86 : Survie sans progression selon le résultat MMTV-like

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Liste des abréviations

ACR: American College of Radiology

ADN: Acide desoxyribonucléique
AICR: American Institute for Cancer Research
AJCC: American Joint Committee on Cancer
ARN: Acide ribonucléique
ASR: Age Standardised Rate
ATP : Adénosine Tri-Phosphate
BAF : Biopsie à l’aiguille fine
BDT: BigDye® Terminator
BI-RADS: Breast Imaging-Reporting and Data System
BLAST: Basic Local Alignment Search Tool
BRCA1/2 : BReast CAncer 1/2
CA : Capside
CA : Curage Axillaire
CA15-3 : Cancer Antigen 15-3
CCD : Charge Couple Device
CCIS : Carcinome canalaire in situ
CDK : Inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines
CI : Confidence Interval
CK : Cytokératine
CLIS : Carcinome lobulaire in situ
CMT : Chimiothérapie
CO : Contraception orale
CS : Cancer du sein
CSI : Cancer du sein inflammatoire
ddNTP : Didésoxyribonucléotide
dNTP : Désoxyribonucléotide
D.O : Densité optique
EBV: Epsten Barr Virus
EFS: Event Free Survival
EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor
ER: Récepteur à l’œstrogène

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FISH/CISH: Fluorescence in situ hybridization/Chromogenic in situ hybridization
FJ : Femme jeune
G1 : Group 1
G2: Group 2
GS: Ganglion sentinelle
HER2: Human Epidermal Growth Factor Receptor-2
HFCS : Histoire familiale du cancer du sein
HHMMTV: Human Homologue of the Mouse Mammary Tumor Virus
HHV8: Human Papillomavirus-8
HIV: Human Immunodeficiency Virus
HMTV: Human Mammalian Tumor Virus
HPV: Human Papillomavirus
HR : Hazard Ratio
HT : Hormonothérapie
HVB : Hépatite Virale B
HVC: Hépatite Virale C
IGF: Insulin Growth Factor
IHC : Immunohistochimie
IMC : Indice de masse corporelle
IN : Intégrase
INO : Institut National d’Oncologie
ITAM: Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif
LTR: Long Terminal Repeat
MA: Matrice
MCF-7: Michigan Cancer Foundation - 7
MMTV: Mouse Mammalian Tumor Virus
mTOR: Mammalian Target Of Rapamycin
MWS: Million Women Study
NC: Nucléocapside
NCBI: National Center for Biotechnology Information
NCCN: National Comprehensive Cancer Network
NGFR: Nerve Growth Factor Receptor
NK: Natural Killer
NSABP-P1: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project-Protocol 1

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OMS : Organisation mondiale de la santé
P53 : Protéine 53
PARP : Poly ADP Ribose Polymérase
pb : paires de bases
PCR : Polymerase Chain Reaction
PEV : Poussée évolutive
pH : potentiel hydrogène
PI3K : Phosphoinositide 3-kinase
PNPCC : Programme National de Prévention et de Contrôle du Cancer
PR: Progesterone Receptor
PTEN: Phosphatase and tensin homolog
RAMED : Régime d’assistance médicale
RCRC : Registre des cancers de la région du grand Casablanca
RECRAB : Registre des cancers de Rabat
RNP : Ribonucléoprotéine
RR : Risk Ratio
RT : Radiothérapie
RT : Reverse Transcriptase
SAP: Shrimp Alcaline Phosphatase
SBR: Scarff Bloom Richardson
SSP : Survie Sans Progression
SU : Surface
SV40 : Simian Virus 40
TM : Transmembranaire
TN : Triple négatif
TNBC: Triple negatif breast cancer
UICC: Union internationale contre le cancer
USA: United States of America
UTDL: unité terminale ducto-lobulaire
VEGFR: vascular endothelial growth factor receptor
WCRF: World Cancer Research Fund

19
Introduction
générale

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Introduction générale
1- Contexte
Le cancer du sein est le premier cancer chez la femme à la fois dans les pays développés et dans
les pays en voie de développement avec une estimation de 1,67 millions de nouveaux cas
diagnostiqués en 2012 et 522.000 de décès par an [2].
Au Maroc son incidence ne cesse d’augmenter le rendant actuellement le cancer le plus fréquent
chez la femme. Il est responsable de 36,4 nouveaux cas / 100 000 habitants par an selon le registre
des cancers de la région du grand Casablanca et 43,4 nouveaux cas / 100 000 habitants selon le
registre des cancers de Rabat [3, 4].
Environ une femme sur dix est concernée par le cancer du sein ce qui constitue un chiffre
préoccupant qui augmente avec l’âge sans pour autant épargner la jeune population [2].
Sa survenue constitue un événement dramatique dans la vie d’une femme, il est encore mal vécu
et difficile à accepter lorsqu’il s’agit d’une femme jeune. Selon la majorité des auteurs, le cancer
du sein de la femme jeune a des caractéristiques épidémiologiques, diagnostiques et également
pronostiques propres, allant jusqu'à considérer la jeunesse comme un facteur pronostic péjoratif.
En effet, le cancer du sein chez une femme jeune est toujours inattendu, et donc diagnostiqué
tardivement. De plus, il est difficilement diagnostiqué par la mammographie vu la densité accrue
des seins à cet âge.
Le cancer du sein est une maladie multifactorielle. On connaît un certain nombre de facteurs de
risque du cancer du sein même s’il existe encore aujourd’hui des incertitudes quant à
l’implication et au poids de plusieurs de ces facteurs. On distingue des facteurs de risque externes,
liés à l’environnement et aux modes et conditions de vie et des facteurs de risque internes
constitutifs des individus (prédisposition génétique, obésité, vie génitale…). Mais, aucun facteur
n’a pu être impliqué directement dans l’étiopathogénie de ce cancer, à l'exception de la
transmission héréditaire de certains gènes de prédisposition, en particulier les gènes BRCA1 et
2, impliqués dans 5-10% des cas de cancer du sein.
Néanmoins, certains facteurs étiologiques sont de plus en plus soupçonnés de contribuer au
développement du cancer du sein, il s’agit des virus qui restent à l’heure actuelle les pathogènes
associés aux cancers les plus étudiés.
Depuis de nombreuses années, une hypothèse supposant qu’un rétrovirus homologue au virus
MMTV, agent causal du cancer du sein chez la souris, et appelé MMTV-like pourrait être
impliqué dans l’étiologie du cancer du sein chez l’Homme. Cette hypothèse fascinante a fait
l’objet de plusieurs travaux scientifiques, mais n'a jamais pu être démontrée de manière
convaincante. En utilisant l’approche de la biologie moléculaire, des séquences du gène env du

21
virus MMTV-like ont été détectés dans 30-40% des cas de cancer du sein chez des femmes dans
diverses populations [5].

2- Justificatif du travail et structure de la thèse

Notre travail s’est planifié à la base des études marocaines publiées concernant le cancer du sein
chez la femme jeune, où la fréquence la plus élevée dans le monde a été enregistrée à Casablanca
dans l’étude de Boufettal et ses collaborateurs [6]. Notre but est d’analyser non seulement les
caractéristiques épidémiologiques, cliniques, thérapeutiques et pronostiques mais également les
facteurs de risque chez ces jeunes patientes comparées aux patientes âgées. Nous souhaitions
également comparer la survie chez ces deux groupes de patientes pour pouvoir dégager les
facteurs qui l’influencent et proposer des recommandations pour une meilleure prise en charge.
En second lieu et en l’absence de toute donnée marocaine sur le profil viral des patientes atteintes
d’un cancer du sein, nous avons envisagé de détecter la présence de séquences virales appartenant
à l’oncovirus MMTV-like et dégager les premiers chiffres marocains concernant cette étiologie
probable.
Ce travail de thèse sera fractionné en deux grandes parties :
 La première partie concerne l’analyse des différentes caractéristiques épidémiologiques,
cliniques, thérapeutiques et pronostiques du cancer du sein chez la femme jeune âgée de
40 ans et moins comparée à la femme âgée de plus de 40 ans à travers une étude de cohorte
rétrospective de 716 patientes suivies pendant 5 ans à l’institut national d’oncologie de
Rabat. Cette partie s’intitule «Etude des données épidémiologiques, clinico-
pathologiques et des facteurs de risque et de survie chez la femme jeune
comparativement à la femme âgée ».
 La deuxième partie s’intéresse à la détection des séquences env du virus MMTV-like dans
60 échantillons de tissus tumoraux et tissus normaux provenant de 42 patientes atteintes
de cancer du sein. Elle s’intitule « MMTV-like et cancer du sein dans une population
marocaine».

3- Objectifs et hypothèses :
Les objectifs de notre travail sont :
 Analyser les données épidémiologiques, clinicopathologiques et les facteurs de risque et
de survie chez la femme jeune comparativement à la femme âgée.

22
  Rechercher les séquences env du virus MMTV-Like dans un échantillon de population
marocaine atteinte d’un cancer du sein.
Ce travail nous permettra de répondre aux questions suivantes
 Est-ce que le cancer du sein chez la femme jeune est fréquent au Maroc ?
 Est-ce qu’il est plus agressif que chez la femme âgée ?
 Est-il corrélé à un ou plusieurs facteurs de risque ?
 Est-ce que la survie sans progression est comparable chez les deux groupes ?
 Est-ce que les séquences virales du virus MMTV-like sont présentes dans les échantillons
du CS des patientes marocaines ?
 Est-ce que la présence des séquences virales est corrélée à un ou plusieurs paramètres
clinicopathologiques ?
 Est-ce que la survie sans progression est influencée par la présence ou l’absence des
séquences virales dans le tissu tumoral ?

23
 Revue
bibliographique

24
Revue bibliographique

I- La glande mammaire
1- Situation
Les glandes mammaires sont les structures superficielles les plus saillantes de la paroi thoracique
antérieure. Elles sont situées dans le tissu sous-cutané qui recouvre les muscles pectoraux. Le
sein s’étend :
 Transversalement depuis le bord latéral du sternum jusqu’à la ligne médio-axillaire.
 Verticalement de la 2ème à la 6ème côte [7].

2- Rappels anatomiques
Le sein est un organe constitué principalement d’un tissu graisseux qui repose sur les muscles
pectoraux à l’aide de ligaments appelés ligament de Cooper. Chez la femme, sa principale
fonction est la lactation alors que chez l’homme, les seins demeurent immatures et n’auraient
aucun rôle.
La glande mammaire humaine est une structure formée d’unités lobulaires ou lobes, de l’ordre
de quinze à vingt par sein. Chaque lobe est constitué d’une vingtaine à une quarantaine de lobules
et se draine dans un canal galactophore de premier ordre qui s’ouvre au niveau du mamelon.
Chaque lobule est lui-même constitué de canaux intralobulaires (canal galactophore de second
ordre) et d’acini (10 à 100 par lobule). Les acinis constituent la partie sécrétrice de la glande,
formant des cavités arrondies qui se drainent par un canal intralobulaire vers les canaux de second
ordre. L’ensemble de ces éléments glandulaires est noyé dans le tissu adipeux pour former le
sein, qui n’a donc pas, au sens anatomique du terme, de délimitation nette par rapport au tissu
sous cutané environnant (Figure 1 et 2) [8].
La peau qui entoure le mamelon, l’aréole, est pigmentée et contient des glandes sébacées (glandes
de Morgani) qui s’hypertrophient à la grossesse et prennent alors le nom de tubercule de
Montgomery. Les sécrétions de ces glandes participent à la protection du mamelon et de l’aréole
lors de l’allaitement.
Chaque canal terminal forme avec le lobule associé une unité terminale ducto-lobulaire (UTDL).
Ces unités sont très sensibles aux variations hormonales et il est admis que la plupart des lésions
mammaires mastosiques et carcinomateuses se développent à partir de l’UTDL. Les lobules sont
séparés les uns des autres par du tissu conjonctif inter-lobulaire moyennement dense, tandis que
le tissu conjonctif intra-lobulaire entourant les canaux à l’intérieur de chaque lobule est moins
fibreux et plus vascularisé [9].
Pour faciliter la localisation anatomique, la surface du sein est subdivisée en quatre quadrants :

25
  supéro-externe,
 supéro-interne,
 inféro-externe et
 inféro-interne.

Figure1 : Structure de la glande mammaire : Représentation schématique d’une coupe

sagittale du sein et de la paroi thoracique antérieure [10]

Figure 2 : Structure d’un lobe mammaire [11]

26
 3- Rappels histologiques
Chaque lobe mammaire contient un système de canaux ramifiés qui pénètrent en profondeur dans
le tissu de soutien.
Chaque canal est bordé par un épithélium cubique ou cylindrique, avec une couche superficielle
continue de cellules épithéliales, sécrétrices de lait, au noyau ovale et une couche profonde
discontinue de cellules myoépithéliales, fusiformes contractiles, au cytoplasme clair.
Chaque canal est entouré par un tissu de soutien lâche contenant un riche réseau capillaire.
L’environnement immédiat de la plupart des canaux, en dehors de fines branches périphériques,
est riche en fibres élastiques [12].
Les canaux inter-lobulaires se terminent par des groupes de canaux intra-lobulaires, chaque
groupe constituant un lobule mammaire, de forme ovoïde.
Les canaux intra-lobulaires sont situés dans un tissu de soutien lâche (Tissu palléal ou stroma),
riche en capillaires et contenant quelques lymphocytes, des macrophages et des mastocytes
(Figure 3). Ce tissu est entouré par un tissu de soutien plus dense mêlé de tissu adipeux [12].

Figure 3 : Histologie de la glande mammaire normale (www.medecine.ups-tlse.fr)

Dans chaque lobule, plusieurs acini et canaux galactophores intra-lobulaires (flèches)
Entre ces structures épithéliales lobulaires : le tissu palléal (étoile)

27
 4- Evolution du tissu mammaire
La glande mammaire est en constante évolution au cours de la vie d’une femme. L’essentiel de
sa croissance se fait après la puberté et elle ne se termine qu’au cours de la première grossesse
menée à terme (Figure 4).
A la naissance, les structures mammaires sont rudimentaires. Le sein reste quiescent pendant
l’enfance et à la croissance se limite à quelques canaux qui se terminent par des bourgeons
constitués de cellules épithéliales. Au moment de la puberté, sous l’influence des stéroïdes
sexuels (œstrogènes, progestérone) mais aussi de l’hormone de croissance et de corticostéroïdes,
survient une phase de croissance des canaux et du stroma. Il y a cependant peu de développement
des alvéoles, et la majeure partie de l’augmentation de volumes des seins est attribuable aux
dépôts lipidiques [9].
C’est au cours de la grossesse que les alvéoles se développeront activement, prenant la place du
tissu adipeux qui se trouve réduit. En effet, pendant la gestation, les concentrations plasmatiques
de progestérone, d’œstrogènes et d’hormone lactogène placentaire sont élevées. La progestérone
et les œstrogènes agissent directement au niveau des cellules souches épithéliales situées à
l’extrémité des canaux mammaires favorisant ainsi leurs proliférations.
A la fin de la grossesse, les cellules épithéliales alvéolaires se polarisent et deviennent ainsi
fonctionnelles. Cependant, la progestérone, en inhibant la prolactine, inhibe la lactation jusqu'à
l’accouchement. Après celui-ci, le placenta qui est une source de grandes quantités d’hormones
stéroïdes est éliminé, on assiste alors à un renversement de l’équilibre progestérone/prolactine en
faveur de la production du lait. Lors des tétées, la succion du mamelon va permettre d’une part
l’entretien de la sécrétion de prolactine par l’adénohypophyse, et d’autre part la sécrétion
d’ocytocine responsable de la contraction des cellules myoépithéliales nécessaire à l’éjection du
lait.
Après la période d’allaitement, la glande mammaire involue : l’activité sécrétoire cesse et la
glande retourne à un état moins différencié grâce à l’apoptose des cellules épithéliales,
myoépithéliales et des fibroblastes [9].

28
 Figure 4 : Représentations schématiques du développement de la glande mammaire sous
l’influence de différentes hormones [13]

II- Cancer du sein

1- Historique du mot « Cancer »
Le cancer n’est pas une affection récente. Ce sont les prêtres d’Esculape et Hippocrate (460-377
av. J.-C.) qui lui ont donné son nom : carcinos, pour « crabe » ou « pince », en raison de son
aspect lorsqu’il est très évolué, les veines qui courent autour de la tumeur étant alors comparables
aux pattes d’un crabe. Depuis qu’il est connu, il est considéré comme une maladie aussi affreuse
que bien souvent fatale malgré les traitements : c’est une prolifération anarchique, tumorale ou
ulcérante s’étendant inexorablement [14].

2- Cancer du sein à travers l’histoire

Le plus ancien texte connu faisant allusion au cancer semble être le papyrus dit d’Edwin Smith,
qui daterait de l’ancien empire égyptien, vers 1600 av J.-C, et où il est décrit pour la première
fois des cas de pathologies pouvant s’apparenter à des cancers du sein [15].
L'histoire connue du cancer débuta avec les Egyptiens ; elle évolua très lentement au cours des
siècles avec une précipitation des connaissances au 17ème siècle grâce aux différentes
découvertes et inventions, entre autres, du microscope en 1590 qui permit à la théorie cellulaire
de se construire [16].

29
La présentation clinique du cancer du sein s’est progressivement étoffée au cours des siècles.
Certains renseignements proviennent de papyrus et décrivent des tumeurs trouvées sur des
momies : un papyrus, datant de 3000 à 2000 ans av. J.-C., décrit des tumeurs et des ulcères du
sein traités par cautérisation. Il y eut, cependant, très peu de descriptions de cancer jusqu'à
Hippocrate [16].
Les caractéristiques cliniques du cancer du sein sont cependant dépeintes depuis la plus haute
Antiquité, la première description du cancer du sein ayant été faite par Hippocrate sous le terme
de « carcinoma ». Ensuite, Aulus Cornelius Celsus, encyclopédiste romain et contemporain de
l’empereur Auguste, définit les différents stades de la maladie et les traitements à utiliser en
fonction de son évolution (excision, cautérisation, onguents). L’influence d’Hippocrate se
retrouve chez Galien (130-201 après J-C), médecin de l’empereur Marc Aurèle, qui, dans son
ouvrage les tumeurs contre nature (de tumoribus praeter naturam), expose ses théories sur le
cancer. Le processus tumoral est pour lui la conséquence d’un excès de bile noire, qui se solidifie
à l’endroit où doit apparaître la maladie. C’est la théorie des humeurs, qui perdurera jusqu’au
XVe siècle [14]. Il distingue également les tumeurs bénignes et malignes, indolores et dures, dont
il décrit deux types : le chancre et l’ulcère.
Avec la création des universités au XIIIe siècle, en France, la médecine connaît un nouvel essor
: Lanfranchi (1262-1315), médecin italien, décrit les signes cliniques permettant de distinguer le
cancer du sein de l’hypertrophie mammaire [14].
Au XVIIe siècle, le cancer est considéré comme une maladie contagieuse. Le décès de la reine
Anne d’Autriche révélant l’impuissance de la médecine face au cancer du sein, Guillaume de
Houppeville publie, en 1693, un traité intitulé « la guérison du cancer du sein » et affirme que la
guérison n’est possible que si un diagnostic précoce de la maladie est effectué ; il insiste d’autre
part sur l’adhérence de la tumeur comme facteur pronostique péjoratif [14].
La compréhension du cancer du sein n’a commencé à mieux s’établir qu’au XVIIIe siècle. Les
chirurgiens ont montré un réel intérêt au creux axillaire après la découverte du système
lymphatique et du caractère péjoratif de l’atteinte axillaire. Par la suite, le cancer devient une
maladie générale lorsque Jean-Louis Petit et Henri-François Le Dran constatent que les
adénopathies peuvent être localisées dans d’autres sites. C’est Joseph Recamier qui démontre le
processus métastatique par voie veineuse, et Alfred Velpeau qui constate la fréquence des
métastases pulmonaires, hépatiques et osseuses dans le cancer du sein [14].
Certains médecins se sont attachés à la description clinique des tumeurs du sein. Tillaux a décrit
l’aspect en « peau d’orange » lié à certaines formes du cancer du sein et a également laissé son
nom à une célèbre manœuvre (Manoeuvre de Tillaux) qui permet jusqu’à présent d’apprécier

30
l’adhérence de la tumeur aux plans profonds. La maladie de Paget a été découverte par Sir James
Paget en 1874 en la décrivant comme « une dartre située autour du mamelon » et qui est
considérée comme un élément suspect [14].
Ainsi, à la fin du XIXe siècle, la connaissance clinique du cancer du sein paraît achevée. Grâce
aux descriptions anciennes, souvent riches en détails, une stadification universelle a été établie
permettant, à l’aide des trois lettres de la classification Tumor Nodes Metastasis (TNM), de
résumer les principales caractéristiques du cancer.
Dans le domaine des traitements à effet non démontré du cancer, Avicenne a décrit les premiers
traitements connus du cancer dans le Canon de la médecine : une méthode chirurgicale
impliquant l’amputation ou l’ablation des veines et une autre utilisant des drogues à base d’un
mélange de plantes appelé "Hindiba" qu’Ibn al-Baitar a plus tard identifié comme ayant des
propriétés "anticancéreuses" et qui pourrait aussi traiter d'autres tumeurs et affections
néoplasiques [17, 18]. Après que son utilité dans le traitement des troubles néoplasiques a été
admise (bien que contestée), l’Hindiba a été breveté en 1997 par Nil Sari, Hanzade Dogan et
John K. Snyder (Brevet US 5663196 Methods for treating neoplastic disorders) [16].

3- Epidémiologie : incidence et mortalité

a- A travers le monde
Le cancer du sein est le deuxième cancer le plus fréquent dans le monde et, de loin, le cancer le
plus fréquent chez les femmes avec une estimation de 1,67 millions de nouveaux cas de cancer
diagnostiqués en 2012 (25% de tous les cancers). Il est le cancer le plus fréquent chez les femmes
à la fois dans les régions les plus développées et les moins développées. Dans les pays les moins
développées, on note légèrement plus de cas (883.000) que dans les régions les plus développées
(794.000). Les taux d'incidence varient à travers les régions du monde, avec des taux allant de
27 pour 100 000 en Afrique et à l’est de l'Asie à 92 pour 100 000 en Amérique du Nord (Figure5)
[2].

31
 Figure 5 : Estimation de l’incidence du cancer du sein dans le monde, 2012

Le cancer du sein se classe comme la cinquième cause de décès par cancer en général (522.000
morts) et alors qu'il est la cause la plus fréquente de décès par cancer chez les femmes dans les
régions les moins développées (324.000 de décès, 14,3% du total de nombre de décès chez la
femme), il est maintenant la deuxième cause de décès par cancer dans les régions les plus
développées (198.000 de décès, 15,4% du total de nombre de décès chez la femme), après le
cancer du poumon. Le taux de mortalité à travers le monde est inférieur à celui de l'incidence en
raison d’une survie plus favorable de cancer du sein dans les pays développés, avec des taux
allant de 6 pour 100.000 en Asie de l'Est à 20 pour 100 000 en Afrique de l'Ouest (Figure 6) [2].

32
 Figure 6 : Estimation de la mortalité au cancer du sein dans le monde, 2012

b- Au Maroc
Au Maroc, le cancer du sein représente le tiers de l’ensemble des cancers de la femme. Selon le
RCRC (Registre des cancers de la Région du Grand Casablanca) , son incidence n’a cessé
d’augmenter au fil des années pour atteindre 39,9 nouveaux cas par 100 000 femmes en 2007
(Figure 7) [3].

Figure 7 : Principales localisations des cancers chez la femme selon le RCRC, 2012 [3]

33
En 2012, le RECRAB (Registre des cancers de Rabat) a enregistré 491 nouveaux cas chez les
femmes, soit 39,9% des cancers féminins (Figure 8). Les cas diagnostiqués chez l’homme ne
représentent que 2% des cancers du sein. L’âge médian est de 50 ans, et les femmes jeunes de
moins de 35 ans représentent 6,7% des cas. L’incidence est plus élevée dans les tranches d’âges
45-54 ans (144 pour 100 000) et 55-64 ans (131 pour 100 000) et reste relativement faible dans
la tranche d’âge 25-34 ans (16 pour 100 000). L’incidence est plus élevée en 2007 comparée aux
années 2006 et 2008 [4, 19].

Figure 8 : Principales localisations des cancers chez la femme selon le RECRAB, 2012 [4]

c- Cas particulier du cancer du sein chez la femme jeune

Le cancer du sein survenant chez la femme jeune représente un problème particulier compte tenu
des enjeux médicaux et psychologiques majeurs que ce diagnostic engendre. La définition même
de cancer du sein de la femme jeune n’est pas univoque. Selon les études, une femme «jeune»

34
correspond à une femme de moins de 35 ans, de moins de 40 ans, voire simplement pré-
ménopausée [6].
Le jeune âge est reconnu comme facteur pronostique indépendant et défavorable, avec un risque
significativement plus important de récidive, tant locale qu’à distance.
Chez la femme jeune, le grade histologique est généralement élevé, l'expression des récepteurs
hormonaux est moins fréquente tandis que la surexpression de HER2 (Human Epidermal Growth
Factor Receptor-2) est plus élevée que chez les patientes âgées. Dans ce sous-groupe, les tumeurs
triples négatives sont plus fréquentes.
L'apparition du cancer à cet âge génère des problèmes de fertilité et de sexualité, liés
principalement aux traitements agressifs subits par les patientes [20, 21].
Au Maroc, les cas survenant chez les femmes jeunes de moins de 35 ans représentent 6,7% des
cas aves une incidence relativement faible (16 pour 100000) chez la femme jeune entre 25 à 34
ans [4].

4- Facteurs de risque
a- L’Age
La probabilité de développer un cancer du sein augmente avec l’âge. Environ deux tiers sont
diagnostiqués chez des femmes âgées de plus de 55 ans et 10% chez les femmes de moins de 40
ans.
L’âge jeune (< à 35 ou 40 ans selon les séries) est considéré comme un facteur de mauvais
pronostic indépendant dans de nombreuses séries : il favorise le risque de rechute à distance mais
aussi le risque de rechute locorégionale [22-24].

b- Le sexe
Le cancer du sein survient de manière quasi exclusive chez la femme, mais peut toucher l’homme
dans environ 1% des cas [3].
De diagnostic souvent tardif, le cancer du sein chez l’homme a un pic de survenue à 67 ans, sa
prise en charge est comparable à celle d’une femme ménopausée et son pronostic est identique à
celui de la femme à âge et stade égal [25, 26].
Au Maroc, son incidence standardisée est estimée à 0,8 selon le RCRC, et représente 0,2 à 1,5%
de l’ensemble des tumeurs malignes de l’homme et 1 à 4 % des cancers du sein selon l’Institut
National d’Oncologie (INO) de Rabat [3, 27].

35
 c- Facteurs hormonaux et reproductifs
 Age aux premières règles et à la ménopause

Nombreuses études montrent que la survenue des premières règles avant l’âge de 12 ans
augmente le risque de cancer du sein [28, 29]. Selon Kotsopoulos, les femmes dont l’âge
ménarchique est compris entre 14 et 15 ans, ont 54% de réduction du risque de CS, comparées à
celles dont l’âge ménarchique est inférieur ou égal à 11ans. Ce paramètre demeure un puissant
et consistant prédicteur du risque de CS dans la population en général [30].
L’explication biologique de cette association s’appuie sur l’exposition précoce et prolongée à
l’imprégnation hormonale qui existe durant la période d’activité des ovaires. Plus les premières
règles surviennent précocement, plus le risque de CS augmente [31]. Il semblerait également que
la durée des cycles de la femme ainsi que leur régularité constituent aussi un facteur de risque ;
des cycles courts et réguliers pourraient augmenter le risque de cancer du sein [31, 32].
On observe une augmentation du risque de CS avec l’augmentation de l’âge à la survenue de la
ménopause. Appelée aussi âge climatérique, elle consiste en l'arrêt des règles. Lors de la
ménopause, la femme ne possède plus suffisamment de follicules car ceux-ci ont été soit utilisés
pour le cycle ovarien soit les cellules folliculaires ont dégénéré par le phénomène d'atrésie
folliculaire. La ménopause survient en moyenne vers 50 ans.
Un âge tardif à la ménopause est également un facteur de risque reconnu du cancer du sein [33-
36]. Chez les femmes ménopausées, l’âge à la ménopause est associé à une augmentation du
risque de cancer de 3% par année supplémentaire [37].
Le fondement biologique de ces associations correspond à l’exposition précoce et prolongée à
l’imprégnation hormonale qui existe durant la période d’activité des ovaires [38].

 Densité mammaire
La densité mammaire est déterminée par la proportion relative, sur un cliché mammographique,
entre tissus adipeux et tissu glandulaire. Elle peut être évaluée selon les types BI-RADS (Breast
Imaging-Reporting and Data System), la densité mammaire étant alors quantifiée en % de la
glande mammaire (Annexe I).
De nombreuses recherches ont établi que le risque de cancer du sein augmente progressivement
avec la densité mammaire et que ce risque est 4 à 6 fois plus élevé chez les femmes avec 75 %
ou plus de densité mammaire comparées aux femmes qui ont peu ou pas de densité mammaire et
que ce risque accru persiste jusqu’à 10 ans suivant l’évaluation de la densité mammaire [39-41].

36
  Maladies bénignes du sein
Les maladies bénignes du sein, ou mastopathies bénignes, sont des facteurs de risque de CS. Ce
risque est modulé selon le caractère prolifératif de la maladie. On classe les maladies bénignes
du sein en trois catégories : les lésions non prolifératives (cellules qui se divisent très lentement),
les lésions prolifératives sans atypie (cellules se divisant rapidement) et les lésions prolifératives
avec atypie (cellules anormales se divisant rapidement). Les lésions non prolifératives et
prolifératives sans atypie sont associées à un faible sur-risque de CS, tandis que les lésions
prolifératives avec atypie multiplient le risque par 4 environ [42, 43]. L’étude de Tice et coll.,
menée sur un large échantillon, stipule que les femmes ayant une densité mammaire élevée et
une maladie proliférative bénigne du sein sont à très haut risque de développer un cancer du sein
contrairement aux femmes ayant une faible densité du sein qui sont à faible risque, quel que soit
leur maladie mammaire bénigne [44].
 Grossesses menées à terme

De façon générale, les femmes qui ont mené au moins une grossesse à terme avant l’âge de 30
ans présentent un risque de cancer du sein diminué par rapport aux femmes nullipares [45].
L’effet protecteur de la multiparité semble augmenter proportionnellement au nombre des
accouchements. En effet, Chapelon et Gerber montrent que chaque grossesse additionnelle
menée à terme diminue le risque de cancer de 3% pour les cancers du sein précoces ou intervenant
avant la ménopause, et de 12% pour les cancers du sein tardifs ou intervenant après la ménopause
[31]. Toutefois, la période reproductive semble avoir un double effet puisque le risque est accru
immédiatement après l’accouchement, puis diminue graduellement [46, 47]. En effet, Bruzzi et
coll., ont retrouvé que le risque de cancer du sein est augmenté pendant 10 ans après une
grossesse avec un risque relatif de 2 à 3 dans les trois premières années suivant une naissance
[48].
La grossesse provoque une différenciation accélérée du tissu mammaire et une prolifération
rapide de l’épithélium. Les changements amorcés au cours de la première grossesse, en
particulier si elle est survenue précocement, sont accentués par chacune des grossesses
ultérieures, et le développement du cancer du sein est lié à la vitesse de prolifération des cellules
épithéliales mammaires et inversement au degré de différenciation [49]. Ainsi, plus l’âge au
premier enfant est précoce, plus les femmes bénéficient de la période de protection induite par la
différenciation des cellules épithéliales glandulaires, celles-ci devenant alors moins sensibles aux
actions des cancérogènes. Albrektsen et coll., montrent une diminution du risque de cancer du
sein plus importante chez les femmes ayant eu leur première grossesse menée à terme avant l’âge
de 20 ans [50]. Par ailleurs, l'augmentation de la fréquence des cancers du sein observée juste

37
après une grossesse serait par contre liée à une stimulation hormonale de la croissance tumorale
de cancers déjà existants [51].

 Allaitement

Aujourd’hui, l’effet de l’allaitement sur le risque de cancer du sein reste controversé.

Cependant, une étude internationale effectuée à partir de 47 études, a rapporté une diminution
significative du risque de cancer du sein de plus de 4% pour chaque période d’allaitement de 12
mois [52]. Le fondement biologique d’une association inverse entre l’allaitement et le risque de
cancer du sein n’est pas entièrement connu. Toutefois, plusieurs mécanismes sont plausibles. La
lactation produit des changements hormonaux endogènes, en particulier une réduction
d’œstrogènes qui permettrait de diminuer l’exposition totale aux œstrogènes chez la femme. Par
conséquent, la lactation réprimerait l’apparition et le développement du cancer du sein [53].
Enfin, l’effet protecteur de l’allaitement pourrait être attribuable à son rôle dans le retardement
du rétablissement de l’ovulation et donc à une reprise différée des cycles menstruels
précédemment évoqués comme étant des facteurs de risque.

 Prise de contraceptifs
Dans la littérature, le lien entre les contraceptifs oraux et le cancer du sein est très controversé.
En 1996, le « Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer » a réalisé une méta-
analyse sur des données individuelles de 54 études épidémiologiques, incluant 53 297 cas de
cancers du sein et 100 239 femmes témoins correspondant à environ 90% des données
épidémiologiques disponibles sur cette association [52]. Les résultats de cette étude montrent que
les femmes en cours d’utilisation de contraceptifs oraux ont un risque relatif augmenté de cancer
du sein comparativement aux non-utilisatrices. Cette augmentation décroît progressivement
après l’arrêt d’utilisation et disparaît complètement 10 ans après cet arrêt.
En revanche, la « Women’s Care Study » ne montre aucune augmentation de risque de cancer du
sein quelle que soit la durée d’utilisation [54]. Même pour les femmes ayant utilisé des
contraceptifs oraux pendant plus de 15 ans, aucune association n’a pu être mise en évidence. Il
en va de même pour des études plus récentes, comme la « Oxford Family Planning Association
study » incluant 17 000 femmes ayant entre 25 et 39 ans entre les années 1968 et 1974 [55].
L’étude « Royal College of General Practitioners' Oral Contraception Study » incluant 46.000
femmes suivies depuis 1968-1969, n’a également pas mis en évidence d’augmentation du risque
de cancer du sein associée à l’utilisation de contraceptifs oraux [56].

38
  Traitement hormonal substitutif de la ménopause

Les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause sont prescrits pour pallier la diminution
du niveau d’hormones ovariennes circulantes. Les femmes sous traitement hormonal substitutif
présentent un risque augmenté de cancer du sein, comparées aux femmes qui n’en ont jamais
utilisé, et le risque de cancer du sein augmente avec la durée d’utilisation [57].
Pour les femmes ayant suivi un traitement hormonal substitutif pendant cinq ans ou plus, le risque
est augmenté de 26% à 35% comparé aux femmes n’ayant jamais utilisé ce type de traitement
[58].
Par ailleurs, l’étude « Million Women Study» (MWS) initiée en 1996 a suivi plus d'un million de
femmes âgées de 50 à 64 ans au Royaume-Uni. Les premiers résultats publiés en
2003 ont montré que les femmes sous traitement œstro-progestatif avaient un risque de cancer
doublé par rapport aux non-utilisatrices. Ce risque augmente avec la durée du traitement [57].
Un des mécanismes par lesquels le traitement hormonal substitutif influence le risque de cancer
du sein est qu’il retarde les effets protecteurs de la ménopause en remettant la femme sous
l’influence des œstrogènes.

d- Facteurs génétiques et antécédents familiaux

On estime que 95 % des cancers du sein surviennent de façon sporadique. Les formes familiales,
en rapport avec une mutation génétique, sont une minorité et représentent 5 à 10% des cancers
du sein et jusqu’à 25 à 40 % des cancers du sein diagnostiqués avant l’âge de 35 ans [59]. La
transmission génétique se fait sur un mode autosomique dominant.
L’origine génétique du cancer du sein est fortement suspectée si plusieurs individus d’une même
famille en sont atteints sur plusieurs générations, et surtout si la maladie survient avant 40 ans.
Le risque de survenue d’un cancer du sein est de l’ordre de 60 à 80 % pour les individus
prédisposés génétiquement, alors qu’il est de 10 % dans la population générale.
La mutation des gènes de réparation de l’ADN, BRCA1 et BRCA2, respectivement sur les
chromosomes 17 et 13, est la plus fréquente. Plus rarement, on peut retrouver la mutation dans
d’autres gènes suppresseurs de tumeurs comme :
 PTEN (Phosphatase and tensin homolog) dans le syndrome de Li et Fraumeni, et
 p53 (protéine 53) dans la maladie de Cowden.
Le risque de cancer du sein est augmenté d’environ deux fois lorsque la mère ou la sœur est
atteinte. Ce risque est encore accru si plusieurs parentes sont touchées et ce d’autant plus que le
cancer est survenu à un âge jeune [60]. Un cancer diagnostiqué après 60 ans n’est pas un

39
antécédent familial à risque. Par contre le risque de cancer est accru de manière considérable
dans le cas de cancer bilatéral [61].
De même, une consultation d’oncogénétique est recommandée quand l’histoire familiale
est évocative. Il s’agit à la fois de prendre en compte la localisation des cancers ainsi que, pour
chaque tumeur, l’âge d’apparition, le degré de parenté, la branche d’affiliation et le nombre de
sujets atteints et non atteints.
Le Score d’Eisinger a été élaboré afin d’aider les professionnels de santé à mieux orienter les
patientes en fonction de critères clarifiés et de définir un dépistage adapté. Les éléments pris en
compte et le poids de chacun sont indiqués dans le Tableau I.
La somme des poids de chaque cas doit être effectuée dans chacune des branches parentales
(Maternelle et Paternelle) séparément. Le score s’interprète ensuite de la manière suivante :
 un score de 5 ou plus est une « excellente indication» d’une consultation
d’oncogénétique ;
 un score de 3 ou 4 correspond à une «indication possible» ;
 un score de 2 ou moins indique une «utilité médicale faible» de la consultation.
Il permet également de graduer le risque de cancer du sein en l’absence de mutation [62].

Tableau I : Ensemble des scores suggérant une indication d’une consultation d’oncogénétique
[62]
Situation Poids
Mutation constitutionnelle délétère de BRCA identifiée 5
dans la famille
Cancer du sein chez une femme avant 30 ans 4

Cancer du sein chez une femme 30-40 ans 3

Cancer du sein chez une femme 40-50 ans 2

Cancer du sein chez une femme 50-70 ans 1

Cancer du sein chez un homme 4

Cancer de l’ovaire 3

40
 e. Facteurs environnementaux et de mode de vie
 Indice de masse corporelle (IMC)
Le surpoids est un facteur associé au risque de cancer du sein en fonction du statut ménopausique
: le surpoids diminue le risque de cancer du sein avant la ménopause mais l’augmente en
postménopause [63, 64]. En effet, avant la ménopause, les femmes en surpoids ont un plus faible
nombre d’ovulation et une diminution du taux d’hormones sanguin. A la ménopause, la
production d’œstrogènes est stoppée dans les ovaires mais elle se poursuit dans les tissus adipeux.
Une femme ménopausée avec un IMC élevé a donc une production accrue d’œstrogènes par
rapport aux femmes ayant un IMC « normal » [65].

 Activité physique

Parmi les facteurs qui diminuent le risque de cancer avec un niveau de preuve jugé convaincant,
il faut retenir l’activité physique. Cette dernière est associée à une diminution de risque de cancer
du sein, de l’endomètre et du côlon après la ménopause. Pour l’année 2000, il a été estimé qu’en
France, environ 2200 décès par cancers étaient attribuables à l’inactivité [66].
L’activité physique pourrait exercer une influence sur le risque du CS parce qu’elle permet de
diminuer la production d’œstrogènes et de maintenir l’équilibre énergétique [67].

 Consommation de tabac
Des études ont suggéré une augmentation du risque de cancer du sein chez les fumeuses, en
particulier si l’exposition est longue ou débute avant la première grossesse, suggérant que l’effet
du tabac pourrait varier au cours de la vie et selon le début de l’exposition [68].
Ophira et coll., montrent que l’exposition passive aux carcinogènes du tabac augmente le risque
du CS chez les porteurs des mutations BRCA1 [69]. Une autre étude souligne que le tabagisme
passif est associé à un risque de CS accru d’environ 60%; ce risque est multiplié par trois chez
les femmes après la ménopause [70].
Une étude très récente montre que fumer un an avant ou après le diagnostic est associé à une
mortalité plus élevé de cancer du sein [71].
Il faut noter que la nicotine est le composant principal qui crée une dépendance au tabac. Les
substances néfastes présentes dans la fumée de tabac et leurs produits de décomposition se
retrouvent dans l’urine et le système sanguin tant chez les fumeurs actifs que chez les fumeurs
passifs. Dans le corps, les substances cancérigènes peuvent s’associer à des protéines du sang et
à l’ADN et générer ainsi des mutations de gènes [72].

41
  Consommation d’alcool
L’alcool est le seul facteur de risque nutritionnel établi pour le cancer du sein. Les données de 53
études épidémiologiques ont été ré-analysées et ont permis de montrer que la consommation
d’alcool augmentait le risque de cancer du sein et que ce risque était en fonction de la quantité
d’alcool consommée [73]. Par rapport aux femmes abstinentes, les femmes ayant eu un cancer
du sein et consommant au moins une boisson alcoolisée par jour, ont une durée de survie
diminuée de 15 à 40% [74].
L’alcool provoque une augmentation du niveau d’hormones dans le sérum et une production
accrue de facteurs de croissance IGF (insulin-like growth factor). Les IGF agissent comme des
mitogènes, inhibent l’apoptose et interagissent avec les œstrogènes. Une production accrue d’IGF
augmente le risque de cancer du sein, surtout avant la ménopause [74, 75].
La MWS, estime que dans les pays développés et jusqu’à l'âge de 75 ans, l'augmentation de
l'incidence du cancer du sein est estimée à environ 11 pour 1000 femmes pour chaque boisson
alcoolique (10 grammes) supplémentaire régulièrement consommée quotidiennement [76].
Selon le statut en récepteur hormonal, l’augmentation de risque serait particulièrement marquée
pour les cancers ayant un statut de type ER+ (Récepteur à l’œstrogène positif) [77].

 Nutrition
L’étude menée par Bissonauth et coll., montre que la nutrition dans la pathologie du CS est un
facteur de risque modifiable sur lequel on doit focaliser les efforts de prévention [78]. Les
habitudes alimentaires associées au style de vie peuvent faire augmenter ou diminuer le risque
de CS d’une part et/ou favoriser ou inhiber la récidive d’autre part [79].
Le rapport du « World Cancer Research Fund) » (WCRF) et de « l’American Institute for Cancer
Research» (AICR) , montrent que les facteurs nutritionnels qui englobent à la fois l’alimentation
et l’activité physique, font partie des facteurs comportementaux sur lesquels il est possible d’agir
pour accroître la prévention des cancers [80]. Ces facteurs de risque ne sont que des variantes de
la même cause : l’exposition à un excès d’hormones féminines, l’œstrogène et la progestérone,
fera augmenter le risque de CS. Les femmes dont la nourriture est riche en aliments d’origine
animale et pauvre en aliments complets d’origine végétale voient leur règles apparaître plus
précocement et sont ménopausées plus tardivement, ce qui rallonge leur vie reproductive. Elles
ont également des taux plus élevés d’hormones féminines pendant toute leur vie [81].

42
  Expositions aux radiations ionisantes
Le risque de cancer du sein est augmenté chez les femmes qui ont été exposées à de fortes doses
de radiations ionisantes au niveau du thorax. Le rôle néfaste des radiations semble surtout
important quand l’irradiation a eu lieu dans l’enfance ou l’adolescence, par contre l’exposition
aux radiations après l’âge de 30 ans ne semble pas avoir d’effet cancérigène signifiant au niveau
mammaire [82].

5- Facteurs pronostiques et prédictifs du cancer du sein

Les facteurs pronostiques évaluent le risque de rechute en déterminant le pouvoir invasif,

prolifératif et métastatique de la tumeur. Par conséquent, le traitement est adapté en fonction de
ce risque. Les facteurs prédictifs permettent de prévoir la réponse à un traitement
spécifique comme l’expression des récepteurs hormonaux et la surexpression du Her2.

 Classification TNM
La classification TNM (Tumor Node Metastasis) est la norme acceptée internationalement pour
la stadification du cancer, publiée par le UICC (Union for International Cancer Control).
La classification TNM est un système basé sur la mesure de la tumeur primitive (T), le statut des
adénopathies régionales (N pour lymph Node) et l'absence ou la présence de métastases (M) [83].
La classification pTNM est la classification histopathologique, p correspondant à “pathology”.
TNM désigne :
 T correspond à la taille de la tumeur primaire
 N correspond à la participation régionale ganglionnaire
 M correspond à la présence ou non de métastase à distance (Tableau II).

Tableau II : Classification histopathologique pTNM du cancer du sein selon AJCC, 7ème

édition, 2009 [83]

T : Tumeur primitive
Tx
T0 pas de tumeur primitive décelable
Tis carcinome in situ
Tis (CCIS) carcinome canalaire in situ
Tis (CLIS) carcinome lobulaire in situ
Tis (Paget) maladie de Paget du mamelon
T1 tumeur ≤ 2 cm
T1mi micro-invasion ≤ 0,1 cm
T1a 0,1 cm ≤ tumeur ≤ 0,5 cm
T1b 0,5 cm ≤ tumeur ≤ 1 cm

43
 T1c 1 cm ≤ tumeur ≤ 2 cm
T2 2 cm ≤ tumeur ≤ 5 cm
T3 tumeur ≥ 5 cm
T4 tumeur de n’importe quelle taille avec extension directe
T4a à la paroi thoracique
T4b à la peau (ulcération, nodules satellites homolatéraux, œdème et "peau d’orange")
T4c association de T4a et T4b
T4d cancer du sein inflammatoire*
N : Adénopathies régionales
pN0 Absence de métastase ganglionnaire régionale détectée en histologie standard (y compris
un amas de cellules tumorales de moins de 0.2 mm)
pN1mi Micro-métastase (entre 0.2mm et/ou plus de 200 cellules ET ＜ à 2.0mm)
pN1a Atteinte de 1 à 3 ganglions axillaires (dont au moins une métastase ＞ 2 mm)
pN2a Atteinte de 4 à 9 ganglions axillaires (dont au moins une métastase ＞ 2 mm)
pN3a Atteinte d’au moins 10 ganglions axillaires (dont au moins une métastase ＞ 2 mm)

M : Métastases à distances
M0 absence de métastase à distance
M1 présence de métastase(s) à distance
Reliquat tumoral :

R0 : Absence de reliquat tumoral

R1 : Présence d’un reliquat tumoral de découverte microscopique
R2 : Présence d’un reliquat tumoral macroscopique
*Note : définition d’un carcinome inflammatoire : définition basée sur une peau d’orange (érythème et œdème de
la peau) intéressant au moins un tiers de la surface cutanée mammaire et évoluant en moins de 6 mois. La présence
d’emboles ou une lésion de grande taille ne sont pas suffisants pour le définir mais peuvent s’y rencontrer.

Ensuite, les différentes classes TNM sont regroupées en stades [83] :

 Stade 0 : TisN0MO.
 Stade IA : T1N0MO (T1 comprend T1mi).
 Stade IB : T0N1miMO, T1N1miM0 (T1 comprend T1mi).
 Stade IIA : T0N1M1, T1N1M0 (ne comprend pas N1mi, T1 comprend T1mi), T2N0M0
(ne comprend pas N1mi).
 Stade IIB : T2N1M0, T3N0M0.
 Stade IIIA : T0N2M0, T1N2MO (T1 comprend T1mi), T2N2M0, T3N1M0, T3N2M0.
 Stade IIIB : T4N0M0, T4N1M0, T4N2M0.
 Stade IIIC : n’importe quel T, N3, M0.
 Stade IV : n’importe quel T et N, M1.

44
  Le grade SBR
Différents systèmes de grading existent, le plus ancien et le plus utilisé étant celui de Scarff
Bloom Richardson (SBR) modifié par Elston et Ellis (Grade de Nottingham).
Le grade SBR constitue un facteur pronostique majeur. Il s’applique à tous les carcinomes
infiltrants (sauf le carcinome médullaire et le carcinome micro-invasif), permettant de classer les
tumeurs en trois grades (I, II et III) en fonction de l’appréciation de 3 facteurs : la formation
glandulaire, le pléomorphisme nucléaire et l’index mitotique cotés de 1 à 3 (Tableau III).
Les éléments sont successivement additionnés afin d’obtenir le score global. Plus ce score est
élevé, plus la tumeur est agressive et plus le pronostic est mauvais [84]. Les cancers de grade I
sont mieux différenciés tandis que les cancers de grade III le sont moins [85].

Tableau III : Grades histopronostiques SBR modifiés par Ellis et Elston [86]

Critères histologiques Scores

1. Différenciation tubulo-glandulaire (proportion de tubes ou
de glande dans la tumeur): 1
˃ 75%: tumeur bien différenciée 2
10-75%: tumeur moyennement différenciée
3
˂ 10%: tumeur peu différenciée
2. Plésiomorphisme nucléaire (atypies cellulaires):
Noyaux petits, réguliers, uniformes 1
Plésiomorphisme modéré 2
Variations marquées de taille, nucléoles prédominants
3
3. Nombre de mitoses (à compter sur 10 champs au Gr*400):
0 à 6 mitoses 1
7 à 12 mitoses 2
˃ 12 mitoses
3
Grades : Total des
scores
Grade I 3, 4, 5
Grade II 6, 7
Grade III 8, 9

 les récepteurs hormonaux

Le statut hormonal de la tumeur est défini par l’expression ou non des récepteurs oestrogéniques
et/ou progestéroniques (ER et/ou PR). La méthode de choix est la technique
immunohistochimique sur des coupes histologiques de tumeur fixée et incluse en paraffine.
Outre la prédiction d’une hormonosensibilité tumorale, l’expression des récepteurs hormonaux
est également un facteur de bon pronostic.

45
  La surexpression HER2
Le statut du récepteur au facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) est un facteur
prédictif de la réponse à des thérapies ciblées et notamment au Trastuzumab (anticorps anti-
HER2).
La surexpression de cette protéine est le témoin d’un pronostic plus péjoratif et d’une moindre
sensibilité à toute hormonothérapie.
 Le marqueur de prolifération Ki67
Le Ki 67 évalue le nombre de cellules engagées dans le cycle de division cellulaire. Les tumeurs
avec un indice de prolifération bas sont de bon pronostic.
Il n’existe pas de seuil précis, ça oscille entre 10% et 20%. Néanmoins pour la classification
moléculaire le seuil de 14% permet de classer les luminaux A et B [83].
Dans la 14ème conférence internationale St. Gallen sur le cancer du sein, une partie des panélistes
St. Gallen (36,4%) exigent un seuil d'au moins 20-29% du Ki-67 comme limite pour un
carcinome Luminal B. les tumeurs avec un seuil intermédiaire du Ki-67 (10-13%) représentent
une incertitude de classification et donc un problème dans la décision thérapeutique. Dans les
cancers du sein Luminal A, le seuil du Ki-67 est vraisemblablement 10%, même s'il est
impossible de définir un seuil clair [87].
 Les emboles vasculaires peritumoraux
La présence d’emboles tumoraux dans les vaisseaux lymphatiques situés en périphérie de la
tumeur est associée à un risque de rechute locale et de survenue de métastases.

6- Carcinogenèse mammaire
a. Le Processus de Cancérogenèse mammaire
La cancérogenèse est un processus qui conduit à la transformation progressive de cellules
normales en cellules malignes.
Le cancer du sein est une maladie qui se développe en plusieurs phases, dont une phase de latence
de plusieurs années avant l’apparition de symptômes cliniques. Il résulte de l’accumulation
d’altérations génétiques au cours de la vie et est accéléré par la diminution de la réparation
génique (par exemple, inactivation de gènes suppresseurs de tumeur), l’activation d’oncogènes
ou la présence d’agents mutagènes.
Selon Hanahan et Weinberg, six modifications de la physiologie cellulaire sont considérées
comme essentielles pour permettre aux cellules transformées de prendre l’ascendant sur les autres
cellules [88] :
 Indépendance vis à vis des signaux de croissance,

46
  Perte de la sensibilité aux signaux anti-prolifératifs,
 Résistance à l’apoptose,
 Potentiel réplicatif illimité,
 Capacité à envahir les tissus et à métastaser,
 Néo-angiogenèse (Figure 9).

Figure 9 : Illustration des deux modèles de Hanahan résumant les voies de cancérisation (A
gauche) ainsi que les caractéristiques d’activation émergentes (A droite) [88, 89]

Un nombre croissant d'études suggèrent que d’autres caractéristiques propres au cancer sont
impliquées dans la pathogenèse de certains cancers [89]. La première caractéristique est la
capacité de modifier, ou reprogrammer, le métabolisme cellulaire afin de soutenir plus
efficacement la prolifération néoplasique. La seconde permet aux cellules cancéreuses de
s’échapper à la destruction immunologique, notamment par les lymphocytes T et B, les
macrophages et les cellules NK (Natural Killers).
L’apparition clinique de la maladie et son évolution éventuelle sous forme de métastases
correspond à une succession d’étapes qui peuvent se chevaucher dans le temps [49], on distingue
donc :
La phase d’initiation : une lésion stable du génome se transmet de façon irréversible lors de la
division cellulaire et peut persister dans l’organisme pendant de nombreuses années à l’état latent
(stade hyperplasique).
La phase de promotion : d’autres altérations aboutissent à la prolifération d’une lésion
précancéreuse (stade dysplasique).

47
La phase de progression : Une cellule cancéreuse apparaît et commence à se multiplier
d'où l’installation de la tumeur maligne.
La phase d’invasion : Invasion du tissu conjonctif et migration des cellules métastatiques vers
d’autres tissus.
b. Origine cellulaire des tumeurs mammaires
Un nombre croissant d’arguments permettent de penser que le cancer du sein se développe à
partir des cellules souches mammaires (ou de leur descendants immédiats, les progéniteurs
précoces) après une série d’altérations génétiques. Ces cellules progénitrices, sont capables de
donner naissance à tous les types cellulaires du tissu dans lequel elles se trouvent.
De ce fait, de nombreuses études ont été menées dans ce sens, et les cellules souches cancéreuses
ont été isolées dans de nombreux cancers, y compris le cancer du sein [90, 91].
Dans les tumeurs mammaires, les cellules souches normales adultes de l’épithélium seraient
seules le siège des altérations génétiques tumorales et donnent naissance aux cellules souches
cancéreuses. De cette manière, les cellules souches cancéreuses acquièrent les caractéristiques
des cellules souches normales, c’est à dire, auto-renouvèlement, longue durée de vie, capacité à
reproduire l’hétérogénéité cellulaire, auxquelles s’ajoutent d’autres propriétés acquises à la suite
des altérations génétiques, comme la prolifération continue et l’autonomie vis-à-vis de la « niche
» environnementale dans laquelle se développent les cellules souches.
Dans ce modèle hiérarchique, seule une cellule souche ou progénitrice peut être la cible de
l’oncogenèse. Ainsi, seules les cellules souches cancéreuses vont proliférer de façon indéfinie et
donneront naissance à l’hétérogénéité tumorale en contrôlant la différenciation [92, 93].

III- Classification des tumeurs mammaires

1- Classification histologique des tumeurs mammaires

On distingue deux catégories de tumeurs mammaires :

Les tumeurs bénignes qui ont des contours bien délimités et encapsulées. Elles ont une croissance
lente et restent localisées dans le tissu ou l’organe dans lequel elles sont apparues. Elles
n’entraînent pas de métastases dans d’autres endroits du corps. La plus fréquente des tumeurs
bénignes du sein est le fibroadénome.
Les tumeurs malignes sont au contraire mal délimitées et non-encapsulées. Ce sont des cellules
à croissance rapide qui tendent à infiltrer et détruire les tissus adjacents. La grande majorité (plus
de 95% des cas) des tumeurs malignes sont des adénocarcinomes, c’est-à-dire issus de la

48
cancérisation de l’épithélium glandulaire. Les tumeurs non épithéliales (sarcomes, lymphomes
malins non hodgkiniens primitifs) sont rares (moins de 1% des cancers du sein).
La classification histologique des tumeurs du sein est établie par l’OMS et est continuellement
mise à jour. La dernière version date de l’année 2012 [94] (Annexe III).
 Les cancers in situ
Ils représentent 15 à 20 % des cancers du sein. Il s’agit d’une prolifération maligne de cellules
glandulaires restant confinées dans le système ductulo-lobulaire, sans franchissement de la
membrane basale. Il n'y a donc pas d’envahissement du tissu conjonctif.
On reconnaît deux formes de cancer in situ : le carcinome canalaire in situ (CCIS) et le carcinome
lobulaire in situ (CLIS), [95].

 Les cancers infiltrants

Également appelés invasifs, dont les cellules tumorales envahissent le tissus conjonctif (Figure
10), générant alors un risque de métastases locorégionales ou à distance.
Ce caractère infiltrant traduit la perte des propriétés habituelles d'une cellule. Les cellules
cancéreuses perdent ces propriétés normales pour en acquérir de nouvelles. Elles acquièrent une
mobilité qui leur permet de se détacher du canal d’origine et de s'infiltrer dans les tissus voisins
[96] (Liste exhaustive des types de cancers infiltrants en Annexe III).

49
Figure 10 : les étapes de progression d’une cellule normale à un carcinome invasif métastatique
[97]

2- Classification moléculaire du cancer du sein

L’étude des altérations génomiques des cellules tumorales a mis en évidence leur relation avec
le pronostic et l’efficacité des traitements. La classification moléculaire qui en découle a permis
l’émergence de nombreux tests diagnostiques utilisant des approches technologiques et cliniques
très différentes qui devraient permettre de mieux classer les tumeurs pour aboutir à une thérapie
personnalisée [98].
Les études fondatrices proviennent des travaux de Perou et Sorlie qui ont analysé les profils
d’expression de 115 tumeurs indépendantes du sein et classé les tumeurs mammaires en quatre
groupes : Luminal A et B, Basal et HER2 [99, 100] (Tableau IV).
Profil Luminal : Il concerne les patientes présentant une réceptivité hormonale et exprimant les
cytokératines luminales 8, 18 et 19 et le gène GATA. Ce gène est impliqué dans le contrôle de la
croissance et le maintien de la différenciation des tumeurs ER+. On distingue :

50
  Le profil Luminal A : montre une forte expression des récepteurs à l’œstrogène, et à la
progestérone, alors que l’herceptest est négatif. Ce sont des tumeurs hormonosensibles
pures et bénéficient de monothérapie antihormonale [101].
 Le profil Luminal B : les récepteurs à l’œstrogène sont moins exprimés en plus d’une
expression plus élevée des gènes liés à la prolifération. La forte prolifération dans ce
phénotype entraîne un risque relatif de rechute par rapport au sous type luminal A. Les
tumeurs luminal B sont également des tumeurs hormonosensibles, mais devraient
bénéficier en plus de l’introduction de la chimiothérapie. Selon la surexpression ou
l'absence d’expression du HER2, on distingue les tumeurs Luminal B HER2+ et les
tumeurs Luminal B HER2- [101]. Le Ki-67 est considéré comme un critère de prise de
décision pour différencier entre les tumeurs Luminal A et les tumeurs Luminal B HER2-
. Une partie des experts St. Gallen (36,4%) exigent un seuil d'au moins 20-29% du Ki-67
comme seuil pour un carcinome Luminal B, tandis que dans les cancers du sein Luminal
A, le seuil Ki-67 est vraisemblablement 10%, même s'il est impossible de définir un seuil
clair [87]. Le deuxième critère qui permet de différencier entre les tumeurs Luminal A et
Luminal B HER2- est le taux de positivité du PR : quand le PR ≥ 20%, la tumeur est
classée Luminal A, et quand le PR＜ 20%, la tumeur est classée Luminal B HER2-.
Profil basal-like : ce sont les tumeurs triples négatives n’exprimant ni les récepteurs hormonaux
ni le HER2 ; le phénotype basal doit en plus exprimer des marqueurs « basaux » à savoir les
CK5/6 (Cytokératines), CK17, CK14, EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), c-kit, la
Moesin, la Caveolin, NGFR/p75 (Nerve Growth Factor Receptor). Ces tumeurs sont
généralement mutées pour p53. En pratique courante, pour repérer une tumeur de phénotype
basal, il convient simplement de rechercher dans les tumeurs triples négatives celles qui
expriment CK5/6 et/ou EGFR, p-cadherine, moesin, CK14. L’identification de cette classe
tumorale présente plusieurs intérêts : elles correspondent à une classe de mauvais pronostic, mais
seraient sensibles aux taxanes et pourraient bénéficier de thérapeutiques ciblant EGFR, voire c-
kit. Plusieurs études ont montré que cette catégorie de tumeurs englobait la plupart des tumeurs
mammaires liées aux mutations BRCA1, les carcinomes médullaires ou encore les carcinomes
métaplasiques du sein anciennement appelés carcinosarcomes. Il s’agit donc de tumeurs pour
lesquelles les thérapeutiques ciblées validées dans les cancers du sein ne sont pas efficaces
comme les traitements hormonaux et l’herceptine [102].
Le profil HER2 : les tumeurs HER2 sont définies par une absence d’expression des récepteurs
oestrogéniques et progestéroniques avec une surexpression du HER2 et des co-amplifications de
gènes comme la topoisomérase 2 alpha (cible des Anthracyclines) et du c-myc [103].

51
 Tableau IV : Classification moléculaire du cancer du sein [87, 104]
Soutype intrinsèque définition clinicopathologique
Luminal A Luminal A
ER et/ou PgR positif (PgR ≥ 20%)
HER2 négatif
Ki 67 faible (≤10%) *
Luminal B Luminal B (HER2 négatif)
ER et/ou PgR positif (PgR＜
20%) HER2 négatif
Ki-67 (＞20-29%)
Luminal B (HER2 positif)
ER and/or PgR positif
Ki-67 quelconque
HER2 surexprimé
surexpression Erb-B2 HER2 positive (non luminal)
HER2 surexprimé
ER et PgR négatifs
Basal-like ER et PgR négatifs
HER2 négatif
* Il est impossible de définir un seuil précis [87].

3- Cancer du sein inflammatoire

Les formes inflammatoires constituent les formes de cancer du sein les plus agressives et
représentent environ 2.5% de tous les cancers du sein dans le monde. Leur pronostic est dans la
majorité des cas péjoratif et redoutable lié à la fréquence élevée d’envahissement ganglionnaire
et de métastases [105, 106].
Son diagnostic selon l’UICC est basé sur des critères cliniques : l’installation rapide d’un œdème,
un érythème diffus, aspect en peau d’orange, induration et chaleur. Sur le plan histopathologique,
ce cancer est caractérisé par une invasion des lymphatiques dermiques [107].
Les données cliniques de l’Institut Gustave Roussy permettent de grader ce cancer en poussées
évolutives (PEV). Cette classification est une alternative à la classification TNM. Elle tient
compte de l’agressivité tumorale et de la présence ou non des signes inflammatoires :
 PEV0 : Pas de signes cliniques d'évolutivité.
 PEV1 : Doublement clinique de la tumeur en moins de six mois.
 PEV2 : Carcinome inflammatoire avec inflammation limitée à une partie du sein.
 PEV3 : Carcinome inflammatoire avec inflammation diffuse à tout le sein (Mastite
carcinomateuse).

52
 IV- La prise en charge thérapeutique du cancer du sein

Différents types de traitements peuvent être utilisés pour traiter un cancer du sein : la chirurgie,
la radiothérapie, la chimiothérapie, l'hormonothérapie et les thérapies ciblées. Ces traitements
peuvent être utilisés seuls ou associés les uns aux autres.
Il faut distinguer les traitements locaux et locorégionaux (chirurgie et radiothérapie) des
traitements systémiques visant à agir non seulement au niveau de cellules résiduelles mais aussi
au niveau des micro-métastases ou des métastases (chimiothérapie, hormonothérapie et thérapies
ciblées).

1- La chirurgie mammaire
Dans la plupart des cas, la chirurgie est le premier traitement mis en place en l’absence de contre-
indication. Les contre-indications à cette thérapeutique sont un cancer inflammatoire ou un
cancer localement avancé avec des tumeurs volumineuses. Ces situations nécessitent l’utilisation
en premier lieu d’un traitement médicamenteux (chimiothérapie néoadjuvante).
La chirurgie varie en fonction du stade, de la localisation dans le sein et du potentiel évolutif de
la tumeur. Il existe deux situations :
i- La chirurgie conservatrice
La tumorectomie consiste à éliminer la tumeur sans enlever la totalité du sein.
Ce traitement doit répondre à trois conditions : une survie identique à celle obtenue par la
mastectomie, un risque de récidive locale faible et un résultat esthétique satisfaisant.
La tumorectomie est contre-indiquée chez :
 Les patientes enceintes nécessitant une irradiation pendant la grossesse ;
 Les patientes présentant une tumeur diffuse suspecte ou des microcalcifications malignes
sur la mammographie ;
 Les patientes ayant des tumeurs multifocales qui ne peuvent être maitrisées par excision
locale à travers une incision unique et avec un résultat esthétique satisfaisant ;
 Les patientes qui ont des marges anatomopathologiques diffusément positives ;
 Les patientes ayant reçues une radiothérapie antérieure à la paroi du sein ou de la poitrine
;
 Les patientes ayant une maladie du tissu conjonctif actif impliquant la peau (en particulier
la sclérodermie et le lupus) ;
 Les patientes ayant des tumeurs de plus de 5 cm et des marges pathologiques positives
[108].

53
 ii- La chirurgie radicale
La mastectomie consiste à enlever la glande mammaire et les plans cutanés avec ou sans les
muscles pectoraux [109, 110].
L’incision cutanée, le plus souvent oblique et, si possible, ne s’étendant pas en interne, doit alors
tenir compte de la topographie de la tumeur, du volume mammaire et de la possibilité d’une
reconstruction ultérieure [111].
La mastectomie est indiquée chez les patientes qui ne sont pas candidates à la tumorectomie et
chez celles qui préfèrent la mastectomie à la tumorectomie [108].

2- La chirurgie du creux axillaire

Le cancer du sein est un cancer très lymphophile. Il dissémine avant tout par voie lymphatique.
Dans la chirurgie du creux axillaire, on distingue deux techniques : le curage axillaire (CA) et la
technique du ganglion sentinelle (GS).
Le CA consiste à retirer un ensemble de ganglions lymphatiques de l’aisselle. Au contraire, la
technique du GS consiste en la recherche du premier relais ganglionnaire (1 à 2 ganglions) par
l’injection, en regard de la tumeur, d’un produit lymphophile qui se drainera jusqu’à ce ganglion
et permettra de le repérer. L’étude de ce ganglion serait représentative du statut ganglionnaire de
la patiente et permettrait d'éviter un curage axillaire en cas de négativité. Le produit utilisé est
soit un colorant (le bleu patent), soit un produit colloïdal marqué au Technétium et qui nécessite
alors une détection isotopique pré- et peropératoire [112].
La confirmation histopathologique de malignité par biopsie à l'aiguille fine (BAF) guidée par
échographie ou par biopsie de base doit être envisagée chez les patientes avec des ganglions
axillaires cliniquement positifs afin de déterminer si la chirurgie du creux axillaire est nécessaire
[108].
Pour les patientes présentant des ganglions axillaires cliniquement négatifs, qui subiront une
mastectomie et pour lesquelles la radiothérapie est prévue, le panel du NCCN (National
Comprehensive Cancer Network) note que l’irradiation axillaire peut remplacer le curage
axillaire pour le contrôle régional de la maladie [108].
La décision de pratiquer un curage axillaire et/ou la technique du ganglion sentinelle se fait en
suivant un arbre décisionnel (Figure 11).

54
 Stade clinique:
I, IIA, IIB and lllA T3, N1, M0

Ganglions axillaires Ganglions axillaires

cliniquement positifs au cliniquement négatifs au
diagnostic diagnostic

cartographie du
BAF ou biopsie BAF ou biopsie
ganglion sentinelle et
postive négative
excision

GS GS négatif GS positif GS non identifié

Aucune autre Répond à tous les critères

chirurgie suivants: CA
axillaire • Tumeur T1 ou T2
• 1 ou 2 ganglions sentinelles
positifs
•chirurgie mammaire conservatrice
• irradiation prévue du sein total
• Pas de chimiothérapie
néoadjuvante

Si oui à tous les

Non
critères

Aucune autre
chirurgie
axillaire

Figure 11 : Arbre décisionnel de la technique de chirurgie axillaire [108]

BAF : Biopsie à l’aiguille fine ; CA : Curage axillaire ; GS : Ganglion sentinelle

3- La radiothérapie
La radiothérapie permet de diminuer le risque de récidive locale de la maladie et d’améliorer le
taux de survie, que ce soit après chirurgie conservatrice ou radicale.

55
L’effet des radiations ionisantes s’explique par la production de radicaux libres instables et
chimiquement très réactifs qui induisent des coupures sur les brins d’ADN, et provoque
l’apoptose des cellules irradiées. La radiosensibilité différente entre tissu sain et tumeur se traduit
par la mort préférentielle des cellules tumorales, les cellules saines étant beaucoup moins
radiosensibles que les cellules tumorales parce qu’elles conservent la possibilité de réparer les
lésions provoquées par la radiothérapie. En effet, les cellules normales sont capables de régénérer
entre deux séances, alors que les cellules tumorales vont être progressivement détruites. C’est cet
effet différentiel qui justifie en général de fractionner l’irradiation et de faire des doses
relativement faibles à chaque séance sur une période de 3 à 6 semaines (5 jours sur 7).
On distingue, la radiothérapie externe, et la curiethérapie. Dans la première, on utilise une source
externe de rayonnements dirigés, à travers la peau, vers la zone à traiter. Ces radiations sont
produites par un accélérateur de particules. C'est la modalité la plus fréquente pour la
radiothérapie des cancers du sein. Quant à la curiethérapie, on utilise une source radioactive
placée à l'intérieur du corps, directement au contact de la zone à traiter, de plus, elle est
fréquemment utilisée en cas de chirurgie conservatrice afin de surimprimer (Boost) la dose au
niveau du lit tumoral.
L’indication de la radiothérapie se fait selon un arbre décisionnel et repose essentiellement sur le
nombre de ganglions axillaires métastatiques (Figure 12).

56
 Indications de la radiothérapie

Tumorectomie + Curage axillaire Mastectomie + Curage axillaire ± Reconstruction mammaire

≥ 4 ganglions 1-3 ganglions ganglions ≥ 4 ganglions 1-3 ganglions ganglions ganglions ganglions
axillaires axillaires axillaires axillaires axillaires axillaires axillaires axillaires
positifs positifs négatifs positifs positifs négatifs et négatifs et négatifs et
tumeurs> 5 tumeur ≤5 cm tumeur ≤5 cm
cm ou marges et des marges et des marges
négatives mais ≥1 mm
positives
Irradiation du <1 mm
Irradiation du sein avec Envisager
Boost sur lit Irradiation sérieusement
sein avec
tumoral. Irradiation du therapyr de la l'irradiation
Boost sur lit Envisager
Envisager sein avec ou paroi de la paroi
tumoral, zone l'irradiation de
sérieusement sans Boost sur thoracique + thoracique +
claviculaire, la paroi
la RTH à la lit tumoral. ou zone zone
zone supra- thoracique ±
région la claviculaire, claviculaire,
claviculaire, zone
claviculaire, considération zone supra- zone supra-
ganglions claviculaire, ±
zone supra- de claviculaire, claviculaire, Envisager
mammaires zone supra-
claviculaire, l'irradiation ganglions ganglions l'irradiation
internes, et claviculaire, ±
ganglions partielle du mammaires mammaires de la paroi
une partie du ganglions Pas de RTH
mammaires sein (PBI). internes, et internes, et thoracique. La
lit axillaire à mammaires
internes, et une partie du une partie du RTH suit la
risque. La RTH suit la internes et
une partie du lit axillaire à lit axillaire à CMT lorsque
La RTH suit la CMT lorsque une partie du
lit de axillaire à risque. La RTH risque. La RTH la CMT est
CMT lorsque la CMT est lit axillaire à
risque. La RTH suit la CMT suit la CMT indiquée.
la CMT est indiquée. risque. La RTH
suit la CMT lorsque la CMT lorsque la
indiquée. est indiquée. CMT est suit la CMT
lorsque la CMT
indiquée. lorsque la CMT
est indiquée.
est indiquée.

Figure 12: Indications de la radiothérapie selon le type de chirurgie [108]

CMT : Chimiothérapie ; RTH : Radiothérapie
L’irradiation peut être appliquée au niveau du sein total, du lit tumoral, de la paroi thoracique, de
la cicatrice, ou de la région axillaire. Le choix de la zone ou des zones à irradier dépend des
caractéristiques tumorales et ganglionnaires.
Le panel NCCN recommande une irradiation totale du sein sous une dose de 46-50Gy fragmentée
en 23-25 fractions, ou une dose de 40-42.5 Gy fragmentée en 15-16 fractions. Cette dernière option
est fortement recommandée par le panel NCCN chez les patientes recevant uniquement une
irradiation totale du sein.
Le Boost sur lit tumoral est recommandé chez les patientes présentant des caractéristiques à haut
risque de rechute (Age < 50 ans, Gade histopronostic élevé, marges positives). Les doses typiques
seront 10-16Gy fragmentées en 4-8 fractions.
Le panel NCCN recommande également une irradiation de la paroi thoracique avec une dose de
50Gy fragmentée en 23-25 fractions. Un Boost sur cicatrice avec une dose de 2Gy par fraction
jusqu’à 60Gy au total est recommandé dans certains cas selon le risque de rechute [108].

4- Les traitements médicamenteux

Il existe actuellement trois types de traitements médicamenteux contre le Cancer du sein :
• la chimiothérapie ;
• l’hormonothérapie ;
• les traitements ciblés contre la protéine HER2.
Selon la situation, ces traitements peuvent être administrés seuls ou en association.
Les traitements médicamenteux agissent contre les cellules cancéreuses situées dans le sein et dans
le reste du corps. On parle de traitement systémique ou de traitement général. Ces traitements sont
proposés en adjuvant en complément à la chirurgie ou à la radiothérapie, ou en néoadjuvant, selon
les caractéristiques de la tumeur et de son extension.

i- la chimiothérapie
La chimiothérapie consiste à utiliser des médicaments anticancéreux également appelés
médicaments anti-tumoraux. Ils agissent sur le cycle cellulaire et provoquent ainsi la mort
cellulaire. Les médicaments anticancéreux sont actifs sur les tumeurs à croissance rapide et
toxiques sur les tissus sains qui ont un renouvellement rapide (moelle osseuse, tube digestif,
phanères). De nombreux effets secondaires dus à la toxicité des chimiothérapies peuvent apparaître
: intolérance digestive, alopécie, toxicité hématologique, muscite, conjonctivite, diarrhée, cystite.

58
Les drogues les plus actives dans le traitement du cancer du sein sont représentées par : les
Anthracyclines, les taxanes, le Vinorelbine, le Gemcitabine, la Capécitabine, le 5fluorouracile, le
Cyclophosphamide, le Méthotrexate, les sels de platines, l’Epirubicine et le Doxorubicine. Ces
drogues sont très souvent combinées par deux ou trois et sont indiqués en traitement néoadjuvant
et/ou en traitement adjuvant.

ii- L’hormonothérapie
L’hormonothérapie est un traitement systémique administrée aux patientes qui présentent des
tumeurs hormono-dépendantes exprimant des récepteurs hormonaux (ER et/ou PR) à leur surface.
L’hormonothérapie agit en supprimant l’action stimulante des estrogènes sur les cellules
tumorales, soit par blocage de la synthèse d’œstrogènes, ovarienne ou surrénalienne, soit par
blocage des récepteurs à l’estradiol présents à la surface des cellules tumorales.
Chez une femme non ménopausée, les ovaires constituent la principale source de synthèse
d’hormones sexuelles. A partir de la ménopause, ce sont les glandes surrénales qui produisent les
androgènes. Ils sont convertis en œstrogènes par une enzyme (aromatase) qui se situe
essentiellement au niveau du tissu graisseux.

iii- La thérapie ciblée

Les thérapies ciblées forment une classe innovante de médicaments anticancéreux (Figure 13) : à
l’inverse de la chimiothérapie, ils agissent spécifiquement sur les cellules cancéreuses en ciblant
une caractéristique propre à celles-ci, ou tout du moins largement plus fréquente chez elles que
dans les cellules saines. Ce type de traitement permet en principe d’obtenir une meilleure
efficacité, tout en réduisant le risque d’effets secondaires.

 Trastuzumab

Le Trastuzumab (Herceptine®) est un anticorps monoclonal humain qui cible les cellules
cancéreuses exprimant le récepteur membranaire HER2. La liaison du Trastuzumab empêche
l’activation de ce récepteur. Il provoque ainsi une inhibition de la prolifération des cellules
tumorales humaines qui surexpriment HER2. Une surexpression de ce gène est détectée dans 15 à
20 % des cancers du sein [113]. En général, il est utilisé sur une longue période de cinquante-deux
semaines à raison d’une cure toutes les 3 semaines.

59
 Figure 13 : Mécanismes d’oncogenèse et thérapies ciblées [89]

 Bévacizumab

Dans les cancers métastatiques, le Bévacizumab est utilisé pour bloquer les récepteurs VEGFR
(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor). Les VEGFR sont des récepteurs qui favorisent la
néo angiogenèse à proximité de la tumeur. La tumeur est ainsi mieux approvisionnée en oxygène
et croît plus vite. En bloquant ces récepteurs, la croissance de nouveaux vaisseaux est inhibée et
donc la progression tumorale est limitée. Le Bévacizumab est toujours utilisé en association avec
la chimiothérapie.

 Lapatinib

Il s'agit d'une petite molécule de la famille des 4 anilinoquiazolines, commercialisée sous le nom
de Tyverb®, qui appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de la protéine kinase.
Ces composés agissent en inhibant l'activité tyrosine kinase à la fois des récepteurs ErbB1 et
ErbB2. Le Lapatinib se présente sous forme de comprimés.

En bloquant ces récepteurs, le Lapatinib contribue à limiter la division et le développement des

cellules cancéreuses.

60
Le Lapatinib est utilisé en association avec la Capécitabine en deuxième ligne métastatique (chez
les patientes ayant déjà reçu du Trastuzumab en phase métastatique), avec un inhibiteur de
l’aromatase, ainsi que depuis 2013 en association avec le Trastuzumab seul (chez les patientes
dont les tumeurs n’expriment pas les récepteurs hormonaux), pour les cancers mammaires avancés
et métastatiques.

 Pertuzumab

Le Pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé ciblant le HER2. Cet anticorps possède
l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en association au Trastuzumab et docétaxel dans le
cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2+, n’ayant pas reçu au
préalable de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

 Inhibiteurs de la tyrosine kinase

Les tyrosines kinases sont des enzymes, qu’il s’agisse de récepteurs ou non, qui jouent un rôle
majeur dans la signalisation cellulaire en aval des facteurs de croissance. Les tyrosines kinases
assurent le transfert d’un groupement phosphate de l’adénosine triphosphate (ATP) vers une
protéine effectrice impliquée dans de nombreux processus de régulation cellulaire. Les récepteurs
à activité tyrosine kinase sont des protéines transmembranaires impliquées dans la transduction
intracytoplasmique du signal émanant du niveau extracellulaire. Les inhibiteurs de tyrosine kinase
se fixent de manière compétitive sur les sites de liaisons de l’ATP et bloquent ainsi l’activation
des sites tyrosine kinase. Par voie de conséquence, la signalisation cellulaire en aval est
interrompue, rétablissant ainsi le contrôle de la prolifération cellulaire. Dans les tumeurs solides,
les inhibiteurs de tyrosine kinase induisent également une inhibition de l’angiogenèse et de la
diffusion métastatique [114].

 Inhibiteurs de mammalian target of rapamycin (mTOR)

La voie de la phosphatidyl-inositol-3-kinase (PI3K) joue un rôle majeur, en régulant notamment

la croissance cellulaire, la progression du cycle cellulaire et la survie cellulaire. La dérégulation
de cette voie est impliquée dans de nombreux processus tumoraux, et représente une cible
particulièrement intéressante pour les traitements anticancéreux. En aval de la PI3K, mTOR est
une kinase jouant un rôle clé dans le métabolisme cellulaire.

L’évérolimus et le CCI-779 ont ainsi été développés avec des propriétés pharmacocinétiques
améliorées. L’utilisation du CCI-779 dans les cancers du sein à un stade avancé est encourageante

61
puisque son introduction après deux lignes de chimiothérapie a été suivie d’une efficacité clinique
notable au prix d’une toxicité acceptable [115].

 Inhibiteurs de poly ADP-riboses polymérases (PARP)

Les inhibiteurs de la PARP (poly-ADP-ribose-polymérase-1) sont des molécules actuellement en

développement en oncologie, en particulier dans les cancers du sein et de l’ovaire. Ils agissent sur
le système de réparation de l’ADN en synergie avec la perte de la fonction de BRCA par les
cellules tumorales, provoquant une importante instabilité génétique qui amène à la mort de la
cellule. Le bénéfice clinique des inhibiteurs de la PARP est démontré pour les cancers du sein et
de l’ovaire chez les patientes porteuses de mutation germinale du gène BRCA. Leur utilité dans
les cancers du sein triples négatifs, qui présentent des similarités avec les cancers liés à une
mutation de BRCA1 est très discutée [116, 117].

 Inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines (CDK)

Il s’agit d’une nouvelle classe de médicament bloquant le cycle cellulaire, en inhibant les CDK.
Ces serines/thréonines kinases contrôlent le déroulement et la succession des différentes phases
du cycle cellulaire en agissant sur les cyclines. Deux essais de phase II randomisés montrent leur
efficacité dans le cancer du sein métastatique avec une toxicité modérée [118].

5- Indications des traitements médicamenteux

 En situation néoadjuvante

Selon le panel NCCN, le traitement systémique néoadjuvant est indiqué chez les femmes
atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou inopérable y compris celles avec un cancer
du sein inflammatoire (T4d) ; celles avec des ganglions axillaires positifs N2 et N3; et les
tumeurs T4. Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein opérable et qui sont des candidates
pour une chimiothérapie adjuvante, une thérapie systémique néoadjuvante peut être envisagée
si la patiente désire une chirurgie conservatrice, mais l'opération est impossible en raison de la
taille de la tumeur par rapport à celle de la poitrine, dans l'espoir que cela va aider à obtenir des
marges chirurgicales indemnes.

La thérapie systémique néoadjuvante peut également être administrée chez les patientes avec
des tumeurs opérables si le sous-type moléculaire du cancer du sein de la patiente est à un risque
élevé de rechute [108].

62
La chimiothérapie néoadjuvante : Un certain nombre de protocoles de chimiothérapie ont une
activité en situation néoadjuvante. Selon le panel NCCN, les schémas thérapeutiques
recommandés dans le cadre du traitement adjuvant peuvent être considérés dans le cadre
néoadjuvant. Dans les deux situations, l'objectif sous-jacent reste le même : l'éradication ou le
contrôle des métastases à distance non découvertes [108].

L’hormonothérapie néoadjuvante : l’hormonothérapie néoadjuvante seule peut être prescrite

chez les patientes présentant des tumeurs RH+ forts. Selon le panel NCCN, les options de
thérapie endocrine comprennent un inhibiteur de l'aromatase (avec suppression ovarienne chez
les femmes pré-ménopausées) ou le Tamoxifène [108].

La thérapie ciblée néoadjuvante : chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif,
qui sont candidates à un traitement systémique néoadjuvant, la chimiothérapie combinée au
Trastuzumab est recommandée. Le panel NCCN soutient l'indication approuvée par la FDA
(Food and Drug Administration) qu'un protocole contenant le Pertuzumab peut être administré
en néoadjuvant pour les patientes ayant des tumeurs T2 ou plus, des ganglions axillaires positifs
N1 ou plus, et le cancer du sein HER2-positif au stade précoce [108].

Un exemple de la prise en charge systémique en néoadjuvant dans le cas du cancer du sein

inflammatoire est présenté dans la figure 14.

63
 Diagnostic clinicopathologique du cancer du sein inflammatoire:
Stade T4d, N0-N3, M0

Thérapie néoadjuvante: de préférence Anthracyclines + Taxanes.

Si HER2+: Thérapie ciblée (Trastuzumab)

Réponse Pas de réponse

mastectomie totale + curage

Envisager une chimiothérapie
axillaire + irradiation de la paroi
systémique supplémentaire et /
thoracique et de la zone sus-
ou radiothérapie préopératoire
claviculaire ± reconstruction
mammaire retardée.

- chimiothérapie séquentielle Réponse Pas de réponse

suivie d'une hormonothérapie (si
ER+ et/ou PR+)
- Continuer 1 an de Trastuzumab si
HER2+. Possibilité d'administration Traitement
en même temps que la
individualisé
radiothérapie et
l'hormonothérapie

Figure 10: Arbre décisionnel de prise en charge du cancer du sein inflammatoire [108]

 En situation adjuvante

Après le traitement chirurgical, un traitement systémique adjuvant doit être envisagé. La

décision est souvent basée sur le risque individuel de récidive et la sensibilité prévue à un
traitement particulier (par exemple, ER / PR et le statut HER2).

Le Guideline du NCCN stratifie les patientes atteintes d'un cancer du sein en fonction de leur
statut de récepteurs hormonaux et d'expression du HER2. Les patientes sont ensuite encore

64
stratifiées en fonction du risque de récidive et en fonction des caractéristiques
anatomopathologiques (grade de la tumeur, taille de la tumeur, le statut ganglionnaire) [108].

La chimiothérapie adjuvante : La combinaison de plusieurs régimes de chimiothérapie est à

considérer lorsque de la chimiothérapie adjuvante est utilisée.
Les schémas thérapeutiques préférés par le panel NCCN comprennent : Doxorubicine et
Cyclophosphamide (AC) avec Paclitaxel séquentielle ; Doxorubicine et Cyclophosphamide
suivi de Paclitaxel hebdomadaire séquentielle ; et le docétaxel plus Cyclophosphamide (TC)
[108].

L’hormonothérapie adjuvante : Le Guideline du NCCN appelle à la détermination de l’ER et

du PR dans tous les cancers du sein invasifs primaires. Les patientes atteintes de cancers du
sein invasif qui sont ER+ ou PR+ devraient être considérées pour l’hormonothérapie adjuvante
quel que soit l'âge de la patiente, le statut des ganglions lymphatiques, ou si la chimiothérapie
adjuvante doit être administrée ou pas [108].

La thérapie ciblée adjuvante : le panel NCCN recommande l'utilisation du Trastuzumab en

combinaison avec la chimiothérapie chez les patientes ayant des tumeurs HER2-positives
supérieures à 1 cm [108].
L’utilisation des traitements systémiques en situation adjuvante suit un arbre décisionnel
comme présenté dans les figures 15 et 16.

65
 ER+ et/ou
PR+

HER2 + HER2-

pT1, pT2, ou pT3; et pN0 ou pN1mi pN+ (1 ou 2 métastases >2 pT1, pT2, oU pT3; et pN0 ou pN1mi pN+ (1 ou 2 métastases
(≤2 mm ganglions axillaires mm à 1 ou 2 ganglions (≤2 mm ganglions axillaires >2 mm à 1 ou 2 ganglions
métastatiques) axillaires ipsilatéraux) métastatiques) axillaires ipsilatéraux)

Tumeur ≤0.5 Tumeur ≤0.5 cm

cm Tumeur 0.6– Tumeur >1 Tumeur
1.0 cm cm incluant les
incluant les >0.5 cm
tumeurs
tumeurs pNmi
microinvasives
microinvasives

HT pN0: HT HT CMT
pN0: adjuvante adjuvante. adjuvante adjuvante +
considérer une ou CMT CMT adjuvante ou CMT HT
adjuvante pN1mi: HT
HT adjuvante avec adjuvante adjuvante
avec adjuvante ou CMT
± CMT trastuzumab adjuvante suivie suivie d'une
trastuzuma suivie d'HT HT.
adjuvante + b suivie d'une HT.
Trastuzumab d'HT

Figure 15: Arbre décisionnel du traitement adjuvant des tumeurs RE+ et/ou RP+ [108]

CMT : Chimiothérapie ; HT : Hormonothérapie

 ER- et PR-

HER2+ HER2-

pT1, pT2, oU pT3;

pT1, pT2, ou pT3; et pN0 ou pN1mi pN+ (1 ou 2
pN+ (1 ou 2 métastases >2 mm à 1
et pN0 ou pN1mi (≤2 mm ganglions
métastases >2 mm à 1 ou 2 ganglions
(≤2 mm ganglions ou 2 ganglions axillaires axillaires ipsilatéraux
axillaires axillaires ipsilatéraux métastatiques)
métastatiques)

Tumeur ≤0.5 cm
Tumeur Tumeur >1
incluant les tumeurs 0.6–1.0 cm cm
micro-invasives

pN0: pas de Considérer CMT

une CMT CMT adjuvante
CMT adjuvante + thérapie adjuvante. adjuvante
Trastuzumab adjuvante
pN1mi: considérer
une CMT adjuvante

Figure X: Arbre décisionnel du traitement adjuvant des tumeurs RE- et RP- [108]

CMT : Chimiothérapie
 V- Retentissement psychologique du cancer du sein chez la
femme jeune

Le diagnostic et les traitements du cancer du sein représentent un traumatisme émotionnel et

physique dont le retentissement psychologique et sociofamilial peut s’étendre sur plusieurs
années. Le réel espoir de guérison offert par l’amélioration du dépistage et des traitements
n’empêche pas la confrontation à l’angoisse de la mort et à la vulnérabilité.

L’augmentation de l’espérance de vie est souvent synonyme de lignes successives de traitement,

mais aussi de nouvelles et changeantes sollicitations des capacités d’adaptation de la patiente, et
de ses ressources psychologiques, familiales ou socio-professionnelles.

Ces difficultés sont particulièrement importantes chez la femme jeune du fait de l’importance
des investissements socio-familiaux et professionnels à cet âge de la vie [119]. Les
responsabilités de la patiente non seulement l’exposent à un stress accru mais lui font
courir le risque, si elle ne peut pas remplir son rôle, de déséquilibrer la structure socio-familiale
dans laquelle elle évolue et qui représente en même temps son unité de soutien.

On estime à un quart le nombre de patientes jeunes présentant des symptômes de détresse

psychologique sévère, quel que soit le type de traitement proposé [120]. La prévalence des
symptômes émotionnels est variable selon les origines socioculturelles et ethniques, ce qui est à
rapporter entre autres aux particularités culturelles des modes de soutien sociofamilial [121]. Le
niveau de détresse psychologique des patientes jeunes apparaît plus important que celui des
patientes plus âgées [121, 122].

Les symptômes d’anxiété les plus fréquemment retrouvés sont à type de pensées intrusives
centrées sur la maladie (pouvant aller jusqu’à des états de stress post-traumatiques), d’anxiété
anticipatoire avec ou sans évitement, de préoccupations anxieuses au sujet d’une rechute
éventuelle [123]. Un syndrome dépressif majeur est mis en évidence chez environ 10 % des
patientes. Il doit être systématiquement recherché devant des troubles du sommeil, des troubles
cognitifs, une asthénie persistante [124].

La bonne connaissance des particularités du retentissement psychologique du cancer du sein chez

la femme jeune doit inciter les cliniciens [125] :

68
  à interroger plus systématiquement les patientes sur leur vécu psychologique, sans
attendre l’apparition de conséquences sociofamiliales ou de signes de détresse
psychologique majeurs ;
 à proposer précocement une aide psychologique lorsque d’autres facteurs de risque
(antécédents de difficultés psychologiques ou psychiatriques, absence de soutien social ou
existence de difficultés financières, etc.) s’associent aux facteurs de risque du jeune âge ;

 à être vigilants lors des phases actives du traitement (notamment lorsque celui-ci
entraîne un retentissement fonctionnel majeur), mais également à rester présents lorsque la
femme est confrontée à la reprise de sa vie génitale (comme la fécondité, la maternité et la
reprise de la sexualité) et à la possibilité de poursuite d’une vie professionnelle accomplie.

VI- Prévention et dépistage du cancer du sein

La prévention est l’approche la plus efficace en santé publique et économiquement la plus

efficiente pour une lutte à long terme. En effet, on pourrait éviter environ 40% des cas de cancer
en général en évitant, en modifiant ou en réduisant la vulnérabilité des personnes exposées
aux principaux facteurs de risque, à savoir le tabagisme, la surcharge pondérale et l’obésité, la
consommation insuffisante de fruits et légumes, le manque d’activité physique, la consommation
d’alcool, et la pollution de l’air.

Dans le cadre de la prévention du cancer du sein, des études se sont penchées sur le bénéfice de la
prise du Tamoxifène en prévention primaire chez les femmes à risque. Il s’agit de L'étude NSABP-
P1 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project-Protocol 1) qui regroupait plus de 13
000 femmes âgées d'au moins 35 ans et considérées comme démontrant un risque accru de
développer un cancer du sein. Les résultats ont montré une diminution marquée de 49 % du risque
relatif de développement d'un cancer du sein chez les femmes qui prenaient le Tamoxifène par
rapport au groupe placebo [126].

Une seconde étude « STAR P-2 » a comparé la prise du raloxifène (médicament utilisé pour la
prévention et le traitement de l'ostéoporose) au Tamoxifène. Les résultats démontrent que le
raloxifène et le Tamoxifène auraient des bénéfices similaires sur la réduction du cancer du sein.
De plus, les deux médicaments étaient bien tolérés par les femmes de l'étude [127].

Cependant, la prise de ces médicaments n’est pas sans risque. Leur utilisation serait responsable
d’effets secondaires tels un cancer de l’endomètre, des troubles thromboemboliques, des fractures

69
et des cataractes. Il est donc important d’évaluer le rapport bénéfices/risques avant toute
prescription.

Par ailleurs, la seule méthode non hormonale qui peut être proposée à une femme qui a un risque
très élevé de faire un cancer du sein est la mastectomie prophylactique bilatérale qu’elle soit sous
cutanée ou totale.

Les activités de détection précoce sont très importantes dans la réduction de l’incidence de
certains cancers. En effet, on pourrait réduire d’environ un tiers la
charge du cancer par la détection précoce et le traitement des cas au début de
la maladie, phase où le traitement est le plus efficace. Ceci peut se réaliser en
informant la population sur les signes précoces du cancer et en organisant des programmes
de dépistage pour les personnes à risque, afin de détecter la maladie avant même l’apparition des
premiers signes.

Au Maroc, un programme national de prévention et de contrôle du cancer (PNPCC) a été implanté

en mars 2010. La stratégie d’action du PNPCC est sous forme de mesures opérationnelles entrepris
sur 4 domaines stratégiques (Figure 17).

Figure 17 : Cadre conceptuel du PNPCC

70
Ce programme a retenu parmi ses priorités la détection précoce du cancer du sein. Ses buts sont
de promouvoir, organiser, gérer et mener à bien une action de dépistage auprès de la population
féminine dans la tranche d’âge de 45 à 69 ans révolus.

Ainsi, nous constatons que les femmes jeunes et notamment les moins de 40 ans ne bénéficient
pas des programmes de dépistage. Pour cette tranche d’âge, l’autopalpation des seins après
apprentissage guidé, reste également un moyen de dépistage, mais insuffisant chez les jeunes
patientes qui connaissent une progression rapide de la maladie.

VII- Le virus MMTV et cancer du sein

Le cancer du sein est un cancer multifactoriel et certains facteurs étiologiques sont de plus en plus
discutés pour leur rôle dans le développement du cancer du sein. A l’heure actuelle, les virus
restent les pathogènes associés aux cancers les plus étudiés. Il est estimé que les virus sont une
cause contributive à 20% de tous les cancers humains [128]. En effet, l’implication de nombreux
virus est aujourd’hui reconnue dans le développement de différents cancers tels que les
associations HPV (Human papillomavirus) et cancer du col utérin et cavité buccale, HVB et HVC
(Hépatite virale B et C) et cancer hépatocellulaire, HHV8 (Human papillomavirus-8) et sarcome
de Kaposi, EBV (Epstein-Barr virus) et lymphome de Burkitt ou carcinome indifférencié du
cavum.
De nombreux virus ont été soupçonnés dans l’étiologie des cancers du sein. Les papillomavirus
humains (HPV), le virus de tumeur mammaire de souris (MMTV) et le virus d'Epstein-Barr (EBV),
sont les premiers virus candidats en tant qu'agents de cancer du sein chez l’Homme. D’autres virus
tel le SV40 (Simian Virus 40) et certains herpesvirus ont également été soupçonnés dans
l’oncogenèse mammaire. Le rôle précis que les virus jouent dans la cancérogenèse n’est pas bien
élucidé, mais il semble qu'ils sont responsables de l'apparition d’au moins une seule série d'étapes
nécessaires pour le développement du cancer [128].

1- Découverte et historique du virus MMTV

Un modèle animal a permis à Bittner en 1936 de montrer que des souriceaux nés d’une lignée de
souris à haute incidence de tumeur mammaire voyaient la fréquence de leurs tumeurs diminuer
quand ils étaient allaités précocement par des souris à faible incidence de cancer du sein. Il en

71
déduisit un facteur « lait » qu’il identifia à un virus en 1948 [129]. Ce virus s’avéra plus tard être
un rétrovirus, le MMTV (Mouse Mammary Tumor Virus) [130].
Depuis de nombreuses années, l'hypothèse selon laquelle un rétrovirus homologue au virus
MMTV soit impliqué dans l’étiologie du cancer du sein chez l’Homme a fasciné les scientifiques,
mais cela n'a jamais pu être démontré de manière convaincante. L’intérêt pour cette hypothèse
s’est largement amplifié avec le développement des techniques de la biologie moléculaire et
surtout de la PCR, qui ont permis à Wang et coll., de rechercher les séquences d’ADN homologues
aux séquences du virus MMTV. Utilisant cette approche Wang et ses collaborateurs ont détecté
des séquences du gène env du virus MMTV dans 30-40% des cas de cancer du sein chez des
femmes dans diverses populations [5].
Des séquences d’ADN montrant une homologie avec celles du virus MMTV ont été détectées dans
le cancer du sein humain ce qui suggère que ce virus nommé MMTV-like pourrait être la forme
humaine du virus de la tumeur mammaire de souris [5, 131-134]. D’autres appellations ont été
décernées à ce virus dont HMTV pour Human Mammary Tumor Virus et HHMMTV pour Human
Homologue of the Mouse Mammary Tumor Virus [135, 136].

2- Caractéristiques du virus MMTV

Le virus MMTV appartient à la famille des β-rétrovirus (Figure 18). Les particules virales
contiennent un seul ARN simple brin, qui existe sous forme d'un dimère, et est encapsidé comme
une ribonucléoprotéine hélicoïdale (RNP) par la nucléocapside (NC) ; la transcriptase reverse (RT)
et l’intégrase (IN) sont étroitement associés à la RNP (Figure 19). La RNP est entourée par une
enveloppe icosaèdre composée de la capside (CA) (bien que la structure exacte n’ait pas été étudiée
avec soin). Les capsides sont liés à l'enveloppe virale par l'intermédiaire de la matrice (MA), une
partie de la membrane plasmique cellulaire qui a été constituée de la surface (SU) et des protéines
transmembranaires (TM) [137].
Le génome de ce virus a une taille d'environ 9 kb. L’organisation du génome viral présente quatre
domaines conservés de manière systématique dans la famille des Retroviridae (Figure 20) [138].
 Le domaine gag "groupe antigène" dirige la synthèse des protéines internes du virion qui
forment la matrice (MA), la capside (CA) et les structures nucléoprotéiques (NC).
 Le domaine pol "polymérase" est à l’origine de la synthèse de l’enzyme de transcription
inverse (RT pour Reverse Transcriptase) et de l’intégrase (IN).

72
  Le domaine env "enveloppe" code pour les protéines de surface (SU) et transmembranaires
(TM) de l’enveloppe virale.
 Le domaine pro responsable de la protéase du virion et est souvent lié à pol.
Les régions LTR (Long Terminal Repeat) présents en 5' et 3' du génome codent pour des sites de
liaison de facteurs de transcription qui déterminent la spécificité tissulaire de la transcription [138].

73
 Virus à ARN
Virus à ADN

Symétrie cubique
Symétrie hélicoïdale

Simple brin Double brin segmenté Deux copies simple

brin

Enveloppés

Retroviridae

Orthoretrovirinae Spumaretrovirinae

Alpharetrovirus Betaretrovirus Gammaretrovirus Deltaretrovirus Epsilonretrovirus Lentivirus

HIV: Human
MMTV Immunodeficiency Virus

Figure 18 : Classification du virus MMTV [139]

 Figure 19 : A : Coupe schématique d’une particule rétrovirale [1]; B : Morphologie d’une
particule rétrovirale (http://biologie.univ-mrs.fr) ; C : particules de MMTV vues au
microscope électronique (ABC Science Online)
CA : Capside ; IN : Intégrase ; MA : Matrice; NC :Nucléocapside ; PR : protéase rétrovirale; RT : Reverse
Transcriptase; SU : Surface; TM : Transmembrane.

Figure 20 : Organisation du génome du MMTV [140]

75
 3- Réplication du virus MMTV

La réplication du virus MMTV est celle d’un rétrovirus (Figure 21). La reconnaissance et la
fixation du virus sur les récepteurs de la cellule hôte se fait par le biais de ses glycoprotéines de
membrane, notamment la protéine SU. L’interaction entre les membranes virale et cellulaire est
extrêmement spécifique : elle constitue le principal déterminant du tropisme du virus et définit
les espèces animales et les cellules cibles. La fusion entre la membrane virale et la membrane
cellulaire est assurée grâce à la protéine TM.
Le génome ARN (qui est contenu dans un cœur complexe de protéines non glycosylées) subit
une décapsidation et une transcription reverse, impliquant deux sauts de la RT depuis l'extrémité
5’ terminale vers l'extrémité 3’ terminale de la molécule d'ARN d’origine. On a alors
duplication des séquences localisées aux extrémités 5’ et 3’ de l’ARN. Ces séquences
fusionnent aux deux extrémités de l’ADN, formant les LTR qui régulent l’expression virale et
la réplication.
Le transport du génome viral vers le noyau se fait généralement en mode passif avec nécessité
de division cellulaire. L’ADN viral est intégré au génome cellulaire pour former un provirus
grâce à l’intégrase. Le génome viral est transcrit puis traduit : la transcription du provirus
engendre des ARNm (ARN messagers) épissés et non épissés ainsi qu’un génome ARN viral
entier.
Le contrôle de la transcription est effectué par interactions des facteurs cellulaires avec l’ADN
des LTR. L’assemblage et le bourgeonnement des particules virales est assuré par la protéine
gag : les produits de la traduction et l’ARN viral sont assemblés à la périphérie de la cellule en
particules virales qui sont libérées de la cellule par bourgeonnement de la membrane plasmique.
Le bourgeonnement est suivi d’un clivage protéolytique des polyprotéines du virion par une
protéase virale et des protéases cellulaires [138, 141].

76
 Figure 21 : Schéma de la réplication des rétrovirus [142]

4- Voies de transmission du virus MMTV

L'expression du MMTV est spécifique du tissu mammaire et régulée en partie par le

développement de ce tissu. Les protéines virales et les virions sont donc essentiellement
produits dans les cellules alvéolaires des glandes mammaires pendant la gestation et au cours
de leur tumorisation [143].
Le virus peut être transmis par deux voies différentes :
- soit par voie horizontale (Voie exogène), les particules virales produites au niveau des glandes
mammaires sont alors transmises par le lait maternel au souriceau par le biais des cellules B et
T (Figure 22) ;

77
- soit par voie verticale (Voie endogène), le virus est hérité de manière endogène, sur un mode
mendélien, par les cellules de la lignée germinale [144].
Bien que les glandes mammaires soient le site principal d'expression du virus, d'autres organes
et types cellulaires expriment le virus en quantité moindre, comme les poumons, le foie, les
glandes salivaires, les vésicules séminales et/ou la prostate ainsi que les testicules. C'est la forme
endogène du virus qui est alors exprimée [144].
L'étude du MMTV et de ses versions exogènes et endogènes ne présente pas un réel intérêt
médical pour la souris mais plutôt pour le modèle qu'il fournit à l'étude d'un Retrovirus
responsable de tumeurs mammaires.

Figure 22 : Mode de transmission exogène du virus MMTV chez la souris [137]

5- Mécanismes d’oncogenèse par le virus MMTV

Les deux formes virales, exogène et endogène, peuvent provoquer de manière indépendante des
tumeurs. L'action pathogène, et en l'occurrence oncogène, du MMTV dépend en partie de la
position du provirus au sein des chromosomes.
En ce qui concerne les provirus d'origine exogène, leur intégration est un phénomène aléatoire
mais il semble qu'ils intègrent majoritairement des sites où ils sont exprimés, cela étant régulé
par des facteurs encore inconnus.
Dans le cas des provirus d'origine endogène, il apparaît qu'un repositionnement de ceux-ci est
nécessaire pour l'expression entière de leur pouvoir oncogène. Ce repositionnement peut se faire

78
de deux façons : soit le provirus originel s'exprime d'emblée en particules virales infectieuses
et alors une réintégration à des sites différents est possible lors de réinfection de la cellule hôte
[145]; soit il y a transposition et réarrangement permettant une transcription complète du
provirus au sein du chromosome.
L'action oncogène du MMTV est liée à deux phénomènes. D'une part un rôle direct du provirus
avec l'activation de gènes cellulaires et l'action de ses gènes env et gag et d'autre part,
l'utilisation par le provirus de caractéristiques propres à la cellule hôte.
L’action directe du provirus se traduit par l’un de ces trois mécanismes :
a. Activation par insertion : l'intégration provirale n'est pas spécifique d'un site donc plus
il y a de virus produits, plus il y a de possibilités que l'ADN proviral s'intègre près d'un des
proto-oncogènes tel que Wnt1 ou Fgf [146].
b. Implication du domaine env : L'expression de env au sein des glandes mammaires a
montré une augmentation de la différentiation des cellules épithéliales. En effet, l'expression de
env en l'absence de toute autre protéine virale dans des cellules épithéliales mammaires
normales immortalisées entraîne l'apparition de multiples traits caractéristiques de
transformation cellulaire. Cette activité est dépendante d'un ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-
based Activation Motif = motif d'activation à base de Tyrosine des récepteurs immuns).
L'induction tumorale induite par le MMTV nécessite donc la présence d'un ITAM dans la
protéine codée par la séquence env, altérant ainsi la morphologie et la différentiation des cellules
de la glande mammaire [147].
c. Implication du domaine gag : Chez certaines souches murines, il a été observé que le
domaine gag avait un rôle dans l'accentuation du processus tumoral [148].
D’un autre côté, il est admis que l'infection par le MMTV se produit dans une variété d'autres
tissus épithéliaux incluant les glandes salivaires, les reins, les poumons, les vésicules séminales,
les épididymes et les testicules. Cependant seul l'épithélium mammaire subit une transformation
maligne est suite à l'infection et la réplication du MMTV. Cela suggère que l'épithélium
mammaire et le MMTV partagent une relation unique puisque l'insertion provirale et la
réplication sont inséparables. La clef de ce puzzle semble être l'activité régénérative de
l'épithélium mammaire comparée à celle des autres tissus. En effet, les cellules malignes sont
les descendantes de cellules provenant de la régénération normale du tissu, compétentes pour
la prolifération, mais dont la maturation est interrompue au cours de la différentiation [146].

79
 6- MMTV et cancer du sein chez la femme

De nombreuses découvertes virologiques et immunologiques ont lié le virus MMTV au cancer

du sein humain [149-151].

En 1971, Moore et coll., ont démontré, par microscopie électronique, que le lait maternel de
femmes à haut risque pour le cancer du sein contenait des particules virales qui sont
morphologiquement semblables au MMTV [152]. Ces particules ont la forme d’un champignon
avec des pointes sur l’enveloppe virale. Scholm et al., ont prouvé que de telles particules avaient
une activité transcriptase reverse comme celle des rétrovirus oncogènes [153]. Depuis, des
évidences se sont accumulées indiquant la présence de particules virales semblables au MMTV
dans le tissu tumoral de femmes atteintes de cancer du sein et dans des cultures cellulaires
établies à partir de tissu mammaire de femmes saines [149, 150, 154-156].

Dans la même période, les résultats de l’étude de Charney et coll., suggèrent que des anticorps
contenus dans le sérum de femmes atteintes de cancer du sein sont dirigés contre les antigènes
du MMTV et seraient capables d’atténuer la virulence de ce virus. Les femmes atteintes de
cancer du sein avaient dans le sérum des taux beaucoup plus élevés d’anticorps réagissant avec
le virus MMTV que dans le sérum de femmes saines [157].

Une autre étude a suggéré la présence d’antigènes viraux semblables à ceux du MMTV dans le
tissu cancéreux humain grâce à une analyse immunohistochimique réalisée sur prélèvements
tissulaires de cancers du sein humain et utilisant des anticorps dirigés contre les antigènes gp52
du MMTV [158].

Peu de données sont connues concernant la biologie et l’épidémiologie du virus MMTV-like.

Les recherches ont permis de constater que la variation géographique de l’incidence du cancer
du sein chez les êtres humains est en corrélation avec la répartition géographique de la souris
domestique commune (Mus domesticus) qui diffère des autres espèces (Mus musculus, Mus
castaneus) par l’abondance des séquences du virus MMTV dans son génome et par la forte
incidence du cancer du sein. En effet, en Europe occidentale, en Afrique du nord et en Asie,
l’espèce Mus domesticus est fréquente. Ce qui a suggéré que le MMTV-like pouvait dériver du
MMTV [159].

Chez la souris, les produits des gènes du MMTV sont présents à des concentrations 1000 à
10000 fois plus importantes dans les cellules malignes que dans les cellules normales [160].

80
Cependant, peu de données sont fournies pour déduire si ce phénomène se produit aussi chez
l’homme avec le MMTV-like, ce qui pourrait expliquer la difficulté à détecter le virus MMTV-
like dans le tissu normal chez l’espèce humaine [134].

Ces résultats ont permis de soupçonner la présence d’un rétrovirus ayant une certaine
homologie avec le virus MMTV et qui serait impliqué dans la pathogénie du cancer du sein
chez la femme. En revanche, d’autres études n’ont pas réussi à mettre en évidence la présence
des particules virales du MMTV-like ni à détecter des séquences d’ADN viral par PCR dans
des larges séries de cancer du sein [161].

Le manque de données épidémiologiques et le risque non négligeable de contamination par les

produits d’amplification caractérisant les techniques PCR, ont contribué à affaiblir les
évidences favorisant l’existence du virus MMTV-like.

81
 Etude 1 :
Etude comparative des données
épidémiologiques, clinico-
pathologiques et des facteurs de risque
et de survie chez la femme jeune
comparativement à la femme âgée

82
Etude 1 : Etude comparative des données épidémiologiques, clinico-
pathologiques et des facteurs de risque et de survie chez la femme
jeune comparativement à la femme âgée
I- Introduction
Le cancer du sein est le premier cancer chez la femme dans le monde, avec près d’un demi-
million de décès par an [2]. Le cancer du sein chez les jeunes femmes est rare et très agressive
[20]. Dans la littérature, il n'y a pas une définition de consensus des jeunes femmes atteintes du
cancer du sein ; parfois, ils sont définis comme les femmes âgées de moins de 35, parfois les
femmes de moins de 40 ou 50 ans [162-164]. Dans d'autres publications, le terme « femme
jeune » est attribué à toute femme pré-ménopausée [165].
Dans les pays développés, environ 5-7% des patientes atteintes de cancer du sein sont
diagnostiquées avant 40 ans [166], alors que dans les pays en voie de développement, la
prévalence est beaucoup plus élevée. Au Maroc, la fréquence du cancer du sein chez la femme
jeune varie entre 8% et 25,4%, ce qui représente la plus haute fréquence publiée jusqu'à présent
[6, 162, 167].
Selon de nombreux auteurs, le cancer du sein chez la femme jeune a des caractéristiques
épidémiologiques, diagnostiques et pronostiques propres ; jusqu'à considérer l’âge jeune
comme un facteur pronostique péjoratif [21].
Chez les jeunes patientes, le grade histologique est généralement élevé, l'expression des
récepteurs hormonaux est moins importante tandis que la surexpression de HER2 est plus
élevée que chez les patientes âgées. Dans ce sous-groupe, les tumeurs triples négatives sont
plus fréquentes [20]. La survenue d'un cancer dans cet âge génère des problèmes de fertilité et
de sexualité, principalement liés à des traitements agressifs [168].
L'identification des facteurs de risque liés à cette maladie et l'amélioration des parcours de soins
sont essentiels pour optimiser la prise en charge du cancer, afin d'augmenter les chances de
guérison complète et d'améliorer la qualité de vie des patientes.
Par conséquent, cette étude de cohorte rétrospective a été planifiée pour caractériser le cancer
du sein chez les femmes jeunes par comparaison au cancer du sein chez les femmes âgées.
L’objectif de ce travail est de comparer le cancer du sein chez la femme jeune âgée de moins
de 40 ans au cancer du sein chez la femme âgée de plus de 40 ans. Le choix de la limite d’âge
a été établie en vue de recruter un maximum de femmes jeunes et d’étudier cette tranche d’âge
pour la première fois au Maroc puisque toutes les études publiées concernent uniquement les
femmes âgées de moins de 35 ans. Cette comparaison intéresse les données épidémiologiques,

83
cliniques, diagnostiques, anatomopathologiques et thérapeutiques. Nous avons également
étudié plusieurs facteurs de risque pouvant être à l’origine de cette maladie. De plus, nous avons
comparé la survie sans progression à 5 ans chez les deux groupes et identifié les facteurs
impliqués dans la rechute dans chaque groupe.

A notre connaissance, cette étude de cohorte rétrospective est la plus large série marocaine
étudiée jusqu’à présent, où 716 patientes, dont 178 femmes jeunes âgées de moins de 40 ans et
538 femmes âgées de plus de 40 ans, ont été suivies pendant plus de 5 ans.

II- Patientes et méthode

1- Type de l’étude

Il s’agit d’une étude de cohorte épidémiologique, rétrospective, descriptive, et comparative

entre deux groupes de patientes atteintes de cancer du sein. Le 1er groupe correspond aux
patientes âgées de 40 ans et moins, et le 2ème groupe correspond aux patientes âgées de plus
de 40 ans.

La présente étude a été menée à l’Institut National d’Oncologie (INO) et a été approuvée par le
comité d’éthique de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat. Aucun consentement
n’a été nécessaire vu la nature rétrospective de l’étude.

2- Population étudiée et modalités de sélection

Cette étude porte sur les cas de femmes atteintes de cancer de sein diagnostiquées entre le 1 er
janvier 2009 et le 31 Décembre 2009 à l’Institut National d’Oncologie (INO). 716 patientes
ont été incluses dans l’étude (Figure 23).

Les patientes concernées par la présente étude répondaient aux critères suivants :

 Critères d’inclusion :
 Femmes d’origine Marocaine résidentes au Maroc.
 Femmes dont le diagnostic de cancer du sein a été confirmé histologiquement.
 Critères d’exclusion :
 Femmes perdues de vue avant confirmation histologique du cancer du sein.
 Femmes perdues de vue dès la 1ère consultation avec un dossier vide.
 Femmes non marocaines en provenance de l’étranger pour complément de
traitement (Mauritanie, Afrique centrale…)
 Cancers masculins.
84
  Femmes avec tumeurs bénignes du sein.

Ainsi, les patientes répondantes aux critères d’inclusion/exclusion, ont été divisées en 2 groupes :

 Groupe 1 (G1) : patientes âgées de 40 ans ou moins (≤ 40 ans).

 Groupe 2 (G2) : patientes âgées de plus de 40 ans (˃40 ans).

902 patientes admises au

cours de l'année 2009

10 dossiers de cancer de
52 dossiers non trouvés
sein masculin

18 dossiers de patientes 24 dossiers de tumeurs

Mauritaniennes bénignes du sein

82 dossiers de patientes
perdues de vue après
ouverture du dossier

716 dossiers inclus dans

l'étude

Figure 23 : Flow-chart du recrutement des patientes

3- Méthode

Les données des patientes ont été collectées à partir des dossiers personnels des malades
archivés au sein de l’INO. Chaque donnée a été soigneusement recueillie et directement saisie
sur le logiciel statistique SPSS 13.0 (IBM).

Chaque variable a été codifiée numériquement, 0/1 pour non/oui, et 1/2/3/… pour les variables
à plusieurs classes. Les données manquantes correspondaient à des cases laissées vides.
85
En clinique, la focalité de la tumeur désigne le nombre de foyers détectés au niveau du sein. On
distingue les tumeurs unifocales (un seul foyer), les tumeurs bifocales (2 foyers) et les tumeurs
multifocales (plus de 2 foyers). La centricité de la tumeur désigne le nombre de quadrants où le
foyer/les foyers est/sont détecté (s). On distingue les tumeurs unicentriques (1 seul quadtrant),
les tumeurs bicentriques (2 quadrants) et les tumeurs multicentriques (plus de 2 quadrants).

Le type histologique a été actualisé selon la plus récente classification de l’OMS (Organisation
Mondiale de la Santé), qui est celle de 2012 [94].

Le résultat mammographique a été exprimé en fonction de la classification ACR (American

college of Radiology) (Annexe II).

La classification pathologique pTNM (pathologic Tumor Node Mestastasis) a été faite selon la
7ème édition d’AJCC (American Joint Committee on Caner) publiée en 2009 [83].

Le grade de la tumeur a été évalué selon le grade SBR de Scarff-Bloom & Richardson modifié
par Ellis et Elston [169].

Les sous types moléculaires du cancer du sein ont été déterminés sur la base du statut ER, PR
et HER2 et classés selon 5 sous types : Luminal A (ER+/PR+/Her2-), Luminal B Her2-
(ER+/PR- ou moins de 20% /Her2-), Luminal B Her+ (ER+/PR+ ou - /Her2+), Her2 (ER-/PR-
/Her2+), et triple négatif (ER-/PR-/Her2-) [170].

L’indice de masse corporelle (IMC) a été calculé selon la formule suivante : poids en kg ⁄ (Taille
en mètres)2. Ensuite, le résultat a été interprété selon la classification OMS [171, 172] :

 Si IMC <18,50 : Maigreur

 Si IMC entre 18,50 – 24,99 : Corpulence normale.
 Si IMC entre 25,00 – 29,99 : Surpoids.
 Si IMC entre 30,00 – 34,99 : Obésité classe I.
 Si IMC entre 35,00 – 39,99 : Obésité classe II.
 Si IMC ≥40,00 : Obésité classe III.

4- Recueil des données

86
 Dossier de la patiente

Identification de la patiente

Données épidémiologiques

Données de la vie
gynécologique

Antécédants familiaux du
cancer du sein

Caractéristiques cliniques de
la tumeur

Caractéristiques
radiologiques de la tumeur

Date du diagnostic

Bilan d'extension

Résultats anatomo-
pathologiques sur biopsie

Etude immunohistochimique

Traitement néoadjuvant

Chirurgie

Résultats
anatomopathologiques sur
pièce opératoire

Traitement adjuvant

Suivi

Date de la dernière
consultation

Figure 24 : Algorithme chronologique du recueil des données

87
Comme le montre la figure 24, les variables recueillies depuis les dossiers médicaux des patientes
concernaient les informations suivantes :

 Identification des patientes : Nom et prénom, Numéro de dossier.

 Données épidémiologiques : Age, ville de résidence, origine géographique, niveau
socio-économique, poids (Kg), Taille (m).
 Vie gynécologique : Age à la ménarche, âge à la première grossesse, nulliparité,
nombre de grossesse, nombre d’enfants vivants, nombre d’avortements, régularité des
cycles menstruels, contraception orale, ménopause, traitement hormonal substitutif à la
ménopause.
 Antécédents personnels et familiaux du cancer du sein.
 Caractéristiques cliniques : date de début des signes cliniques, signes inflammatoires
(peau d’orange, rougeur, ulcération, chaleur, œdème), rétraction et/ou écoulement
mamelonnaire, mastodynie, induration, palpation de la masse, mobilité de la masse,
côté du sein, bilatéralité, focalité, centricité, quadrant.
 Caractéristiques radiologiques : taille mammographique (cm), classification ACR.
 Date du diagnostic : date du diagnostic cytologique, date du diagnostic histologique.
 Bilan d’extension : date et résultat de la radiographie des poumons, date et résultat de
l’échographie abdomino-pelvienne, date et résultat de la scintigraphie osseuse, date et
résultat de marqueur CA15-3.
 Résultats anatomopathologiques sur la biopsie et/ou sur la pièce opératoire : date
de la biopsie, mode de la biopsie, date de la chirurgie, type de chirurgie, histologie,
différenciation, pléomorphisme, nombre de mitoses, composante intra-canalaire,
emboles vasculaires, grade SBR, limites de résection, stroma, nombre de ganglions
lymphatiques positifs, effractions capsulaires, pTNM, stade.
 Etude immunohistochimique : résultat ER, résultat PR, résultat Her2, résultat
FISH/CISH, pourcentage de marquage, intensité de marquage, référence du bloc de
paraffine, date de l’analyse, nom du laboratoire réalisant l’analyse.
 Traitement : date de début et date de fin de chaque thérapie, type de chirurgie, type et
nombre de cycles de chimiothérapie, évaluation de la réponse à la chimiothérapie, type
de radiothérapie, type de thérapie ciblée, type d’hormonothérapie.
 Suivi : progression (rechute, métastase), date de progression, traitement de la
progression, date de la dernière consultation, statut de la patiente à la dernière
consultation, date du prochain RDV.

88
 5- Le suivi des patientes

Les patientes ont été suivis rétrospectivement jusqu’au mois de Décembre 2014.

Etant donné que la date de décès est très rarement mentionnée sur les dossiers des patientes, et
que nos appels téléphoniques n’ont pas trouvé de réponse du côté des malades, nous n’avons
pas pu calculer la survie globale des patientes.

Nous avons été en mesure de calculer uniquement la survie sans maladie pendant 5 ans, appelée
« Event Free Survival (EFS) » ou « survie sans progression (SSP) ». Cette survie a été calculée
depuis la date du début du traitement (chirurgie ou chimiothérapie néoadjuvante) jusqu’à la date
de rechute ou de métastases.

6- Analyse statistique

*Statistique descriptive
Les variables descriptives ont été exprimées en moyennes ± SD ou en médianes (intervalle
interquartile).
*Statistique analytique
Le test de χ2 a servi à analyser les différences entre les variables étudiées.
*Analyse de la survie sans progression
La survie sans progression correspond à l’intervalle entre le début du traitement et la première
rechute [173].
Pour l’analyse des données de survie, la méthode de Kaplan-Meier a été utilisée. Cette méthode
de calcul permet d’établir des tables et des courbes de survie. Son objectif est d’estimer la
probabilité de survie d’un groupe défini pour un intervalle de temps donné [174]. La survie
signifie que l’évènement observé (rechute) n’est pas survenu au cours de l’intervalle de temps
“t”. La durée de survie représente le laps de temps qui s’écoule jusqu’au moment où survient
l’évènement ; en d’autres termes, le temps écoulé entre la date du début du traitement et la date
de survenue de l’évènement. La comparaison des durées de survie a été réalisée avec le test de
log-rank [175].
*Détermination de l’évènement de rechute
Le contrôle des patientes se fait tous les 3 mois avec un examen clinique complété par un examen
biologique et radiologique en cas de signes d’appel. La rechute est ainsi basée sur ces différents
examens.

89
 *Analyse univariée/multivariée
Nous avons réalisé l’analyse univariée et multivariée selon le modèle de régression de Cox pour
comparer les variables et la survie. Le modèle de Cox est une méthode de régression multivariée
au même titre que les modèles de régression logistique ou de régression linéaire, qui consistent
tous à modéliser le phénomène que l'on étudie, c'est-à-dire la variable Y caractérisant
l'événement en fonction de plusieurs autres variables caractérisant les facteurs de risque, la
variable Y est souvent appelée variable dépendante, tandis que les autres sont appelées variables
indépendantes (ou prédicteurs).
Une valeur de p˂0,05 est considérée comme significative. Dans le modèle multivariable, nous
avons inclus des paramètres qui ont été trouvés dans des études antérieures comme influençant
les taux de survie. Certains paramètres n’ont pas été nécessairement significatifs dans le modèle
univarié tels que la nulliparité, le statut N, le RP, le Her2, le type de chirurgie, la radiothérapie
et la thérapie ciblée, donc ils ont été forcés dans le modèle multivarié.

III- Résultats
III-1- Caractéristiques épidémiologiques
III-1-1- Fréquence
Durant l’année 2009, année de notre étude, l’INO a enregistré 902 cas de patients (hommes et
femmes) ayant une tumeur du sein (tumeurs malignes et bénignes). Suite à l’application des
critères d’inclusion et d’exclusion cités précédemment, 716 cas ont été inclus dans notre étude.
Le groupe 1 des patientes âgées de 40 ans et moins représentait presque le quart des cas (24,9%)
soit 178 femmes. Tandis que, le groupe 2 des patientes âgées de plus de 40 ans a été représenté
par 538 patientes (75,1%) (Figure 25).

24,9%

75,1%

Groupe 1: patientes ≤ 40 ans Groupe 2: patientes ˃ 40 ans

Figure 25 : Répartition des cas de cancer du sein selon les deux groupes
90
 III-1-2- Facteurs de risque
II-1-2-1- L’âge au diagnostic
Dans notre série l’âge médian au diagnostic était 48,9 ± 11,6 avec des extrêmes de 21 ans et 89
ans. Les quartiles sont [41-56], soit 25% des patientes ont moins de 41 ans et 75% des patientes
ont moins de 56 ans.
Dans le 1er groupe, l’âge médian était 36,5 ± 4,11 [32-39], alors que dans le 2ème groupe il était
de 52 ± 9,6 [46-59].
La répartition selon les tranches d’âge dans le G1 a montré que la fréquence du cancer du sein
augmente progressivement avec l’âge et atteint un maximum chez les femmes ayant un âge de
[36-40] avec une valeur de 56,7% (Tableau V, Figure 26).
Dans le G2, les femmes ayant un âge de [41-45] sont les plus concernées par le cancer du sein
avec un pourcentage de 24%. Dans ce groupe, la fréquence du cancer du sein diminue
progressivement avec l’âge (Tableau VI, Figure 26).

Tableau V : Répartition des patientes du Groupe 1 selon les tranches d’âge

tranche d'âge Effectifs Pourcentage (%)
(Années)
≤ 20 0 0

21-25 5 2,8

26-30 18 10,1

31-35 54 30,3

36-40 101 56,7

Total 178 100

91
 140
129

116
120 110
101
100
NOMBRE DE PATIENTES

80 72

60 54
44

40 35
32

18
20
5
0
0
≤20 21-25 26-30 31-35 36-40 41-45 46-50 51-55 56-60 61-65 66-70 SUP 70
TRANCHES D'ÂGES

Figure 26 : Répartition des patientes des deux groupes par tranches d’âge

Tableau VI : Répartition des patientes du Groupe 2 selon les tranches d’âge

tranche d'âge Effectifs Pourcentage
(Années) (%)
41-45 129 24,0

46-50 116 21,6

51-55 110 20,4

56-60 72 13,4

61-65 44 8,2

66-70 32 5,9

˃70 35 6,5

Total 538 100

92
 III-1-2-2- L’âge à la ménarche
L’âge à la ménarche n’a été précisé que chez 169 patientes. Dans les 2 groupes, la plupart des
patientes ont connu une ménarche à l’âge de 13-14 ans soit 43,9% et 43,8% pour le G1 et le G2
respectivement (Figure 27). L’Age moyen de la ménarche a été 13,5 ans et 13,3 ans
respectivement dans le G1 et le G2.
La ménarche précoce (≤ 12 ans) a été plus enregistrée chez le G2 avec une valeur de 33,9%.
Cette comparaison n’a pas été statistiquement significative (p = 0,66).

43,90% 43,80%

33,90%

28,05% 28,05%

22,30%

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 27 : Comparaison de l’âge à la ménarche dans les 2 groupes de patientes

III-1-2-3- La nulliparité
L’information sur la nulliparité a été disponible chez 167 patientes du G1 et 482 patientes du
G2. Les patientes jeunes sont plus nullipares que les patientes âgées. Chez le G1, 35,3% des
patientes sont nullipares contrairement au G1 où la nulliparité est de l’ordre de 21% (Figure
28). Le test statistique a été significatif (p = 0,001).

93
 79%

64,70%

35,30%

21%

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

nullipare non nullipare

Figure 28 : Répartition des patientes selon le statut de parité

III-1-2-4- Le nombre des grossesses
Le nombre de grossesses a été mentionné chez 165 patientes jeunes et 476 patientes âgées.
Dans notre série, on a noté que la nulliparité est prédominante chez les patientes jeunes (33,9%),
suivie de la pauciparité (30,9%).
Chez les patientes du G2, c’est plutôt la grande multiparité qui est prédominante (39,9%)
(Figure 29).

44,2%
39,9%

33,9%
32,1%

19,7%

11,5% 10,3%
8,2%

0 1à2 3à4 ≥5

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 29 : Répartition des patientes selon le nombre de grossesse

94
 III-1-2-5- La contraception orale
La contraception orale a été mentionnée chez 134 patientes jeunes et 336 patientes âgées.
Chez le G1, 46,3% des patientes ont confirmé leur prise de contraceptifs oraux, tandis que chez
les patientes du G2, 37,5% en prenaient. La comparaison de cette variable n’a pas été
statistiquement significative (p = 0,09) (Figure 30).

63%

53,70%
46,30%

38%

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

oui non

Figure 30 : Répartition des patientes selon l’utilisation des contraceptifs oraux

III-1-2-6- Le statut hormonal

Aucune des patientes du G1 n’a été ménopausée lors du diagnostic. Chez le G2, 40,8% des
patientes ont été ménopausées au moment du diagnostic.

III-1-2-7- L’histoire familiale du cancer du sein

L’histoire familiale du CS a été mentionnée chez 145 patientes jeunes et 425 patientes âgées.
Chez le groupe jeune, 15,2% des patientes ont confirmé la présence d’un antécédent familial de
cancer du sein. Chez le G2, 14,4% en avaient également. La comparaison n’a pas été
statistiquement significative (p = 0,89) (Tableau VII).
Notons que les patientes ayant déclaré avoir un antécédent familial du cancer du sein n’ont
bénéficié d’aucune consultation d’oncogénétique d’après les données recueillies dans les
dossiers.

95
 Tableau VII : Répartition des patientes selon l’histoire familiale du CS
Histoire familiale patientes ≤ 40 patientes ˃ 40
p-value
du cancer du sein ans ans
oui 22 (15,2%) 61 (14,4%)
0,89
non 123 (84,8%) 364 (85,6%)

III-1-2-8- L’indice de masse corporelle

Les renseignements sur le poids et la taille ont été disponibles chez 98 patientes jeunes et 304
patientes âgées.
Dans notre série, l’obésité a été plus observée chez le G2 (33,5%) que chez le G1 (10,2%). En
l’occurrence les patientes ayant un poids normal ont été plus enregistrées du côté du groupe
jeune (43,9%) que le groupe âgé (32,2%). En parallèle, le G1 était plus en surpoids que le G2
avec des valeurs de 44,9% versus 31,3% (Figure 31).
Cette différence a été statistiquement significative (p = 0,001).

33,50%
obesité (plus de 30)
10,20%

31,30%
surpoids (25 à 30)
44,90%

32,20%
poids normal (18,5 à 25)
43,90%

3,00%
maigreur (16,5 à 18,5)
1,00%

patientes ˃ 40 ans patientes ≤ 40 ans

Figure 20 : Répartition des patientes en fonction de la corpulence

III-2- Caractéristiques cliniques de la tumeur

III-2-1- Délai de consultation
Le délai entre l’apparition des premiers symptômes et la date de la première consultation a été
précisé chez 682 patientes. Ainsi, le délai moyen était de 8.4 mois avec des extrêmes de 1 jour

96
et 7 ans. Parmi les femmes du G1, 34,5% ont consulté dans un délai de 1 à 3 mois, parallèlement
dans le G2, 35% des patientes ont consulté entre 1 et 3 mois de la date du début des symptomes
cliniques (Figure 32). La différence n’a pas été statistiquement significative (p = 0,71).

moins de 1 moins de 1
plus de 12 mois
mois
plus de 12 mois 8%
11.1%
mois 18.6%
18.7%

1-3 mois
Groupe 1 34.5% Groupe 2
6-12 mois
6-12 mois 18.6%
17.5% 1-3 mois
35%

3-6 mois 3-6 mois

18.1% 19.8%

Figure 32 : Répartition des patientes du G1 et G2 selon le délai de consultation

III-2-2- Cancer du sein inflammatoire

Chez le 2ème groupe, 73 patientes (13,6%) ont présenté des signes inflammatoires au moment
de l’examen clinique contre 18 patientes (10,1%) du 1er groupe (Tableau VIII). Cette différence
n’a pas été statistiquement significative (p = 0,24).

Tableau VIII : Répartition des patientes selon les signes inflammatoires

Signes inflammatoires
patientes ≤ 40 patientes ˃ 40
apparus en moins de 6 p-value
ans ans
mois
oui 18 (10,1%) 73 (13,6%)
0,24
non 160 (89,9%) 465 (86,4%)

III-2-3- Rétraction mamelonnaire

La rétraction mamelonnaire a été observée chez 46 patientes du G2 comparativement au G1 où
uniquement 6 patientes représentaient ce signe clinique (Tableau IX).
Le test statistique a montré une différence significative entre les deux groupes (p = 0,02).

97
 Tableau IX : Répartition des patientes selon la rétraction du mamelon
Rétraction patientes ≤ 40 patientes ˃ 40
p-value
mamelonnaire ans ans
Oui 6 (3,4%) 46 (8,6%)
0,02
Non 171 (96,6%) 488 (91,4%)

III-2-4- Mastodynie
Dans les 2 groupes de patientes, la mastodynie a été observée équitablement (Tableau X) et
bien évidemment le test statistique n’a pas montré de significativité (p = 0,57).

Tableau X : Répartition des patientes selon la mastodynie

Mastodynie patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans p-value

Oui 35 (19,8%) 95 (17,7%)
0,57
Non 142 (82,2%) 441 (82,3%)

III-2-5- Palpabilité
Nous avons noté que la masse a été palpable chez 16,9% et 16,4% des patientes du G1 et du G2
respectivement (p = 0,9).

III-2-6- Mobilité de la masse tumorale

La mobilité de la tumeur par rapport au plan profond n’a été précisée que chez 363 patientes
(Tableau XI).
Chez le G1, 28,9% des tumeurs ont été mobiles contre 32,5% chez le G2. Le test statistique n’a
pas été significatif (p = 0,59).

Tableau XI : Répartition des patientes selon la mobilité de la masse tumorale

Mobilité de la
patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans p-value
masse tumorale
Oui 24 (28,9%) 91 (32,5%)
0,59
Non 59 (71,1%) 189 (67,5%)

98
 III-2-7- Consistance de la tumeur
Le caractère dur de la masse tumorale a été remarqué uniquement chez 12 patientes (6,8%) du
G1 et 41 patientes (7,7%) du G2 (Tableau XII). Le test statistique n’a pas été significatif (p =
0,74).

Tableau XII : Répartition des patientes selon la consistance de la tumeur

Induration de la
patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans p-value
masse tumorale
Oui 12 (6,8%) 41 (7,7%)
0,74
Non 165 (93,2%) 494 (92,3%)

III-2-8- Ecoulement mamelonnaire

L’écoulement mamelonnaire a été rarement observé dans notre série. Six patientes du G1 l’ont
évoqué contre 31 patientes du G2 (Tableau XIII).
Aucune significativité statistique n’a été trouvée (p = 0,24).

Tableau XIII : Répartition des patientes selon l’écoulement mamelonnaire

Ecoulement patientes ≤ 40 patientes ˃ 40

p-value
mamelonnaire ans ans
Oui 6 (3,4%) 31 (5,8%)
0,24
Non 171 (96,6%) 504 (94,2%)

III-2-9- Topographie de la tumeur

La topographie de la tumeur a permis d’objectiver une égalité d’atteinte du sein droit et du sein
gauche chez les patientes du G1. Une légère prédominance d’atteinte du sein droit a été
observée chez le G2 (50,9%) (Tableau XIVa). L’analyse statistique n’a pas montré de
significativité (p = 0,34). Par contre, nous avons trouvé que les tumeurs bilatérales sont plus
présentes chez les patientes jeunes (4,5%) par rapport aux patientes âgées (2,4%).
Le quadrant supèro-externe a été le siège de prédilection du cancer du sein chez 60% et 63,7%
des patientes du G1 et G2, respectivement (Tableau XIVb). L’analyse statistique n’a pas montré
de significativité (p = 0,64).

99
 Tableau XIVa : Répartition des patientes selon la topographie de la tumeur

Côté du sein patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans p

Sein droit 86 (48,3%) 274 (50,9%)

Sein gauche 84 (47,2%) 251 (46,7%) 0,34

Bilatéral 8 (4,5%) 13 (2,4%)

Tableau XIVb : Répartition des patientes selon la topographie de la tumeur

Quadrant patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans p-value

QSE 87 (60%) 282 (63,7%)

QSI 17 (11,7%) 50 (11,3%)

QIE 10 (6,9%) 34 (7,7%)
0,64
QII 17 (11,7%) 43 (9,7%)
rétro-aréolaire 4 (2,8%) 17 (3,8%)
tout le sein 10 (6,9%) 17 (3,8%)

III-2-10- Focalité et Centricité

Chez le groupe jeune, les tumeurs ont été majoritairement unifocales (81,3%) suivies des
tumeurs bifocales (12,7%) et des tumeurs multifocales (6%). La même chose a été observée
chez le G2 avec des valeurs de 81,9%, 13,9% et 4,2% respectivement. Le test statistique a été
non significatif (p = 0,62).
Les tumeurs unicentriques ont été les plus fréquentes chez le G1 (78,4%) et le G2 (80,5%)
suivies des tumeurs bicentriques (14,9% vs 15,2%) et des tumeurs multicentriques (6,8% vs
4,3%). Le test statistique étant non significatif (p = 0,47).

III-3- Le bilan paraclinique

III-3-1- Radiologie
 Taille de la tumeur à la mammographie
La taille de la tumeur à la mammographie a été mentionnée chez 421 patientes. Les tumeurs
ayant une taille entre 2cm et 5cm ont été les plus retrouvées chez le G1 (50%) et le G2 (54,3%)
suivies des tumeurs inférieures à 2cm (34% vs 29,8%). La comparaison a été statistiquement
non significative (p = 0,7) (Tableau XV).
100
 Tableau XV : Répartition des patientes selon la taille de la tumeur à la mammographie
patientes ≤ 40
Taille mammographique patientes ˃ 40 ans p
ans
inf à 2cm 36 (34%) 94 (29,8%)

2-5 cm 53 (50%) 171 (54,3%) 0,7

sup à 5cm 17 (16%) 50 (15,9%)

 Classification ACR
La classification ACR n’a été mentionnée que chez 269 patientes. Elle a objectivé une
prédominance des tumeurs classées ACR5 avec un taux de 56,1% et 58,5% chez G1 et G2
respectivement sans différence significative (p = 0,93) (Figure 33).

58,5%
ACR 5
56,1%

28,8%
ACR 4
31,6%

6,1%
ACR 3
5,3%

4,7%
ACR 2
3,5%

1,9%
ACR 1
3,5%

patientes ˃ 40 ans patientes ≤ 40 ans

Figure 33 : Répartition des patientes selon la classification ACR

III-3-2- Examen cytologique

La cytoponction a été réalisée chez 256 patientes. Cet examen a été en faveur d’une tumeur
maligne dans 81,8% et 81% des cas du G1 et du G2 respectivement (p = 1).

III-3-3- Examen histopathologique

L’examen histopathologique a été pratiqué chez 320 patientes pour confirmer la nature maligne
de la tumeur. Les types de prélèvements utilisés étaient la biopsie chirurgicale, la biopsie en

101
Trucut et la biopsie cutanée. La biopsie la plus pratiquée était la Trucut, effectuée chez 77,2%
de la totalité des patientes.

 Type histologique
Le carcinome infiltrant de type non spécifique, était le plus prédominant avec un taux de 86,8%
chez le G1 et 87,7% chez le G2, suivi du carcinome lobulaire invasif avec un taux de 13,66%.
Les autres types histologiques étaient retrouvés à des taux plus faibles (Figure 34). Le test
statistique a été non significatif (p = 0.,9).

4,9%
autres
2,6%

1,2%
Carcinome à différentiation médullaire
1,3%

3,3%
carcinome canalaire in situ
1,3%

2,9%
carcinome lobulaire invasif
7,9%

87,7%
Carcinome infiltrant de type non spécifique
86,8%

patientes ˃ 40 ans patientes ≤ 40 ans

Figure 34 : Répartition des patientes selon le type histologique retrouvé sur la biopsie

 Grade SBR
Le grade SBR II a été le plus fréquent avec un taux de 67,6% chez le G1 et 70,5% chez le G2,
suivi du SBR III et SBR I (Figure 35). Le test statistique a été non significatif (p = 0,13).

102
 70,5%
67,6%

26,5%

17,4%
12,1%
5,9%

SBR I SBR II SBR III

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 35 : Répartition des patientes selon le grade SBR retrouvé sur la biopsie

III-4- Bilan d’extension

III-4-1- Radiographie thoracique
La radiographie thoracique a été réalisée chez 541 patientes et a objectivé des métastases
pulmonaires chez 6,5% et 8,2% des patientes du G1 et du G2, respectivement (Tableau XVI).
Aucune significativité statistique n’a été trouvée (p = 0,58).

Tableau XVI : Répartition des patientes selon le résultat du bilan d’extension

patientes ˃ 40
Type d'imagerie patientes ≤ 40 ans p
ans
Radiographie Normale 130 (93,5%) 369 (91,8%)
thoracique
0,58
Anormale 9 (6,5%) 33 (8,2%)

Echographie Normale 132 (89,8%) 383 (90,1%)

abdomino-
pelvienne 1
Anormale 15 (10,2%) 42 (9,9%)

Scintigraphie Normale 94 (87%) 234 (79,1%)

osseuse
0,08
Anormale 14 (13%) 62 (20,9%)

103
 III-4-2- Echographie abdomino-pelvienne
Effectuée chez 572 patientes, l’échographie abdomino-pelvienne a permis de révéler 15 foyers
chez le G1 et 42 foyers chez le G2 de nodules hépatiques suspects de malignité (Tableau XVI). Le
test statistique étant non significatif (p = 1).

III-4-3- Scintigraphie osseuse

La Scintigraphie osseuse a été réalisée chez 404 patientes, elle a permis de montrer des foyers
d’hyperfixations évocateurs de localisations secondaires chez 14 patientes du G1 et 62 patientes
du G2 (Tableau XVI). Le test statistique a été proche de la significativité (p = 0,08).

III-4-4- Dosage du CA15-3

Le dosage du marqueur tumoral CA15-3 a été fait uniquement chez 301 patientes. Il était élevé
chez 20 patientes (27%) du G1 et 59 patientes (26%) du G2. Le test statistique n’a pas été
significatif.

III-5- Classification TNM clinique

III-5-1- Tumeur « T »
Chez le groupe jeune, on a observé une prédominance de la forme T4b avec une valeur de 33.3%.
Par contre, chez le groupe 2, la forme T2 prédominait et a été retrouvée chez 33% des patientes
(Figure 36). Ce résultat reste statistiquement non significatif (p = 0,38).

33,0% 33,3%

26,7%

21,2% 20,7%

15,0%
13,3%

9,4% 10,0%
9,4%
4,9%
1,5% 1,7%
0,0%

T1 T2 T3 T4a T4b T4c T4d

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 36 : Répartition des patientes selon le « T » de la classification TNM clinique

104
 III-5-2- Adénopathies « N »
L’étude clinique de l’atteinte ganglionnaire a permis de conclure que la forme N0 a été plus
fréquente chez le G2 (53,3%) que chez le G1 (45%). Chez le Groupe jeune, on a pu noter une
prédominance de la forme N1 et N2 (40% et 11,7%) que chez le Groupe 2 (38,3% et 6,1%) (Figure
37).
Malgré cette différence de répartition, le test statistique n’a pas été significatif (p = 0,34).

53,3%

45,0%
40,0% 38,3%

11,7%
6,1%
3,3% 2,3%

N0 N1 N2 N3

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 37 : Répartition des patientes selon le « N » de la classification TNM clinique

III-5-3- Métastases « M »
Le statut métastatique a été étudié chez 644 patientes. Dans le G1, 23 patientes ont été d’emblée
métastatiques soit 13,8%, tandis que dans le G2, 94 patientes l’ont été ce qui représente 19,7% des
cas (Figure 38). Le test statistique a été proche du seuil de la significativité (p = 0,08).

86,2%
80,3%

19,7%
13,8%

M0 M1

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 38 : Répartition des patientes selon le « M » de la classification TNM

105
 III-5-4- Siège des métastases
Les patientes appartenant au G1 (30,4%), ont été plus multi-métastatiques que les patientes du G2
(13,8%).
Les métastases osseuses ont été plus fréquentes dans le G2 (44,7%) que dans le G1 (26,1%) alors
que, les métastases hépatiques étaient plus enregistrées dans le G1 (26,1%) que dans le G2 (24,5%)
(Figure 39). Parallèlement, les métastases multiples sont plus observées chez les patientes jeunes
(30,4%) que chez les patientes âgées (13,8%). Le test statistique n’a pas trouvé cette différence
significative (p = 0,21).

44,7%

30,4%

26,1% 26,1%
24,5%

17,4% 17,0%
13,8%

métastases osseuses métastases hépatiques métastases pulmonaires métastases multiples

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 39 : Répartition des patientes selon le siège des métastases

III-6- Prise en charge thérapeutique

III-6-1- La chirurgie
III-6-1-1- Chirurgie mammaire
Sur l’ensemble des patientes, 583/716 femmes ont pu subir une chirurgie mammaire. Le reste
des patientes ont été perdues de vue avant la chirurgie ou présentaient un sein inopérable dû à la
non-réponse à la chimiothérapie néoadjuvante.

106
La chirurgie radicale (Mastectomie) a été plus pratiquée chez les patientes du G2 par rapport aux
patientes du G1 avec un taux de 75,2% vs 70,7%. Par conséquent, la chirurgie conservatrice
(Tumorectomie) a été plus fréquente chez le G1 avec un taux de 29,3% (Figure 40).
L’analyse statistique a été en faveur d’une différence non significative (p = 0,32).

75,2%
70,7%

29,3%
24,8%

Chirurgie radicale Chirurgie conservatrice

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 40 : Répartition des patientes selon le type de la chirurgie mammaire

III-6-1-2- Chirurgie axillaire

La chirurgie axillaire a été pratiquée chez 527/716 patientes. Elle consistait en un curage axillaire
ou en la technique du ganglion sentinelle ou les deux.
La technique la plus pratiquée a été le curage axillaire, réalisé chez 98,5% des patientes du G1 et
95,7% des patientes du G2.
Le ganglion sentinelle n’a été effectué que chez une patiente du G2 (comme le résultat était négatif,
le curage axillaire n’a pas eu lieu), tandis que les deux techniques combinées ont été pratiquées
chez 2 patientes du G1 et 16 patientes du G2 (Tableau XVII). Le test statistique étant non
significatif (p = 0,44).

Tableau XVII : Répartition des patientes selon le type de la chirurgie axillaire

patientes ˃ 40 p-
Technique de chirurgie axillaire patientes ≤ 40 ans
ans value
Curage axillaire 128 (98,5%) 380 (95,7%)
Ganglion sentinelle 0 (0%) 1 (0,3%)
0,44
Curage axillaire + Ganglion 2 (1,5%) 16 (4%)
sentinelle

107
 III-6-1-3- Analyse anatomo-pathologique de la pièce opératoire
a. Taille tumorale
Chez le Groupe 1, la taille tumorale moyenne était de 3,98 cm ± 2,81cm avec de extrêmes allant
de 0,1 cm à 22 cm.
Chez le Groupe 2, la taille tumorale moyenne était de 4,01 cm ± 2,67 cm avec des extrêmes allant
de 0,1 cm à 20 cm.

b. Type histologique
Le type histologique le plus fréquent était le carcinome infiltrant de type non spécifique avec un
taux de 86,3% chez le G1 et 85,5% chez le G2, suivi du carcinome lobulaire invasif chez le G1 et
le carcinome canalaire in situ chez le G2.
Les autres types des carcinomes ont été retrouvés à des valeurs très faibles (Figure 41).
Aucune différence statistique n’a été observée (p = 0,80).

86,3% 85,5%

4,7% 5,3% 3,7%

3,1% 2,9% 1,5% 2,0% 1,2% 3,1%
,8%

carcinome infiltrant carcinome canalaire carcinome lobulaire carcinome à carcinome tubulaire autres
de type non in situ invasif différenciation
spécifique médullaire
patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 41 : Répartition des patientes selon le type histologique lu sur la pièce opératoire

En comparant avec le résultat du type histologique de la biopsie (Tableau XVIII), nous avons
trouvé une discordance chez les deux groupes. Sur les pièces opératoires, on remarque moins de

108
carcinome infiltrant de type non spécifique et plus de carcinome canalaire in situ et carcinome à
différenciation médullaire.

Tableau XVIII : Tableau comparatif du résultat du type histologique lu sur la biopsie et la pièce
opératoire

Femmes jeunes Femmes âgées

Résultat sur
Résultat sur Résultat sur Résultat sur
Type histologique pièce
biopsie pièce opératoire biopsie
opératoire
Carcinome
infiltrant de type 86,80% 86,30% 87,70% 85,50%
non spécifique
carcinome lobulaire
7,90% 5,30% 2,90% 2,90%
invasif
carcinome
1,30% 3,10% 3,30% 4,70%
canalaire in situ
carcinome à
différenciation 1,30% 1,50% 1,20% 2,00%
médullaire
Autres 2,60% 3,90% 4,90% 4,90%

c. Grade SBR
Le grade SBR retrouvé sur la pièce opératoire chez le G1 a été en faveur d’une fréquence du SBR
II chez 53,3% des patientes. Chez le G2, le même résultat a été observé avec un taux de 60,7%
(Figure 42).

Le grade SBR III a été plus fréquent du côté des femmes jeunes avec un taux de 40,2% par rapport
au G2, où le taux était de 32%. Cette différence a été proche de la significativité statistique (p =
0.07).

109
 60,7%
53,3%

40,2%
32,0%

6,6% 7,4%

SBR I SBR II SBR III

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 42 : Répartition des patientes selon le grade SBR lu sur la pièce opératoire
Les résultats lus sur les pièces opératoires ont été comparées aux résultats lus sur la biopsie et nous
avons remarqué une forte discordance entre les deux lectures (Tableau XIX). Au fait, on note plus
de tumeurs SBR III et moins de tumeurs SBR II sur les pièces opératoires et cela chez les deux
groupes.

Tableau XIX : Tableau comparatif du résultat du grade SBR lu sur la biopsie et la pièce
opératoire

Femmes jeunes Femmes âgées

Résultat Résultat sur Résultat
Résultat sur
Grade SBR sur pièce sur pièce
biopsie
biopsie opératoire opératoire

SBR I 5,90% 6,60% 12,10% 7,40%

SBR II 67,60% 53,30% 70,50% 60,70%

SBR III 26,50% 40,20% 17,40% 32,00%

d. Composante intra-canalaire
La présence de la composante intra canalaire a été retrouvée équitablement chez les deux groupes
à savoir 55,6% chez le G1 et 55% chez le G2. Le test statistique a été non significative (p = 1,00).

110
 e. Emboles vasculaires
Les emboles vasculaires ont été retrouvées chez 46,4% des patientes du G1 contre 39,7% des
patientes du G2. Aucune différence significative n’a été retrouvée (p = 0,20).

f. Limites d’exérèse
Les limites de résection ont été saines chez 88,7% des patientes du G1 contre 91,2% des patientes
du G2. Le test statistique a été non significative (p = 0,39).

g. Envahissement ganglionnaire
L’envahissement ganglionnaire a été retrouvé chez 64,1% des patientes du G1 par rapport à 61,1%
des patientes du G2. Aucune différence significative n’a été retrouvée (p = 0,60).

h. Effraction capsulaire
Chez les patientes ayant présenté un envahissement ganglionnaire, 37,8% des patientes du G1 ont
eu des effractions capsulaires contre 39,9% des patientes du G2. Le test statistique a été non
significative (p = 0,75).

i. Classification pTNM
 T : Tumeur
Les tumeurs T2 ont été les plus fréquentes chez les deux groupes avec un taux de 51,9% chez le
G1 et 58,4% chez le G2 (Figure 43).
Les tumeurs T3 sont plus retrouvées chez le groupe jeune (26,7%) que chez le groupe moins jeune
(23,1%). Le test statistique n’a pas été significatif (p = 0,75).

58,4%
51,9%

26,7%
21,4% 23,1%
18,5%

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

T1 T2 T3

Figure 43 : Répartition des patientes selon le « T » de la classification pTNM

111
La taille tumorale mammographique a été comparée à la taille tumorale anatomopathologique
(Tableau XX). Nous avons noté plus de tumeurs T2 et T3 sur l’examen anatomo-pathologique et
beaucoup moins de tumeurs T1 par rapport aux résultats radiologiques.

Tableau XX : Comparaison de la taille tumorale mesurée sur la mammographie et à l’examen

anatomo-pathologique
Femmes jeunes Femmes âgées
Examen Examen Examen Examen
Taille tumorale
mammographique pathologique mammographique pathologique
T1 34,00% 21,40% 29,80% 18,50%
T2 50,00% 51,90% 54,30% 58,40%
T3 16,00% 26,70% 15,90% 23,10%

 N : Adénopathies
L’absence des adénopathies axillaires « N0 » a été plus observée chez le G2 (40,3%) par rapport
au G1 (39%). Le statut « N1 » et « N2 » a également été plus enregistré du côté du G2 (Figure 44).
Par contre le statut « N3 » est plus fréquent chez le groupe jeune avec un taux de 14,7%.
La différence statistique n’a pas été significative (p = 0,51).

39,0% 40,3%
33,2%
30,1%

16,2% 16,5% 14,7%

10,1%

N0 N1 N2 N3

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 44 : Répartition des patientes selon le « N » de la classification pTNM

 M : Métastases
Dans le G1, 23 patientes ont été d’emblée métastatiques soit 13,8%, tandis que dans le G2, 94
patientes l’ont été ce qui représente 19,7% des cas. Le test statistique a été proche du seuil de la
significativité (p = 0,08).

112
 j. Stade
Le regroupement par stade a montré que chez le groupe jeune, le stade IIb a été le plus fréquent
(20,6%) suivi du stade IIa (19,1%) puis IIIa (17,6%) contrairement au Groupe 2, où le stade IV a
été plus fréquent (22,5%) suivi du stade IIa (22.1%) puis le stade IIb (20,9%) (Figure 45).
Le test statistique n’a pas été significatif (p = 0,48).

22,1% 22,5%
20,6% 20,9%
19,1%
17,6% 17,0% 17,6%

13,0%
10,7%

7,4% 8,2%

1,9%
1,5%

stade I stade IIa stade IIb stade IIIa stade IIIb stade IIIc stade IV
patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 45 : Répartition des patientes selon le stade UICC

III-7- Immunohistochimie et classification moléculaire

III-7-1- Etude des récepteurs ostrogéniques
L’étude des récepteurs ostrogéniques a été effectuée chez 605 patientes. Chez les patientes du G1,
le RE a été plus positif que chez les patientes du G2 avec des valeurs de 73,4% vs 66,3% (Tableau
XXI). Le test statistique n’a pas été significatif (p = 0,11).

III-7-2- Etude des récepteurs progestéroniques

Les récepteurs progestéroniques ont été étudies chez 601 patientes, parmi lesquelles 79,7% étaient
RE+ dans le G1 et 69,1% étaient RE+ dans le G2 (Tableau XXI). Cette différence a été
statistiquement significative (p = 0,01).

III-7-3- Herceptest
L’Herceptest n’a été réalisé que chez 503 patientes. On a noté plus de positivité chez le groupe
jeune (24,8%) par rapport au groupe âgé (22,4%) mais cette différence reste statistiquement non
significative (p = 0,63) (Tableau XXI).

113
 Tableau XXI : Résultats de l’étude immunohistochimique chez les deux groupes

Récepteurs patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans p

Positif 113 (73,4%) 299 (66,3%)

RE 0,11
Négatif 41 (26,6%) 152 (33,7%)

Positif 123 (79,7%) 309 (69,1%)

RP 0,01
Négatif 31 (20,1%) 138 (30,9%)

Positif 33 (24,8%) 83 (22,4%)

Her2 0,63
Négatif 100 (75,2%) 287 (77,6%)

III-7-4- Classification moléculaire

La classification moléculaire a pu être établie chez 500 patientes.
Le sous type moléculaire « Luminal A » a été le plus fréquent chez les deux groupes avec un taux
de 55,6% chez le G1 et 51% chez le G2.
Le sous type « Triple négatif » a été plus enregistré chez le G2 avec un taux de 17,2% par rapport
au G1 (15,8%).
Le sous type le moins fréquent était le « Luminal B Her- » chez le G1 (4,5%), tandis que chez le
G2 c’était le sous type « Her2 » avec un taux de 7,1% (Figure 46).
Le test statistique n’a pas montré de significativité (p = 0,27).

55,6%
51,0%

18,8%
17,2%
15,0% 15,8%
9,8%
7,1%
4,5% 5,3%

Luminal A Luminal B Her2- Luminal B Her2+ Her2 Triple négatif

patientes ≤ 40 ans patientes ˃ 40 ans

Figure 46 : Répartition des patientes selon les sous types moléculaires

114
 III-8- Le traitement
III-8-2- La chimiothérapie
La chimiothérapie a été indiquée chez 562/716 patientes. Le reste des patientes étaient soit perdues
de vue avant le début de la chimiothérapie, soit n’étaient pas candidates à ce traitement. Elle a été
utilisée à titre adjuvant chez 72,8% des patientes du G1 contre 68,7% du G2, tandis que 13,6% des
femmes du G1 l’ont pris à titre néoadjuvant contre 14,7% du G2.
La chimiothérapie palliative a été utilisée chez 11,8% des patientes du G2 contre 8,2% des
patientes du G1 (Tableau XXII).

III-8-3- La radiothérapie
Chez le groupe jeune, la radiothérapie a été pratiquée chez 96/178 patientes soit 53,9% dont 92,7%
(89 patientes) en usage externe et 7,3% (7 patientes) en curiethérapie.
Chez le groupe 2, la radiothérapie a été effectuée chez 275/538 patientes soit 51,1% dont 96% en
usage externe et 4% en curiethérapie (Tableau XXII).
Le reste des patientes n’ayant pas bénéficié d’une radiothérapie sont soit perdues de vue avant
d’entamer ce traitement, soit ont rechuté avant la radiothérapie, soit n’étaient pas candidates à
l’irradiation.
La différence des résultats n’a pas été statistiquement significative pour l’indication de la
radiothérapie (p = 0,54) et le type de la radiothérapie (p = 0,26).

III-8-4- La thérapie ciblée

L’herceptine n’a été reçue que par 20 patientes du G2 (11,2%). 13 patientes candidates pour cette
thérapie ont été perdues de vue avant la réception du traitement.
Chez le G2, uniquement 39 patientes (7,2%) ont reçu l’herceptine. Le reste des patientes HER+
ont été perdues de vue et elles étaient au nombre de 44 femmes (Tableau XXII).
Le test statistique a été non significatif (p = 0,11).

III-8-5- L’hormonothérapie
L’hormonothérapie a été prescrite chez 52,2% des femmes du G1 soit 93 patientes, toutes ont pris
le « Tamoxifène ». Le reste des patientes RH+ du G1 qui sont au nombre de 12 patientes, ont été
perdues de vue au cours du traitement.
Cette thérapie a été prescrite chez 252 patientes du G2 ce qui représente 46,8% des femmes de ce
groupe. Chez ces patientes, 94,8% ont pris le « Tamoxifène » tandis que 5,2% ont pris des « anti-

115
 aromatases ». Les patientes RE+ appartenant à ce groupe et n’ayant pas bénéficié de cette thérapie
pour avoir été perdues de vue sont au nombre de 26 patientes (Tableau XXII).
La différence statistique n’a pas été significative ni au niveau de la prise de l’hormonothérapie (p
= 0,22), ni au niveau du type d’hormonothérapie (p = 0,08).

Tableau XXII : Répartition des patientes selon le type des traitements reçus
patientes ≤ patientes ˃ p-
40 ans 40 ans value
Chirurgie radicale 104 (70,7%) 328 (75,2%) 0,32
Chirurgie Chirurgie 43 (29,3%) 108 (24,8%)
Traitement conservatrice
loco- Radiothérapie 89 (92,7%) 264 (96%) 0,26
régional externe
Radiothérapie
Radiothérapie 7 (7,3%) 11 (4%)
interne
CMT néo-adjuvante 20 (13,6%) 61 (14,7%) 0,62
CMT adjuvante 107 (72,8%) 285 (68,7)%
Chimiothérapie CMT palliative 12 (8,2%) 49 (11,8%)
Traitement CMT néo-adjuvante 8 (5,4%) 20 (4,8%)
à distance + adjuvante
Thérapie ciblée Trastuzumab 20 (11,2%) 39 (7,2%) 0,11
Tamoxifène 90 (100%) 238 (94,8%) 0,08
Hormonothérapie
Anti-aromatases 0 (0%) 13 (5,2%)

III-9- Evolution et survie

III-9-1- Suivi des patientes
Chez le groupe jeune, la moyenne du suivi a été de 30,3 ± 21,1 mois, tandis que la médiane a été
de 30 mois avec des quartiles de [10-51], et des extrêmes de 1 mois et 72 mois.
Chez le groupe âgé, la moyenne du suivi a été de 29,2 ± 22,2 mois, alors que la médiane a été de
25 mois avec des quartiles de [8-52] et des extrêmes de 1 mois et 87 mois.
Après la fin du traitement, les patientes ont été suivies pour contrôle à l’INO tous les 3 mois
pendant une année, ensuite tous les 6 mois pendant 2 ans et enfin tous les ans pour le reste de la
vie. Le contrôle des patientes a été fait au moyen d’une mammographie/échographie mammaire et
du marqueur CA15-3. Au besoin, des compléments radiographiques sont demandés.

III-9-2- Rechutes locorégionales et à distance

A travers le suivi des patientes, 79 femmes ont rechuté. La rechute a été soit locorégionale ou à
distance (métastases) ou les deux à la fois (Tableau XXIII).

116
On a observé plus de rechute métastatique chez les patientes jeunes (62%) que les patientes âgées
(54%). En contraste, les patientes du G2 (36%) ont plus de rechutes locorégionales que les
patientes du G1 (17,3%).

Tableau XXIII : répartition des patientes selon le type de rechute

Type de rechute patientes ≤ 40 ans (%) patientes ˃ 40 ans (%)

Locorégionale 5 (17,3%) 18 (36%)

à distance 18 (62%) 27 (54%)

Locorégionale + à
6 (20,7%) 5 (10%)
distance
Total 29 (100%) 50 (100%)

III-9-3- Survie sans progression selon le modèle de Kaplan-Meier

La survie sans progression (SSP) ou Event Free Survival (EFS) selon le modèle de Kaplan-Meier,
a été calculée chez les deux groupes sur 1 année, 2 ans, 3 ans, 4 ans, et 5 ans. Le tableau XIV
représente le taux de survie selon les mois chez les patientes des deux groupes.
La SSP a été représentée graphiquement pour montrer la différence de la survie entre les groupes
(Figure 47). En effet, chez les femmes jeunes la SSP est moins importante que chez le groupe 2 et
ceci est statistiquement significatif (p = 0,04).
Tableau XIV : Survie des patientes selon le nombre des mois

Survie sans progression (%)

Durée (mois) Femmes ≤ 40 ans Femmes > 40 ans p-value

12 91,8 94,2

24 87 89,8

36 74,6 85,1 0,04

48 71,2 81,4

60 64,6 71,5

117
 Figure 47 : SSP des patientes des deux groupes selon la méthode Kaplan-Meier

III-9-4- Survie sans progression selon les facteurs cliniques, anatomopathologiques

et thérapeutiques

a. Survie sans progression et nulliparité

Chez le groupe jeune, on remarque que la SSP à 3 ans chez les femmes non nullipares (85%) est
nettement meilleure que chez les femmes nullipares (70%) (p = 0,36).
Par contre, chez les femmes agées, on note une SSP à 3 ans de 82% chez les femmes non nullipares
contre 90% chez les femmes nullipares (p = 0,36) (Figure 48).

118
 Figure 48 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon la parité

b. Survie sans progression en fonction de la prise des CO

Chez le groupe âgé, les femmes ayant rapporté avoir pris des CO ont une survie sans progression
meilleure à 5 ans (88%) par rapport aux femmes n’ayant jamais eu recours à ce moyen contraceptif
(80%), mais sans signification statistique (p = 0,17) (Figure 49).
Parallèlement dans le groupe jeune, on note que chez les femmes ayant pris des CO une meilleure
SSP à 3 ans que chez les femmes n’ayant pas utilisé les CO (77% vs 87%). A 5 ans, la SSP devient
légèrement meilleure chez les patientes sans notion de prise des CO (64%) par rapport aux
patientes ayant utilisé les CO (61%). Le test statistique étant non significatif (p = 0,48).

Figure 49 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon la prise ou non des contraceptifs
oraux
119
 c. La survie sans progression en fonction du côté du sein
Chez le groupe âgé, la survie sans progression à 5 ans est moindre chez les patientes présentant
une tumeur au niveau du sein droit (75%) par rapport au sein gauche (85%) (p = 0,10).
Parallèlement, chez le groupe jeune, les patientes avec une tumeur au sein droit, ont une survie
sans progression à 5 ans de 55% contre 78% chez les patientes avec une tumeur gauche (p = 0,31)
(Figure 50).

Figure 50 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon le sein concerné par la tumeur

d. La survie sans progression selon le diagnostic de cancer du sein inflammatoire

Dans les deux groupes, les patientes présentant un cancer du sein inflammatoire, ont une survie
sans progression nettement inférieure par rapport au reste des patientes (Figure 51).
Dans le groupe âgé, la différence de survie sans progression est significative avec p = 0,01. Par
contre, dans le groupe jeune, le test statistique n’a pas été significatif (p = 0,14).

120
 Figure 51 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon le cancer inflammatoire du sein

e. La survie sans progression selon le grade SBR

Chez les patientes du G1, la survie sans progression à 5 ans est presque totale pour le grade
SBR I, 80% pour le grade SBR II et 35% pour le grade SBR III. La différence est statistiquement
significative (p = 0,01).
Chez les patientes du G2, la survie sans progression à 5 ans est de 90%, 82%, et 76% pour le
SBR I, SBR II et SBR III respectivement. Le test statistique n’a pas été significatif (p = 0,56)
(Figure 52).

Figure 52 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon le Grade SBR

121
 f. La survie sans progression selon la taille tumorale
Dans le groupe âgé, la survie sans progression à 5 ans a été inférieure (70%) chez les patientes
présentant des tumeurs classées T3 par rapport à T1 (90%) et T2 (82%) mais sans différence
statistiquement significative (p = 0,08).
Le même résultat a été observé chez le groupe jeune avec un taux de 48% pour les tumeurs T3,
suivi des tumeurs T1 (74%) et des tumeurs T2 (76%) sans différence statistiquement
significative (p = 0,33) (Figure 53).

Figure 53 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon la taille tumorale

g. La survie sans progression selon l’atteinte ganglionnaire
Chez le G2, les patientes ayant un statut ganglionnaire de type N3 ont une SSP à 5 ans de 52%.
Le statut N0 représente la meilleure survie sans progression chez ce groupe avec un taux de
90% (Figure 54). Ce résultat a été statistiquement significatif (p = 0,001).
Par contre, chez le G1, on note une meilleure SSP à 5 ans chez les patientes au statut N1 (80%)
par rapport au statut N0 (64%), N2 (53%) et N3 (52%) mais sans signification statistique (p =
0,22).

122
 Figure 54 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon l’atteinte ganglionnaire

h. La survie sans progression selon les emboles vasculaires

La figure 44 montre que la SSP à 5 ans chez le groupe 1 est de 50% en l’absence d’emboles
vasculaires peritumoraux et est de 60% en présence des emboles vasculaires (p = 0,86). Au
contraire, le groupe 2, montre une SSP à 5 ans de 88% en l’absence des emboles vasculaires et
de 70% en présence de cet élément péjoratif avec signification statistique (p = 0,005) (Figure
55).

Figure 55 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon la présence ou pas des emboles
vasculaires

123
 i. La survie sans progression selon le stade
Chez les deux groupes, le stade III représente la SSP à 5 ans la moins importante avec des taux
de 50% et 74% chez le G1 et le G2 respectivement (Figure 56).
La SSP à 5 ans chez les patientes âgées et classées au stade I est quasi-totale, par contre, chez
les femmes jeunes elle est de 90%.
Par ailleurs, le stade II montre des chiffres de SSP à 5 ans de 62% et 90% chez le G1 et le G2,
respectivement.
Le test statistique a été significatif chez le G2 (p = 0,001) et non significatif chez le G1 (p =
0,36).

Figure 56 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon le stade

j. La survie sans progression selon le statut des récepteurs hormonaux et le Her2
 ER
Chez le groupe jeune, le statut ER+ montre une SSP à 5 ans nettement meilleure avec un taux
de 75% par rapport aux patientes ER- qui elles, ont un taux de 36% avec une différence
statistiquement significative (p = 0,01).
Au contraire, le groupe âgé, montre une SSP à 5 ans identique quel que soit le statut ER (79%).
Au-delà des 60 mois, la SSP diminue brutalement chez les patientes ER+ du G2 sans que cette
différence soit statistiquement significative (p = 0,96) (Figure 57).

124
 Figure 57 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon le statut ER

 PR
La SSP à 5 ans chez les patientes jeunes est clairement meilleure quand le PR est positif avec
un taux de 70% contre 45% chez les patientes PR- mais la différence reste statistiquement non
significative (p = 0,21).
Cependant, la SSP à 5 ans chez les patientes PR+ du G2 est de 80% par rapport aux patientes
PR- avec un taux de 76% sans signification statistique (p = 0,78) (Figure 58).

Figure 58 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon le statut PR

125
  HER2
Chez le groupe jeune, les patientes HER2+ ont une SSP à 5 ans meilleure que chez les patientes
HER2- avec des taux de 72% versus 56% sans que cette différence soit statistiquement
significative (p = 0,53). Toutefois, les femmes du G2, montrent une SSP à 5 ans plus élevée chez
les patientes HER2- (82%) que chez les patientes HER2+ (76%) mais sans signification statistique
(p = 0,19) (Figure 59).

Figure 59 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon le statut HER2

k. La survie sans progression selon le profil triple négatif

Chez le groupe 1 on note une SSP à 5 ans de 33% et de 65% respectivement chez les femmes
ayant un profil « triple négatif » et les femmes ayant un profil « non triple négatif ».
Chez le groupe 2, on remarque que les taux de la SSP à 5 ans sont de 75% et de 80% chez les
femmes triples négatives et les femmes non triples négatives, respectivement (Figure 60).
Chez les deux groupes, le test statistique a été non significatif : p = 0,36 et p = 0,59 pour G1 et
G2, respectivement.

126
Figure 60 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon le type moléculaire « Triple Négatif »

l. La survie sans progression selon les types de traitements

 La chirurgie
Chez les deux groupes on note une légère augmentation de la SSP chez les patientes ayant subi
une tumorectomie par rapport aux patientes ayant subi une mastectomie. La différence notée n’a
pas été statistiquement significative ni chez le G1 (p = 0,28) ni chez le G2 (p = 0,52) (Figure 61).

Figure 61 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon le type de chirurgie (Mastectomie ou

Tumorectomie)

127
  La chimiothérapie
Chez les deux groupes, les patientes n’ayant pas reçu de chimiothérapie adjuvante (patientes
candidates à la chimiothérapie mais ont rechuté avant de la recevoir, ou patientes non candidates
à la chimiothérapie), ont une SSP à 5 ans inférieure que chez les patientes l’ayant reçu. Ceci
avec des taux de 58% versus 84% chez le G2 (p = 0,001) et 44% versus 66% chez le G1 (p =
0,04), respectivement (Figure 62).

Figure 62 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon l’administration de la chimiothérapie

 L’Herceptine® (Trastuzumab)
Chez les patientes âgées, la SSP est plutôt semblable chez les patientes qui ont reçu l’Herceptine
et les patientes qui ne l’ont pas reçu (83% versus 79%).
Cependant, dans le groupe jeune, on note une différence de la SSP à 5 ans chez les patientes
ayant reçu l’Herceptine (84%) et les patientes qui ne l’ont pas reçu (62%) (Figure 62).
La différence n’a pas été significative chez les deux groupes (p = 0,22 pour G1 et p = 0,48 pour
G2).

128
 Figure 62 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon l’administration de l’Herceptine®

 La radiothérapie
L’utilisation de la radiothérapie montre une SSP à 5 ans de 90% chez le G2 contre 70% chez le
G1.
Les patientes n’ayant pas reçu de radiations voient leur SSP à 5 ans diminuer, pour arriver à des
taux de 47% chez le G1 et 54% chez le G2 (Figure 63).
Cette différence a été statistiquement non significative chez le G1 (p = 0,57) et significative
chez le G2 (p = 0,001).

Figure 63 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon l’utilisation de la radiothérapie

129
  L’hormonothérapie
L’hormothérapie quand elle est indiquée, montre une SSP à 5 ans de 76% chez le groupe jeune
et 85% chez le groupe agé.
Parallèlement , les patientes n’ayant pas reçu d’hormonothérapie (patientes ayant des
récepteurs hormonaux à moins de 10% ou ayant rechuté avant de commencer
l’hormonothérapie) ont une SSP à 5 ans basse, avec des taux de 37% chez le G1 et 66% chez
le G2 (Figure 64).
Le test statistique a été statistiquement significatif chez le G1 (p = 0,015) et chez le G2 (p =
0,001).

Figure 64 : Diagrammes de Survie Sans Progression selon l’utilisation de l’hormonothérapie

III-8-5- Analyse univariée et multivariée selon le modèle de Cox
Les résultats de l’analyse de Cox sont représentés dans le Tableau XXV.
L’analyse univariée de Cox a montré que la SSP chez les femmes jeunes peut être influencée par
les tumeurs T3 (HR : 4,94 ; 95%CI : 1,29 – 18,9 ; p=0,01), le RE négatif (HR : 0,38 ; 95%CI :
0,18 – 0,83 ; p=0,01),l’administration de la chimiothérapie (HR : 0,45 ; 95%CI : 0,19 – 1,00;
p=0,049) et la prise de l’hormonothérapie (HR : 0,41 ; 95%CI : 0,19 – 0,86; p=0,01).
Cependant chez les femmes âgées, l’analyse univariée a montré que la SSP est influencée par le
caractère inflammatoire du sein (HR : 1,66 ; 95%CI : 1,45 – 1,96 ; p=0,03), la présence des
adénopathies métastatiques N+ (HR : 2,48 ; 95%CI : 1,21 – 5,06 ; p=0,01), les tumeurs T2 (HR :
2,69 ; 95%CI : 0,19 – 1,00 ; p=0,04), l’administration de la chimiothérapie (HR : 0,37 ; 95%CI :
0,21 – 0,67 ; p=0,001), l’utilisation de la radiothérapie (HR : 0,19 ; 95%CI : 0,11 – 0,34 ;
p=0,001) et la prise de l’hormonothérapie (HR : 0,35 ; 95%CI : 0,20 – 0,61 ; p=0,001).

130
L’analyse multivariée a concerné les paramètres significatifs de l’analyse univariée ainsi que les
paramètres cités dans la littérature comme influençant la SSP. De cette analyse, il s’est avéré que
la SSP chez les patientes jeunes est influencée par la nulliparité (HR : 7,20 ; 95%CI : 1,16 – 44,54
; p=0,03), les tumeurs T3 (HR : 17,39 ; 95%CI : 1,74 – 173,34 ; p=0,01), le RP négatif (HR :
19,85 ; 95%CI : 1,07 – 366,54 ; p=0,04) et la prise de l’hormonothérapie (HR : 0,11 ; 95%CI :
0,00 – 0,75 ; p=0,03). Cependant, chez les patientes âgées, la SSP est influencée par le caractère
inflammatoire du sein (HR : 3,70 ; 95%CI : 1,18 – 11,58; p=0,02), les adénopathies métastatiques
N+ (HR : 6,70 ; 95%CI : 1,27 – 35,18; p=0,02), l’administration de la chimiothérapie (HR : 0,12
; 95%CI : 0,03 – 0,50 ; p=0,001), l’utilisation de la radiothérapie (HR : 0,15 ; 95%CI : 0,03 –
0,71 ; p=0,01), et la prise de l’hormonothérapie (HR : 0,03 ; 95%CI : 0,00 – 0,27; p=0,001).

III-8-6- Boite à moustache

La boite à moustache sert à interpréter graphiquement le résultat de l’analyse multivariée pour
montrer les paramètres à effet de risque et les paramètres à effet protecteur. La figure 65 montre
une illustration des résultats retrouvés.

131
 Tableau XXV : Analyse univariée et multivariée de COX de la survie sans progression
Patientes ≤ 40 ans Patientes ˃ 40 ans
Paramètres Analyse univariée Analyse multivariée Analyse univariée Analyse multivariée
HR 95% CI p HR 95% CI p HR 95% CI p HR 95% CI p
Nulliparité
Non 1 1 1 1
Oui 1.41 0.66 - 3.02 0.37 7.20 1.16 - 44.54 0.03 0.57 0.24 - 1.35 0.20 0.30 0.06 - 1.46 0.13
Contraception
Orale
Non 1 1
Oui 0.74 0.32 - 1.70 0.48 0.57 0.25 - 1.28 0.17
HFCS
Non 1 1
Oui 1.25 0.42 - 3.67 0.68 0.57 0.20 - 1.60 0.28
Obesité
Non 1 1
Oui 1.11 0.32 - 3.81 0.86 1.15 0.58 - 2.30 0.67
IBC
Non 1 1 1
Oui 0.64 0.35 - 1.18 0.15 1.66 1.45 - 1.96 0.03 3.70 1.18 - 11.58 0.02
Taille Tumorale
≤20mm 1 1 1 1
21-50 mm 0.88 0.27 - 2.91 0.84 1.35 0.25 - 7.29 0.72 2.69 1.00 - 5.32 0.04 0.86 0.18 - 4.03 0.85
>50mm 4.94 1.29 - 18.9 0.01 17.3 1.74 -173.34 0.01 0.58 0.57 - 5.70 0.31 0.17 0.01 - 2.41 0.19
Grade SBR
I 1 1
II 0.79 0.27 - 2.29 0.67 1.19 0.27 - 5.09 0.81
III 1.15 0.39 - 3.42 0.79 1.99 0.45 - 8.63 0.35
Statut N
N- 1 1 1 1
N+ 1.1 0.49 - 2.42 0.81 3.44 0.55 - 21.45 0.18 2.48 1.21 - 5.06 0.01 6.70 1.27 - 35.18 0.02
Stade
I 1 1
II 2.77 0.35 - 21.7 0.33 1.19 0.30 - 3.78 0.88
III 3.84 0.49 - 30.1 0.20 1.21 0.27 - 3.02 0.87
RE
Positif 1 1 1 1
Négatif 0.38 0.18 - 0.83 0.01 0.41 0.06 - 2.54 0.34 0.91 0.5 - 1.64 0.76 1.33 0.24 - 7.16 0.73
RP
Positif 1 1 1 1
Négatif 0.59 0.26 - 1.36 0.21 19.5 1.07 -366.54 0.04 0.86 0.47 - 1.59 0.64 4.58 0.35 - 60.10 0.24
Her2
Positif 1 1 1 1
Négatif 0.73 0.27 - 1.96 0.54 6.79 0.62 - 73.99 0.11 1.48 0.7 - 3.13 0.29 1.99 0.47 - 8.43 0.34
Soutype
moléculaire
Luminal A 1 1
Luminal B Her2 – 3.20 0.9 - 11.42 0.07 0.54 0.12 - 2.31 0.40
Luminal B Her2 + 0.85 0.24 - 3.05 0.81 1.26 0.50 - 3.12 0.61
Her2 1.29 0.29 - 5.80 0.73 2.23 0.66 - 7.52 0.19
Triple négatif 1.74 0.61 - 4.95 0.29 1.29 0.55 - 3.05 0.55
Type de chirurgie
Mastectomie 1 1 1 1
Tumorectomie 0.54 0.20 - 1.44 0.22 3.75 0.61 - 22.87 0.15 0.76 0.36 - 1.58 0.46 0.00 0.0 - ˃˃˃ 0.96
Radiothérapie
Non 1 1 1
Oui 0.51 0.23 - 1.10 0.08 1.15 0.11 - 11.16 0.90 0.19 0.11 - 0.34 0.001 0.15 0.03 - 0.71 0.01
Chimiothérapie
Non 1 1 1
Oui 0.45 0.19 - 1.00 0.04 1.15 0.11 - 21.99 0.74 0.37 0.21 - 0.67 0.001 0.12 0.03 - 0.50 0.001
Trastuzumab
Non 1 1 1
Oui 0.42 0.10 - 1.78 0.24 0.11 0.00 - 4.15 0.23 0.86 0.31 - 2.41 0.78 3.14 0.36 - 26.78 0.29
Hormonothérapie
Non 1 1 1
Oui 0.41 0.19 - 0.86 0.01 0.11 0.00 - 0.75 0.03 0.35 0.20 - 0.61 0.001 0.03 0.00 - 0.27 0.001
1000
• Femmes ≤ 40 ans ▪ Femmes ˃ 40 ans

• p = 0,01 • p = 0,18 • p = 0,04

• p = 0,03
100 ▪ p = 0,19 ▪ p = 0,02 ▪ p = 0,24 • p = 0,74
▪ p = 0,001 ▪ p = 0,001
• p = 0,03 • p = 0,90
▪ p = 0,02 ▪ p = 0,001
10
▪ p = 0,13

0,1

0,01

Nulliparité Sein Tumeurs T3 statut N+ RP- Radiothérapie ChimiothérapieHormonothérapie

inflammatoire

Figure 65 : Boite à moustache représentant les paramètres qui influencent la survie sans progression chez les deux groupes
 IV- Discussion
1. Fréquence
Le cancer du sein est le premier cancer chez la femme au monde avec une estimation de 1,67
millions de nouveaux cas diagnostiqués en 2012 et 522.000 de décès par an [2].

Au Maroc, c’est également le premier cancer chez la femme, et est responsable de 36,4 nouveaux
cas / 100.000 habitants par an selon le RCRC et 43,4 nouveaux cas / 100.000 habitants selon le
RECRAB [3, 4].

Le cancer du sein chez la femme jeune varie selon l’âge étudié et selon les populations (Tableau
XXVI). En Afrique du nord, on note des fréquences de 12% et 10,7% enregistrées, respectivement,
en Algérie et en Tunisie chez les femmes âgées de moins de 35 ans [176, 177]. En Egypte, et chez
les femmes de moins de 40 %, la fréquence est de 18,7% et reste moins élevée que notre résultat
[178]. Au Maroc, les fréquences du cancer du sein chez la femme de moins de 35 ans oscillent
entre 8% à Rabat et 25,4% à Casablanca [6, 162].

Dans les séries de femmes jeunes âgées de moins de 40 ans en Europe, les chiffres connaissent
également une grande disparité et varient entre 4,8% en France et 23,4% en Suisse [179, 180].
Cependant, en Asie, on retrouve des chiffres assez élevés enregistrés en Inde, en Chine, en Jordanie
et au Émirats avec des fréquences respectives de 14,8%, 17,6%, 21,5%, et 24% [181-184].

Aux Etats unis, chez les patientes âgées de moins de 40 ans, la fréquence est moins élevée, elle est
de 6,4% tandis qu’au Canada, elle est de 21,6% [163, 185]. En Amérique latine, les chiffres sont
assez bas par rapport à notre étude, et on note des fréquences de 11,6% et 16% respectivement en
Colombie et au Mexique[186, 187]. Finalement, en Australie, les chiffres sont relativement bas et
on note une fréquence de 6,19% [188].

Cette grande disparité de la fréquence du CS chez la femme jeune entre les continents et les pays
peut être expliquée par la différence des pyramides d’âge entre les populations et surtout la
fréquence de la tranche jeune par rapport à la tranche âgée. D’autres facteurs peuvent également
être soupçonnés, notamment la différence du style de vie de chaque population et son taux
d’exposition aux facteurs de risque, chose qui sera plus décrite dans les paragraphes suivants.

135
 Tableau XXVI : Fréquence du cancer du sein chez la femme jeune à travers le monde
Continent Pays Série Année Age retenu Fréquence Reference
Afrique Algérie Guendouz et 2011 ≤ 35 ans 12% [176]
coll.,
Egypte Schlichting et 2015 ≤ 40 ans 18,7% [178]
coll.,
Tunisie Kallel et coll., 2015 ≤ 35 ans 10,70% [177]
Maroc Boufettal et 2010 ≤ 35 ans 25,40% [6]
coll.,
Abahssain et 2010 ≤ 35 ans 8% [162]
coll.,
Znati et coll., 2012 ≤ 35 ans 18,60% [167]
Notre Série 2016 ≤ 35 ans 10,75% [189]
2016 ≤ 40 ans 24,90%
Europe France Molinié et 2010 ≤ 40 ans 4,80% [179]
coll.,
Suisse Bodmer et 2014 20-39 ans 23,40% [180]
coll.,
Suède Fredholm et 2009 20-39 ans 6,30% [166]
coll.,
Angleterre Copson et 2013 18-40 ans 23,00% [190]
coll.,
Italie Ghilli et coll., 2014 ≤ 40 ans 6,40% [191]
Asie Chine Kwong et 2008 ≤ 40 ans 17,60% [182]
coll.,
Inde Deshmukh et 2014 ≤ 40 ans 14,80% [181]
coll.,
Jordanie Arkoob et 2010 ≤ 40 ans 21,50% [183]
coll.,
Émirats Al Bashir et 2012 ≤ 40 ans 24% [184]
coll.,
Amérique Mexico Robles- 2011 ≤ 40 ans 10% [187]
Castillo et
coll.
Canada Kadaoui et 2012 20-39 21,60% [185]
coll.,
Colombie Uribe et coll., 2010 ≤ 40 ans 11,60% [186]
Etats unis Gnerlich et 2009 ≤ 40 ans 6,40% [163]
coll.,
Australie Australie Roder et 2011 10- 39 ans 6,19% [188]
coll.,

136
 2. Facteurs de risque
 L’âge
Même si le cancer du sein peut survenir à n'importe quel âge, son risque d'apparition augmente
avec l’âge. Il double approximativement tous les 10 ans jusqu'à la ménopause. Au-delà, il continue
d'augmenter mais moins intensément [192, 193].
La moyenne d’âge de survenue d’un cancer de sein chez la femme jeune est aux alentours de 30
ans. Les différentes séries ont retrouvé des moyennes d’âge de 36 ans, 31,3 ans, et 35 ans
respectivement en Angleterre, en Tunisie et en Inde [181, 190, 194]. Au Maroc, les moyennes
publiées sont : 31 ans, 32 ans et 30 ans, retrouvées respectivement à Casablanca, à Rabat et à Fès
[6, 162, 167]. Ces résultats concordent avec notre série, où la moyenne retrouvée est 35,3 ans.
Aussi, entre 20 et 50 ans le risque de cancer du sein augmente très rapidement, puis plus lentement
après la ménopause (vers 50 ans) pour se stabiliser après 80ans [193]. Ceci, correspond aux
résultats retrouvés dans notre série, ou la tranche la plus touchée était les femmes de 35-60 ans.

 L’âge à la ménarche et l’âge à la ménopause

L’âge de la puberté est un élément important dans la mesure où la survenue des règles avant 12
ans augmente le risque de cancer du sein à l’âge adulte par une exposition plus prolongée aux
œstrogènes. Ainsi, toute année supplémentaire pour l’âge de la ménarche diminue de 5 % le risque
de survenue d’un cancer du sein [195]. A` l’inverse, l’apparition des premières règles après 14 ans
aurait un rôle protecteur [196].
Selon une étude récente, menée en 2013 par Warner et coll., il a été montré que les femmes ayant
eu leurs premières menstruations à l’âge de 14 ans et moins, ont 24% moins de risque de
développer un cancer du sein avant l’âge de 40 ans et 11% moins de chance d’en avoir après l’âge
de 40 ans [197].
Dans notre série, on a observé plus de ménarche précoce chez le groupe âgé que chez le groupe
jeune. L’âge moyen de la ménarche était 13,51 ans chez les patientes jeunes contre 13,39 ans chez
les patientes âgées, sans différence significative. Le même résultat a été retrouvée dans la série de
Casablanca et une autre des USA [6, 198]. L’étude de Laamiri et coll., menée à Rabat a retrouvé
une ménarche précoce chez 27,38% des patientes cancéreuses âgées de 22-44 ans [199].
Un âge avancé à la ménopause ressort souvent aussi comme facteur de risque de développer un
cancer du sein. Là encore, il semble s’agir d’un facteur relativement peu important [24],
Trichopoulos et coll., par exemple retrouve pour un RR de 1 pour les femmes ménopausées avant

137
45 ans, un RR de 2,1 pour celles qui le sont après 55 ans [200]. Plusieurs auteurs ont rapporté les
mêmes observations [201-203].
En comparant des femmes de même âge ménopausées ou non on note un RR de 1,4 pour les
patientes toujours réglées par rapport à celles qui ne le sont plus. Alexander suggère que des
tumeurs infra-cliniques préexistantes ont une croissance accélérée lorsqu’elles sont soumises à des
taux d’hormones ovariennes de pré-ménopause [204].
Plus récemment, en 2012, le « Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer », a
mené une méta-analyse regroupant 117 études épidémiologiques portant sur 118.964 femmes
ayant présenté un cancer du sein et 306 091 femmes témoins. Il a mis en évidence que le cancer
du sein augmente par un facteur 1,050 pour chaque année de puberté plus précoce et,
indépendamment, il augmente par un facteur 1,029 pour chaque année de ménopause
supplémentaire [205].
Dans notre série, aucune des femmes jeunes n’était ménopausée contre 40,8% de femmes
ménopausées dans le groupe âgé. Copson et coll., a retrouvé un taux de 0,2% de femmes
ménopausées dans une série de femmes âgées de 18-40 ans [190]. Une autre étude non publiée,
menée au CHU Mohammed VI de Marrakech a retrouvé un taux de 2,2% de femmes ménopausées
âgées de moins 40 ans [206].
Il semble donc qu’une longue vie génitale expose à un risque accru de cancer du sein ; il n’est pas
prouvé que l’âge des premières règles et l’âge de survenue de la ménopause participent d’un même
facteur causal.
Le risque plus élevé associé à la ménarche précoce que la ménopause tardive pourrait être
attribuable aux concentrations d'œstrogènes plus élevés présentes chez les adolescentes ayant eu
une ménarche précoce. Les œstrogènes urinaires sont significativement plus élevés chez les filles
qui ont eu une ménarche précoce que chez celles dont la ménarche était normale (12-13 ans),
exposant ainsi ces jeunes filles à de plus fortes concentrations d'œstrogènes au cours des premières
étapes du développement du sein, un moment où la réceptivité aux œstrogènes est accentuée [184,
207].
De plus, les femmes qui ont des premières règles précoces sont également connues pour maintenir
des concentrations élevées d'œstrogènes tout au long de leur vie reproductive et en effet, les
concentrations sériques d'œstrogènes chez les femmes ménopausées peuvent prédire celles qui ont
subi la ménarche précoce [208]. Par conséquent, les œstrogènes augmentés au cours du
développement et au cours de l'âge adulte pourraient médier un risque accru du cancer du sein.

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  La nulliparité, l’âge à la première grossesse et le nombre de grossesses
Les données de la littérature les plus anciennes et les plus récen