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Faculté de Médecine
Octobre 2010
Introduction(1)
I-Transplantation cardiaque :
-traitement de référence de l’IC terminale, au-delà des limites thérapeutiques du traitement conventionnel
-la pénurie des greffons imposent actuellement des critères stricts d’inscription sur la liste d’attente
Waltz DA, Boucek MM, Edwards LB, Keck BM, Trulock EP, Taylor DO, et al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: ninth official pediatric
lung and heart-lung transplantation report--2006. J. Heart Lung Transplant. 2006 Aoû;25(8):904-911.
Guidelines from the French Society of Cardiology for including non-emergency adult patients in a waiting list for cardiac transplantation]. Arch Mal Coeur Vaiss. 1997
Oct;90(10):1437-1442.
Introduction(2)
L’existence d’une incompatibilité HLA entre donneur-receveur réponse immunitaire de 2 types
• Rejet cellulaire :
-Médié par lymphocytes T , svt asymptomatique , diagnostiqué lors BEM de suivi ,critères diagnostiques et
thérapeutiques bien codifiés.
• Rejet humoral :
-Médié par lymphocyte B ( Production des AC anti HLA du receveur dirigés spécifiquement - le donneur -DSA)
-Mécanisme physiopathologique mis en jeu dans le développement des lésions médiés par DSA
Activation de système de complément avec dépôt C4d dans les capillaires du greffon et recrutement in situ PNN
(Halloran et coll en 1990)
-Collins et al (1999) : Corrélation entre DAS et dépôt C4d dans les capillaires péritubulaires du greffon rénal
-Bohmig et coll en 2002 : confirment la spécificité du C4d comme marqueur du rejet humoral en greffe rénale
Billingham ME et al. A working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of heart and lung rejection: Heart Rejection Study Group. The International Society for Heart
Transplantation. J Heart Transplant. 1990 Déc;9(6):587-593.
Halloran PF, The significance of the anti-class I antibody response. I. Clinical and pathologic features of anti-class I-mediated rejection. Transplantation. 1990
Collins AB, et al. Complement activation in acute humoral renal allograft rejection: diagnostic significance of C4d deposits in peritubular capillaries. J. Am. Soc. Nephrol. 1999 Oct;10(10):2208-
2214.
Regele H, Böhmig GA,. Capillary deposition of complement split product C4d in renal allografts is associated with basement membrane injury in peritubular and glomerular capillaries: a
contribution of humoral immunity to chronic allograft rejection. J. Am. Soc. Nephrol. 2002 Sep;13(9):2371-2380.
Activation de la voie classique du complément
Rejet Humoral- greffe cardiaque
1)Manifestations cliniques et morphologiques
- souvent brutales, sévères d’emblée à type de choc cardiogénique ( support inotrope ou une assistance cardiaque)
- l'ECG peut montrer un trouble de rythme
- ETT dysfonction diastolique ou systolique (altération de FEVG).
- Kt droit montre une adiastolie et baisse du débit cardiaque (31).
2) Déposition de C4d dans Les BEM:: (Evaluée récemment dans un petit nbre d’études)
Behr et coll (dans série 56 greffés ) Corrélation entre dépôt C4d et décès précoce post greffe.
Behr TM, al. Detection of humoral rejection in human cardiac allografts by assessing the capillary deposition of complement fragment C4d in endomyocardial biopsies. J. Heart Lung Transplant.
1999 Sep;18(9):904-912.
Michaels PJ, et al. Humoral rejection in cardiac transplantation: risk factors, hemodynamic consequences and relationship to transplant coronary artery disease. J. Heart Lung Transplant. 2003
Jan;22(1):58-69.
Stewart S, et al. Revision of the 1990 working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of heart rejection. J. Heart Lung Transplant. 2005 Nov;24(11):1710-1720.
Rejet Humoral- greffe cardiaque(2)
3) DSA (donor-specific antibodies)
• type IgG et/ou IgM, peuvent apparaitre a tous moment après la greffe.
• la plupart d’entre eux sont dirigés contre Ag HLA et corrélés au dépôt de C4d.
Cherry et al ont détecté des AC anti HLA dans 90% des sérums des patients C4d+
• Des cas RH sont rapporté sans mise en évidence de ces AC anti HLA. ( Rodriguez -2005)
Cherry R,. Vascular (humoral) rejection in human cardiac allograft biopsies: relation to circulating anti-HLA antibodies. J. Heart Lung Transplant. 1992 Fév;11(1 Pt 1):24-29; discussion 30.
Rodriguez ER, al. Antibody-mediated rejection in human cardiac allografts: evaluation of immunoglobulins and complement activation products C4d and C3d as markers. Am. J.
Transplant. 2005 Nov;5(11):2778-2785.
Etude rétrospective normande
Caen-Rouen
• les patients transplantés cardiaques suivis au CHU de Caen et de Rouen entre
janvier 2004. 2004 date à laquelle nous avons commencé à rechercher le C4d dans
BEM et mars 2010 inclus.
Résultats(1)
Pré- greffe
Assistance circulatoire 8(20%) 11(8%) 0.03
Péri-greffe
Greffe associées 1(2.5%) 3(1.9%) 1
Suivi
Rejet cellulaire traitée 31 (76%) 64% 0,71
Rejet cellulaire t sévère associé 3 (7%)
DSA+ 11(29%) 14 (9%) <0.01
Résultat (4)
C4d+,DSA+ C4d+,DSA- p
Dysfonction aigu - greffon 5(45%) 3(19%) 0.06
Conséquences hémodynamiques :
Michaels PJ et al. Humoral rejection in cardiac transplantation: risk factors, hemodynamic consequences and relationship to transplant coronary artery disease. J. Heart Lung Transplant. 2003
Jan;22(1):58-69.
Almuti K, et al. The changing pattern of humoral rejection in cardiac transplant recipients. Transplantation. 2007 Aoû 27;84(4):498-503.
Bach FH, Hancock WW, Ferran C. Protective genes expressed in endothelial cells: a regulatory response to injury. Immunol. Today. 1997 Oct;18(10):483-486.
Discussion(2)
Corrélation du C4d et DSA:
• Moins importante/résultats littérature
• Rôle d’autres AC non-HLA (molécule MICA =analogue HLA I) ?
Morbi-mortalité :
• Mortalité non négligeable en phase aigue .
-Choc cardiogénique réfractaire
• Mauvais pronostic à moyen terme
- Accélération de la MCG avec une Incidence à 18 mois de 30%.
- Rôle des facteurs non immunologiques(FdRCV)?
Thérapeutique :
Rituximab ,alternative efficace et bien tolérée en cas d’échec du traitement
conventionnel
Wu GD,, et al. Vascular endothelial cell apoptosis induced by anti-donor non-MHC antibodies: a possible injury pathway contributing to chronic allograft
rejection. J. Heart Lung Transplant. 2002 Nov;21(11):1174-1187.
Limites de l’Etude
Effectif faible
Le pronostic à long terme n’a pas été évaluer chez tous les
patients C4d+.
Conclusion