198 – Biothérapies et thérapies ciblées

Principes de l'autogreffe de cellules souches

Réinjection de ses propres cellules souches au patient : permet une intensification

thérapeutique par chimiothérapie myéloablative (aplasie définitive sans greffe)
Traitement de première ligne pour les patient en bonne réponse après induction

- Patients < 65 ans

- Indications : myélome/lymphome
- Recueil de CSH par cytaphérèse après stimulation par facteurs de croissance

Principes de l'allogreffe de cellules souches

Réinjection des cellules souches d'un donneur au patient : permet une intensification
thérapeutique par chimiothérapie myéloablative (aplasie définitive sans greffe), et un effet
antitumoral du greffon par effet GVL (Graft Versus Leukemia)
Traitement de consolidation chez des patients en bonne réponse, pour des leucémies de mauvais
pronostic.

- Patients < 65 ans

- Indications : leucémies aigues myéloïdes/lymphoïdes+++, hémopathies bénignes
- Recueil de CSH par cytaphérèse après stimulation par facteurs de croissance

Types de donneur pour une allogreffe de moelle

- Donneurs géno-identiques : 25% de chance pour chaque membre d'une fratrie d'être "HLA
compatible" avec le malade
- Donneurs phéno-identiques : en l'absence de donneur géno, recherche sur le fichier HLA
international
- Sang de cordon : prélevé après la naissance du nouveau-né (riche en cellules souches +++),
alternative

Complications de l'allogreffe

Toxicité hématologique : liée à l'aplasie (risque infectieux et hémorragique principalement), encore

plus importante que pour l'autogreffe, risque d'infection grave +++ (pneumocystose, CMV...)
Toxicité générale de la chimiothérapie : mucite, nausées/vomissements, diarrhée, alopécie
Maladie veino-occlusive : obstruction des capillaires sinusoides hépatiques entrainant une IHC et
le décès rapide dans 50% des cas
Maladie du greffon contre l'hôte (GVH) : réaction des lymphocytes T du donneur contre les
antigènes du receveur
- GVH aigüe (avant J100) : atteinte cutanée, hépatique, digestive
- GVH chronique (> J100) : atteinte multi-organes, morbidité +++

Toxicité tardive :
- Reconstitution immunitaire lymphocytaire T tardive (taux de CD4 bas)
- Risque de néoplasie secondaire, myélodysplasie et leucémie aigue
- Atteinte de la fertilité systématique (CECOS)

Complications de l'autogreffe

Toxicité hématologique : liée à l'aplasie (risque infectieux et hémorragique principalement)

Toxicité générale de la chimiothérapie : mucite, nausées/vomissements, diarrhée, alopécie
Toxicité tardive :
- Reconstitution immunitaire lymphocytaire T tardive (taux de CD4 bas)
- Risque de néoplasie secondaire, myélodysplasie et leucémie aigue
- Atteinte de la fertilité quasi constante (CECOS)

Mécanisme d'action de l'imatinib (Glivec)

Inhibiteur de tyrosine kinase actif sur la protéine de fusion BCR-ABL

Première ligne thérapeutique dans la LMC
Traitement par voie orale
Effets indésirables digestifs +++

Mécanisme d'action du Rituximab

- Anticorps monoclonal dirigé contre l'antigène CD20 exprimé par les lymphocytes B matures
- Utilisé dans le traitement de toutes les hémopathies lymphoïdes B
- Effets indésirables principaux : syndrome de relargage cytokinique (fièvre, frissons, urticaire,
hypotension), réactivations virales (VHB+++), lymphopénie prolongée

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 208 – Hémogramme

Normes de l'hémogramme par sexe

Hémoglobine :
13-18g/dL chez l'homme
12-16g/dL chez la femme

VGM : 80-100fL

CCMH : 32-36

Hématocrite:
40-54% chez l'homme
35-47% chez la femme

Réticulocytes : 25 - 150G/L

Plaquettes : 150 - 450 G/L

Leucocytes : 4 - 10G/L
Polynucléaires neutrophiles : 1,7 - 7G/L
Lymphocytes : 1,4 - 4 G/L
Polynucléaires éosinophiles : < 0,5G/L
Polynucléaires basophiles : < 0,05G/L
Monocytes : 0,1 - 1G/L

Etiologies de polynucléose neutrophile

Infections bactériennes +++

- Généralisées (sepsis)
- Localisées (angines, infections ORL, urinaires)
(Exceptions : typhoïde, brucellose, tuberculose)

Physiologiques :
- Grossesse
- Effort physique, post-prandial, post-op (démargination)
- Nouveau-né

Iatrogène :
- CTC, GCSF, lithium, tabac, OH aigu

Maladie intercurrente :
- Inflammation
- Tumeurs
- IDM, pancréatite
Syndrome myéloprolifératif :
- Leucémie myéloïde chronique +++ (thrombocytose, basophilie, hyperéosinophilie)
- Thrombocytémie essentielle
- Polyglobulie de Vaquez (polyglobulie)
- Splénomégalie myéloïde (dacryocytes, érythroblastose circulante)

Etiologies de myélémies

Transitoires (réactionnelles) :
- Infections sévères (sepsis)
- Anémies hémolytiques
- Régénération après hémorragie
- Régénération médullaire post-chimiothérapie +/- facteurs de croissance

Chroniques (primitives) :
- Syndromes myéloprolifératifs (notamment LMC+++)
- Métastases ostéomédullaires

Etiologies de neutropénies

- Iatrogène à évoquer en premier lieu

- Infections (virus, typhoïdes, brucelloses, sepsis grave)
- Hypersplénisme
- Hémopathies malignes (myélodysplasie, LAM)
- Causes rares: radiations ionisantes, troubles de la répartition, maladies auto-immunes avec
anticorps anti-PNN...

Etiologies de monocytose

Monocytose transitoire (réactionnelle):

- Infection bactérienne (tuberculose, brucellose, endocardite, typhoïde)
- Infection parasitaire (paludisme, leishmaniose)
- Cancers, inflammation, nécrose tissulaire
- Réparation après agranulocytose (la montée des mono précède celle des PNN)

Monocytose chronique (primitive):

- Leucémie myélomonocytaire chronique chez les sujets âgés
- Leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ) chez l'enfant
- Leucémie aiguë monoblastique
Etiologies d'hyperbasophilie

Hyperbasophilie :
- Syndrome myéloprolifératif (LMC à rechercher systématiquement, quasi pathognomonique)
- Allergie mais augmentation modérée

Etiologies d'hyperlymphocytose

A nuancer en fonction de l'âge !

- 0-1 mois : 2-17 G/L
- 6 mois : 4-13,5 G/L
- 1 an : 1,7-7,5 G/L
- 5-9 ans : 1,4-5 G/L

Infections +++ :
- Chez l'enfant (coqueluche, viroses respiratoires...)
- Chez l'adolescent (syndrome mononucléosique à EBV, CMV, VIH)
- Bactériennes : syphilis, brucellose, coqueluche

Syndrome lymphoprolifératif :
- Leucémies lymphoïdes chroniques
- Lymphomes

Etiologies de lymphopénie

- Infections virales (penser au VIH!) +/- bactériennes (signe de gravité)

- Lymphomes
- Cancers, radiochimiothérapies
- Traitement immunosuppresseurs (corticoïdes, cylophosphamide...)
- Maladies auto-immunes (lupus)
- Insuffisance rénale chronique
- Déficit immunitaire congénital

Etiologies de thrombocytoses

Risque thrombotique jusqu'à 1500 G/L puis plutôt hémorragique au-delà

Thrombocytose réactionnelle (secondaire) :

- Carence martiale
- Chirurgie et accouchement
- Inflammation
- Splénectomie (transitoire de quelques semaines)

Thrombocytose primitive :
- Thrombocytémie essentielle
- Leucémie myéloïde chronique (PNN, basophilie et hyperéosinophilie toujours associés)
- Polyglobulie de Vaquez (polyglobulie)
- Splénomégalie myéloïde (dracryocytes, érythroblastose)

Etiologies de pancytopénies (au moins deux cytopénies)

Périphériques régénératives (rétic >150G/L):

- Maladie auto-immune avec AHAI+/- PTI (Sd d'Evans)
- Micro-angiopathie thrombotique avec bicytopénie
- Hémoglobinurie paroxystique nocturne avec anémie +/- neutropénie/thrombopénie

Périphériques arégénératives (rétic <150G/L):

- Hypersplénisme avec neutro/thrombopénie et anémie de dilution (fausse)

Centrale (donc par définition arégénérative) :

- Carences vitaminiques en B9B12
- Myélodysplasie/Leucémie aiguë myéloïde
- Aplasie médullaire / myélofibrose
- Envahissement médullaire
- Infection VIH, TB, leishmaniose
- Syndrome d'activation macrophagique

Formules VGM et CCMH

VGM = Hte / nb de GR

CCMH = Hb / Hte

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 209 – Anémie

Syndrome anémique

Motifs de consultation : faiblesse, fatigue, dyspnée d'effort, palpitations, céphalées, acouphènes

Signes cliniques :
- Pâleur généralisée cutanéo-muqueuse (conjonctives +++)
- Vertiges, céphalées, acouphènes, myodésopsies
- Tachycardie, angor d'effort
- Souffle cardiaque systolique éjectionnel

Etiologies de fausses anémies par hémodilution

- Grossesse (2ème trimestre)

- Hyperprotidémie importante (gammpathie monoclonale)
- Insuffisance cardiaque
- Hypersplénisme

Etiologies des anomalies de globules rouges au frottis

- Schizocytes : hémolyse mécanique (MAT), myélodysplasie, anémie mégaloblastique, carence

martiale
- Sphérocytes : sphérocytose, AHAI
- Acanthocytes : cirrhose, GR spiculés
- Dacryocytes : myélofibrose
- Ponctuation : Saturnisme, myélodysplasie, thalassémie
- Corps de Jolly : asplénisme, carence vitaminique
- Corps de Heinz : G6PD, alpha thalassémie majeure

Etiologies d'anémie microcytaire

Toujours arégénératives donc dosage des réticulocytes inutile

- Anémie par carence martiale
- Anémie inflammatoire
- Hémoglobinopathies
Bilan martial d'une anémie inflammatoire

- Fer sérique diminué

- Transferrine diminué
- Ferritinémie augmentée
- CST normal

Clinique d'une carence martiale

- Syndrome anémique
- Phanères : ongles mous, cassants et cheveux secs et fragiles
- Peau sèche
- Perlèche, glossite, oesophagite, gastrite

Bilan martial d'une anémie ferriprive

- Fer sérique diminué

- Ferritinémie basse (< 20µg/L chez la F, 30 chez l'homme)
- Transferrine augmentée
- Coefficient de saturation de la transferrine abaissé
- Capacité totale de fixation de la transferrine augmentée

Cinétique des troubles biologiques d'une anémie ferriprive

1. Baisse de la ferritine
2. Augmentation de la transferrine
3. Augmentation du CTF et baisse de la CS
4. Baisse du VGM
5. Baisse de l'Hb
6. Baisse de la CCMH

Anomalies se corrigent en sens inverse

Explorations devant la découverte d'une carence martiale

Presque toujours liée à une hémorragique chronique, justifiant :

- Explorations gynécologiques (examen clinique, échographie) en 1ère intention chez la femme en
âge de procréer
- Explorations digestives en 1ère intention (fibro/colo) chez l'homme ou chez la femme
ménopausée
Carences d'apports rare :
- Gastrectomie
- Résection du grêle étendue
- Maladie de Crohn, maladie coeliaque

Traitement d'une carence martiale

- Fer PO 100-200mg par jour pendant 4 mois

- Fer IV réservé aux situations de mauvaise tolérance
Effets indésirables à type de troubles digestifs, diarrhées, constipation, céphalées, vertiges.

Crise réticulocytaire en 7-10 jours et normalisation de l'Hb en 1 mois

Traitement jusqu'à normalisation de la ferritinémie

Manifestations cliniques d'une carence en vitamines B9/B12

- Syndrome anémique
- Fragilité des phanères
- Peau sèche
- Xérostomie, glossite, oesophagite, gastrite

B12 spécifiquement : Sclérose combinée de la moelle

Syndrome pyramidal + syndrome cordonal postérieur bilatéral

Hémogramme et frottis d'une macrocytose carencielle

Hémograme :
- Anémie macrocytaire
- Thrombopénie possible
- Neutropénie possible

Frottis :
- Corps de Jolly (débirs nucléaires) avec ponctuations basophiles (acides nucléiques résiduels)
- PNN hypersegmentés
- Plaquettes géantes

Myélogramme d'une carence en B9/B12

- Moelle riche
- Erythroblastes présents mais erythropoïèse inefficace
- Précurseurs de grande taille avec asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique (Hb
normale mais maturation nucléaire anormale)
= Mégaloblastes
Moelle "bleue" car cytoplasme abondant apparaissant bleu à la coloration

Etiologies de carence en B9

Carence d'apports :
- Dénutrition
- Alcoolisme chronique
- Nutrition parentérale

Augmentation des besoins :

- Grossesse
- Croissance
- Anémie hémolytique
- Psoriasis ou autre dermite exfoliatrice

Malabsorption :
- Maladie coeliaque, maladie de Crohn
- Pancréatite
- Résection du jéjunum proximal

Médicaments : Bactrim, Métothrexate

Etiologies de carence en B12

Régime végétalien strict

Malabsorption :
- Maladie de Biermer / gastrite atrophique
- Maladie de Crohn, maladie coeliaque
- Infection botriocéphale (poisson)
- Gastrectomie ou résection iléale

Traitement d'une carence en B12 et B9

Carence en B12: Traitement d'attaque avec 1mg/j IM ou PO pendant 10 jours puis 1 mg/mois tous
les 3 mois à vie

Carence en B9: Spéciafoldine 5mg pendant 1 mois

Physiopathologie, clinique et traitement de la maladie de Biermer

Physiopathologie :
- Gastrite auto-immune avec atrophie fundique
- Entraine une achlorydrie = augmentation de la gastrine
- Déficit en facteur intrinsèque

1ère cause de carence en vitamine B12 (âge médian > 60 ans)

Souvent associée à dysthyroïdie, diabète, vitiligo

Diagnostic :
- Déficit en B12 + Ac anti-facteur intrinsèque suffisant au diagnostic
- Hypergastrinémie
- Anti-cellules pariétales = sensible mais aspécifique (anti-facteur intrinsèque = spécifique mais
non sensible)
- Fibro avec biopsies mais aspécifique
- Tubage gastrique pour trouver une achlorydrie
- Absence de facteur intrinsèque dans le liquide gastrique
Possible hémolyse intramédullaire !

Traitement :
- Traitement d'attaque puis d'entretien en B12
- Fibroscopie tous les 2 ans car risque de transformation en cancer gastrique

HPN : clinique, diagnostic, traitement et complications

Seule anémie corpusculaire acquise !

Clinique :
- Crises d'hémolyse avec ictère, douleurs lombaires/abdo, hémoglobinurie nocturne
- Facteurs déclenchants : virus, vaccination, chirurgie, effort important
- Splénomégalie dans 50% des cas

Diagnostic : Hémolyse, neutro/thrombopénie possible

Immunophénotypage sanguin CD55 et 59

Complications : Aplasie médullaire, LAM, thromboses veineuses notamment Budd-Chiari,

susceptibilité aux infections, hémolyse

Traitement : transfusions, eculizumab

Sphérocytose : physiopathologie, clinique, diagnostic, et traitement

Physiopathologie :
- Transmission autosomique dominante dans 75% des cas
- Anomalie membranaire avec déformation sphérique
- VGM normal
- Globules rouges peu déformables et donc détruits dans la rate

Clinique :
- Hémolyse chronique avec une SMG
- Subictère et anémie modérée
- Crises d'hyperhémolyse

Diagnostic :
- Frottis oriente le diagnostic mais ni sensible ni spécifique
- Ektacytométrie +++

Traitement :
- Splénectomie après 5 ans
- Supplémentation en acide folique à vie
- Enquête familiale + conseil génétique

Epidémiologie et physiopathologie du déficit en G6PD

Epidémiologie :
La plus fréquente des anémies par déficit enzymatique dans le monde
Masculine +++ car transmission liée à l'X
Méditerranéen, Afrique noire, Asie

Physiopathologie :
- G6PD produit NADPH lors du shunt des pentoses
- Lutte contre le stress oxydatif
- Si absence : fragilisation des membranes et hémolyse
Tout stress oxydatif peut donc induire une hémolyse

Diagnostic clinique et biologique d'un déficit en G6PD

Clinique :
- Hyperhémolyse en crise
- Hémolyse chronique si pourtour méditerranéen avec splénomégalie

Biologique :
- Corps de Heinz au frottis
- G6PD normal lors des crises mais abaissé en dehors (réticulocytes riches en G6PD)

Médicaments inducteurs d'hémolyse : Sulfamides, antipaludéens, quinolones, dérivés nitrés,

rasburiscase (Fasturtec)
Constitution de l'Hb selon l'âge et chromosomes des gènes

Constitution :
Foetale : gamma2alpha2 80% naissance, < 1% adulte
Adulte A : beta2alpha2 20% naissance, 98% adulte
Adulte A2 : delta2alpha2 0% naissance, 2% adulte

Chromosomes :
Alpha : 2 copies sur chaque chromosome 16
Beta : 1 copie sur chaque chromosome 11 (même gène que delta et gamma)

Physiopathologie des thalassémies

Déficit de synthèse d'une chaîne de globine par rapport à l'autre

- Ratio alpha/non alpha non conservé
- Tetramères de globine illégitimes et toxiques pour l'érythroblaste (mécanisme central) et pour les
globules rouges formés (hémolyse périphérique)

Thalassémies mineures/intermédiaires/majeures
Alpha/bêta thalassémies

Population de l'alpha thalassémie et formes cliniques

Asie, pourtour méditerranéen, Afrique noire (formes mineures)

4 gènes délétés/mutés :
Hémoglobine gamma4 chez le foetus (Bart)
MFIU ou périnatale avec anasarque foetoplacentaire

3 gènes délétés/mutés :
Hémoglobine beta4 (hémoglobine H)
Précipite en corps de Heinz
Hémolyse importante

2 gènes : trait thalassémique

Microcytose isolée avec Hb normale ou presque

1 gène : thalassémie silencieuse

Microcytose modérée sans répercussion clinique

Manifestations de la beta thalassémie majeure

bThalassémie homozygote = anémie de Cooley

Clinique :
- Anémie à partir de 3 mois (pas de synthèse de beta avant)
- Splénomégalie par hémolyse
- Hépatomégalie par érythropoïèse ectopique

Biologiquement :
- Anémie microcytaire arégénérative
- Stigmates d'hémolyse
- Erythroblastose circulante
- Pas d'HbA remplacée par HbF à l'électrophorèse de l'Hb

Manifestations de la beta thalassémie mineure

- Trait thalassémique
- Asymptomatique
- Anémie microcytaire modérée voire pas d'anémie

Complications des thalassémies majeures alpha ou beta

- Déglobulisation par hémolyse ou PV B19

- Déformation osseuse avec crane en poils de brosse, faciès mongoloïde
- HSMG par hématopoïèse extra-médullaire et hémolyse
- Hémochromatose post-transfusionnelle
- Lithiase biliaire

Traitement des thalassémies majeures

- Transfusion selon besoins

- Supplémentation systématique en acide folique
- Chélateurs du fer pour prévention de l'hémochromatose secondaire

Population touchée et physiopathologie de la drépanocytose

Population : Afrique noire, Maghreb, Moyen-Orient, Antilles

Physiopathologie :
- Autosomique récessif
- Mutation G6V de la beta globine
- Production en excès d'HbS
- Déformation en faux lorsque la PaO2 baisse (capillaires)
- Thrombose + hémolyse macrophagique
Clinique d'une drépanocytose et facteurs déclenchant les CVO

- Hémolyse avec splénomégalie

- Anémie et ictère clinique
- Crises vaso-occlusives (facteurs déclenchants : froid, infections, déshydratation, hypoxie)

Diagnostic d'une drépanocytose

Hémogramme et frottis:
- Anémie normochrome normocytaire régénérative parfois macrocytaire car réticulocytose
- Drépanocytes au frottis (+/- Anisocytose, poïkilocytose, polychromatophilie)

Electrophorèse de l'Hb: Hb S > 50%, Hb A = 0%, Hb F > 5%

Bilan à réaliser devant une suspicion d'anémie hémolytique

- Hémogramme, frottis sanguin (recherche de schizocytes)

- Dosage de la bilirubine libre, des LDH, de l'haptoglobine
- Test direct à l'antiglobuline (Coombs)
- Si fièvre : hémocultures et recherche de Plasmodium

Technique et résultats du Coombs direct et indirect

Test de Coombs direct :

- Détecte les Ac fixés sur les GR du patient
- Sérum animal immunisé contre AC et complément humain
- Si présence d'un anticorps : agglutination des GR
Résultats :
- IgG seul
- Complément seul : IgM (élué à T°C ambiante)
- IgG + complément (IgG + IgM)

Indirect :
- Détecte des Ac circulants sur sérum du patient
- Permet de détermine le titre des AC par dilution successive
Négatif si immuno-allergique médicamenteux
Etiologies d'AHAI à anticorps chauds et traitement

Test de Coombs positif à IgG +/- complément

Etiologies :
- Post-infectieux
- Cancers solides, hémopathies malignes (LLC+++)
- Lupus, sclérodermie

Traitement :
- Corticoïdes 1 mg/kg en 1ère intention
- Splénectomie ou Rituximab en 2ème intention

Etiologies et cibles des AHAI à anticorps froids et traitement

Test de Coombs positif à IgG et/ou complément

Etiologies :
- Post-infectieux (mycoplasmes, EBV)
- Maladie de Waldenström
- Maladie des agglutinines froides

Traitement :
- Rituximab si MAF
- Transfusion en culots globulaires

Physiopathologie des anémies hémolytiques immuno-allergiques médicamenteuses

Haptène/adsorption :
- Médicament se fixe sur GR
- Anticorps dirigé contre le médicament : hémolyse
- Extra-vasculaire

Néoantigène/immun-complexe :
- Complexe anti-corps/médicaments se fixe sur GR
- Destruction par complément
- Intra-vasculaire

Coombs direct +
Coombs indrect -
Etiologies de présence de schizocytes au frottis

- Microangiopathie thrombotique +++

- Valves cardiaques, CEC

Démarche devant une anémie normocytaire arégénérative

Eliminer les diagnostics simples:

- Créatinine pour recherche une IRC
- TSH pour éliminer une hypothyroïdie
- Recherche d'une intoxication éthylique chronique
- BHC à la recherche d'une insuffisance hépatocellulaire
- Anémie inflammatoire débutante

Myélogramme : si bilan de première intention négatif

- Riche : carence, myélodysplasie, leucémie, envahissement, érythroblastopénie
- Pauvre : aplasie, myélofibrose

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 210 - Thrombopénie

Manifestations cliniques et signes de gravité d'une thrombopénie

Clinique :
Purpura pétéchial ou ecchymotique
Cutané et/ou muqueux
Non infiltré, non nécrotique
Hémorragies < 50G/L : épistaxis, gingivorragie, digestif, ménométrorragies

Signes de gravité :
- Purpura extensif
- Bulles hémorragiques intrabuccales
- Apparition de signes neurologiques (céphalée)
- Présence d'hémorragie au fond d'oeil
- Plaquettes < 20G/L

Examens complémentaires devant une thrombopénie

- Contrôle tube citraté (avec souvent 10% de sous-estimation car dilution)

- Frottis à la recherche de blastes ou schizocytes
- NFS pour atteinte d'autres lignées
- Hémostase : TP TCA fibrinogène pour CIVD
- Myélogramme si suspicion d'origine centrale

+ Bilan pré-transfusionnel si syndrome hémorragique et bilan étiologique selon orientation

Etiologies des thrombopénies centrales

Hémopathie avec envahissement médullaire

Aplasie médullaire
Métastase de cancer solide
Atteinte toxique/médicamenteuse
Carence B9/B12

Etiologies de thrombopénies périphériques

Destruction :
- Purpura thrombopénique immunologique
- Maladies auto-immunes (lupus...)
- Allo-immunisation materno-foetale ou transfusionnelle
- Hémopathies : LLC, LNH
- Immuno-allergique
- Infectieuse (VIH, VHC, VZV, EBV...)

Consommation :
- CIVD
- Micro-angiopathie thrombotique

Séquestration :
- Hypersplénisme (hémopathie, HTP...)

Etiologies de thrombopénies lors de la grossesse

1er trimestre : PTI (cause la plus fréquente)

2/3ème trimestre:
- Thrombopénie gestationnelle idiopathique par hémodilution (modérée avec plaquettes > 70G/L)
- Pré-éclampsie/HELLP : thrombopénie + HTA

Clinique et terrain d'un PTI

- Thrombopénie isolée, profonde (> 20G/L)

- Absence de splénomégalie (présente en cas d'hémopathie ou de MAI souvent)
- Début brutal
- Enfant ou adulte jeune

Examens complémentaires devant une suspicion de PTI

Systématiquement :
- Bilan de thrombopénie
- Electrophorèse des protéines
- Créatinine, bilan hépatique
- Sérologies VIH, VHB, VHC
- Anticorps anti-nucléaires
- Bandelette urinaire

Selon contexte :
- TSH et Ac anti-thyroïdiens
- SAPL
- H. Pylori par breath test ou sérologie
- Echo abdo notamment si splénectomie envisagée
- Immunophénotypage des lymphocytes circulants
- Durée de vie isotopique des plaquettes
- Anti-plaquettes
.... (cf PNDS sur le PTI)

Prise en charge du PTI

Corticoïdes per os en 1ère ligne

- Si pas de signes hémorragiques
- 1mg/kg pendant 3 semaines

IgIV en 2ème ligne ou d'emblée si signes hémorragiques

Pour les PTI persistants/chroniques : Rituximab, dapsone, splénectomie... (hors programme)

Indications du myélogramme dans le PTI

- Âge > 60 ans

- Bi/pancytopénie
- Organomégalie
- Anomalies du frottis
- Absence de réponse à un traitement de 1e ligne

Etiologies de purpura plaquettaire

- Thrombopénie (cf item)

- Thrombopathie constitutionnelle (Jean-Bernard Soulier, Glanzmann)
- Thrombopathie acquise (médicaments, maladie de Waldenström)

Etiologies de purpuras vasculaires

Anomalies du vaisseau
- Atteinte du collagène (Ehlers-Danlos, fragilité capillaire)
- Atrophie des tissus de soutien (purpura vasculaire de Bateman)
- Purpura du scorbut (carence en vitC)
- Purpura infectieux (purpura fulminans, endocardite d'Osler

Vascularites (cf item)

Formes cliniques de purpura

- Pétéchial : petits éléments punctiforme

- Ecchymotiques : placards
- Vibices : ecchymoses de formes linéaires
- Nécrotique : pétéchies surélevées par une zone de nécrose

Tout purpura fébrile doit faire évoquer un purpura fulminans

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 212 – Syndrome hémorragique d’origine hématologique

Activateurs et inhibiteurs de la fibrinolyse

Plasmine et plasminogène détruisent le caillot de fibrine

Activateurs : tPA, uPA (urokinase, activateur tissulaire du plasminogène)
Inhibiteurs : PAI-1, alpha 2 antiplasmine + alpha2 macroglobuline

Activateurs transforment le plasminogène en plasmine

Plasmine scinde la fibrine en D-Dimère, PDF

Tests d'exploration de la coagulation

Temps de céphaline + activateur (TCA) :

- Prélèvement veineux citraté
- Phospholipide (céphaline), activateur (Kalon = TCK), Calcium
- Valeurs normales : TCA malade / témoin < 1,2
- Explore la voie endogène

TQ ou TP et donc INR :
- Prélèvement veineux citraté
- Thromboplastine, Calcium, Inhibiteur de l'héparine
- Normale > 70%
- Explore la voie exogène

Temps de trombine (TT) :

Fonction de la présence d'héparine et qualité/quantité dufibrinogène (temps de formation du
caillot)

Fibrinogène : Normale entre 2-4g/L

Exploration de l'hémostase primaire et de la fibrinolyse

Primaire :
- Numération plaquettaire
- Temps d'occlusion plaquettaire in vitro ou TS

Fibrinolyse :
- Temps de lyse des euglobines (temps de lyse d'une caillot formé in vitro) N > 3h
- D-Dimères = marqueur de coagulation
- PDF (produit de dégradation de la fibrine et fibrinogène)
- Complexes solubes = CIVD

Manifestations cliniques des anomalies de l'hémostase primaire et secondaire

Hémostase primaire :
- Purpuras
- Hémorragies cutanéo-muqueuses
- Epistaxis, gingivorragies, ecchymoses
- Généralement saignements peu abondants

Hémostase secondaire/coagulation :
- Hémarthroses
- Hématomes profonds
- Saignements à risque vital

Etiologies d'allongement du TS selon TCA et TP

Allongement isolé du TS :
- Thrombopénie
- Thrombopathie acquise : AAP, IRénale, dysglobulinémie, hépatopathie, intoxication OH aigüe,
CEC, dialyse, sd myéloprolifératifs & dysplasique
- Thrombopathie constitutionnelle
Anomalie de paroi vasculaire : vascularites, dysglobulinémies,diabète, Rendu-Osler, def vit C

Allongement TS et TCA sans anomalie du TP :

Maladie de Willebrand (sauf 2N car TS normal) : dosage FvW + ristocétine/Ag

Allongement TS, TCA et TP :

- Afibrinogénémie congénitale
- CIVD ou fibrinolyse

Etiologies d'allongement isolé du TCA

Toujours demander un mélange avec plasma témoin

Corrigé par l'adjonction de plasma témoin :

- Déficit en FVIII (hémophilie A ou maladie de Willebrand)
- Déficit en FIX (hémophilie B)
- Déficit en FXI (Rosenthal)
- Willebrand 2N (TS normal)

Non corrigé par l'adjonction de plasma témoin :

- Anticorps anti-phospholipides
- Anticorps anti-FVIII ou FXI ou XI ou XII (néoplasie, hémopathie, AI)

Etiologies d'allongement isolé du TP

Atteinte isolée voie endogène : déficit en FVII

- Soit par insuffisance hépato-cellulaire débutante
- Soit par carence en vitamine K débutante
- Soit anticorps anti facteur VII (rare)

Etiologies d'allongement du TP et du TCA

Atteinte de la voie commune : toujours penser à la CIVD

Si facteur V normal :
- Traitement par AVK
- Antibiothérapie prolongée
- Carences/malabsorption

Si facteur V abaissé :
- Déficit en facteur V
- Insuffisance hépato-cellulaire

Physiopathologie de la CIVD

Défibrination par emballement de coagulation par contact FT et FVIIa, activation diffuse de la

coagulation
- Chute de l'ensemble des facteurs de coagulation (II, V, VII, VIII, X, fibrinogène)
- Thrombopénie par consommation dans les thrombi
- Augmentation des PDF, DDimère, complexes solubles par lyse des dépôts fibrineux

Etiologies de CIVD

- Toxines bactériennes (sepsis sévère, purpura fulminans)

- Lyse cellulaire massive (cancers métastatiques, LAM 3, accident transfu par incompatibilité
ABO)
- Lésions tissulaires (pancréatite aigüe, polytrauma, brûlures, rhabdomyolyse massive, embolie
graisseuse)
- Post opératoire
- Causes obstétricales: MFIU, HRP, embolie amniotique
- Autres : paludisme, venin de serpent, hypo ou hyperthermie, CEC
Critères diagnostiques de la CIVD

Biologique :
- 1 majeur ou 2 mineurs :
Majeurs : plq < 50G/L ; TP < 50%
Mineurs : plq 50-100G/L ; TP 50-65% ; fibri < 1g/L

Clinique :
CIVD biologique avec :
- Hémorragies (cutanéo-muqueuse en nappe diffuse), purpura, saignements
- Thromboses : TVP, thromboses viscérales, purpura nécrotique, gangrène des extrémités

Prise en charge de la CIVD

Connaître les principes (décision spécialisée)

- Transfusion de plaquettes si thrombopénie < 50G/L ET acte invasif OU hémorragie active

- Transfusion de plasma frais congelé si TP < 40% ET acte invasif OU hémorragie active
- Transfusion de fibrinogène si < 0,5 g/L

Epidémiologie et physiopath de la maladie de Willebrand

Epidémiologie :
- Le plus fréquent des troubles de l'hémostase
- Maladie = FW < 30% (1%)
- 30-50% = déficit en FW (1-2% de la population)
- Transmission autosomique dominante sauf 3 et 2N récessive

Physiopathologie :
- Le FvW permet l'adhésion des plaquettes entre elles et au collagène du sous-endothélium lésé
- Transporte et stabilise le FVIII
- Synthétisé par les mégacaryocytes

Manifestations cliniques de la maladie de Willebrand

- Hémorragies muqueuses ou cutanées spontanées

- Hémorragies profondes en cas de déficit profond en FVIII associé
Manifestations biologiques de la maladie de Willebrand

- TS allongé sauf 2N qui atteint TCA sans modification TS

- Diminution FVIII et allongement TCA dans les formes avec déficit quantitatif
- WF-RCo (activité cofacteur ristocétine) diminuée sauf 2N(activité qualitative et quantitative du
FW)
- WF-Ag (dosage de l'antigène) abaissé dans les formes quantitatives (N pour les déficits
qualitatifs)

Types de maladie de Willebrand

Type 1 :
Déficit quantitatif partiel, FW-RCo/FW-Ag >= 0,7 : déficit modéré

Type 2 : FW RCo / FW-Ag <= 0,7 sauf pour 2N

A : anomalie de fixation à GPIb sans formation de multimères
B : augmentaiton affinité GPIb (RIPA +) => possiblethrombopénie associée
M : anomalie de fixation GPIb avec formation de multimères
N : diminution affinité FVIII (TCA allongé sans allongement du TS)

Type 3 :
Déficit quantitatif total

Prise en charge de la maladie de Willebrand

DDAVP : (desmopressine)
Relargage transitoire de FvW à partir des plaquettes ou des cellules endothéliales
Sans effet sur type 3 car absence de FW
Indications : urgence hémorragique formes modérées ou pré-op

Concentré de FvW humain :

Pur ou avec FVIII
Indications : urgence hémorragique ou pré-op

Epidémiologie et physiopathologie de l'hémophilie A et B

Epidémiologie :
- 2ème trouble hémorragique en fréquence derrière la MdW
- Hommes +++
- A : 85% , B : 15%
Physiopathologie :
- Héréditaire liée à l'X
- A = déficit en FVIII, B = déficit en FIX

Manifestations cliniques de l'hémophilie

Formes sévères : < 1% de facteur présent ou fonctionnel

- Dès l'enfance (âge de la marche)
- Hémartrose (genoux +++, coudes, chevilles)
- Hématome tissu mou (psoas)
- Hémorragies extériorisées

Modérées : 1-5% de facteurs fonctionnels

Mineures : 6-40% (risque hémorragique lors d'interventions / soins dentaires)

Manifestations biologiques de l'hémophilie

- Allongement TCA avec TP et TS normaux, FW, plq normales

- Correction par plasma témoin
- Diminution quantitative et qual itative des FVIII ou FIX

Métabolisme de la vitamine K et rôle

2 types de vitamine K :
- Vitamine K1 : origine alimentaire (70% des apports)
- Vitamine K2 : endogène de la flore intestinale (30%)
Liposoluble, absorbée dans le grêle et stockage hépatique

Facteurs de coagulation K dépendants : 1972 : X, IX, VII, II + Prot C et S

Etiologies de carence en vitamine K

Chez le nouveau-né :
- Physiologique car faible passage transplacentaire
- Immaturité hépatique fonctionnelle et flore intestinale pauvre

Chez l'Adulte :
- Malnutrition
- Alimentation parentérale
- Résection de grêle, déficit en sels biliaires
- Antibiothérapie de longue durée

Hémostase primaire : acteurs et étapes

Acteurs :
- Cellules endothéliales
- Paquettes
- Facteur von Willebrand
- Fibrinogène

Etapes :
1. Vasoconstriction provoquée par la lésion vasculaire
2. Adhésion plaquettaire aux cellules endothélilales via leFvWillebrand
3. Activation avec libération du contenu des plaquettes pro-agrégant et vasoconstricteur
4. Agrégation plaquettaire via GPIIB-IIIA qui se fixe au fibrinogène

Cascade de la coagulation

TQ = voie exogène
TCA = voie endogène
But final et commun des deux voies de la coagulation : formation dun réseau de fibrine
ou fibrinogène activé

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 213 – Syndrome mononucléosique

Définition du syndrome mononucléosique

- Hyperleucocytose modérée (jusqu'à 30G/L) avec plus de 50% lymphocytes et plus de 10% de
grandes cellules lymphoïdes,polymorphes, hyperbasophiles, moprhologiquement
anormales (grandes cellules bleues)

Etiologies de syndrome mononucléosique

- Primo-infection EBV (Mononucléose infectieuse)

- Primo-infection CMV
- Primo-infection Toxoplasmose
- Primo-infection VIH
- Plus rarement : autres viroses, infections bactériennes, parasitaires, médicaments

Bilan étiologique devant un syndrome mononucléosique

Si syndrome pharyngé : MNI test, si négatif : sérologie EBV

SI pas de syndrome pharyngé : Sérologies EBV, CMV, Toxo, VIH

Mononucléose infectieuse : physiopathologie, clinique et biologie

EBV : virus à ADN qui infecte les lymphocytes B et entraîne leur prolifération
- Prolifération lymphocytaire T réactionnelle : sd mononucléosique
- Contage salivaire dans l'enfance ou l'adolescence

Clinique :
- Sd pseudo-grippal (asthénie, myalgies)
- Angine (tout type possible)
- Adénopathies surtout cervicales +/- SMG/HMG
- Exanthème parfois provoqué par l'ampicilline

Raremement : cytopénies auto-immunes, atteinte neurologique...

Biologie :
- Syndrome mononucléosique à l'hémogramme + frottis
- Cytolyse hépatique modérée
- MNI test positif ou sérologie EBV avec IgM

Primo-infection CMV : physiopathologie, clinique et biologie

CMV : virus à ADN de la famille des Herpès virus

- Contage par liquides biologiques dans l'enfance (salive, urines, lait...)

Clinique :
- Asymptomatique la plupart du temps chez l'immunocompétent
- Parfois fièvre, ictère, splénomégalie, toux....
- Risque de maladie à CMV chez l'immunodéprimé (pneumopathie hypoxémiante, rétinite,
hépatite...)

Biologie :
- Syndrome mononucléosique à l'hémogramme + frottis
- Cytolyse hépatique modérée
- Sérologie CMV avec IgM, PCR chez l'immunodéprimé

Primo-infection Toxoplasmose : physiopathologie, clinique et biologie

Toxoplasma gondii : zoonose parasitaire

- Contage par ingestion d'oocystes (viande mal cuite, lait non pasteurisé, contact avec un chat)
- 60% d'adultes immunisés

Clinique :
- Asymptomatique la plupart du temps chez l'immunocompétent
- Parfois asthénie, adénopathies cervicales postérieures, fièvre, angine
- Grave chez l'immunodéprimé (kystes cérébraux, rétiniens...)
- Risque chez la femme enceinte (cf item)

Biologie :
- Syndrome mononucléosique à l'hémogramme + frottis
- Hyperéosinophilie
- Cytolyse hépatique modérée
- Sérologie Toxo avec IgM, PCR chez l'immunodéprimé
Traitement d'un syndrome mononucléosique

En règle générale pas de traitement

Primo-infection EBV : asthénie persistante mais résolutive. Corticothérapie si forme grave ou

cytopénies auto-immunes

Primo-infection CMV : asthénie/fièvre persistantes mais résolutives. Antiviraux si forme grave ou

immunodépression

Primo-infection Toxo : asthénie persistante mais résolutive. Antiparasitaire si forme grave ou

immunodépression

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 214 – Hyperéosinophilie

Complications d'une hyperéosinophilie chronique

- Cardiaque : myocardite, thrombose, fibrose myocardique

- Neurologiques périphériques / centrales
- Cutanées
- Pulmonaires
- Digestives

Etiologies parasitaires d'hyperéosinophilie

Métropolitaines :
- Distomatose ou Fasciola hepatica (cresson)
- Toxocarose (chien)
- Hydatidose (chien)
- Sarcoptes scabei (gale)
- Taeniasis (viande)
- Trichinose (viande)
- Oxyurose
- Anisakiase (poisson cru)

Tropicales :
- Bilharziose
- Filariose
- Ankylostomose
- Anguillulose

Etiologies allergiques d'hyperéosinophilie

Atopie :
PNE < 1000/mm3 systématiquement
Parfois IgE totales augmentées

Médicaments :
- Asymptomatiques souvent
- DRESS syndrome 2 à 8 semaines après l'introduction (éruption cutanée, atteinte
hépatique/rénale et hyperéosinophilie)
- Antiépileptiques, sulfamides, allopurinol...
Etiologies systémiques et cancéreuses d'hyperéosinophilie

Maladies auto-immunes :
- Granulomatose avec polyangéite
- Périartérite noueuse
- Pemphigoïde bulleuse

Cancers : (production d'IL5 par la cellule cancéreuse)

- Lymphome de Hodgkin
- Lymphome T
- Cancers solides

Principes du syndrome hyperéosinophilique myéloïde

- Gène de fusion FIP1L1-PDGFRA

- Leucémie chronique à éosinophiles
- Augmentation de la tryptase sérique et de la vitamine B12
- Traitement par Imatinib
- Complications cardiaques et risque de transformation en leucémie aigue

Principes du syndrome hyperéosinophilique lymphoïde

- Population lymphocytaire T Th2 productrice d'IL5 stimulant les éosinophiles

- Population clonale T dans le sang
- IgE totales augmentées
- Complications cutanées (IgE) et de transformation en lymphome
- Traitement par corticoïdes ou anti-IL5

Exploration d'une hyperéosinophilie

Si hypéréosinophilie modérée : recherche de manifestations atopiques, examen parasitologique

des selles répété et éviction des médicaments suspects.
Si persistance : traitement antiparasitaire d'épreuve par Albendazole 3 jours

Si hyperéosinophilie importante :
1ère intention :
- NFS + frottis
- Ionogramme sanguin, créatinine, CRP, bilan hépatique
- Electrophorèse des protéines sériques
- Sérologies VIH, VHB, VHC
- Examen parasitologique des selles 3 jours de suite
- Sérologie toxocarose (+/- autres sérologies parasitaires selon clinique)
- Radio de thorax
- Echographie cardiaque + échographie abdominale

Si absence d'étiologie (hors programme à mon avis...):

Phénotypage lymphocytaire circulant
Recherche FIP1L1-PDGFRA sur sang périphérique
Tryptase, B12, IgE totale
Anticorps antinucléaires...

Suivi du retentissement d'une hyperéosinophilie chronique

- Evaluation cardiaque ++++ : Troponine, NT-pro-BNP, ECG, ETT

- Bilan hépatique, TDM abdo, FOGD
- Radio de thorax, TDM thorax +/- EFR
- Puis selon points d'appels

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 272 – Splénomégalie

Présentation clinique d'une splénomégalie

Toute rate palpable est pathologique et mérite explorations

Taille normale (flèche) : 12-14cm

Découverte fortuite :
- A l'examen clinique, devant un tableau clinique évocateur (fièvre, HMG, adénopathies)
- Troubles fonctionnels : pesanteur/douleur de l'hypochondre gauche
- Anomalies de l'hémogramme : anémie, thrombopénie, leuconeutropénie

Complications de la splénomégalie :
- Infarctus splénique : douleur basithoracique/flanc gauche +/- fièvre
- Rupture de rate : douleurs puis choc hémorragique

Confirmer à l'échographie abdo +++ (ou TDM)

Etiologies de splénomégalie

Infectieuse : bactérien (bactériémie, typhoïde, tuberculose), viral (EBV, VIH), parasitaire

(leishmaniose, paludisme)

Obstructive : thrombose porte, thrombose des veines sus-hépatiques (Budd Chiari) cirrhose,
insuffisance cardiaque droite

Hématologique : anémies hémolytiques chroniques (thalassémie), syndromes myéloprolifératifs,

syndromes lymphoprolifératifs

Inflammatoire : polyarthrite, lupus, sarcoidose

Autres : maladies de surcharge (Gaucher, Niemann-Pick), tumeur primitive ou secondaire

Bilan à prescrire devant une splénomégalie

Si fièvre : hémocultures et recherche de paludisme (si contexte)

Fibrinogène, CRP (sd inflammatoire)
Hémogramme + reticulocytes, frottis sanguin, test de coombs direct, bilirubine totale et libre et
haptoglobine (hémolyse)
ASAT, ALAT, PAL, GGT, TP, électrophorèse des protides (fonction hépatique)

Si pas d'orientation après bilan de 1ère ligne :

- Myélogramme +/- biopsie ostéo-médullaire
- PBH
- Splénectomie diagnostique (lymphome de la zone marginale localisé...)

Prise en charge des complications infectieuses chez les splénectomisés

Risque d'infections sévères à germes encapsulés (pneumocoque, méningocoque) et à H.

influenzae

Vaccination antipneumococcique et antiinfluenzae

Oracilline jusqu'à deux ans post-splénectomie (ou 5, selon les recos)
Si fièvre : traitement par C3G

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 293 – Agranulocytose médicamenteuse

Diagnostic d'une agranulocytose

Agranulocytose : PNN inférieurs à 0,5 G/L ou 500/mm3

Hémogramme :
- Neutropénie isolée (mécanisme immunoallergiques), pas d'anémie/thrombopénie/leucopénie
- Cytopénies associées, cellules anormales... (myélodysplasies, LA...)

Myélogramme : indispensable ! (sauf en post-chimiothérapie)

- Absence totale des cellules de la lignée granuleuse (mécanisme immunoallergique)
- Blocage de maturation, blastes... (LA)

Etiologies d'agranulocytose

Médicaments +++++++++
- Antithyroïdiens de synthèse
- Psychotropes (clozapine)
- AINS
- Antibiotiques (dapsone, peni G)

Hémopathie maligne

Prise en charge d'une agranulocytose fébrile

Urgence thérapeutique
Risque de sepsis sévère à BGN/CG+
- Arrêt des médicaments suspects
- Prélèvements infectieux : paire d'HC KT+periph, ECBU, radio de thorax
- Bêta-lactamine en mono-thérapie pour cibler les BGN +/- Vancomycine (infection KT, infection
cutanée, signes de gravité), +/- Aminosides (signes de gravité)
- Pas de G-CSF (sauf en post-chimiothérapie) et pas de transfusion de concentrés
granulocytaires)

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 312 – Leucémie aiguë

Epidémiologie et facteurs étiologiques de leucémie aigüe

Expansion clonale de précurseurs des cellules sanguines bloqués à un stade précoce de

différenciation : les blastes

4 à 5 cas/100 000 habitants/an, soit 3000 nouveaux cas/an en France

- Leucémies aigües myéloïdes (âge médian 65 ans)
- Leucémies aigües lymphoïdes (enfant +++ mais aussi adulte après 50 ans)

Facteurs de risques:
- Chimiothérapies anticancéreuses (10% des LAM), notamment les alkylants (Endoxan), et les
inhibiteurs de topoisomérase II (anthracyclines). (ex classique: 10 ans après traitement par
chimiothérapie d'un cancer du sein)
- Facteurs génétiques : constitutionnels (T21, maladie de Fanconi), déficit de p53 (syndrome de
Li-Fraumeni), déficits immunitaires constitutionnels
- Virus : HTLV1 et EBV dans certaines formes frontières leucémies/lymphomes (Burkitt)
- Exposition toxiques : radiations ionisantes (LAM+++), hydrocarbures benzéniques (peinture
industrielle, caoutchouc, pétrochimie, tabagisme)

Présentation clinique d'une leucémie aigue

Signes liés à l'insuffisance médullaire (pancytopénie):

- Syndrome anémique (svt mal toléré car d'installation rapide)
- Syndrome hémorragique (attention à la CIVD!)
- Syndrome infectieux

Signes liés au syndrome tumoral :

- Hypertrophie des organes hématopoïétiques : Adénopathies/Hépatosplénomégalie !!!
- Infiltration neuroméningée de la LAL (paires craniennes, signe de la houppe par atteinte du V3)
- Gingivites hypertrophiques ou leucémides cutanés en cas de LA monoblastique
- Douleurs osseuses chez les enfants par atteintes des diaphyses proximales (LAL)
- Atteinte testiculaire dans la LAL de l'enfant

Syndrome de leucostase en cas d'hyperleucocytose majeure (souvent > 100G/L)

- Hypoxie réfractaire et détresse respiratoire
- Troubles de conscience, coma, convulsions
En cas de leucostase ne pas transfuser même si anémie profonde!
Bilan biologique d'une leucémie aigue

Hémogramme : anémie, thrombopénie, neutropénie

Frottis : blastes circulants ?
Myélogramme : au moins 20% de blastes
- Microscopie optique : corps d'Auer dans la LAM3
- Immunophénotypage : classement LAM/LAL et sous-type
- Cytogénétique : délétions/translocations, pronostic +++
- Biologie moléculaire : pronostic +++
- Cryoconservation : pour étude ultérieure

Bilan d'hémostase : recherche de CIVD

Ionogramme, creat, LDH, Ca+Ph : recherche d'un sd de lyse tumoral
Ponction lombaire : si point d'appel neuroméningé ou systématique en cas de LAL, LA
monoblastique (LAM4 ou 5) et LA hyperleucocytaire

Formes cliniques de leucémies aigues à connaître

LA promyélocytaire (LAM3) :
- Pancytopénie avec CIVD associée
- t(15;17) en cytogénétique
- Traitement par ATRA (Acide tout-trans rétinoique) associé à un très bon pronostic si pas de
complications mortelles dans les premières heures

LA monoblastique (LAM4/5) :
- Formes hyperleucocytaires +++ avec localisations extra-médullaires

LAL à chromosome de Philadelphie :

- t(9;22) en cytogénétique (idem à LMC)
- Transcrit de fusion BCR-ABL en biologie moléculaire
- 30% des LAL de l'adulte, mauvais pronostic, traitement par ITK

LA de type Burkitt :
- Phase leucémique de lymphome de Burkitt
- Lyse tumorale +++ mais bon pronostic

Facteurs pronostiques de leucémie aigue

Facteurs généraux de mauvais pronostic :

- Âge > 60 ans
- Leucocytose > 100G/L (10G/L dans la LAM3)
- Pas de rémission complète après induction
- Cytogénétique+++/biologie moléculaire
LAM : pronostic favorable t(15;17), t(8;21), inv(16), intermédiaire (caryotype normal), défavorable
(caryotypes complexes, anomalies du 5 et du 7)
LAL de l'enfant : pronostic favorable hyperdiploïdie > 50 ch, pronostic défavorable hypodiploïdie
(<45 ch) et t(9;22)

Traitement d'une leucémie aigue

Polychimiothérapie avec
- Phase d'induction
- Phase de consolidation
+/- phase d'entretien +/- allogreffe (selon facteurs pronostiques)

Radiothérapie possible pour les localisations neuroméningées (LAL et LAM4/5) ou en

conditionnement de l'allogreffe
Thérapies ciblées

Complications des leucémies aiguës

- Syndrome de lyse tumoral : hypoCa, hyperK et hyperP, hyperuricémie, insuffisance rénale

- CIVD ++ LAM3 systématique et aussi LAM 4 et 5, rarement LAL
- Syndrome cave supérieur cave notamment LAL T
- Leucostase : LAM ++ notamment 5 et 4 avec DRA, épilepsie, troubles vigilance (contre-
indication transfusion)

Pronostic des leucémies aiguës

LAL :
- 90% de rémission si < 5 ans
- 50% chez l'adulte < 60 ans

LAM :
- Réponse complète à 80% dans les LAM
- A 5 ans 40% seulement (> 95% LAM3)

Critères de rémission complète des leucémies aiguës

NFS : Absence de blastes, PNN > 1G/L, Plaquettes > 100G/L

Myélogramme : < 5% de blastes

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 313 – Myélodysplasie

Définition des SMD

Hémopathie clonale > 60 ans, 4 cas pour 100 000 habitants

Anomalies quantitatives et qualitatives des cellules sanguines "cellules mal foutues" :
hématopoïèse inefficace
Tableau d'anémie +/- thrombopénie +/- neutropénie

Idiopathiques +++ mais parfois secondaires (chimiothérapie, benzène, tabac, radiations

ionisantes)
Continuum avec la LAM

Tableau clinico-biologique d'un SMD

Syndrome clinique :
- Syndrome anémique +++ : souvent d'installation progressive
- Rares syndromes hémorragiques sur thrombopénie sévère
- Neutropénie fébrile
+/- manifestations auto-immunes (vascularite, polyarthrite...)

Biologiquement :
- Anémie quasi-constante, normo/macrocytaire, arégénérative
- Thrombopénie fréquente
- Leuconeutropénie
Anomalies morphologiques au frottis : PNN dégranulés, anisocytose, poïkylocytose, plaquettes
géantes, blastes...

Diagnostic d'un SMD

Le myélogramme est nécessaire et suffisant au diagnostic de SMD

Examen microscopique :
- Moelle riche (malgré cytopénies) : hématopoïèse inefficace
- Anomalies morphologiques sur une ou plusieurs lignées
- Blastose (5-20%)
- Coloration de Perls pour détecter les sidéroblastes

Examen cytogénétique : valeur pronostique

- Caryotype anormal dans 50% des cas
- Recherche de délétions/translocations
del(5q)/mono(7)/caryotype complexe (plus de 3 anomalies) : mauvais pronostic

Bilan biologique et diagnostic différentiels des SMD

- Vitamines B9/B12, créatinine, fonction rénale (diag différentiels)

- Ferritine (évaluation de la charge martiale en prévision des transfusions)
- EPO (à visée thérapeutique)

Diagnostics différentiels :
- Carences en vit B9/B12
- Prise de médicaments (Rimifon, chimio), toxiques (plomb, cuivre)
- Hépatopathie, alcoolisme
- Maladie inflammatoire chronique
- Leucémie, lymphome, métastases de cancer solide
- Myélofibrose

Pronostic des SMD

Survie variable selon les caractéristiques de la maladie

- 30% d'évolution vers une leucémie aigüe
- Pronostic selon l'IPSS : cytogénétique, nombre de cytopénies et % de blastes

Traitement des SMD

Chélateurs du fer (fer > 1000 ou avant si transfusions fréquentes)

Vaccination VHB

Faible risque : IPSS < 1,5

EPO si EPO sérique < 500
Faible risque de transformation
Traitement symptomatique des cytopénies par transfusion

Haut risque : IPSS >ou = 1,5

Azacitidine ou décitabine (déméthylants)
Allogreffe de moelle

Si 5q- Lénalidomide
Si forme aplasiante sérum anti-lymphocytaire + ciclo

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 314 – Syndrome myéloprolifératif

Physiopathologie de la LMC

- Translocation entre les chromosomes 9 et 22 t(9;22)

- Chromosome de Philadelphie avec transcrit BCR-ABL
- Activation constitutive de la kinase
- Prolifération excessive des cellules de la iignée granuleuse
- 100% des LMC

Clinique d'une LMC

- Splénomégalie isolée fréquente mais inconstante

- Pas d'adénopathies
- Crises de gouttes à répétition, coliques néphrétiques par hyperuricémie
- Thrombose veineuse ou artérielle
- Infarctus splénique

Pas d'hyperviscosité, pas de leucostase (ou rarement du moins)

Hémogramme d'une LMC

- Hyperleucocytose souvent très importante (>50-100 G/L)

- Hyperéosinophilie et hyperbasophilie (pathognomonique)
- Myélémie équilibrée (blastes possibles)
- Thrombocytose fréquente
- Hb normale ou diminuée

Bilan paraclinique d'une LMC

- Détection de BCR ABL dans le sang par PCR

- Myélogramme obligatoire avec cytogénétique
- Bilan métabolique (uricémie, BH, creat, LDH)
Evolution des LMC

- Phase chronique pendant 5 ans avec majoration SMG et hémogramme évocateur (souvent
moment du diagnostic)
- Accélération (12-18 mois) avec augmentation des blastes, thrombopénie, anémie, signes
cliniques
- Acutisation en LAM 70% ou en LAL B 30%

Diagnostic différentiels de la LMC (hyperleucocytose à PNN)

PNN avec myélémie équilibrée :

- Régénération médullaire
- Infection grave
- Envahissement médullaire (métastases)
- Syndrome myéloprolifératif autre
- Leucémie myélomonocytaire chronique

Sans myélémie :
- Corticoïdes à fortes doses (démargination)

Principes thérapeutiques de la LMC

Phase chronique :
- Imatinib en 1ère intention
- ITK de 2ème et 3ème génération (Dasa/Nilo/Ponatinib)

Accélérée ou acutisée :
- ITK + chimiothérapie
- Allogreffe si résistance

Surveillance et suivi d'une LMC

- Examen clinique régulier (palpation de la rate)

- Surveillance de l'hémogramme jusqu'à normalisation
- Surveillance cytogénétique (caryotype sur moelle tous les 6 mois jusqu'à détection impossible
de la t9;22)
- Surveillance moléculaire du transcrit BCR ABL sur sang, à vie
Physiopathologie de la polyglobulie primitive

- Mutation de la tyrosine kinase JAK2 dans 95% des cas V617F

- Rarement mutation exon 12 (2e intention)
- Indépendance à l'EPO de la cellule souche
(Retrouvée aussi dans 50% des TE et SMGM)

Manifestations clinico-biologiques d'une polyglobulie de Vaquez

- Erythrose cutanéomuqueuse (visage/mains)

- Signes d'hyperviscocité : thromboses artérielles/veineuses, céphalées, vertiges, troubles
visuels, paresthésies
- Prurit aquagénique
- Splénomégalie modérée dans 50% des cas

Sur l'hémogramme :
- Augmention de l'hémoglobine et de l'hématocrite
- Hyperleucocytose modérée avec polynucléose neutrophile
- Hyperplaquettose

Démarche devant une polyglobulie

- Homme : Hb > 16,5 g/dL / Hte > 49%

- Femme : Hb > 16,0 g/dL / Hte > 48%

Recherche d'une cause de polyglobulie secondaire

- Echographie abdominale (tumeur rénale/hépatique)
- Gaz du sang artériels/SaO2 (pathologie pulmonaire)

Volume globulaire isotopique (inutile si > 60% H et 56% F) en cas de doute diagnostique

Examens complémentaires d'une polyglobulie de Vaquez

Critères majeurs :
- Homme : Hb > 16,5 g/dL / Hte > 49%
- Femme : Hb > 16,0 g/dL / Hte > 48%
- Biopsie ostéo-médullaire
- Mutation V617F de JAK2 ou mutation exon 12
Critère mineur :
- EPO sanguine basse
Diagnostic si trois critères majeurs ou les deux premiers critères majeurs et un critère mineur
Dans l'ordre : 1. recherche de JAK2 sur le sang, 2. dosage de l'EPO sérique, 3. BOM

Diagnostic différentiel du Vaquez

Fausses polyglobulies
- Hémoconcentrations
- Syndrome de Gaisbock
- Syndromes thalassémiques hétérozygotes

Polyglobulies secondaires :
- Hypoxie chronique : BPCO, SAOS, cardiopathies, tabagisme
- Sécrétion inappropriée d'EPO : tumorale (rein, foie, utérus, hémangiome du cervelet,
phéochromocytome)

Complications du Vaquez et pronostic

- Thromboses artério-veineuses +++

- Hémorragies secondaires à l'hyperviscosité
- Acutisation vers une LAM
- Evolution vers une myélofibrose avec dacryocytes
- Goutte, lithiases (hyperuricémie)

Survie diminuée par rapport à la population générale

Traitement d'une polyglobulie de Vaquez

Saignée en urgence :
- Si Hématocrite > 60% : saignées de 300-400mL tous les 2-3 jours jusqu'à Hématocrite < 45%

Traitement de fond :
- Objectif Hématrocrite < 45% et Plaquettes < 450G/L
- Saignées tous les 1 à 3 mois
- Aspirine 100mg/jour et anticoagulation secondaire si thrombose
- Myélosuppresseurs : hydroxyurée, ruxolutinib...

Physiopathologie de la thrombocytémie essentielle

- Prolifération lignée mégacaryocytaire
- JAK2 muté dans 50% des cas
- Calréticuline dans 25% des cas
- MPL dans 5% des cas

Manifestations clinico-biologique d'une thrombocytémie essentielle

- Splénomégalie isolée dans moins de 50% des cas

- Souvent découverte fortuite
- Parfois thromboses artério-veineuses, érythomélalgies

A l'hémogramme :
- Thrombocytose parfois très importante
- Hyperleucocytose fréquente
- Hb normale

Démarche devant une suspicion de thrombocytémie essentielle

Eliminer une thrombocytose réactionnelle :

- VS CRP (syndrome inflammatoire)
- Bilan martial
- Frottis à la recherche de corps de Jolly

Critères diagnostiques :
Majeurs
- Plaquettes > 450 g/L
- BOM : augmentation de la lignée mégacaryocytaire
- Mutations des gènes JAK2, CALR et MPL
Mineur
Présence d'un marqueur de clonalité ou absence d'autre étiologie

Complications de la thrombocytémie essentielle et pronostic

- Thromboses artério-veineuses
- Hémorragies notamment plq > 1500G/L
- Acutisation en LAM
- Myélofibrose secondaire

Survie identique à celle de la population générale

Traitement d'une thrombocytémie essentielle

- Aspirine 100mg/jour en prévention
- Traitement anticoagulant secondaire si thrombose
- Myélosuppresseurs : hydroxyurée

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 315 – Leucémie lymphoïde chronique

Définition de la LLC

Syndrome lymphoprolifératif chronique

- Lymphocytes matures
- Âge médiant au diagnostic : 72 ans
- Hyperlymphocytose = immunophéntypage des lymphocytes sanguins

Présentation clinico-biologique d'une LLC

- Hyperlymphocytose isolée
- Syndrome tumoral avec adénopathies +/- hépatosplénomégalie
- Complications des cytopénies
- +/- signes généraux (fatigue, perte de poids, sueurs nocturnes)

Diagnostic positif d'une LLC

Hémogramme :
- Hyperlymphocytose >4G/L de plus de 3 mois
- Anémie, thrombopénie si infiltration importante
- Lymphocytes d'aspect normal au frottis

Immunophénotypage des lymphocytes sanguins :

- Recherche d'antigènes à la surface des lymphocytes
- Calcul du score de Matutes (diagnostic de LLC si Matutes = 4 ou 5 pts)
Bilan d'extension d'une LLC

- Electrophorèse des protéines sanguines : hypogammaglobulinémie +++, pic monoclonal

(10%)
- Bilan d'hémolyse + Test de Coombs : anémie hémolytique AI fréquente!

Marqueurs pronostiques d'une LLC

- Temps de doublement de la lymphocytose < 12 mois

- Cellules CD38+ ou bêta-2-microglobuline élevée
- Profil non muté du gène de la chaîne lourde des immunoglobulines
- del(11q), del(17p), mutation TP53

Classification de Binet

Diagnostics différentiels de la LLC

Infection (transitoire) :
- Mononucléose infectieuse (EBV) ou autre primo-infection (CMV, VIH...)
- Infection bactérienne
Lymphoprolifération : phase leucémique de lymphome (manteau, zone marginale, folliculaire...)

Complications de la LLC

Infection : 1ère cause de mortalité

- Bactéries (germes encapsulés +++) du fait de l'hypogammaglobulinémie
- Virus (zona, herpès) selon le déficit immunitaire T
Vaccinations grippe et pneumocoque +++

Insuffisance médullaire: myélogramme si mécanisme central

Cytopénies auto-immunes :
- Anémie hémolytique auto-immune (bilan d'hémolyse, test de Coombs)
- Purpura thrombopénique immunologique
- Syndrome d'Evans
- Erythroblastopénie auto-immune

Syndrome de Richter : 5 à 10% des patients

- Transformation en lymphome de haut grade : augmentation rapide du syndrome tumoral,
apparition de signes généraux... (biopsie ganglionnaire pour confirmer)

Prise en charge thérapeutique d'une LLC

Stade Binet A: Abstention

Stade Binet B et C : Traitement

Association chimiothérapie (alkylants), immunothérapie (anti-CD20 Rituximab) +/- thérapie ciblée

Bilan pré-thérapeutique : sérologies virales, TDM abdomino-pelvien

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 316 – Lymphomes malins

Définition et épidémiologie des Lymphome Non Hogkinien

Prolifération d'un clone de cellules lymphoïdes aux dépends d'un organe lymphoïde
secondaire (ganglion, rate, MALT).
Anomalies génétiques avec translocations récurrentes

- Sixième cancer en France

- 17 000 nouveaux cas par an
- 60 ans en moyenne
- Lymphome B (85%)/Lymphome T(15%)

Facteurs de risque de Lymphome Non Hodgkiniens

95% des lymphomes n'ont pas d'agent étiologique

- LNH agressif liés au VIH
- Burkitt lié au VIH et à l'EBV
- Leucémie/lymphome T à HTLV1
- Lymphome marginal lié au VHC
- Lymphome des séreuses lié à l'HHV8
- Lymphome du MALT gastrique lié à Hélicobacter Pylori

Manifestations cliniques et biologiques d'un lymphome

Hypertrophie tumorale du tissu lymphoïde

- Adénopathie(s) superficielle(s) : taille importante, ferme, non inflammatoire, indolore, > 1 mois
- Adénopathies profonde(s) : syndrome compressif
- Splénomégalie/hépatomégalie

Signes généraux
- Fièvre
- Perte de poids
- Sueurs nocturnes
- Altération de l'état général

Perturbations du bilan biologique

- Anomalies de la numération (cytopénies)
- Syndrome inflammatoire
- Elevation des LDH
- Stigmates de lyse tumorale
- Stigmates d'activation macrophagique
Urgences au diagnostic de lymphome

- Syndrome cave supérieur : oedème en pèlerine, turgescence jugulaire, circulation veineuse

collatérale, dyspnée
- Masse abdominale compressive : notamment dans le Burkitt de l'adulte jeune avec syndrome
occlusif
- Syndrome neurologique de compression médullaire

Classification clinique des LNH et types les plus fréquents

Indolents :
- Folliculaire (t14;18) 25% des lymphomes
- Zone marginale (MALT, splénique localisé
- Lymphocytique, lymphoplasmocytaire (Waldenström)

Intermédiaire :
- Manteau (t11;14)

Agressif :
- Diffus à grandes cellules (35% des LNH)
- Lymphome T sauf Sézary

Très agressif :
- Lymphome de Burkitt

Bilan paraclinique d'un LNH

Diagnostic : Biopsie ganglionnaire (cytoponction insuffisante)

- Guidé par le TEP TDM si pas évident
- Examen morphologique (architecture du ganglion)
- Analyse cytologique par apposition
- Immunophénotypage (permet d'identifier les CD et donc le clone tumoral)
- Analyse cytogénétique (translocations)
- Analyse moléculaire (réarrangement des immunoglobulines)

Bilan d'extension
- Radio pulmonaire
- TDM TAP à la recherche de syndrome tumoral
- TEP TDM pour lymphomes agressifs, Hodgkin et folliculaire
- Ponction lombaire pour les lymphomes agressifs
- BOM si pas de TEP à la recherche d'une atteinte médullaire
- Immunophénotypage sanguin à la recherche du clone tumoral
- Electrophorèse des protéines sanguines
- Iono, urée, créat, bilan hépatique, bilan de coagulation
- Marqueurs pronostiques : LDH, B2-microglobuline
- Sérologies : VIH, VHB, VHC

Pré-thérapeutique
- ECG, échographie cardiaque
- Préservation de la fertilité
- EFR, DLCO (si Bléomycine)

Prise en charge thérapeutique des LNH

Abstention pour les LNH indolents de faible masse

Chimiothérapie pour les lymphomes agressifs :

- Rituximab (Ac anti CD20)
- Endoxan, Anthracyclines, Vincristine...

Guérison et complications des LNH

Indolents :
- Traitements suspensifs mais rechutes constantes
- Transformation en lymphome agressif
- Pas de guérison

Agressifs :
- 50% de guérison
- Syndrome de lyse sous traitement

Mode de découverte et localisation au diagnostic du Hodgkin

- Adénopathie périphérique dans 80% des cas

- Masse médiastinale 10% (syndrome cave supérieur)
- Signes généraux B 10%
- Prurit, douleur à l'ingestion d'alcool
Classification de Ann Arbor

1 = une seule aire ganglionnaire

2 = 2 aires ganglionnaires ou plus du même coté du diaphragme
3 = aires ganglionnaires de part et d'autre du diaphragme
4 = atteinte viscérale + ggl à distance ou atteinte médullaire
(Rate = ganglion alors que foie = viscère)

Signes A, B, E, X des lymphomes

A = absence
B = F° > 38°C > 8 jours, sueurs nocturnes, amaigrissement > 10% en 6 mois
E = atteinte d'un seul viscère contigu d'un territoire ganglionnaire
X = MT >= 0,35 ou masse > 10cm

Epidémiologie et facteurs de risque d'Hodgkin

Epidémiologie :
- 2 pics d'incidence : un à 15-35 ans et un vers 70 ans
- EBV+ dans 40% des cas

Facteurs de risque :
- Infection VIH, EBV
- Génétique
Anatomopathologie et phénotypage du Hodgkin

- Cellule de Reed-Sternberg pathognomonique = LB ayant perdu ses marqueurs de lignée (CD

20-)
- Centre germinatif des ganglions
- Aspect de noyau multilobé, multiples en oeil de hibou
- Au milieu d'un infiltrat réactionnel

Classique :
- Scléronodulaire 70%
- Mixte 25%
- Lymphocytaire 5%
- Déplétion lymphocytaire < 5%

A prédominance nodulaire :
Aspect en popcorn des cellules tumorales
= Lymphome B indolent

Phénotypage : CD15+ et CD30+, CD45-, EMA - , CD20 -

Formes endémiques et sporadiques du lymphome de Burkitt

Endémique :
- Afrique
- Infection EBV > 95%
- Touche le jeune enfant
- Localisation maxillo-faciale +++

Sporadique :
- Occident
- Infection EBV dans 15% des cas
- Masse abdominale ++
- Enfant ou adulte jeune

Diagnostic et prise en charge d'un lymphome de Burkitt

Diagnostic :
- t(8;14) ou t(2;8) ou t(8;22) avec oncogène c-myc
- Envahissement neuro-méningé fréquent
- Evolution agressive +++

Prise en charge :
- Chimiosensibilité
- Syndrome de lyse tumorale +++
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 317 – Myélome multiple

Définition, épidémiologie du myélome

Hémopathie maligne la plus fréquente (10%), avec prolifération d'un clone plasmocytaire malin,
envahissant la moelle.
Précédé par un état préalable de gammapathie monoclonale d'origine indéterminée (MGUS)

Epidémiologie : 4000 nx cas/an, âge médian 70 ans

Population, définition et évolution du MGUS

Population :
1% entre 60 et 70 ans
10% après 80 ans
60% des pics monoclonaux

Définition :
< 30g/L et Protéinurie de Bence Jones < 1g/L
Plasmocytes < 10% au myélo et absence d'infiltration lymphoplasmo si IgM

Evolution :
- Stable sur 1 an
- Non IgD ou CLL (malignes systématiquement)
1% de transformation par an = surveillance à vie (état pré-cancéreux)

Manifestations et complications du Waldenström

Clinique semblable à un lymphome de bas grade, contrairement au myélome

Manifestations :
- Pic IgM
- ADP / SMG (syndrome tumoral du lymphome)
Pas d'atteinte osseuse, rénale ou d'hypercalcémie

Complications :
- Hyperviscosité avec céphalées, vertiges, phopshène etc... (IgM pentamérique!)
- Hypervolémie
- Hémorragies par thrombopathie (ou anticorps anti facteur VIII)
- Manifestations auto-immunes : cryo type I/II, AHAI, thrombopénie auto-immune, anticorps
anti-facteur VIII, anti-MAG avec neuropathie périphérique démyélinisante
Syndrome POEMS : clinique

- Polynévrite
- Organomégalie
- Endocrinopathie
- Pic Monoclonal
- Skin : hyperpigmentation, angiomes, télangiectasies
Lésions osseuses ostéo-condensantes

Signes cliniques du myélome multiple

- Altération de l'état général, fatigue

- Douleurs osseuses (70% au diagnostic), essentiellement rachis/bassin
- Syndrome anémique
- Complications de l'insuffisance rénale
- Syndrome d'hyperviscosité

Habituellement : pas de fièvre, pas de syndrome tumoral (ADP, SMG)

Examens complémentaire en cas de suspicion de myélome multiple

- VS augmentée (anémie, hyperprotidémie), CRP normale

- Hémogramme : anémie normocytaire arégénérative, parfois autres cytopénies après longue
évolution
- Frottis : rouleaux érythrocytaires, parfois plasmocytes circulants
- Electrophorèse des protéines sériques : pic monoclonal, hypogammaglobulinémie (seulement
hypogamma en cas de myélome à chaînes légères)
- Immunofixation : typage de la chaîne monoclonale (IgG, IgA, IgM)
- Mesure des chaînes légères libres sériques (myélomes à chaînes légères ou pauci-sécrétant)
- Evaluation de la fonction rénale : créatinine + protéinurie
- Dosage de la calcémie
- LDH et B2-microglobuline pour évaluation pronostique (score ISS)

Myélogramme : fait le diagnostic

- Infiltration plasmocytaire > 10%
- Plasmocytes dystrophIques souvent
- Prélèvement pour cytogénétique : t(4;14) et del17p de mauvais pronostic

Bilan radiologique devant un myélome multiple

Au moindre doute sur l'examen neurologique : IRM rachis
Lésions ostéolytiques

Sinon, pour évaluation squelette :

- TDM low dose corps entier
- IRM corps entier
- TEP TDM

Formes cliniques de myélome

Myélome multiple symptomatique : critères CRAB

- Calcémie > 2,75 mmol/L
- Renal dysfunction : Clairance < 40 mL/mn
- Anémie < 10g/dL ou perte de 2 g/dL
- Bone lesion : lésions ostéolytiques

Myélome multiple indolent/asymptomatique :

- Pic monoclonal > 30g/L ou >10% de plasmocytes dans la moelle
- Pas d'atteinte d'organe

Plasmocytomes solitaires :
- Tumeur plasmocytaire
- Pas d'infiltration médullaire
- TEP TDM ou IRM montrant une lésion isolée
- Ig monoclonale à faible taux
- Traitement par chirurgie ou radiothérapie

Myélome à chaînes légères :

- Atteinte rénale prédominante +++ par précipitation des chaînes légères d'immunoglobuline

Myélome ostéocondensant :
- Lésions osseuses ostéocondensantes
- Polyneuropathie dans 30 à 50% des cas

Leucémie à plasmocytes :
- Plasmocytose sanguine > 2G/L ou > 20% des leucocytes
- Souvent pancytopénie
- Pronostic effroyable

Classification pronostique du myélome

Score IPI/ISS (Index Pronostique International)

Stade I = bon pronostic
- B2-microglubline, Albumine et LDH normaux
- Absence de t(4;14) et de del(17p)
Stade II = pronostic intermédiaire
Stade III = mauvais pronostic
- B2-microglobuline > 5,5 mg/L et
- soit hypoalbuminémie soit LDH élevés soit t(4;14)/del(17p)

Complications du myélome

- Infections : première cause de décès

Liées à l'hypogammaglobulinémie et aux longs traitement par chimio/immunothérapie
- Complications osseuses : fractures pathologiques, compressions médullaires...
- Insuffisance rénale terminale
- Amylose AL (cf item)
- Syndromes myélodysplasiques et leucémies secondaires à l'usage des alkylants

Traitement du myélome

Traitement si présence de critères CRAB

Classes thérapeutiques :
- Alkylants : Melphalan/Endoxan
- Corticoïdes : Dexaméthasone
- Immunomodulateurs : Thalidomide, Lenalidomide, Pomalidomide
- Inhibiteurs de protéasome : Bortezomib, Carfilzomib
- Ac monoclonaux : anti-CD38 (Daratumumab)

Autogreffe après induction chez les patients de < 65 ans

Traitement symptomatique :
- EPO/transfusions pour l'anémie
- Substitution en gammaglobulines si hypogammaglobulinémie symptomatique
- Bisphosphonates réguliers pour la prévention de l'atteinte osseuse
- Radiothérapie si site douloureux localisé
- Chirurgie pour les épidurites
- Traitements de l'insuffisance rénale chronique
- CI à l'injection de produit de contraste (précipitation des chaînes légères)
- Traitement de l'hypercalcémie : corticoïdes, bisphosphonates, hydratation
- Traitement du syndrome d'hyperviscosité par échanges plasmatiques si besoin

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 325 - Transfusion

Antigènes du système ABO et règles de transfusions

Groupe A : 45%, Ag A donc anticorps anti B dans le plasma

Groupe B : 9%, Ag B donc anticorps anti A dans le plasma
Groupe AB : 3%, Ag A et B donc pas d'anticorps dans le plasma (receveur universel)
Groupe O : 43%, Aucun Ag donc anticorps anti A et B dans le plasma (donneur universel)

Les règles de transfusions de PFC sont donc inverses à celles de groupe sanguin

Antigènes du système rhésus et règles de transfusion

Antigènes :
- D (Rh1) = + (85%) ou - (15%)
- C (Rh2) et c (Rh4)
- E (Rh3) et e (Rh5)
- Kell, Duffy, Kidd, Ss (moins immunogènes)

Recherche d'agglutinines irrégulières = Anticorps anti-rhésus : inexistants naturellement

N'apparaissent qu'après transfusion, grossesse ou transplantation

Toute transfusion doit être compatible Rh D (+ ou -) : un + peut recevoir - ou +, alors que - ne

reçoit que du -
Elargit aux Cc et Ee pour femmes en âge de procréer et multitransfusés (phénotype étendu)

Règles de transfusion plaquettaire

Transfusion ABO compatible car elles expriment faiblement les Ag ABO mais pas les Ag Rh
On transfuse Rh compatible autant que possible car il peut y avoir des GR dans le culot

Si transfusion Rh + à une patiente en âge de procréer Rh- : Rophylac dans les 72h
1 dose de Rophylac protège pour 10 CPA sur 3 semaines
Particularités des anticorps naturels réguliers et irréguliers

Naturels et réguliers :
- Présents à la naissance
- Dirigés contre les antigènes du système ABO
- IgM donc ne traversent pas le placenta
- Si incompatibilité : activation complément, perforation membrane érythrocytaire, hémolyse
intravasculaire aigüe

Immuns et irréguliers :
- Acquis après allo-immunisation, partagés par certains individus seulement
- Dirigés contre Rhésus (D, Cc, Ee, Kell, Duffy...)
- IgG donc traversent le placenta et peuvent entraîner une hémolyse chez le foetus
- Si incompatibilité foetus / mère : maladie hémolytique du nouveau-né
- Si incompatibilité : opsonisation et destruction GR foie/rate = hémolyse retardée

Conservation des PSL/MDS et agences en charge de la surveillance

Produits sanguins labiles :

- CGR : 42 jours entre 4 et 8°
- CPA : 5 jours entre 20 et 24° avec agitation lente et continue
- PFC : 1 an à -30°
Production par EFS et surveillance par l'hémovigilance

Médicaments dérivés du sang :

- Albumine, Immunoglobulines, fractions coagulantes
- Longue conservation (1-3 ans)
- Production : Laboratoire français du fractionnement des biotechnologies
- Surveillance : Pharmacovigilance

Détermination ABO et prescription de PSL

- 2 déterminations ABO : épreuve sérique de Simonin (AC anti-A et B) et épreuve Beth Vincent
(Ag A et B)
- 2 prélèvements différents
- 2 techniciens différents
- 2 lots de réactifs différents

Pour les femmes en âge de procréer et les patients polytransfusés : RhD obligatoire, Cc, Ee
RAI datant de moins de 3 jours
Pas de consentement écrit mais information obligatoire tracée du patient

Au lit du patient :
- Sang capillaire du patient pour épreuve de Beth vincent
- Surveillance horaire du pouls, TA, T°, urines
- 5mL/min

Indications de phénotypage Rh K, étendu, de compatibilisation, HLA compatible et de recherche

de CMV pour les transfusions

Phénotypage Rh/K :
- CGR uniquement
- RAI+
- Femme jusqu'à la fin de la période d'activité génitale
- Patients polytransfusés
- Transfusions itératives

Phénotypage étendu :
- Drépanocytose
- Thalassémie
- RAI +

HLA compatible :
- Uniquement CPA car les CGR n'expriment PAS les HLA I !

Compatibilisation (cross-match) :
- RAI + (complémentaire)
- Drépanocytaire systématique

CMV :
- Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques avec donneur + receveurs CMV -
- Femmes enceintes CMV-
- Prématuré mère CMV-
- Receveur de greffe du poumon/rein

Intérêts et indications de déleucocytation, déplasmatisation, congélation, irradiation, viro-

atténuation de PSL

Déleucocytation :
Intérêt : diminue l'allo-immunisation anti-HLA et transmission de virus intraleucocytaires (CMV,
HTLV, HHV8)
Obligatoire : tous les PSL sont déleucocytés

Irradiation :
Intérêt : prévention de la GVH en éliminant les derniers leucocytes résiduels
Déficit immunitaire, avant ou pendant le prélèvements de CSH autologues
3 mois à 1 an après autogreffe
1 an voire à vie après allogreffe

Déplasmatisation :
Allergie aux protéines plasmatiques, Ac anti-FVIII ou anti-IgA (déficit en IgA !)
Congélation :
Intérêt : Allongement du temps de conservation
Indications : Groupes rares ou imminusation complexe

Viro-atténuation :
Inactivation des virus enveloppés (VIH, VHB, VHC)
Obligatoire pour tous les PFC

Complications immédiates des transfusions

Incompatibilité ABO : CIVD, IRA, choc...

Autre incompatibilité : inefficacité transfusionnelle (RAI pour CGR, HLA pour CPA)

Syndrome frisson-hyperthermie : n'entraine pas de défaillance hémodynamique

Eliminer incompatibilité, donner anti-histaminiques

Réactions allergiques : recherche déficit en IgA (AC anti-IgA) et donner déplasmatisé la

prochaine fois

TRALI (transfusion related acute lung injury) : dans les 6h suivant la transfusion
SDRA (donner déplasmatisé) lié à des anti-leucocytes dans le produit transfusé

Surcharge volémique/OAP
Hypocalcémie car citrate contenu dans les poches de sang : donner du gluconate de Ca++

Complications retardées des transfusions

Purpura post-transfusionnel :
- Syndrome hémorragique
- Thrombopénie entre J8 et J15
- Traitement par Ig polyvalentes et anti-CD20

Hémochromatose :
- Patients polytransfusés
- Traitement spécifique

GVH (Graft vs Host) :

- Aattaque de l'organisme par les lymphocytes du donneur
- Irradier les CGR dans les cas à risques
- Corticothérapie
Contenus minimaux d'hémoglobine et de plaquettes dans un CGR / MCP / CPA

CGR : Au moins 40g d'hémoglobine par poche avec 140mL minimum

MCP : 80 - 600mL avec 1.10^11 par poche
CPA : < 600mL avec 2.10^11 par poche

Modalités de transfusion en urgence immédiate / vitale

Immédiate : pas de délai

O+ en cas d'homme ou femme vieille
O - si femme en âge de procréer
Si 1 seule détermination disponible : O mais Rh / k compatible

Vitale : délai < 30min

Pas de RAI mais ABO et Rh K

Transfusion < 6h après réception !

Seuils transfusionnels de plaquette

< 10 cas général

< 20 patient d'hémato
< 50 si anticoagulants/antiagrégants
< 100 si neurochir/ophtalmo
< 60 pour ponction lombaire/biopsie

Déclaration d'un accident transfusionnel et conduite à tenir immédiate

Déclaration :
- Dans les 8 heures après l'incident
- Système FEIR
- Saisie du PSL et de tous ceux dans les 6 heures précédent

Conduite à tenir :
- Arrêt de la transfusion
- Prélèvement groupe patient et culot globulaire
- RAI, Test de Coombs
- Hémocultures
- Bilan hémolyse et de coagulation
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 326 – Accident des anticoagulants

Types de thrombopénie induites par l'héparine

Type 1 :
- Non immunologique : effet pro-agrégant de l'héparine sur les plaquettes
- Précoce < 5 jours
- Plaquettes > 100G/L
- Bénigne et transitoire malgré la poursuite du traitement

Type 2 :
- Anticorps anti-PF4
- Entre 5 et 21 jours
- Plaquettes < 100G/L
- Risques de thromboses artério-veineuses +++
- CIVD
- Pour le diagnostic : test immunologique (ac anti PF4), et test fonctionnelle
- Arrêt de l'héparine

Mécanisme des thrombopénies induites par d'autres médicaments que l'héparine

- Immunologique avec anticorps contre complexe médicament-plaquette

- > 7 jours après le début de traitement
- Plaquettes < 10G/L (contrairement à la TIH)
- Risque hémorragique et non thrombotique

Score 4T de la TIH de type 2

Thrombosis / Time / Thrombocytopenia / oTher

Thrombopénie :
2 : > 50% de diminution ou nadir (20-100G/L)
1 : Dimintion 30-50% ou nadir (10-19G/L)
0 : Autre

Délai :
2 : 5-10 jours après début ou 1er jour si ATCD de TTT
1 : Après 10e jour
0 : Avant 5 jours

Thromboses :
2 : Nouvelle thrombose
1 : Récidive ou extension de la thrombose
0 : Aucune

Autre cause
2 : Aucune
1 : Peut-être
0 : Sûr

CAT devant une suspicion de TIH de type 2

Score 4T 0-5 et Ac anti-PF4 négatifs :

- Continuer héparine

Score 4T >/= 6 et/ou Ac anti-PF4 positifs :

- Arrêt héparine
- Relais Danaparoïde
- Faire un test d'activation plaquettaire en présence d'héparine
- Contre-indications aux AVK tant que thrombopénie

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 326 – Prescription et surveillance d’un traitement antithrombotique

HNF : Activité, administration, élimination, 1/2 vie, surveillance, antidote et indications

Activité : Anti-Xa = Anti-IIa (dosage anti-Xa pour efficacité)

Administration : IV 50UI/kg puis 10Ukg/h (curatif) ou SC en 2-3 inj / j
Elimination : pas d'élimination rénale (système endothélial)
1/2 vie : 1h IV, 4h SC
Surveillance : anti-Xa (0,3-0,7) 4-6h ou TCA 2-3 après modification de posologie. Dosage des
plaquettes 2x/semaine (TIH)
Antidote : Sulfate de protamine
Indications : MTEV avec IR < 30mL/min, risque hémorragique sévère, thrombolyse d'une EP

HBPM : Activité, administration, élimination, 1/2 vie, surveillance, antidote et indications

Acivité : Anti-Xa > Anti-IIa

Administration : SC en 1-2 inj / j
Elimination : rénale, CI si Cl < 30mL/min
1/2 vie : 4-16h
Surveillance : Pas de surveillance des plaquettes
Activité: Pas de surveillance
Antidote : Sulfate de protamine mais neutralisation incomplète
Indications : MTE, IDM phase aigüe, occlusion artérielle aigüe
Contre-indications : IRénale, poids extrêmes, grossesse, risque hémorragique, > 80 ans

Fondaparinux: Activité, administration, élimination, 1/2 vie, surveillance, antidote et indications

Acivité : Anti-Xa pure

Administration : SC 1 inj / jour
Elimination : rénale, CI Cl < 30mL/min
1/2 vie : 17-21h
Surveillance : Pas de surveillance sauf si IRénale
Antidote : Aucun
Indications : idem HBPM

Ne donne pas de TIH car c'est une HBPM synthétique et non naturelle (les autres sont extraites
d'intestins de porc)

Anticoagulants utilisables en cas de TIH

Danaparoïde sodique :
- Anti-Xa prédominante
- Surveillance de l'activité anti-Xa

Lépirudine :
- Inhibiteur direct de la thrombine
- Surveillance du TCA

Argatroban IV continue

AOD : cible, vie, élimination et indications, et relais en cas de chirurgie

Rivaroxaban : Xarelto
- Anti-Xa
- 7-11h de 1/2 vie
- Elimination rénale ++
- Indications : MTEV post-op PTH et PTG hors trauma, AVC FA non valvulaire, TVP curatif,
récidives MTE

Apixaban : Eliquis
- Anti-Xa
- 12-15h de 1/2 vie
- Elimination hépatique CYP3A4 via PGP
- Indications : idem Rivaroxaban

Dabigatran : Pradaxa
- Anti-IIa
- 12-17h de 1/2 vie
- Elimination rénale ++
- Indications : MTEV post-op de PTH et PTH hors trauma et AVC FA non valvulaire

- Aussi efficace que AVK / HBPM et meilleure tolérance

- Arrêt 3J avant chirurgie pour tous sauf Dabigatran (5J) et reprise 6h après l'opération

Effets indésirables et contre-indications des héparines

Effets indésirables :
- Hémorragie
- TIH
- Ostéoporose si TTT prolongé

Contre-indications :
- Allergie
- TIH de type 2
- AVC hémorragique
- Troubles de l'hémostase
- Endocardite aigüe sauf sur valve mécanique et FA
- HTA sévère non contrôlée

Modalités de prescriptions des AVK et surveillance

Prescription :
- Relai précoce dès J1 de l'héparine
- Per os continue 1/j sauf Sintrom 2/ j
- 5mg Coumadine, 20mg Previscan
- Pas de dose de charge
- Héparine arrêtée si 2 INR de suite >= 2

Depuis le 1er décembre 2018 : prescription limitée aux renouvellements de traitement

Surveillance :
INR le matin du 3e jour puis tous les 2/3j jusqu'à équilibre
Puis au minimum 1 fois par mois

Contre-indications des AVK

- Hypersensibilité
- IHC sévère
- Intolérance au gluten
- Risque hémorragique
- Grossesse T1 et T3
- Allaitement
- Insuffisance rénale < 20mL/min
- Association avec AINS/miconazole/aspirine
Mesures correctrices de l'INR en fonction du chiffre et de l'accident hémorragique

Asymptomatique ou saignement non grave :

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