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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Place des nouveaux hypoglycmiants oraux dans la stratgie thrapeutique du diabte de type 2
JF Blickl

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amlioration du contrle glycmique du diabtique de type 2 passe par une utilisation optimale de lensemble des moyens thrapeutiques la disposition du clinicien. Lintroduction rcente de la classe des glinides, insulinoscrtagogues daction rapide et brve, et de celle des thiazolidinediones ou glitazones, qui agissent comme des insulinosensibilisateurs, offre des alternatives lassociation classique sulfamide-metformine.

2003 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : diabte de type 2, inhibiteurs des -glucosidases, glinides, thiazolidinediones.

Introduction
Aprs 40 ans dhgmonie des sulfamides hypoglycmiants (SH) et de la metformine (Met), larsenal thrapeutique du diabte de type 2 sest enrichi en 1994 avec la mise sur le march du premier inhibiteur des a-glucosidases (IAG), lacarbose, ouvrant la voie au concept de rgulation de la glycmie postprandiale (GPP) [1]. Toutefois, malgr un mcanisme daction original, cette classe thrapeutique conserve une place relativement marginale. Plus rcemment, le rpaglinide, premier reprsentant des glinides, a fait son apparition [2]. Lui aussi se positionne clairement comme un rgulateur de la GPP mais, la diffrence des IAG qui sont complmentaires des SH et de la Met, cet insulinoscrtagogue daction rapide et brve entre en concurrence directe avec les anciens SH. Enn, plus rcemment encore, la classe des thiazolidinediones (TZD) ou glitazones a t admise en Europe [2]. Les conditions de prescription de ses deux reprsentants, la rosiglitazone et la pioglitazone, sont actuellement limites, mais le potentiel de cette classe apparat extrmement prometteur si aucune donne inattendue de pharmacovigilance long terme ne vient en freiner le dveloppement.

Tableau I. Objectifs glycmiques et adaptation thrapeutique dans le diabte de type 2.

Hmoglobine A1c (%) 6,5 6,5-8 Glycmie moyenne (g/L) 1,20 1,20-1,80 Adaptation thrapeutique Maintenir le traitement en cours sauf si hypoglycmie ou lment clinique nouveau 1) valuer le rapport bnce/risque et la marge thrapeutique (ge, affections associes, risque dhypoglycmie...) 2) Renforcer lobservance 3) Renforcer le traitement oral Renforcement thrapeutique indispensable

>8%

> 1,80

Stratgie thrapeutique gnrale du diabte de type 2

Le diabte de type 2 est une maladie volutive ncessitant une adaptation thrapeutique continuelle face son volution spontane vers laggravation de lhyperglycmie et lapparition ventuelle de complications [7]. Les recommandations actuelles [5] vont dans le sens dadditions thrapeutiques successives avec lobjectif, ambitieux mais probablement justi en ce qui concerne la France, de maintenir une hmoglobine (Hb) A1c infrieure ou gale 6,5 % dans le cas gnral (dosage en chromatographie liquide haute

performance, valeurs normales : 4,4 6 %). Si le dosage de lHbA1c est ininterprtable (hmoglobinopathie, anmie hmolytique, saignements rpts, saignes, hypersplnisme) ou si un dosage able nest pas disponible, il convient de se rfrer aux valeurs de la glycmie en sachant que ce paramtre est beaucoup plus variable dun jour lautre et que la glycmie jeun (GAJ) nen reprsente quune composante (tableau I). La dittique reprsente avec lactivit physique la base de la thrapeutique (g 1). Lorsquelle ne permet pas datteindre lobjectif au bout de 3 mois ou quelle devient insuffisante le maintenir, la mise en place dune monothrapie devient ncessaire. En raison de sa supriorit dmontre chez les patients en surpoids [8], la Met doit tre donne en premire intention si lindice de masse corporelle (poids/taille2) excde 28. En cas dintolrance ou de contreindication ce traitement ou chez les sujets de poids normal, le choix est laiss lapprciation du clinicien. Logiquement, une hyperglycmie jeun fait choisir la Met ou dfaut un SH, des signes dinsulinopnie un SH, tandis quune hyperglycmie prdominance postprandiale oriente vers lutilisation dun IAG chez le patient en surpoids ou dun glinide chez un patient de poids normal. La posologie de la monothrapie est ajuste de faon progressive en fonction de sa tolrance et de son efficacit, suivie initialement, du fait de la lenteur de raction de lHbA1c, sur les cycles glycmiques et ventuellement lautosurveillance.

Insuline seule Insuline + traitement oral Association dantidiabtiques oraux Monothrapie par voie orale Rgime et activit physique

1 Stratgie gnrale de prise en charge du diabte de type 2.

Si la monothrapie ne permet plus dobtenir ou de maintenir le rsultat escompt, il convient dans un premier temps de vrier lobservance dittique et des prises mdicamenteuses. Si lHbA1c reste suprieure 6,5 %, le recours une association thrapeutique devient ncessaire. Classiquement, celle-ci repose sur un SH et la Met, mais les nouvelles molcules offrent actuellement des alternatives intressantes. Lorsque, sur la base dun suivi trimestriel, la bithrapie savre insuffisante maintenir lobjectif glycmique, lheure de linsulinothrapie a sonn. En gnral, du fait de sa bonne acceptation, de la facilit de sa mise en place et de la simplicit de ladaptation des doses dinsuline sur la seule GAJ, cest linsulinothrapie au coucher (bed-time) en

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Tableau II. Inhibiteurs des a-glucosidases disponibles en France.

DCI Acarbose Miglitol Nom commercial Glucort Diastabolt Dosage par cp (mg) 50 100 50 100 Dose maximale recommande (mg) 300 300 Prcautions demploi - comprims avaler ou croquer au dbut du repas - augmentation trs progressive de la dose - comprims avaler ou croquer au dbut du repas - augmentation trs progressive de la dose Effet attendu sur lHbA1c aux posologies maximales - 0,75 % - 0,75 %

DCI : dnomination commune internationale ; cp : comprim ; Hb : hmoglobine.

association un traitement antidiabtique oral qui a la prfrence. Cette stratgie limite de plus le risque dhypoglycmie et de prise de poids potentiellement dltre long terme. Ladministration de linsuline au coucher (vers 22 h 30) peut nanmoins poser un problme chez des patients ayant une autonomie rduite et dpendants du passage dune inrmire, ou chez ceux ayant une vie nocturne active. Le second inconvnient tient au prol daction de linsuline NPH habituellement utilise dans ce schma, qui conduit un risque non ngligeable dhypoglycmie vers 3 heures du matin si lon cherche une correction parfaite de la GAJ. La mise sur le march de la glargine (Lantust), un analogue lent de linsuline, devrait rsoudre ces deux problmes du fait de sa dure daction plus longue et de son prol plus plat permettant son administration lheure du dner et peut-tre dviter lchappement glycmique en cours de journe li une insulinoscrtion insuffisante en priode postprandiale. Lorsque celui-ci survient, le recours une insulinothrapie conventionnelle, voire intensie, devient ncessaire. Il est possible que la classe des TZD ouvre des perspectives de trithrapie qui viendront ajouter dici quelques annes une tape supplmentaire avant le passage linsuline.

Tableau III. Caractristiques pharmacocintiques du rpaglinide chez le diabtique de type 2.

Tmax : 1,0 1,4 heure pour des doses de 0,5 4 mg T1/2 : 1,0 1,4 heure Cmax (2 mg) : 2,60 13,0 ng/mL Liaison aux protines : 98 % Mtabolisme hpatique, mtabolites inactifs limination rapide 90 % par voie biliaire, 8 % par voie rnale Pharmacocintique peu inuence par la prise alimentaire, lge, linsuffsance rnale
par la dittique et ayant de faon prpondrante une hyperglycmie postprandiale, en sachant que la Met garde une priorit chez le patient en surpoids. En seconde intention, ils peuvent tre utiliss en association avec la Met chez des patients en surpoids chez lesquels on prfre retarder le recours un SH du fait dun effet potentiellement dltre sur le poids ou chez les patients traits par SH prsentant une intolrance la Met. Dans ces deux indications, les IAG entrent actuellement en concurrence avec les TZD. Les IAG sont frquemment utiliss en trithrapie, mais il est rare que cette association permette de diffrer grandement le passage linsuline de sorte que cette stratgie nest pas recommande. ayant une hyperglycmie postprandiale marque et une GAJ peu leve. Il peut tre avantageux par rapport aux SH daction longue chez les patients ayant des horaires dalimentation irrguliers ou une activit physique pisodiquement intense. A priori, il reprsente un insulinoscrtagogue intressant chez le sujet g, mais son utilisation au-del de 75 ans nest pas valide. Dautre part, en raison de son limination essentiellement biliaire, il peut trouver une place dans le traitement de sujets diabtiques de type 2 en insuffisance rnale modre. Lassociation la Met reprsente probablement sa meilleure indication, les deux molcules agissant de faon complmentaire, lune sur la GAJ, lautre sur la GPP. Lavantage par rapport lassociation classique SH et Met tient leffet insulinoscrteur plus rapide et plus bref du glinide, permettant un meilleur contrle de la GPP et une moindre insulinisation interprandiale, donc un risque plus faible dhypoglycmie distance des repas et peut-tre une moindre prise de poids. Le rpaglinide a galement t utilis en association avec linsuline au coucher chez des patients non contrls par une bithrapie orale posologie maximale. Lassociation avec les TZD a t teste, mais nentre pas strictement dans des mentions dautorisation de mise sur le march actuelle de cette classe. Enn, lassociation avec les SH classiques et les IAG est illogique et non valide. Elle doit de ce fait tre proscrite.

Quelle place pour les glinides ? Quelle place pour les inhibiteurs des -glucosidases ?
Effets mtaboliques
Lacarbose (Glucort) et le miglitol (Diastabolt), agissant en ralentissant labsorption intestinale des glucides alimentaires, peuvent en thorie tre associs toutes les autres classes thrapeutiques, lexception des glinides eux aussi cibls sur le contrle de la GPP [3]. Leur effet sur la GAJ et lHbA1c est en revanche plus modeste que celui des autres classes thrapeutiques (tableau II). Les limitations leur emploi tiennent surtout leurs effets indsirables digestifs (mtorisme, atulences, diarrhes), dont la seule prvention efficace consiste en une augmentation trs progressive de la posologie. Les IAG nentranent pas par eux-mmes dhypoglycmie, mais ils potentialisent leffet hypoglycmiant des SH et de linsuline. Le resucrage doit dans ce cas faire appel du glucose (exemple, tablettes nergtiques) et non du saccharose.

Modalits de prescription
Le rpaglinide (Novonormt), seul reprsentant de cette classe thrapeutique actuellement commercialis, agit sur la scrtion dinsuline par des mcanismes assez voisins de ceux des SH [4]. Il sen distingue toutefois par ses caractristiques pharmacocintiques (tableau III), le faisant entrer dans la classe des insulinoscrtagogues daction rapide et brve. Il doit tre administr avant chaque repas une dose de 0,5, 1, 2 ou 4 mg, ajuste de faon progressive sur le rsultat de la GPP. La dose est habituellement mais non obligatoirement identique aux trois repas principaux. Lavantage du rpaglinide par rapport aux SH tient son effet insulinoscrteur plus rapide et plus bref que celui de ces derniers, permettant un meilleur contrle de la GPP et un moindre risque dhypoglycmie distance des repas ou en cas domission dun repas et peut-tre, mais ce point reste dmontrer, de prise pondrale. Son inconvnient tient une action relativement insuffisante en deuxime partie de nuit lorigine dun mauvais contrle de la GAJ. Son effet indsirable principal est lhypoglycmie.

Quelle place thrapeutique pour les thiazolidinediones ?

Effets mtaboliques
Les TZD reprsentent une nouvelle classe dinsulinosensibilisateurs agissant, en activant les rcepteurs nuclaires PPARc, linterface entre le mtabolisme du tissu adipeux et lutilisation priphrique du glucose ainsi que son mtabolisme hpatique [ 6 ] . Deux reprsentants en sont actuellement commercialiss (tableau IV).

Quels schmas ?
Les IAG peuvent tre utiliss en monothrapie, en prolongement des mesures hyginodittiques initiales chez des patients insuffisamment contrls

Quels patients et quels schmas thrapeutiques ?

En monothrapie, le rpaglinide sadresse essentiellement aux diabtiques de poids normal

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Tableau IV. Glitazones commercialises en France.

DCI Rosiglitazone Nom commercial Avandiat Posologies recommandes (mg) 4-8 Effets attendus sur lHbA1c (%) - 0,96 - 1,36 Effets sur les paramtres lipidiques CT , TG =, HDL-C , LDL-C Prcautions demploi 1) CI : insuffsance cardiaque 2) Pas dAMM en monothrapie de premire intention et en association avec linsuline Pioglitazone Actost 15-30 - 1,10 - 1,28 CT , TG , HDL-C, LDL-C = 3) Surveillance hpatique la premire anne Effets indsirables frquents - dmes - rtention hydrosode - prise de poids

DCI : dnomination commune internationale ; Hb : hmoglobine ; CT : cholestrol total ; TG : triglycrides ; HDL : high density lipoproteins ; LDL : low density lipoproteins ; CI : contre-indication ; AMM : autorisation de mise sur le march.

Indications
Le potentiel des TZD est extrmement prometteur dans les domaines de la prservation au long cours de la fonction b-cellulaire et de la prvention cardiovasculaire. Leurs conditions de prescription sont toutefois actuellement limites la bithrapie* en association avec la Met chez les patients en surpoids insuffisamment contrls par la dose maximale tolre ou en association avec les SH chez des patients de poids normal prsentant une intolrance ou une contre-indication lutilisation de la Met [2]. Linsuffisance cardiaque, mme modre, et lassociation linsuline reprsentent des contre-indications lutilisation de cette classe.

Pioglitazone (Actost)
En association avec la Met ou les SH : 15 mg/j en une prise unique ou 30 mg/j si lobjectif glycmique nest pas atteint**, la posologie dun SH devant ventuellement tre rduite en cas dhypoglycmie.

fait, cette prise de poids na pas deffet dltre sur la sensibilit linsuline des patients et sur leur quilibre mtabolique long terme.

Quelle place thrapeutique ?

Actuellement, les TZD reprsentent incontestablement une alternative sduisante lassociation SH-Met chez des patients obses. Chez le patient de poids normal en chec de traitement par SH, la Met garde logiquement une place prioritaire en raison de ses effets bnques dmontrs, mais les TZD peuvent trouver leur place du fait des contre-indications et des intolrances digestives relativement frquentes cet agent, limitant le recours des posologies maximales. Loriginalit de la classe thrapeutique des TZD tient la possibilit dune protection b-cellulaire, qui permettrait de maintenir lefficacit du traitement antidiabtique oral long terme, et des effets pliotropes potentiellement bnques sur le plan de la prvention du risque cardiovasculaire de ces patients. Il est certain que si les tudes en cours conrment les donnes prliminaires actuellement disponibles et quaucune alerte de pharmacovigilance ne se fait jour, cette classe devrait voir ses indications largies la monothrapie de premire intention et ventuellement la trithrapie.

Surveillance
Du fait des accidents dhpatotoxicit enregistrs avec la troglitazone, retire de ce fait du march, un dosage des transaminases est recommand avant linstauration du traitement, puis tous les 2 mois au cours de la premire anne de prescription. Le traitement doit tre interrompu en cas dlvation des transaminases plus de trois fois la valeur normale ou sil apparat des signes cliniques, en particulier un ictre. Aprs la premire anne, la surveillance des tests hpatiques nest plus obligatoire. Il nest pas certain, au vu des donnes de pharmacovigilance, que cette recommandation soit maintenue pour la rosiglitazone et la pioglitazone. La prise de TZD saccompagne assez frquemment dun certain degr de rtention hydrosode lorigine dune hmodilution et parfois dune pseudoanmie (contrle de la numration formule sanguine avant la prescription) et pouvant favoriser une dcompensation chez certains patients insuffisants cardiaques. Les autres effets indsirables frquents sont les dmes lis une augmentation de la permabilit capillaire et la rtention hydrosode, ainsi quune prise de poids par augmentation de la masse grasse lie aux mcanismes daction mme de ce mdicament. Celle-ci sobserve au cours de la premire anne du traitement et ne concerne que le tissu adipeux sous-cutan, les dpts de graisse intra-abdominale voluant favorablement. De ce

Conditions de prescription
La prescription des TZD peut actuellement tre initie par le mdecin gnraliste, aussi bien que les spcialistes en endocrinologie-diabtologie et en mdecine interne, mais elle relve encore de la procdure des mdications dexception (ordonnances 60-3976).

Posologies recommandes
Rosiglitazone (Avandiat)
En association avec la Met : 4 mg/j (ou 2 2 mg/j) ; 8 mg/j (ou 2 4 mg/j) si lobjectif glycmique nest pas atteint aprs 8 semaines. En association avec les SH : 4 mg/j (ou 2 2 mg/j) avec rduction de la posologie du SH en cas dhypoglycmie.

Conclusion
Ces nouvelles classes thrapeutiques ne sont nullement destines se substituer aux SH et la Met pour lesquels on dispose de donnes defficacit et de tolrance long terme. Elles offrent toutefois chez certains patients des alternatives intressantes pour atteindre, en fonction de leur prol mtabolique et de leur rythme de vie, un quilibre glycmique optimal. Il est possible que dans lavenir le recours la trithrapie orale, actuellement insuffisamment valide, permette de retarder le passage linsuline.

* Depuis le 28 aot 2003, lAMM de la rosiglitazone et de la pioglitazone a t largie la monothrapie de deuxime intention (remboursement attendu pour le 2e trimestre 2004).

** AMM europenne rcente pour la dose de 45 mg de pioglitazone.

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Jean-Frdric Blickl : Professeur, chef de service. Service de mdecine interne, diabtologie et maladies mtaboliques, clinique mdicale B, Hpital civil, 1, place de lHpital, 67091 Strasbourg cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : JF Blickl. Place des nouveaux hypoglycmiants oraux dans la stratgie thrapeutique du diabte de type 2. Encycl Md Chir (Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 3-0820, 2003, 4 p

Rfrences
[1] Blickl JF. Traitements oraux du diabte. Encycl Md Chir (ditions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris), 10-366-R-20, Endocrinologie-Nutrition, 1999 : 1-14 [2] Blickl JF. Actualits sur les traitements oraux du diabte. Encycl Md Chir (ditions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris), 10-366-R-25, Endocrinologie-Nutrition, 2002 : 1-5 [3] Blickl JF. Traitements pharmacologiques de lhyperglycmie post-prandiale chez le diabtique de type 2. Inhibiteurs des alpha-glucosidases. Md Clin Endocrinol Diabte n 1 (hors srie) : 2003 ; 45-48 [4] Blickl JF. Traitements pharmacologiques de lhyperglycmie post-prandiale chez le diabtique de type 2. Glinides et apparents : insulino-scrtagogues daction rapide et brve. Md Clin Endocrinol Diabte n 1 (hors srie) : 2003 ; 49-53 [5] Recommandations de lANAES. Stratgie de prise en charge du patient diabtique de type 2 lexclusion de la prise en charge des complications. Diabetes Mtab 2000 ; 26 : 1-96 [6] Scheen AJ, Charbonnel B. Les rcepteurs nuclaires PPARs. Effets antidiabtiques des thiazolidinediones. Md Thr 2001 ; 7 : 672-679 [7] UKPDS. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet1998 ; 352 : 837-853 [8] UKPDS. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet1998 ; 352 : 854-865