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COURS DE PHARMACOLOGIE
4ème ANNEE
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FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE
PORT AU PRINCE
Phénomène physiologique, la ménopause correspond à l'arrêt de l'activité ovarienne. Elle signe donc la fin de la fonction
de reproduction. Touchant les femmes aux alentours de la cinquantaine, elle peut être associée à des troubles liés à la
carence hormonale dans un délai plus ou moins court.
I. PHYSIOLOGIE DE LA MENOPAUSE :
A. Epidémiologie :
Entre 40 et 44 ans, 7 % des femmes sont concernées (ménopause précoce naturelle ou non) contre 33 % pour la tranche
d'âge 45-49 ans. Le pourcentage est estimé à 33 % entre 50 et 54 ans. Au-delà de 60 ans, la quasi totalité des
L'âge de survenue de la ménopause se situe autour de la cinquantaine (en moyenne à 51,3 ans). Il est plus précoce chez
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B. Modifications physiologiques :
La ménopause n'est pas une maladie mais un phénomène physiologique. Il correspond à l'arrêt de l'activité ovarienne et,
implicitement, à la perte de la fonction de reproduction. On considère qu'une femme est ménopausée lorsque les
menstruations ont disparu depuis au moins douze mois. La date de la ménopause correspond à celle des dernières
règles.
PERIODE MENOPAUSIQUE
Insuffisance
ovarienne Périménopause Post-ménopause
occulte
Ménopause
(dernières règles spontanées)
Période
Préménopause d’installation
(une année au
moins)
Irrégularités
menstruelles Aménorrhée Carence
Cycles normaux +/- signes oestrogénique
fonctionnels
1. A la périménopause :
Chez la plupart des femmes, l'arrêt définitif des règles survient après une période de périménopause correspondant à une
période d'« anarchie » hormonale dont la durée médiane est évaluée à 4,8 années. Les menstruations irrégulières
Le taux de progestérone diminue, son effet antiandrogène disparaît. L'insuffisance lutéale et la présence de cycles
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2. A la ménopause :
La production d'estrogènes s'effondre. Cependant, l'imprégnation de l'organisme en estrogènes n'est pas nulle. Elle
provient de la transformation périphérique (au niveau hépatique et du tissu adipeux) des androgènes circulants produits par
les surrénales. Le taux estrogène demeure très variable selon les femmes. Il est plus élevé en cas de surpoids.
Il existe une hyperandrogénie relative. Les taux de testostérone et d'androstènedione diminuent mais restent plus élevés
augmentation est constante pour la FSH et plus variable pour la LH. Elle persiste tout au long de la vie, sans
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La ménopause est consécutive à l'épuisement progressif du stock folliculaire dont le capital est génétiquement déterminé.
A la naissance le nombre de follicules est en moyenne de deux millions. A la puberté, le stock en ovocytes de l'ovaire est
estimé à 300 000. A chaque cycle, de nombreux (près de 1 000) follicules deviennent plus ou moins matures puis
dégénèrent pour permettre l'ovulation d'un seul d'entre eux (400 à 500 ovulations au cours de la vie pubère). La
ménopause s'installe quand le stock ovarien atteint le seuil critique de 1 000 follicules.
La symptomatologie de la ménopause varie d'une femme à l'autre, mais aussi au cours du temps chez une même
personne.
L'ampleur des troubles n'est pas proportionnelle à la carence en estrogènes. Leurs répercussions sont vécues
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1. Les troubles liés à la périménopause :
L'insuffisance lutéale consécutive à l'anovulation explique l'irrégularité des cycles, souvent plus longs
(spanioménorrhée). Elle favorise aussi l'hyperplasie endométriale à l'origine de ménorragies et de métrorragies.
L'hyperestrogénie peut se manifester par la présence ou l'aggravation d'un syndrome prémenstruel, également par
une mastodynie. Il peut y avoir une prise de poids par rétention hydrique.
Les troubles climatériques surviennent au moment du climatère, c'est-à-dire durant la période des perturbations
endocriniennes, physiques et psychologiques de la ménopause. Sans gravité, ils peuvent néanmoins perturber
considérablement la qualité de vie des femmes. Cependant, on estime qu'ils sont inexistants ou qu'ils se manifestent de
de chaleur débutant au niveau du visage et du cou puis atteignant le thorax et les épaules. Cette vague de chaleur peut
s'accompagner de troubles vasomoteurs (rougeur de la peau) et précède souvent l'apparition de sueurs intenses
rapports sexuels (dyspareunie). Dépourvue d'imprégnation estrogène, la flore de Döderlein n'exerce plus sa protection et la
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La muqueuse vulvaire peut devenir le siège d'un lichen scléroatrophique très prurigineux, dont les lésions de grattage
Les infections urinaires provoquées directement par l'hypoestrogénie et/ou indirectement par la sécheresse vaginale ne
Par ailleurs, l'hyperandrogénie peut être à l'origine d'une alopécie progressive et d'une hypertrichose du visage.
La ménopause est une période charnière où l'arrêt des menstruations renvoie au spectre du vieillissement. Souvent, au
même moment, la vie familiale prend un nouveau tournant, les enfants partent... C'est aussi l'« heure du bilan » dans le
couple et la vie professionnelle. D'où la possible apparition de troubles de l'humeur, d'irritabilité, de fatigue (exacerbée par
La prise de poids représente une plainte importante mais le gain pondéral résulte le plus souvent d'une augmentation des
apports alimentaires glucidiques et lipidiques, coïncidant avec une baisse d'activité physique.
En revanche, l'augmentation de l'adiposité abdominale (« J'ai pris du ventre ») est directement liée à la carence estrogène
La modification de la silhouette est plus mal vécue que la prise de poids elle-même.
Il est classique d'attribuer à la ménopause (carence estrogène, diminution du taux d'androgènes) une baisse de la libido
ainsi qu'une diminution de la fréquence et de la qualité des rapports sexuels. Reste à savoir si ces troubles sont plus liés
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au vieillissement qu'à la ménopause elle-même. Il est cependant admis que la sécheresse vaginale et les modifications du
D. Le diagnostic :
Le diagnostic de la ménopause est avant tout clinique. Il repose sur la présence d'une aménorrhée d'une durée d'au
moins douze mois aux alentours de la cinquantaine, souvent associée à des troubles du climatère.
Les dosages hormonaux ne se justifient que dans des situations particulières : hystérectomie, femmes sous
contraception estroprogestative ou progestative. Un taux de FSH supérieur à 30 UI/l associé à un effondrement de
la concentration en estradiol (inférieure à 10 pg/ml) est le signe d'une ménopause. Mais la grande variabilité des
dosages hormonaux durant la périménopause peut amener à répéter les examens à trois mois d'intervalle.
Le test à la progestérone (administrée durant 10 jours) est une aide précieuse au diagnostic lorsqu'il existe un doute
sur l'origine de l'aménorrhée, en particulier durant la périménopause. L'absence d'hémorragie de privation lors de
E. Complications :
1. L'ostéoporose postménopausique :
La carence estrogène induit une modification du remodelage osseux qui se traduit par une hyperactivité ostéoclastique. La
résorption osseuse devient plus importante que la formation osseuse. La cessation de la fonction ovarienne accélère le
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phénomène d'ostéopénie en début de ménopause. Puis le processus évolue progressivement et entraîne une diminution et
Il dépend :
de l'âge au début de la ménopause : plus la femme est jeune, plus le risque d'ostéoporose est important ;
du poids : les réserves adipeuses exercent un effet protecteur (conversion périphérique des androgènes en
estrogènes, amortissement des chocs) ;
du mode de vie : le tabagisme augmente la perte osseuse et le risque relatif de fracture après la ménopause. La
sédentarité aggrave l'ostéoporose, tout comme les déficits alimentaires en calcium et vitamine ;
de facteurs génétiques.
Dans tous les cas, le recours à la mesure de la densité minérale osseuse permet de préciser le risque d'ostéoporose.
L'incidence des maladies cardiovasculaires chez les femmes ménopausées rattrape puis dépasse celle des hommes.
La carence estrogène constitue un facteur de risque indépendant de l'âge. Elle est responsable :
de l'antithrombine III ;
d'altérations vasculaires : il existe une augmentation de la rigidité artérielle (dysfonctionnement des cellules
endothéliales). Des travaux sur l'animal ont par ailleurs mis en évidence un effet favorisant le développement de
l'athérosclérose.
Le risque de maladie cardiovasculaire dépend également de facteurs personnels (tabagisme, excès de poids, diabète,
hypertension artérielle...).
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Il existe une dégradation des fonctions cognitives, dont des difficultés de mémorisation, après la ménopause. Mais il reste
Un lien a cependant été observé entre des concentrations d'estradiol effondrées et la prévalence de la maladie
d'Alzheimer.
Depuis cinq ans, l'arsenal thérapeutique permettant la prise en charge de la ménopause a quasiment doublé. En
revanche, depuis la publication de l'étude WHI (Women's Health Initiative) en 2002, la stratégie thérapeutique a été
A. Le traitement médicamenteux :
Le traitement hormonal substitutif de la ménopause est le seul traitement prenant en charge toutes les conséquences de la
L'un des grands principes du THS est de proposer à la patiente un traitement sur mesure en terme de séquence
1. Les estrogènes :
Les estrogènes de synthèse présents dans les pilules contraceptives (éthinylestradiol) ne sont pas indiqués chez la femme
ménopausée car ils présentent chez ces patientes des effets indésirables trop importants. Quant aux estrogènes dotés
d'un effet prolongé administrés par voie parentérale, l'effet de charge lors de l'injection ainsi que leur durée d'action
Le traitement estrogène se pratique sur un mode discontinu (21 jours sur 28) ou continu.
Etant donné les variations interindividuelles très importantes de biodisponibilité, il est indispensable d'effectuer une
adaptation posologique. Cet ajustement est basé sur la clinique : mastodynie, sensation de gonflement et
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irritabilité sont les signes d'un surdosage tandis que réapparition des bouffées de chaleur, asthénie et sécheresse
La voie orale induit la synthèse hépatique de plusieurs protéines dont la signification clinique est encore discutée à ce
jour. Elle augmente en outre légèrement le risque de lithiase biliaire et modifie les facteurs de coagulation et les lipides.
Les gels sont appliqués tous les jours sur la peau sans masser, en évitant la région des seins et le visage.
Les patchs ont l'avantage une fois en place de délivrer en continu une dose constante. Ils doivent être renouvelés 1 ou 2
Classiquement, le traitement est instauré à une posologie modérée (1 mg per os, 25 à 37,5 µg/24 h par voie
percutanée ou 300 µg en pulvérisation nasale). Si les troubles vasomoteurs sont particulièrement intenses, il est
débuté à une posologie moyenne (2 mg per os ou 50 µg/24 h par voie percutanée ou 2 pulvérisations/narine).
L'estrogénothérapie entraîne une suppression des bouffées de chaleur dans 90 % des cas, une réduction des
troubles asthénodépressifs, une amélioration des troubles liés à l'atrophie vaginale, des troubles mictionnels et
cutanés. C'est une prophylaxie de l'ostéoporose postménopausique quand le taux plasmatique moyen d'estradiol
Ses effets indésirables les plus fréquents se traduisent par : une tension des seins, des nausées, de l'irritabilité,
2. Les progestatifs :
Un traitement progestatif est associé chez les femmes non hystérectomisées au moins 10 jours par mois si
l'estrogène est administré sur 21 jours, et de 12 à 14 jours s'il l'est sur 25 jours. La prise du progestatif intervient
Chez les femmes hystérectomisées, un progestatif est envisagé si la femme souffre de mastodynies, la dose d'estrogènes
L'administration du progestatif permet de contrôler le risque de cancer de l'endomètre lié à une prescription isolée
d'estrogènes.
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On utilise préférentiellement les dérivés à noyau prégnane (chlormadinone, médroxyprogestérone, médrogestone)
Seule la voie orale est utilisée, les progestatifs ne passant pas assez bien la barrière cutanée (variable selon les
molécules).
Ce traitement peut causer une irrégularité menstruelle, une atrophie de l'endomètre, une prise de poids, des
nausées et vomissements.
Les associations estroprogestatives sont simples d'emploi. Elles permettent une adaptation des doses et de la
La voie d'administration est quasi systématiquement orale, hormis pour les patchs associant estradiol et
lévonorgestrel.
Le schéma de prise initial est copié sur celui d'une pilule contraceptive, avec une semaine d'arrêt pendant laquelle
surviennent des menstruations. Au bout de quelque temps, le volume de saignement a tendance à s'estomper,
jusqu'à disparaître (1 cas sur 2). Un schéma dit « sans règles » avec une prise continue est alors possible.
La tibolone appartient à la famille des 19-norstéroïdes androstanes. Elle possède des propriétés estrogènes,
Migraines, troubles visuels, troubles gastro-intestinaux, oedèmes, vertiges, prise de poids, acné, hirsutisme, chute
des cheveux, modification de la libido, prurit sont les principaux effets indésirables de la tibolone.
5. Produits divers :
D'autres médicaments sont proposés, surtout dans les rares cas de contre-indications absolues au THS.
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Ils contiennent soit un acide aminé, la bêta-alanine (400 mg, 1 à 2 comprimés/j en cure de 5 à 10 jours), soit un
neuroleptique, le véralipride (1 gélule/j en cure de 20 jours). Ce dernier est contre-indique formellement avec les
Ils sont utilisés dans le traitement symptomatique des bouffées de chaleur chez la femme ménopausée, mais ne
B. Stratégies thérapeutiques :
Dans la prise en charge de la ménopause, les objectifs thérapeutiques sont de corriger les troubles vasomoteurs, de
1. Les recommandations :
Les résultats de l'étude WHI publiés en 2002 (montrant un surrisque de cancer du sein sous THS estroprogestatif et un
risque vasculaire sous estrogènes ou estroprogestatifs) ont débouché sur une actualisation des recommandations
concernant le THS.
A ce jour, ce traitement n'est pas préconisé chez les femmes sans syndrome climatérique ni facteurs de risque
Le THS n'est proposé qu'aux femmes ayant des troubles du climatère perturbant leur qualité de vie, à la dose
En effet, l'étude WHI a montré qu'il n'y avait a priori aucun bénéfice d'ordre cardiovasculaire à attendre du THS, et que le
Enfin, le THS ne doit plus être prescrit en première intention dans la prévention de l'ostéoporose.
2. En pratique :
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Lorsque l'indication d'un THS est bien posée, le critère de choix premier qui s'offre à la patiente est un traitement
Ensuite, pour chacune des alternatives thérapeutiques, il est possible de proposer un traitement sur mesure ou
prêt à l'emploi.
Certains estrogènes peuvent être utilisés en local (voie vaginale) en complément d'un THS, surtout en début de
traitement, ou bien de façon isolée si la sécheresse vaginale est le seul symptôme notable à corriger, ou encore
Quant à la tibolone, elle représente une alternative au THS, sachant qu'elle est active sur les troubles
vasomoteurs et la trophicité de la muqueuse, qu'elle est efficace sur la densité osseuse mais que son action
Quel que soit le type retenu, il est indispensable d'informer la patiente de la réapparition des règles. Si l'hémorragie de fin
de cycle ne survient pas, le traitement doit tout de même reprendre à la date prévue.
L'estrogène est pris du 1er au 25e jour du mois. Un progestatif de synthèse est ajouté les 12 derniers jours.
C'est un traitement facile pour la patiente. Il ne nécessite aucun calcul de date et limite les risques d'erreur.
En cas de migraines menstruelles ou de récidive des troubles lors de l'arrêt de traitement mensuel, il est
préférable d'instaurer un traitement en continu. Les estrogènes sont alors pris tous les jours, les progestatifs leur
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Ce schéma thérapeutique utilise les associations fixes d'estrogènes et de progestatifs. Il s'agit de comprimés pris en
discontinu (21 jours) ou en continu (28 jours) ou de patchs hebdomadaires, les deux premiers patchs ne contenant que
Le traitement combiné est basé sur la prise continue ou semi-continue de progestatif associé à l'estrogène.
Il est nécessaire d'expliquer à la patiente que de légers saignements perthérapeutiques peuvent survenir lors des
premiers mois de traitement, bien qu'il s'agisse d'un traitement sans règles.
Dans la mesure où ces saignements sont généralement plus fréquents en cas de ménopause récente, ce type de
manière ininterrompue. Mais il est aussi possible de prendre l'estrogène en continu en interrompant la prise de progestatifs
durant 3 jours, du 28e au 3e jour par exemple, afin de favoriser l'apoptose des cellules mammaires. A ce jour, il n'y a
pas de données permettant de savoir s'il est important de favoriser ce phénomène ou non.
mais avec un dosage variable en estrogène au cours du mois (séquences à 1 mg et séquences à 2 mg).
C. Contre-indications absolues :
1. Aux progestatifs :
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- maladie thromboembolique,
- accident thromboembolique veineux ou artériel (en évolution ou antécédents pour les estrogènes, en évolution pour la
tibolone),
3. Au véralipride :
- phéochromocytome.
les 6 mois, assortis de frottis cervicovaginaux réguliers (tous les 2 à 3 ans) et d'une mammographie tous les 2 ans.
Un bilan biologique (glycémie, cholestérol, triglycérides) et un bilan cardiovasculaire interviennent aussi régulièrement
Tout saignement intervenant durant la période d'administration hormonale doit être signalé car il peut être d'origine
Il est enfin recommandé de réévaluer l'indication du traitement annuellement, en le suspendant quelques semaines afin de
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E. Conseils à la patiente :
Beaucoup de femmes en périménopause se plaignent de cycles irréguliers et redoutent l'arrivée des bouffées de chaleur.
C'est l'occasion de rappeler que les signes climatériques ne sont pas systématiques et d'une ampleur variable selon les
personnes. Si certaines femmes vivent effectivement mal cette période charnière, d'autres - libérées des contraintes
2. Démythifier le THS :
Les indications et les modalités thérapeutiques de la substitution estroprogestative ont connu ces dernières années de
nombreux bouleversements, en raison des résultats émanant de récentes études (WHI en 2002, MWS en 2003...).
L'augmentation du risque de cancer du sein a été mis en évidence (+ 6 cas pour 1 000 femmes traitées pendant 5 ans).
Certaines femmes ont donc peur du THS. Mais le rapport bénéfice/risque reste en faveur de l'instauration du traitement
lorsque les troubles du climatère (et en particulier les bouffées de chaleur) retentissent sur la qualité de vie des patientes.
L'intérêt de la prise du THS doit dans ce cas être réévalué tous les ans.
Suivre un régime équilibré adapté aux besoins nutritionnels en calcium et en vitamine D. L'objectif est de prévenir
à la fois l'installation d'un surpoids, les accidents cardiovasculaires et l'ostéoporose. Le régime alimentaire doit
Maintenir un niveau d'activité physique régulier : le but est de stabiliser voire d'augmenter la dépense énergétique
de fond pour éviter la prise de poids, mais aussi de limiter les risques cardiovasculaires et osseux.
En finir avec le tabagisme qui augmente les risques d'accidents cardiovasculaires et favorise l'évolution de
l'ostéoporose.
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THS ou pas, toute femme ménopausée doit faire l'objet de contrôles réguliers :
Selon les recommandations officielles, une ostéodensitométrie osseuse doit être réalisée en cas de survenue de fracture
vertébrale ou d'antécédents de fracture périphérique. Elle peut également être proposée chez les femmes maigres (IMC
inférieur à 19 kg/m2), lors de ménopause précoce ou lorsque la femme a suivi une corticothérapie prolongée. En pratique
courante, il est souvent conseillé aux femmes de pratiquer une densitométrie osseuse en postménopause pour mieux
périménopause lorsque la sécrétion persistante d'estrogènes ne permet pas l'instauration d'un THS.
Les résultats sont moindres que ceux obtenus avec le THS et il faut attendre plusieurs semaines pour observer une
L'amélioration de la sécheresse vaginale et des troubles de l'humeur suite à la prise d'isoflavones de soja n'est pas
formellement démontrée.
De même, les effets bénéfiques cardiovasculaires et osseux restent à étayer. Tout comme le THS, les isoflavones de soja
Lutter contre la sécheresse cutanée en utilisant des crèmes « eau dans huile » riches en actifs relipidants. Ne pas
hésiter à valoriser l'intérêt des formules anti-âge, jouant la double carte de l'hydratation et de la prévention des
rides. En période estivale, il est important de recommander l'application assidue de crèmes protectrices solaires.
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6. Ne pas négliger l'aide psychologique :
Le cap de la cinquantaine est parfois difficile à passer en raison des perturbations hormonales mais aussi d'une remise en
question personnelle. En cas de manque d'entrain, de fatigue anormale ou de dévaluation de soi au moment de la
ménopause, un soutien psychologique - de la simple écoute à un suivi psychiatrique - permet toujours d'aider la femme et
F. Lexique :
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