HÉRÉDITÉ MONOFACTORIELLE

256
Aventis Dr A. MUNCK
Service de Pédiatrie
Internat Construction et interprétation d’un arbre généalogique. Principes du conseil génétique Hôpital Robert Debré, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

HEREDITE DOMINANTE AUTOSOMIQUE HEREDITE RECESSIVE AUTOSOMIQUE HEREDITE RECESSIVE A l’X

• Le gène s’exprime à l’état : • Le gène ne s’exprime qu’à l’état homozygote • Le gène s’exprime chez tous les garçons mais
- hétérozygote uniquement chez les filles homozygotes
- homozygote (mais souvent léthal)

• Pas de saut de génération • Les parents sont d’apparence normale • Les filles hétérozygotes sont conductrices de la tare

• Le sujet atteint transmet à la moitié de ses enfants, • Recurrence statistique = 1/4 • Pas de transmission possible père/fils
avec un sex-ratio de 1/1 Sex-ratio = 1/1
• Saut de génération possible
• Le sujet épargné ne transmet pas la tare
• Un garçon normal ne transmet rien
• Pas de consanguinité • Consanguinité fréquente

• Mode de transmission : • Mode de transmission : • Mode de transmission :

- TT x TT  enfants tous atteints (TT)
- TT x tt  enfants tous atteints (Tt)
- Tt x tt  50 % atteints (Tt) et 50 % indemnes (tt)
- Tt x Tt  75 % atteints (TT ou Tt) et 25 %
indemnes (tt)
• Un génotype anormal  un phénotype variable selon :
- expressivité +++
- pénétrance +++
- TT x TT  enfants tous atteints (TT)  X*X x XY :
- TT x Tt  50 % atteints (TT) et 50 % indemnes (Tt) - garçons : 50 % atteints (X*Y) et 50 % normaux (XY)
- TT x tt  enfants tous normaux (Tt) - filles : 50 % conductrices (X*X) et 50 % normales (XX)
- Tt x tt  enfants tous normaux (Tt ou tt))  X*X* x XY :
- Tt x Tt  25 % atteints (TT) et 75 % indemnes - garçons : tous atteints (X*Y)
(tt ou Tt). Schéma le plus fréquent - filles : toutes conductrices (X*X)
 XX x X*Y :
• Problème du dépistage des hétérozygotes - garçons : tous normaux (XY)
- filles : toutes conductrices (X*X)
 X*X x X*Y :
- garçons : 50 % atteints (X*Y) et 50 % indemnes (XY)
- filles : 50 % atteintes (X*X*) et 50 % conductrices (X*X)
 X*X* x X*Y :
- garçons : tous atteints (X*Y)
- filles : toutes atteintes (X*X*)
Les schémas n°1 et 3 sont les plus fréquents

JUIN 1999
 HÉMOPHILIE Dr M.L. CHAUVET
Aventis
Internat 257 Diagnostic, génétique, complications
Service de Génétique
Hôpital Necker, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

GÉNÉTIQUE HÉMOPHILIE
= maladie héréditaire liée à l’X ⇒ transmission
 Par les femmes : 1 fille conductrice/2 et un garçon atteint/2
 Par les hommes atteints : garçons normaux et filles
conductrices
 Par mutation récente :
⇒ Diagnostic génétique
• par étude de l’anomalie du gène chez le malade
- recherche de délétion ou mutation ponctuelle
- analyse du polymorphisme de l’ADN dans la famille
• par dépistage anténatal en cours de grossesse chez une
conductrice connue :
- étude de l’ADN à 11 semaines
- dosage des facteurs de coagulation dans un
prélèvement de sang du cordon à 18 semaines DIAGNOSTIC

HÉMOPHILIE A HÉMOPHILIE B
• Gène sur l’X : 26 exons (Xq 26.3-q27) • Gène sur l’X : 8 exons (Xq 28)
• Concerne 1/5 000 garçons • Concerne 1/50 000 garçons
• Déficit en facteur VIII coagulant • Déficit en facteur IX (vitamine K-dépendant),
- soit complet : < 1 % (H. majeure) modéré ou majeur
- soit partiel : > 1 % (H. modérée) • Diagnostic par dosage du facteur IX
• Diagnostic par dosage du facteur VIII C

COMPLICATIONS
• Hémarthroses avec destructions articulaires
• Apparition d’anticorps
• Contaminations (VIH, hépatites…)

JUIN 1999
 DYSTROPHIE MUSCULAIRE de DUCHENNE, SYNDROME de l’X FRAGILE Dr M.L. CHAUVET
Aventis
Internat 258 Épidémiologie, génétique, diagnostic
Service de Génétique
Hôpital Necker, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

DMD X FRAGILE
• 1/3 500 garçons • 1/4 000 garçons et 1/7 000 filles
• Causé par une anomalie du gène de la dystrophine (délétion, mutation) • Causé par une mutation du site Fra X (gène FMR1) = expansion instable
→ absence de dystrophine dans le muscle (à la biopsie) d’un triplet CGG répété, soit mutation complète (230 à 1 000), soit
• Symptomatologie : prémutée (60 à 200)
- début vers 4 - 5 ans • Symptomatologie :
- maladresse à la marche, difficulté à monter les escaliers - début dès la petite enfance
- faiblesse musculaire proximale avec pseudohypertrophie des mollets, - retard mental, agitation, difficulté de concentration (proche de l’autisme)
puis atteinte musculaire généralisée et cardiorespiratoire - dysmorphie faciale = grandes oreilles
- évolution fatale - prognatisme
• Diagnostic : - macro-orchidie
- élévation de la CPK (dés la naissance) • Diagnostic :
- biopsie musculaire (dystrophine + histologie) - par étude de l’ADN
- augmentation du risque au fil des générations

MALADIES HÉRÉDITAIRES LIÉES À L’X

• Étude de l’ADN chez le malade (Xq27.3 pour X fragile , Xp21.3-p21.1

pour DMD)
• Dépistage des conductrices :
- analyse directe (recherche mutation ou délétion)
- et/ou étude indirecte par marqueurs microsatellites polymorphiques
• Diagnostic anténatal chez conductrices enceintes

JUIN 1999
 SYNDROMES de TURNER et KLINEFELTER Dr A. MUNCK
Aventis
Internat 259 Diagnostic
Service de Pédiatrie
Hôpital Robert Debré, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

DYSGONOSOMIES

SYNDROME DE TURNER SYNDROME DE KLINEFELTER

Monosomie XO = 0.4 ‰ des naissances vivantes Trisomie XXY = 1 ‰ des naissances

féminines - Avortements précoces vivantes masculines

PÉRIODE NÉO-NATALE SECONDE ENFANCE PÉRIODE PRÉ-PUBERTAIRE PÉRIODE PUBERTAIRE

• Retard de croissance
• Syndrome de Bonnevie-Ullrich
- Lymphœdème des extrémités
- Nuque cutis laxe
- Pterygium coli
• Dysmorphie discrète
- Hypertélorisme, épicanthus
- Implantation basse des oreilles
- Hyperlaxité ligamentaire
• Hypotonie
• Retard statural net +++ Diagnostic rarement évoqué • Dysmorphie : aspect gynoïde,
• Dysmorphie macroskélie
• Impubérisme avec aménorrhée • Gynécomastie
primaire • OGE masculins mais atrophie
• OGE féminins : écho-cœlioscopie +++ testiculaire, réduction de la pilosité
• ↑ FSH, ↑ LH, ↑ test LH-RH pubienne ± hypospadias ± cryptorchidie
• ↓ stéroïdes sexuels • Stérilité en général
• ↑ FSH, ↑ LH et ↓ testostérone, peu
stimulée par HCG
• Biopsie testiculaire : sclérohyalinose

FRÉQUENCE DES MALFORMATIONS DIAGNOSTIC GÉNÉTIQUE

• Rénales (50 %) • Caryotype : XXY / XXXY / mosaïque
• Cardiaques (20 %)
• Osseuses (signe de Kosowicz)
• Sensorielles
• Pas de retard psycho-moteur (mais retentissement du préjudice)

DIAGNOSTIC GÉNÉTIQUE
• Caryotype : XO / X anneau / délétion / mosaïque

JUIN 1999
 TRISOMIE 21 Dr M.L. CHAUVET
Aventis
Internat 260 Épidémiologie, diagnostic, évolution
Service de Génétique
Hôpital Necker, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

EN POST-NATAL EN PRÉNATAL
→ phénotype évocateur dés la naissance • Facteurs de risque :
• Face lunaire, nuque aplatie, peau marbrée, macroglossie, - antécédents familiaux :
hypertélorisme et épicanthus, langue scrotale, fentes palpérables . enfant atteint
mongoloïdes . existence d’une translocation équilibrée dans le couple
• Mains courtes, pli palmaire transverse, brachymésophalangie du 5 - âge maternel > 38 ans
• Malformations digestives (sténoses ou atrésie duodénale), • Taux sérique de -HCG à 16 semaines anormalement élevé avant
cardiaques, urinaires 18 ans et après 30 ans
• Retard psychomoteur le plus souvent important • Anomalie échographique : cou large, fémur court, opacité digestive
⇒ prise en charge psychomotrice précoce +++ ou tout autre anomalie viscérale, brachymésophalangie du 5

ÉPIDÉMIOLOGIE
• 1 naissance/700 = 1ère cause de retard mental
• Prévalence fonction de l’âge de la mère :
- 20-30 ans : 1 naissance / 2000
- 30-35 ans : 1 / 1 000 TRISOMIE 21 ?
- 35-40 ans : 1 / 200
- > 40 ans : 2 %

CARYOTYPE
(chez nouveau-né ou amniocentèse)
• Trisomie 21 libre (3 chromosomes 21) = 90 %
• Mosaïque = 5 %
• Translocation 21.21 = 5 %

ÉVOLUTION
• Vieillissement précoce
• Risque d’hémopathies malignes
• Stérilité masculine
• Complications cardiaques

JUIN 1999
Aventis
Internat 261 INDICATIONS DE L’ANALYSE des CHROMOSOMES et de l’ADN Dr M.L. CHAUVET
Service de Génétique
pour le diagnostic des maladies génétiques Hôpital Necker, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

DIAGNOSTIC PRÉNATAL DE MALADIES GÉNÉTIQUES DIAGNOSTIC POSTNATAL DE MALADIES GÉNÉTIQUES

Age maternel Malformations Retard Antécédents Malformations Malformations Retard mental Stérilité Puberté
élevé à l’échographie de croissance familiaux uniques ou avec retard isolé Fausses couches anormale
multiples psychomoteur répétées
Pré - FIV

Carotype Etude de l’ADN Carotype Carotype Carotype Carotype

selon orientation (retard
de croissance, ileus
méconial)

Normal Anormal Cassures Normal Anormal Normal

Surveillance Anomalie Mucoviscidose, Bloom Recherche de Aberration Recherche de Recherche

échographique chromosomique Achondroplasie, Fanconi signes d’orientation: chromosomique translocation, d’anomalies
(syndrome malformatif connu ?) etc… - sensoriels d’anomalies gonosomiques
- métaboliques gonosomiques
- dysmorphologiques

Etude de l’ADN Caryotype Etude de l’ADN

haute résolution
Hybridation in situ
Absence Mutation
de mutation X fragile
X fragile
FRAXA
FRAXE
Bilan métabolique,
neurologique, psychologique

JUIN 1999
Aventis
Internat 262a DIAGNOSTIC PRÉNATAL des MALADIES GÉNÉTIQUES Dr A. BEDU
Service de Néonatalogie
Indications, méthodes, aspects juridiques et éthiques. Hôpital Robert Debré, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

262b
POPULATION À RISQUE DIAGNOSTIC PRÉNATAL PARTICULARITÉS DE LA GROSSESSE
• ATCD familiaux (fratrie, collatéraux plus lointains, • Signes d’appels échographiques
ethnies à risques particuliers) • Et/ou dosages marqueurs sériques
• ATCD personnels : • Grossesse obtenue après procréation
- toxiques médicalement assistée
- infection pendant la grossesse
- maladie maternelle (diabète, lupus)
- âge maternel

PRÉLÈVEMENT FŒTAL ÉCHOGRAPHIES

MORPHOLOGIQUES
⇒ À répéter
• Villosités choriales • Liquide amniotique • Ponction de sang fœtal
(trophoblaste) (2ème trimestre) • Recherche de :
(1er trimestre) - infection
- étude de l’ADN - anomalie métabolique
- caryotype - anomalie coagulation
- anomalie hémoglobine

DOSAGES MÉTABOLIQUES

• Thérapeutiques in utéro INTERRUPTION THÉRAPEUTIQUE

• Troubles du rythme DE GROSSESSE
• Incompatibilité Pour affections léthales ou incurables
• Chirurgie fœtale ⇒ Loi du 17/01/1975 :
“L'interruption volontaire d'une grossesse peut
à toute époque être pratiquée si 2 médecins
attestent, après examens et discussions, que
la poursuite de la grossesse met en péril grave
la santé de la femme, ou qu'il existe une forte
probabilité que l'enfant à naître soit atteint d'une
affection d'une particulière gravité, reconnue
comme incurable au moment du diagnostic”

JUIN 1999
 DIAGNOSTIC PRÉNATAL des MALADIES GÉNÉTIQUES Dr A. BEDU
262b
Aventis
Internat Dépistage néonatal de la phénylcétonurie et de l’hypothyroïdie
Service de Néonatalogie
Hôpital Robert Debré, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

262a DÉPISTAGE NÉO-NATAL Justifié par : • Fréquence de ces affections

• Existence d'un traitement
Obligatoire en France pour hypothyroïdie et
curatif efficace
phénylcétonurie (et drépanocytose aux Antilles-Guyane)
• Fiabilité des tests

PRÉLÈVEMENT SYSTÉMATIQUE
de 2 gouttes de sang sur buvard à J3

DOSAGE de la TSH DOSAGE de la PHÉNYLALANINE

(test de GUTHRIE ou fluorométrie)

< 10 UI / ml 30 à 40 UI / ml > 50 UI / ml < 4 mg / 100 ml 4 à 8 mg / 100 ml > 8 mg / 100 ml

⇒ Normal Contrôle papier buvard ⇒ Normal
sauf exceptionnels faux négatifs Contrôle papier buvard
(hypothyroïdies centrales 3 %)
DOSAGE SÉRIQUE de la
Signes cliniques évocateurs : PHÉNYLALANINE (PHE)
• Hypotonie, macrosomie (chromatographie des AA)
• Constipation
• Fontanelles larges, ictère prolongé
• Myxœdème, teint cireux PHÉNYLCÉTONURIE
• Persistance du lanugo • Maladie autosomique récessive
• Hernie ombilicale, retard statural • Déficit en phénylalanine hydroxylase
• 1 / 12 000 à 15 000 naissances
• Traitement +++ (sinon encéphalopathie)
DOSAGES SÉRIQUES ÉCHOGRAPHIE - régime pauvre en PHE strict jusqu’à 5
de T3 / T4 / TSH à 8 ans
- pour les mères atteintes : régime strict
de la conception à l'accouchement
HYPOTHYROÏDIE
• 1 / 4 000 nouveaux-nés : 50 % ectopies, 30 % athyréoses, 15 % troubles de l'hormonogenèse
• Opothérapie urgente +++ (retard psychomoteur)

JUIN 1999
 EMPREINTES GÉNÉTIQUES Dr M.L. CHAUVET
Aventis
Internat 263 Méthodes, indications, aspects juridiques et éthiques
Service de Génétique
Hôpital Necker, Paris
AV E N T I S I N T E R N AT E S T D I R I G É PA R : W I L L I A M B E R R E B I , PAT R I C K G E P N E R , J E A N N A U

• E.G. = méthode d'identification EMPREINTES GÉNÉTIQUES L'information génétique est codée dans l'ADN
biologique spécifique par les séquences de 4 bases : adénine,
• Basée sur le polymorphisme de locus cytosine, guanine, thymine
microsatellites hypervariables de l'ADN
• Intérêt majeur en médecine légale
MÉTHODES
• Extraction de l'ADN des cellules présentes dans l'échantillon soumis (amplification possible par PCR)
• Digestion de l'ADN par des endonucléases de restriction (sites de “fracture” spécifiques)
• Séparation des fragments d'ADN par migration en électrophorèse (en fonction du PM)
• Transfert sur membrane de nitro-cellulose (Southern Blot)
• Hybridation par sondes multilocus
• Révélation par radio-immunologie de nombreuses bandes dont la combinaison est propre à l’individu

INDICATIONS
• Identification d'un individu (vivant ou cadavre)
• Recherche de paternité
• Recherche de l'origine de sperme
• Identification de débris biologiques

ASPECTS JURIDIQUES et ÉTHIQUES

Régis par la Loi de Bioéthique du 29 Juillet 1994
Loi N° 94-653 du 29 JUILLET 1994 RELATIVE au RESPECT du CORPS HUMAIN
L'article 5 s’insère dans le code civil au livre I “DES PERSONNES”, titre I “DES DROITS CIVILS”, chapitre III qui fait suite au chapitre II traitant “DU RESPECT
DU CORPS HUMAIN”
« Art.5 - Il est inséré, dans le titre 1er du livre du code 1er du code civil, un chapitre III ainsi rédigé : »
Chapitre III “de l’ÉTUDE GÉNÉTIQUE des CARACTÉRISTIQUES d’une PERSONNE et de l’IDENTIFICATION d’une PERSONNE par ses EMPREINTES GÉNÉTIQUES
“Art.16-11 - L’identification d’une personne par ses empreintes génétiques ne peut être recherchée que dans le cadre de mesures d’enquête ou
d’instruction diligentées lors d’une procédure judiciaire ou à des fins médicales ou de recherche scientifique.
“En matière civile, cette identification ne peut être recherchée qu’en exécution d’une mesure d’instruction ordonnée par le juge saisi d’une action tentant
soit à l’établissement ou la contestation d’un lien de filiation, soit à l’obtention ou la suppression de subsides. Le consentement de l’intéressé doit être
préalablement et expressément recueilli.
“Lorsque l’identification est effectuée à des fins médicales ou de recherche scientifique, le consentement de la personne doit être préalablement recueilli.”

JUIN 1999