La toxicologie est la science des poisons, des toxiques ou des toxines ayant comme but:

d’élucider les propriétés toxiques d’une substance chimique ou d’un agent physique d’identifier
le danger (estimation du risque)
de proposer des mesures de contrôle et de prévention

Un poison, un toxique ou une toxine est une substance capable de provoquer un effet nuisible
aux systèmes biologiques
Un toxique (étymologie :toxon = arc...flèche empoisonnée): substance seule ou en mélange,
qui par son action topique ou systémique, à quelle que dose que ce soit, en une ou plusieurs fois,
provoque de façon passagère ou durable, des troubles de structures anatomiques ou de fonctions,
pouvant aller jusqu'à leur destruction et parfois même entraîner la mort

Un poison est un toxique utilisé dans des conditions telles qu'il entraîne ou est supposé entraîner
des altérations des fonctions vitales.
Toute substance d’origine chimique et/ou physique possède la capacité d’être toxique
Les substances « naturelles » ne sont pas intrinsèquement dépourvues de nocivité. De même, des
composés de synthèse ne sont pas forcément nuisibles.

agent toxique: C’est une substance réactive qui, administrée en excès, produit un effet délétère,
qui suit une réponse dose-dépendante, pour laquelle un seuil a été décrit
La dose et la réponse sont mesurables. L’étendue de la réponse dépend de la dose !
La réponse biologique suit une relation dose-dépendante:
si la dose augmente, l’effet biologique augmente;
si elle diminue, l’effet sera moindre.
La relation entre la réponse et la dose est étudiée dans des expériences sur des animaux de
laboratoire:
≠ concentrations
observations des animaux et mesure des paramètres: physiologiques, biochimiques,
comportement
NOEL: seuil d’activité; la dose la plus élevée d’une substance qui ne provoque pas de
modifications distinctes de celles observées chez les animaux témoins (contrôle).
NOAEL (No-Observed-Adverse-Effect Level) est la dose la plus élevée d’une substance pour
laquelle aucun effet toxique (adverse) n’est observé.
LOEL (Lowest-Observed-Effect Level) est la plus faible dose d’une substance qui provoque des
modifications distinctes de celles observées chez des animaux
témoins (contrôle).
LOAEL (Lowest-Observed adverse effect level) :La dose minimale ayant entraîné un effet
néfaste
DL50: dose létale 50 c’est la dose qui tue la moitié de la population des animaux de
l’expérience. cas spécial de ED50 ( effective dose : dose d’un composé actif qui entraine l’effet
attendu chez 50% des sujets exposés)
Exemples de LD50 chez le rat, voie orale:
vitamine C : 11 900 mg/kg ; caféine : 192 mg/kg ; sel de table : 3 000 mg/kg ; strychnine : 1
mg/kg ; cyanure : de 0,5 à 3,0 mg/kg ; dioxine : 0,02 mg/kg (0,001 mg/kg pour le chien)
digitaline : de 5 à 10 mg/kg.
Plus la DL50 est faible plus le produit est jugé toxique. On retient habituellement la classification
suivante :
Extrêmement toxique <5 mg/kg
Très toxique 5-50 mg/kg
Toxique 50-500 mg/kg
Peu toxique 0,5-5 g/kg
Très peu toxique ou Non toxique > 5 g/kg
Exemple de dose Toxicité en mg/kg
toxine Botulique 0.00001 Dioxine (TCDD) 0.1
Parathion 13.0 Strychnine 30.0 Nicotine 50.0 Paraquat 95
Caféine 200 Carbaryl 270 Malathion 370 Formaldehyde 800
Hexazinone 1690 Aspirine 1700 Vitamine B3 1700 Household bleach (eau de
javel) 2000Sel de table 3750 Glyphosate 4320
Risque et Danger
risque et danger sont deux concepts fondamentalement différents qui ne doivent pas être mélangés…

pour identifier le danger on doit savoir:

la potentialité toxique, propriété intrinsèque d’une substance due à sa nature physicochimique, laquelle
détermine sa possibilité d’être toxique.
la puissance toxique est la classification d’une substance particulière dans une échelle des potentialités
toxiques des différents composés (ex. la DL50).

Le danger:
C’est une expression quantitative (dose) des effets nuisibles causés par une substance en conditions
définies d’utilisation et/ou expérimentation. C’est une propriété intrinsèque d’une substance

Un effet est considéré comme nuisible quand il est proportionnel à la dose

Le risque, c’est la probabilité d’apparition d’un danger. Le risque est en fonction de l’exposition.
risque = f (danger, exposition)

le risque zéro n’existe pas ; il dépend:

• du sexe, • de l’âge, • de la condition de santé, • de la fréquence, • du taux d’exposition, • …etc.
En résumé :
Le danger correspond à la nature des dommages susceptibles d’affecter l’utilisateur et toute personne
pouvant être en contact

Le risque est la probabilité d’être dans une situation où les dommages pour la santé peuvent apparaître.
Pour évaluer le risque lié à un contaminant, il faut estimer l’exposition d’une population et la comparer
aux valeurs toxicologiques de référence.

VTR: valeurs toxicologiques de référence

Ce sont des indices permettant d’établir une relation qualitative, voire quantitative, entre une exposition à
une substance chimique et un effet chez l’homme.

spécifiques d’une substance, d’une durée d’exposition et d’une voie d’exposition

leur construction diffère en fonction de l’hypothèse formulée ou des données acquises sur les mécanismes
d’action toxique de la substance.

VTR « sans seuil de toxicité » ou « à seuil de toxicité »,

respectivement, pour les substances cancérogènes génotoxiques et pour les autres types de substances.

VTR à seuil : doses ou concentrations journalières admissibles ou tolérables (DJA, DJT), ou doses ou
concentrations de référence (RfD ou RfC).

1.DOSE SANS EFFET

c’est la quantité de substance qui peut être ajoutée aux aliments quotidiens d'un groupe d'animaux sans
entraîner d'effet toxique, durant toute leur vie.

2. DJA : DOSE JOURNALIERE ADMISSIBLE (ADI admissible daily intake) qui est la Dose sans effet
exprimée en fonction du poids corporel P (en mg/Kg), correspondante à une alimentation quotidienne
durant toute la vie de l'individu (sans entraîner un risque inacceptable).

DJA=NO[A]EL ou DSE/FS
FS: facteur de sécurité
F1=10; F2=10

100 est un coefficient de sécurité tout à fait arbitraire : un facteur 10 pour le passage d'une espèce à l'autre
et un deuxième facteur 10 pour compenser les risques de variabilité à l'intérieur de l'espèce humaine. Ce
facteur peut parfois être augmenté jusqu'à 1000 si l'on craint que des métabolisations ne soient pas
parallèle entre les espèces. (souvent la DJA se situe à 1% du NOAEL).

Dose journalière tolérable : DJT

Une DJT est une estimation de la quantité d'une substance dans les aliments ou dans l'eau potable qui peut
être ingérée quotidiennement pendant toute une vie sans un risque appréciable pour la santé du
consommateur. Elle est calculée sur la base de données de laboratoire sur la toxicité auxquelles des
facteurs d'incertitude sont appliqués.
Les DJT sont utilisées pour des substances chimiques autres que celles ayant une raison de se trouver
dans les aliments ou l'eau de boisson (additifs, résidus de pesticides ou médicaments vétérinaires

DJT = (NOAEL ou LOAEL) / FI

FI = facteur d'incertitude
Interspecies variation (animals to humans)=10 (le passage de l’animal à l’homme)
Intraspecies variation (individual variations) =10 (écarts de résistance entre individus)
Adequacy of studies or database =10
Nature and severity of effect =10

Les facteurs d'incertitude importants généralement utilisés dans la fixation des DJT servent à assurer
qu'une exposition supérieure à la DJT sur de courtes périodes ait peu de chances d'entraîner le moindre
effet nocif sur la santé. Cependant, il faut tenir compte de possibles effets aigus pouvant survenir si la
DJT est largement dépassée sur de courtes périodes de temps

TOXIQUES A ACCUMULATION MATERIELLE

DHTT dose hebdomadaire temporaire tolérable (OMS)
concession temporaire : révision régulière (habitudes + sensibilité analytique)
critères sociologiques, économiques, psychologiques

Pour les substances contaminantes à des teneurs très faibles (μg/g) comme certains cations métalliques,
on fait plutôt appel à la Dose Hebdomadaire Tolérable (DHT).

Limite Maximale en Résidus

La Limite Maximale en Résidus (LMR) est la concentration maximale du résidu d’un produit
phytosanitaire autorisé dans ou sur des denrées alimentaires, ou des aliments pour animaux. Elle
s’exprime en mg/kg frais et correspond toujours à un couple matière active / aliment.

Pour élaborer une LMR, 3 étapes distinctes sont nécessaires :

Définir un seuil de Bonnes Pratiques Agricoles «critique» où le risque résidus est le plus important
(dose/ha la plus élevée, délai de traitement avant récolte le plus court). Exemple : il faut 250 g / ha de la
molécule X appliquée 3 semaines avant récolte pour être sûr qu’il n’y aura aucun risque jusqu’à la
récolte.

Mettre en place des expérimentations résidus respectant la bonne pratique agricole définie. Exemple :
Dans les conditions décrites plus haut (250g/ha, 3 semaines avant la récolte), on mesure un résidu de N
mg/kg de la molécule X. N mg/kg devient la LMR provisoire.

Calculer le risque pour le consommateur : l'AJMT (Apport Journalier Maximum Théorique) est calculé en
tenant compte de cette LMR provisoire
AJMT (Apport Journalier Maximum Théorique

Il est défini comme la quantité maximale théorique d’une substance active donnée qu’un individu est
susceptible d’ingérer quotidiennement tout au long de sa vie (en μg de substance active/ kg de poids
corporel / jour). L’AJMT est une approche maximaliste de l’exposition car elle prend en compte une
contamination systématique de l’ensemble des aliments au seuil réglementaire (LMR)

Le calcul de l’AJMT permet de vérifier que le consommateur n'ingère pas une quantité de substance
active supérieure à la Dose Journalière Admissible (DJA).

L’AJMT est calculé à partir des LMR par culture (en mg/kg) et de la part de la denrée. Suite à une
enquête de consommation, on établit un régime alimentaire moyen quotidien du consommateur par
exemple : 17 g de pomme + 8 g de carotte + 12 g de pomme de terre + 0,6 g de fraise etc.) ; on multiplie
chaque quantité par la LMR établie pour la molécule étudiée et on fait la somme. On aboutit à un certain
nombre de mg de substance absorbés-en théorie- par jour que l’on convertit ensuite en mg/kg de poids
corporel/jour en divisant par le poids moyen du consommateur, 60 kg par exemple.

AJMT (mg/kg pc/j) = ∑(Conso. Journalière a x LMR a) / Poids Corporel

si l'AJMT ne dépasse pas la DJA, il est très improbable que la DJA soit dépassée, même chez les gros
consommateurs

si AJMT > DJA Nécessité d’affiner l’exposition du consommateur :

AJEI (Apport Journalier Estimatif International) (ou AJE NATIOANL)

Si l’AJMT reste supérieure à la DJA, la commission peut refuser l’homologation de la molécule, ou

demander une modification de la Bonne Pratique Agricole critique telle que la baisse des doses ou
l’allongement du délai d’emploi avant récolte (DAR).

Le principe de la dose-réponse
C’est l’une des règles de base de la toxicologie: plus on augmente la dose ou l’exposition à un produit,
plus les effets observés sont grands

La relation dose-effet est la relation entre la dose et l’effet à l’échelle de l’individu. L’augmentation de la
dose peut accroître l’intensité ou la sévérité d’un effet.. Certains effets toxiques, comme la mort ou le
développement d’un cancer, n’ont pas un caractère progressif: ils représentent des effets «tout ou rien»
La relation dose-réponse désigne la relation entre la dose et le pourcentage d’individus présentant un effet
spécifique. Lorsque la dose augmente, un plus grand nombre d’individus sont affectés dans la population
exposée.

Bioaccumulation rétention sans cesse croissante d’une substance dans les tissus due à la présence de
produits chimiques dans l’alimentation (ou, dans le cas de plantes ou d’organismes aquatiques, dans
l’alimentation du réseau aquatique). L’accumulation se produit seulement si l’organisme est lent à
excréter ou à métaboliser la substance.
Bioamplification concentration d’un produit chimique dans un organisme donné au sommet de la chaîne
alimentaire en raison de l’ingestion de proies contenant ce produit chimique. Par exemple, la
concentration du mercure chez les gens qui mangent du poisson provenant d’eaux contaminées par des
composants de mercure organique, sédiment ----- bactéries--algues--- invertébrés ----- poisson -----
oiseaux ----- humains

Antagonisme phénomène résultant de l’action entre deux produits ou plus dans laquelle l’action de l’un
intervient avec l’action de l’autre, de sorte que l’effet combiné des deux produits est moindre que celui
résultant de leur utilisation individuelle
Exposition contact entre une substance, susceptible de produire des effets néfastes dans l’organisme, et
un individu. Chez l’homme, l’exposition peut se faire par ingestion, inhalation ou le contact cutané
Synergie action de deux produits chimiques combinés est supérieure à la somme de leurs effets
individuels

Promotion accroissement de l’action d’un produit chimique par un autre produit chimique qui, en lui-
même, n’a pas d’effet observé
Effet additif l’effet combiné des deux produits est supérieur de l’effet de chacun d’eux pris séparément
Tolérance capacité accrue de l’organisme de résister aux effets d’une substance toxique
Tératogène produit chimique qui peut causer des anomalies au fœtus lorsqu’expérimenté sur une femelle
avant ou pendant la grossesse
Test de Ames test qui mesure la capacité d’un produit chimique de causer des mutations chez les
bactéries. Ces produits sont susceptibles de causer le cancer chez les mammifères

Un xénobiotique est une substance chimique étrangère à l’organisme. Le système immunitaire est la
cible de nombreux xénobiotiques : médicaments, métaux lourds, pesticides, polluants de l’air,
cosmétiques, additifs alimentaires.

L’immunotoxicité est définie comme l’ensemble des effets délétères provoqués par un xénobiotique sur
le système immunitaire. Schématiquement deux types d’effets sont envisageables :

Voies de pénétration des toxiques

L’organisme doit être exposé à un produit toxique pour qu’un effet nocif se manifeste. Dans ce
cas, le produit peut agir au point de contact (effet local) ou pénétrer dans l’organisme (effet
systémique). Les principales façons de les absorber sont l’inhalation (voie respiratoire),
l’absorption par la peau (voie cutanée) et l’ingestion (voie digestive). Un produit peut être
absorbé par plusieurs voies

LA VOIE RESPIRATOIRE (INHALATION)

LA VOIE CUTANÉE (PEAU)

LA VOIE ORALE (INGESTION)

L’intoxication massive par voie d’ingestion peut être accidentelle ou volontaire (suicide).
Cependant l’intoxication à long terme concerne les résidus et est difficile à mettre en cause.
d’origine trophique :

L’intoxication peut avoir lieu par ingestion d’aliment contenant des substances toxiques :
physique, chimiques ou biologiques (toxines):
-intoxications alimentaires dues aux microorganismes (par ex TIAC , TIAF, TIAI)
-intoxication par consommation de champignons vénéneux
- Poissons toxiques (fugu au Japon)
-substances toxiques contenues dans certaines plantes
-aliments contenants des mycotoxines
Différentes phases d’action d’une substance toxique
Un produit qui pénètre dans l’organisme peut avoir des effets bénéfiques (médicaments) ou
néfastes (toxiques). Inversement, l’organisme peut agir sur ce produit : c’est ce qu’on appelle le
métabolisme.
La réponse de l’organisme à un toxique dépend, entre autres, de la quantité du produit présent
dans un tissu ou un organe. Plusieurs facteurs interviennent dans les processus d’action toxique,
notamment les phases toxicodynamique et toxicocinétique
Phases de l’effet toxique
3 phases:
1 . Exposition
2 . Toxico-cinétique
3 . Toxico-dynamique
1-Exposition
La phase d’exposition comprend tous les processus se produisant entre les divers toxiques ou
les facteurs environnementaux ayant une influence sur eux (lumière, température, humidité,
etc.). Des transformations chimiques peuvent se produire, de même qu’une dégradation, une
biodégradation (par les micro-organismes) ou une destruction des toxiques. Elle dépend:
Dose , Fréquence, Durée, Voie de pénétration, Age, sexe…..

2-Toxico-cinétique

• La toxicocinétique s’intéresse à l’influence qu’exerce l’organisme sur un toxique. Cette

influence découle des processus (l’absorption, la distribution, le métabolisme, l’élimination) qui
gouvernent le cheminement du toxique dans l’organisme.

Définition de la toxico-cinétique : Étude du devenir des substances exogènes ou endogènes

toxiques, dans les organismes vivants, depuis leur pénétration jusqu'à leur élimination, en
tenant compte de la vitesse et de la concentration avec laquelle elles apparaissent sous leur
forme initiale ou sous une forme métabolisée à l'endroit où elles vont développer leur action
toxique (site de toxicité)

L’effet d’un toxique sur l’organisme dépend essentiellement :

1. de la quantité du toxique ou des substances réactionnelles qu’il engendre (métabolites actifs,
radicaux libres…) fixées au niveau du site d’action (membrane, plaque motrice).
2. de l’affinité du toxique pour ce site.
Quatre principaux facteurs biologiques influencent la concentration du toxique actif au niveau
des récepteurs et sont : A bsorption
D istribution
M étabolisation
E xcrétion

1- L’ABSORPTION (OU L’ENTRÉE)

On appelle absorption le processus de pénétration d’un produit dans l’organisme. Il s’agit d’une
étape importante, car, tant qu’il n’a pas pénétré dans la circulation sanguine, un produit ne peut
causer d’action toxique systémique, c’est-à-dire à des endroits éloignés du point de contact
initial.
Divers facteurs peuvent influencer le processus d’absorption d’un produit : sa nature, sa
solubilité, la perméabilité des tissus biologiques au point de contact, la durée et la fréquence de
l’exposition, etc. L’absorption peut se faire par:

a). Voie orale :

1. La bouche 2. L’estomac 3. L’intestin grêle
Conséquences du passage digestif:

Diminution de la toxicité: vomissement précoce des salicylés, diarrhées dues au CHCl3,

inactivation du curare par les enzymes digestives
-Augmentation de la toxicité: solubilisation des produits insolubles, comme le plomb, l’activité
gastrique favorise l’absorption.

Facteurs influençant l’absorption gastro-intestinale:

la nature du solvant, la motilité du tractus digestif et l’influence du contenu gastrique.

b). Voie pulmonaire ou inhalation :

La quantité de toxiques absorbée par voie pulmonaire dépend de la concentration du toxique

dans l’air, de la durée d’exposition et de la nature du toxique (gaz, vapeur, aérosol). Les facteurs
influençant l’absorption des gaz et des vapeurs : solubilité des gaz dans le sang et les tissus, le
débit sanguin, le gradient de pression partielle de ces gaz entre les alvéoles et le sang veineux,
la ventilation pulmonaire. Les particules insolubles sont éliminées par les cils vibratiles, le
mucus, les macrophages et par le surfactant.

c). Voie cutanée :

Le transport à travers la peau peut se réaliser par 2 voies principales :

la voie trans- epidermique, de grande surface, l’épiderme est lipophile ;

les voies pilo-sébacée (follicule pileux, glandes sébacées et glandes sudoripares). Elle est plus
importante et rapide. Elle se fait par diffusion simple ou passive.

2 LA DISTRIBUTION (OU LA RÉPARTITION) (ou Transport et Distribution)

Après avoir atteint la circulation sanguine, le produit peut être transporté dans tout l’organisme.
C’est ce qu’on appelle la distribution. En plus de l’oxygène, de divers éléments nutritifs
essentiels au fonctionnement de l’organisme et des déchets, le sang transporte aussi des
toxiques. Ceux-ci peuvent alors entrer en contact avec des cellules et se fixer dans certains
tissus.

Le volume apparent de distribution ou V D (exprime en litres) représente le volume total de

liquide corporel dans lequel le xenobiotique se distribue, la formule est donnée ci-dessous. Son
ordre de grandeur apporte des renseignements sur le comportement de la substance. Un VD
élevée peut indiquer une distribution particulière avec un stockage important (dans le tissu
adipeux par exemple).
La charge corporelle est le produit de la concentration plasmatique et du VD. La forme
plasmatique libre peut :
Etre excrétée directement,
Etre stockée (en particulier pour les substances liposolubles),
Subir des transformations

3- LA BIOTRANSFORMATION (OU LE MÉTABOLISME)

Pendant ou après son transport dans le sang, le toxique peut entrer en contact avec différentes
cellules de l’organisme qui ont la capacité de le transformer. L’ensemble des réactions de la
transformation métabolique est appelée biotransformation ou métabolisation, tandis que les
produits de la biotransformation sont appelés métabolites. Il peut en résulter un produit moins
toxique (détoxification) ou plus toxique (activation), l’accumulation ou l’élimination du produit
et de ses métabolites.
Elle favorise l’excrétion des produits chimiques ou la formation d’un corps plus toxique
(Paraoxon) ou réduire la toxicité (Mercaptan).
La transformation des toxiques est surtout effectuée par le foie, véritable laboratoire chimique
de l’organisme, qui contient une multitude d’enzymes. Il enrichit le sang d’éléments nutritifs et
le purifie en concentrant et en éliminant beaucoup de substances. D’autres organes tels que les
poumons et les reins peuvent aussi transformer des toxiques.

Facteurs influençant le métabolisme des substances étrangères :

a) Facteurs génétiques
b) Facteurs physiopathologiques :
1-Sexe 2-Hormones 3-Grossesse 4-Etat nutritionnel 5-Âge

c). Facteurs de l’environnement : -Le froid : l’exposition au froid peut augmenter l’activité de
certaines enzymes microsomiques. -La lumière : la photothérapie sur l’hyperbilirubinémie du
prématuré. Pendant la photothérapie, la bilirubine présente dans les couches superficielles de
la peau est photooxydée en dérivés hydrophiles qui peuvent être éliminés par voie urinaire ou
biliaire.
Exemple de métabolisation par le foie
La bilirubine est un pigment jaune, produit de dégradation de l'hémoglobine mais aussi d'autres
hémoprotéines dont l'accumulation anormale dans le sang et les tissus détermine un ictère, qui peut relever
de causes très diverses

Les globules rouges ont une durée de vie d'environ 120 jours. Ils sont ensuite détruits (c'est l‘hémolyse).
Cette destruction s'effectue en plusieurs étapes :

1-Ils sont ingérés par les macrophages (phénomène de phagocytose par des phagocytes), dans des petits
vaisseaux sanguins, particulièrement ceux de la moelle osseuse et en moindre proportion par ceux de la rate
et du foie ;
2-L'hémoglobine, principal constituant des globules rouges est décomposée en ses constituants: globine
(dont les acides aminés sont recyclés) et hème (dont le fer est libéré de la porphyrine).

3-L'hème est ensuite transformée en biliverdine par action de l'hème-oxydase (réaction d'oxydation
produisant du monoxyde de carbone).
4-Puis la biliverdine est transformée en bilirubine dite « bilirubine libre » (encore appelée « bilirubine non
conjuguée » ou « bilirubine indirecte ») ; qui est éjectée dans le plasma ; cette forme « libre » de la bilirubine
est toxique et insoluble dans l'eau ; elle s'associe donc à l'albumine qui jusqu'au foie joue le rôle de protéine
transporteuse.
5-Chez l'individu sain, cette bilirubine libre est transformée (par le foie) en « bilirubine conjuguée » non-
toxique (phénomène dit de « conjugaison hépatique » consistant pour le foie à conjuguer cette molécule avec
de l'acide glucuronique (dérivé du glucose) par glucurono-conjugaison.

6-La « bilirubine conjuguée », soluble sera en partie filtrée par le rein qui produit l'urobiline (retrouvée dans
l'urine, pigment jaune donnant sa couleur à l'urine ) ;

Toutefois, une partie de la bilirubine conjuguée est recaptée par les hépatocytes du foie et secrétée dans la
bile et donc injectée dans l'intestin grêle où elle sera ensuite dégradée par la flore intestinale via des enzymes
bactériennes : est ainsi obtenue de la stercobiline, pigment brun donnant leur couleur brun foncé aux
matières fécales.

4-L’EXCRÉTION
Ce processus consiste à rejeter le produit inchangé ou ses métabolites à l’extérieur de
l’organisme. L’excrétion peut se faire par voie rénale (l’urine), gastro-intestinale (les selles),
pulmonaire (l’air expiré), cutanée (la sueur) ou lactée (le lait).

3-La Toxicodynamique
• La toxicodynamie s’intéresse à l’influence qu’exerce un toxique sur l’organisme et aux
facteurs qui interviennent dans la réponse toxique

C’est l’étude des mécanismes impliqués dans l’interaction entre les agents toxiques et leur site
moléculaire d’action. Elle concerne aussi la ou les séquences biochimiques ou biophysiques des
effets toxiques observés (déclenchement de l’action toxique ou pharmacologique).
1. Propriétés fondamentales des récepteurs membranaires :
2. Action basée sur des liaisons réversibles (non covalente) ou irréversibles (Covalentes):

NOTIONS DE TOXICITE DIRECTE ET INDIRECTE

1.TOXICITE DIRECTE
La toxicité directe est due à la molécule du xénobiotique lui-même (Lorsque c’est la substance
elle-même qui provoque des troubles).
2.TOXICITE INDIRECTE
Le toxique n’est pas toxique tel quel mais nécessite une biotransformation pour révéler sa
toxicité. La toxicité indirecte peut être due à deux facteurs :
Soit à un des métabolites qui est toxique Soit à l'ingestion d'un aliment ou d'une substance
contaminée par un toxique

TOXICITE AIGUE
Absorption d’une dose massive de substance en une fois ou en plusieurs fois très rapprochées
(en moins de 24H), d’où la nécessité de déterminer la dose létale d’une substance ( DL 50 ).
L’étude de la toxicité aiguë permet :
De calculer une dose ou une concentration létale 50
De définir la nature des effets toxiques observés en établissant une relation directe entre leur
intensité et la dose ou concentration administrée ;
De donner des indications sur la manière de conduire les études toxicologiques de plus longues
durée.
La durée de la période d’observation des animaux est le plus généralement de 14 jours. Les
espèces animales utilisées sont la souris et le rat, plus rarement le lapin. Cette dernière ainsi
que le chien et les primates sont souvent utilisés à l’évaluation de la dose maximale.
Au cours de l’essai de toxicité aiguë, on note :
Les symptômes d’intoxication,
La mortalité
Les lésions des organes observés lors de l’examen microscopique au cours de l’autopsie des
animaux qui meurent au cours de l’observation et des animaux sacrifiés à la fin de cette
période.

TOXICITE SUBAIGUE
Résulte de l’absorption répétée d’une substance, pendant un temps limité (max 30 jours, chez
l’animal), à des doses relativement élevées.
On cherche à définir les organes et les fonctions touchés par ce toxique.

TOXICITE SUBCHRONIQUE
absorption répétée entre 30 et 90 jours
D’une manière générale ces deux notions chevauchent de telle manière que toxicité subaiguë et
subchronique chez beaucoup de scientifiques sont identiques (subaigué <30j et subchronique
entre 30 et 90 j).
Toxicité subaiguë ou subchronique
Cette toxicité est la mise en évidence d’effets toxiques après administration répétée
quotidienne ou fréquente d’une ou de plusieurs doses de la substance à tester. La durée
n’excède pas 90 jours.

L’étude de la toxicité subaiguë ou subchronique apporte :

-Des informations sur les effets toxiques principaux d’une substance et les organes cibles
concernés ;
-Des précisions sur la réversibilité ou l’irréversibilité des effets précisant si ceux-ci sont
cumulatifs ou retardés ;
-Des précisions sur le choix des doses qui pourraient être utilisées lors des études à plus long
terme.

Les espèces choisies le plus généralement sont parmi les rongeurs : le rat et la souris, et chez les
non rongeurs, le chien ou le primate ( choix en fct des résultats d’études préliminaires et le
métabolisme de l’espèce)
La durée des études s’étend de 14 j à 3 mois (10% de la longévité de l’animal)

Les observations portent sur :

Observation clinique (état général, comportement, …)
Evaluation de la croissance pondérale, de la consommation de nourriture et de boisson
Examen hématologique
Tests de coagulation
Examens biochimiques sanguins, urinaires et des fécès.
Examens fonctionnels

Les animaux qui meurent ainsi que ceux sacrifient en fin d’expérimentation sont autopsiés :
Prélèvement d’oranges et pesée
Examen histo-pathologique

Cette étude doit permettre d’établir une relation entre les doses administrées et les effets
toxiques observés (relation dose/effet) et elle doit permettre l’estimation d’une dose sans effet
(permettant de définir une limite de dose admissible chez l’Homme)

TOXICITE CHRONIQUE
Résulte de l’absorption répétée, pdt un temps suffisamment long (+ 90 jours – 18 mois), de
faibles doses de toxique.
Il s’agit d’une toxicité qui apparaît par cumul du toxique dans l’organisme appelée « toxicité
cumulative »

Différentes doses seuil sont alors déterminées ainsi que les effets cancérogènes, mutagènes,
tératogènes du produit.
La toxicité chronique est la mise en évidence d’effets toxiques après l’administration ou
l’application répétée quotidienne ou fréquente d’une ou plusieurs doses de la substance à
tester pendant une période de temps longue, supérieure à 90 j. Cette durée peut aller jusqu’à
18 mois pour les rongeurs et jusqu’à 12 ou 24 mois ou plus chez les non rongeurs.
Les études doivent permettre de révéler les effets toxiques qui demandent un long temps de
latence ou qui sont cumulatifs.

Les résultats de ces études doivent permettre de déterminer :

Le type et la nature des effets toxiques (fonction atteintes, organes cibles, …)
Une dose sans effet toxique désignée comme dose seuil
Une dose avec effet toxique
Temps d’apparition des effets toxiques ( en fct de la dose et *c+)
Réversibilité éventuelle des effets notés

Evaluation de la toxicité
Paracelse, parfois considéré comme le père de la toxicologie, a écrit : « Tout est poison, rien
n’est poison : c’est la dose qui fait le poison ».
Evaluation du risque pour la sécurité alimentaire
Claude Bernard a dit:
“Tout est poison, rien n’est poison, c’est une question de dose”
Evaluation de la toxicité des produits chimiques

1)- Pour évaluer la toxicité des produits chimiques, on dresse un ensemble de données :

a. Données physico-chimiques de la substance à tester –

b. Choix des espèces
c. Choix des voie/espèce
d. Choix des groupes
f. Choix de la voie d’administration:
g. Choix des doses

2)- Détermination de la toxicité par administration unique et répétée:

a. Toxicité aiguë
b. Toxicité chronique

3). Tests spécifiques : La tolérance locale aiguë cutanée et la tolérance locale

aiguë oculaire.
But : évaluer l’effet irritant ou corrosif de substances pouvant être mises en contact avec la
peau et les yeux.

4). Sensibilisation de la peau

5). Essai de Cancérogenèse

Un agent cancérogène est un agent physique (rayons UV, RX….) chimique (substances) ou
biologique (alimentation) qui seul ou en association est capable pour une espèce donnée
induire des tumeurs.

6). Détermination du potentiel mutagène : Mutation et Mutagenèse

L’évaluation de l’effet mutagène ou test de mutagenécité se fait par deux tests : Ames et Létal.
-Test d’Ames : (voir définition )
-Test Létal : après l’administration d’un certain produit à effet nuisible chez une souris ♂, on la
croise avec une souris ♀ et on détermine les mutations létales de la descendance. Si la plupart
des cancérogènes sont reconnus mutagènes, la relation inverse n’est pas démontrée.

7). Les effets tératogènes

Ex. : radiations ionisantes, certaines substances chimiques, certaines infections virales…
Les conditions d’apparition des effets tératogènes sont multiples :
-Stade du développement de l’embryon
-Etat physiologique de la mère

Etudes de Toxicité
1-Études de toxicité génétique ou mutagenèse
La mutagenèse regroupe les processus de transformations du patrimoine génétique
transmissible à la descendance cellulaire.
Les possibilités du potentiel mutagène sont recherchées, par des techniques in vitro et in vivo:
Chez des bactéries (effet de mutations génétiques);
Dans des cellules de mammifères cultivées in vitro pour apprécier les dommages
chromosomiques;
Sur des animaux d'au moins deux espèces différentes, choisies généralement chez les rongeurs
parce que leur temps de génération est court.

2-Études de cancérogenèse
La cancérogenèse est un processus de mutagenèse auquel s'ajoute un pouvoir de malignité.
Une cellule maligne possède les caractéristiques suivantes :
- Elle est devenue immortelle
- Elle n'obéit plus aux facteurs de régulation tissulaire
- Elle est capable d'aller coloniser d'autres tissus (métastases).
Une substance cancérogène peut induire, seule ou en association avec un autre produit:
- Des tumeurs;
- L'augmentation de la fréquence de certains types de tumeurs;
- La diminution du temps de latence de tumeurs spontanées.
On classe les cancérogènes en trois catégories:
- Les cancérogènes complets qui, par leur seule action, induisent des tumeurs;
- Les cancérogènes incomplets pour lesquels deux agents sont nécessaires, un initiateur
et un promoteur. L'initiateur crée des lésions du matériel génétique dans des cellules qui
deviennent alors "initiées". Ces lésions non décelables, peuvent se révéler au contact,
surtout répétitif, d'un agent promoteur. L'effet cancérogène va alors se développer;
- Les co-cancérogènes qui ont un effet additif ou amplificateur en association avec une
autre substance cancérogène.
De plus un cancérogène sera dit génotoxique si l'on met en évidence que son pouvoir de
malignité est lié à une altération de génome.

3-Tératogenèse
La tératogenèse est l'aptitude à provoquer des malformations de l'embryon ou du fœtus.
Un agent tératogène cause des dommages structurels et fonctionnels permanents au cours de
l'embryogenèse, après les premiers clivages de l'embryon implanté. Deux espèces animales,
choisies parmi souris, rat, lapin, hamster ou cobaye doivent servir à la détection de la
tératogenèse.

4-Études de la fonction de reproduction

Trois grands types d'études sont menés :
• Les études de fertilité : accouplement, fécondation et blastogenèse
• les effets sur le développement (prénatal et postnatal);et
• les effets durant la lactation.
La toxicité sur le développement peut apparaître à la suite d’une exposition, avant, pendant ou
après la conception et peut prendre diverses formes. Les malformations congénitales
représentent les effets qui sont les plus publicisés et qui apparaissent comme étant les plus
dramatiques, et souvent les plus visibles. Cependant, il peut également y avoir d’autres atteintes
in utero, telles que des retards de développement et des troubles fonctionnels de l’embryon et
du foetus. Ils peuvent alors être regroupés sous les termes d’embryotoxique ou foetotoxique et
d’effet postnatal en fonction du stade de développement (embryon ou foetus) selon qu’ils se
produisent avant la naissance (prénatale) ou après la naissance (postnatale).

Les effets sur le développement (prénatal et postnatal) :Elles ont pour but de déterminer
si une substance administrée à des femelles lors de la gestation et/ou de la lactation peut
perturber la croissance du fœtus, la parturition, la lactation et le développement du nouveau-
né.
La lactation est une étape importante durant la période postnatale. Plusieurs substances sont
excrétées dans le lait (ex. : aldrine, perchloroéthylène, plomb, toluène), mais les conséquences
sur le bébé allaité et sur l’allaitement sont encore très peu documentées.

Études de la fertilité
Les mâles sont traités lors de la spermatogenèse, puis accouplés avec des femelles non traitées.
Le traitement des femelles est réalisé de l'ovogenèse à la nidation et l'accouplement a lieu avec
des mâles non traités. On réalise aussi des accouplements entre mâles et femelles traités.
La substance à tester est administrée à différents niveaux de dose à plusieurs groupes de mâles
et de femelles. Les mâles doivent recevoir les doses au cours de leur croissance et pendant une
durée correspondant au minimum à un cycle spermatogénèse complet (environ 56 jours chez la
souris et 70 jours chez le rat) afin de mettre en lumière tous les effets nocifs de la substance à
tester sur la spermatogénèse.
La substance à tester est administrée aux animaux des deux sexes durant la période
d'accouplement et ensuite seulement aux femelles pendant la gestation et tout au long de la
période d'allaitement.
Autopsie générale
Histopathologie (Les ovaires, l'utérus, le cervix, le vagin, les testicules, les épididymes, les vésicules
séminales, la prostate, la glande coagulante, l'hypophyse et le ou les organes cibles de tous les animaux
de la génération P doivent être conservés en vue de leur examen microscopique, si nécessaire).

Neurotoxicité
La substance à tester est administrée par voie orale à différents niveaux de dose à plusieurs groupes de
rongeurs. Il est généralement fait appel à des doses répétées sur une période qui peut être de 28 jours,
de 90 jours (étude sub-chronique) ou d’une année ou plus (étude chronique) les animaux de chaque
groupe peuvent servir dans les examens du comportement et les examens névro-pathologiques,
neurochimiques ou électrophysiologiques qui permettent de compléter les données recueillies dans les
observations de base

L’allergie (la sensibilisation)

L’allergie est une réaction indésirable de l’organisme à des agents chimiques, physiques ou biologiques
généralement inoffensifs pour la plupart des gens. La réaction allergique survient lorsque le système
immunitaire de l’individu reconnaît par méprise une substance comme étrangère, appelée alors
allergène. L’organisme la reconnaît et fabrique des substances pour la neutraliser et l’éliminer, ce sont
des anticorps.
Le système de défense peut toutefois se dérégler et pourra fabriquer des anticorps contre des
substances inoffensives.
Les allergènes peuvent emprunter plusieurs voies :
• la voie aérienne, la voie cutanée, l’ingestion et l’injection. Les deux premières sont les
plus fréquentes
• Les allergènes ingérés (aliments et leurs constituants, tels que les œufs et les arachides)
peuvent être la cause d’éruptions et d’une manifestation allergique violente (choc
anaphylactique).