Différenciation sexuelle

Dr N Prisant
CCMR
CHRU Pointe à Pitre
 Plan du cours
• Physiologie
– Déterminisme
– Bases moléculaires et cellulaires
• Physiopathologie

• Aspects pratiques
– Cas cliniques
– vocabulaire
 Définitions des sexes
• Sexe génétique
– Chromosomique ou moléculaire
• Sexe gonadique
• Sexe phénotypique

• Sexe civil
• Sexe cerébral
• Sexe social
 Physiologie
• Sexe génétique=chromosomique

– 46 XY ou 46 XX
• Erreurs méiotiques ou mitotiques
 Sexe moléculaire
• Sexe génique
– Gène sur Y
• XY=male
• XX=femelle
• Observations de pathologies de diff sexuelles

• Translocation de fragments de Y sur X

(TDF)
 SRY

• TDF=SRY
– Région minimale conférant le phenotype mâle

– Mutation de SRY chez des femmes 46XY

 SRY
• Facteur de détermination testiculaire
• Localisé sur Y
• Chez les mâles XX avec translocation d’Y
• Exprimé au moment de la différentiation des
gonades
• Uniquement dans la gonade male
• Si muté les XY ont un phenotype femelle
• Si ajouté à XX phenotype mâle
– Sans SRY la diff sexuelle est dans le mode
féminin…
 1991 : découverte du gène SRY chez l’homme
(Bras court Y) → Déterminisme génétique
Découvertes de mutations ponctuelles dans le gène SRY chez des femmes
XY
Gêne SRY
→ « Cascade génétique »
→ Différenciation de la gonade
bipotentielle en testicules

AMH Testostérone

Régression Développement
des canaux des canaux de
de Müller Wolff

Différenciation masculine des

SRY = Gène maître du processus voies génitales et OGE
de détermination sexuelle +++
En résumé
46 XY SEXE GENETIQUE 46 XX

SRY
Gonade primitive
indifférenciée

Testicule SEXE GONADIQUE Ovaire

Androgènes + Androgènes -
AMH
Régression des canaux Régression des
de Muller canaux de Wolff

Organes génitaux Organes génitaux

SEXE SOMATIQUE
externes masculins externes féminins
 Sexe gonadique
• Testicule

• Ovaire
 Acteurs initiaux
• Gonade primitive
– Cx de Wolff
• Canal excréteur du mésnephros
– CX de Muller
– Sinus urogénital
 Formation des canaux
Aorte Canal de
Wolff

Cellules
germinales

Epithélium Canal
coelomique CSP de Müller
 1 mois de grossesse
er

• Les cellules germinales migrent vers

gonade indifférenciée
• WT-1
• SF-1
• LHX-1
• LHX-9
• SRY processus actif
 Formation de la gonade indifférenciée ou
« bipotentielle »
• Apparition vers 4ème semaine de grossesse → crête
génitale (mésonéphros)
• En parallèle, colonisation par des cellules
germinales primordiales extra-gonadiques
provenant de la région médiane.

Crète
génitale
Cellules
germinales
Méso
néphros

Cloaque
 2 stades successifs:
- Stade indifférencié
- Stade de différenciation (sexe génétique)
 Au cours des 7 premières semaines,
les embryons XX et XY sont identiques

Canal de Wolff

Crète génitale
 2eme mois
• Différentiation en testicule si SRY
• DMRT1/2
• WT1
• DAX-1
• SOX-9

• Si XX en l’absence de SRY: Ovaire

• WNT4
• DAX1
• FOXL2
Régulation génétique du développement
gonadique
 En résumé…

WT-1 • Régulateur de transcription de SRY

Chromosome 11 • Expression dans la crête génitale, rôle +++ dans formation
gonade indifférenciée
SF1 • Différenciation crête génitale et des cellules somatiques de la
Chromosome 9 gonade →activation de l’expression de l’AMH
SRY (Yp11) • Expression initiée par WT-1
SOX-9 • Exprimé dans les crêtes génitales
Chromosome 17 • Contrôle l’expression de l’AMH et DAX1
•Mutation d’une seule copie SOX9 : réversion sexuelle
DAX1 • « Antagoniste de SRY », inhibe SF-1
Xp21 •Mais, indispensable à la formation du testicule
 Robustesse du mécanisme
• Ensemble de gènes communs aux
vertébrés et parfois aux invertébrés
– SOX9, SRY, DAX1
– DMRT1 aussi chez la drosophile

• Grande variation dans les processus

biologiques fins selon les espèces
 3 ème
et 4 ème
mois
• Gonade indifférenciée
– Ovaire
• Féminisation « passive » des OGE et OGI
• Involution des cx de Wolf
• Diff des cx de Muller en trompe utérus et 1/3 sup
du vagin
– Testicule
• AMH: Régression des cx de Muller
• Testostérone: cx de Wolf
– VS, épididyme et cx déférents
 Différenciation en testicule
Différenciation des cellules de Sertoli = 1er évènement
de l’organogenèse testiculaire
• Déterminisme génétique: chromosome Y
• Début de 7ème semaine.
• Prolifération cellulaire importante, vers intérieur.
• Cellules coelomiques---> Cellules de Sertoli.
• CSP---> cordons séminifères = Sertoli + cellules germinales
(spermatogonies)+ cellules mésonéphrotiques.
• Nb de cellules germinales proportionnel au Nb de cellules de Sertoli
• Tissu interstitiel: cellules de Leydig, conjonctif.
• Rete testis .
• 16 sem: connection rete testis-cônes efférents

Jusqu’à la puberté, les cordons séminifères sont pleins.

Cellules germinales : divisions mitotiques, mais n’entrent pas en
méiose
 Albuginée
Tubule
mésonéphrotique
Rete testis
Cordons
test.
Cordons
test.

Cônes
Cl de Albuginée efferents Cl de
Müller Cl de Müller
Wolff Cl de Wolff
(déférent)
 Différenciation en ovaire
• 8éme semaine
• Prolifération superficielle →CS corticaux.
• Fragmentation des CS corticaux en amas: formation des futurs
follicules primordiaux (ovogonies +C. folliculaires).
• 9ème semaine: ovogonies: mitoses ++ et début de méïose.
• 16 semaines: jonctions spécifiques cellules folliculaires-cellules
germinales.
• M2-M5: prolifération et dégénérescence.

Rôle de l’absence de SRY

Rôle aussi de signaux intra-ovariens empêchant la différenciation en
testicule
Ex: WNT-4 = gène anti-testiculaire
 Tubule mésonéphrotique
(en voie de dégénérescence)

CSP (en voie de

dégénérescence)

Cordons sexuels
corticaux

Cl de
Ep. coelomique
Müller Cl de
Wolff
Conduits génitaux
Stade indifférencié
Développement masculin

• Canal de Muller:
dégénérescence
• Canal de Wolff:
– Partie haute: canaux
efférents et épididyme
– Partie basse: canal
déférent, canal
éjaculateur, vésicules
séminales
– Incorporation du canal
de Wolff dans paroi du
SUG
 testicule
Canal prostate
de Wolff
vessie
Développement féminin

• Canal de Wolff:
dégénérescence.
• Canal de Müller:
– Partie craniale: reste ouverte
dans cavité coelomique:
pavillon de la trompe
– Partie moyenne: trompe
– partie caudale (fusionnée):
utérus + partie supérieure
vagin. (le reste du vagin
provient d ’une prolifération
du SUG en regard du
tubercule müllerien)
Ovaires
Trompes
Utérus
 Sinus urogénital et organes génitaux externes

Membrane Stade indifférencié:

cloacale
Allantoïde – S4: cloaque: allantoïde et
intestin primitif
postérieur.
– S4-S6: cloisonnement du
cloaque: rectum et SUG
– membrane ano-rectale et
Septum uro-génitale
uro-rectal – S7: disparition de la mb
uro-génitale.
Cloaque rectum
– S5: Plis cloacaux---> Plis
urogénitaux, tubercule
génital.
– S6: bourrelets génitaux.
 Sexe phenotypique
• OGI
– Cx de Muller et de Wolf

• OGE
Organes génitaux externes
(A) 4ème semaine
(B), (C): Fin 7ème semaine
 Ebauche des OGE bipotentielle
Stade indifférencié jusqu’à la semaine 11
Tubercule
génital

Membrane
uro-génitale

Membrane
anale
 Région uro-génital

Membrane
uro-génitale
Canal ano-rectal
Développement masculin

• Allongement du tubercule
génital → pénis, gouttière
urétrale.
• Fin M3: fermeture de la
gouttière urétrale.
• Réunion des bourrelets
génitaux → scrotum
• S11: développement de la
prostate: paroi du SUG.
 Diapositive N° 21
• Schémas de l’évolution du sinus
urogénital dans le sexe masculin
Formation des organes génitaux externes
masculins
 Migration des testicules
Dépend de l’action des androgènes
Migration des testicules:
Gubernaculum testis
Processus vaginal, canal
inguinal
Fin M3: testicules à
l ’orifice interne du
canal inguinal.
M7-naissance:
migration dans le canal
→ scrotum.
Après naissance:
fermeture du
processus vaginal.
Développement féminin au cours du 3ème mois

• Formation du vagin:
plaque vaginale puis
canalisation.
• Tubercule génital
→clitoris.
• Plis génitaux: pas de
fusion→ petites lèvres
• Bourrelets génitaux:
pas de fusion→
grandes lèvres.
 La différenciation sexuelle secondaire (sexe
phénotypique) dépend de facteurs hormonaux
1947 , Hypothèse d’Alfred Jost
Sexe féminin = sexe « passif »
La castration d’un embryon de sexe chromosomique XY induit le
développement du phénotype féminin

• Lapin avant différenciation sexuelle

Castration→ phénotype féminin , quel que soit le type de gonade retirée
• Si ovaire, ajout d’un implant de testostérone
développement des canaux de Wolff dans le sens masculin
• Si ovaire, greffe de tissu testiculaire
développement des canaux de Wolff dans le sens masculin
Régression des Canaux de Muller
Régulation hormonale de la différenciation
génitale du tractus male
Cellule de Sertoli
Cellule de Leydig

TESTOSTERONE HORMONE
ANTI MULLERIENNE
Epididyme

Maintien du Régression des

Canal de Wolff Déférent Canaux de Müller
Vésicule
5 alpha réductase séminale

DIHYDROTESTOSTERONE
Virilisation du sinus uro-génital
et des organes génitaux externes

Prostate

Scrotum

Pénis
 DHT
• Virilisation des organes génitaux
– Urèthre
– Prostate
– Pénis
– Scrotum

• Présence obligatoire
– de la 5α réductase
– de récepteurs fonctionnels sur les tissus cibles
Facteurs hormonaux de la différenciation sexuelle
(1) Axe gonadotrope

•Axe gonadotrope
fonctionnel pendant la vie
embryonnaire et en
néonatal
• Stop pendant l’enfance =
silence péripubertaire
• Puberté = 2ème activation
de l’axe gonadotrope
3 pics de sécrétion des androgènes
Synthèse de testostérone
par les cellules de Leydig
sous la dépendance de la
LH hypophysaire.
Action de la FSH sur les
cellules de Sertoli →
synthèse ABP et inhibine.
La testostérone et
l'inhibine exercent un
rétro-couplage négatif
sur l'axe hypothalamo-
hypophysaire.
Facteurs hormonaux de la différenciation sexuelle
(2) La testostérone

Hormone clé de la masculinisation du tractus

génital
• Synthèse par les cellules de Leydig (6ème
sem) à partir d’un précurseur: le cholestérol
• Synthèse dépendant de la LH hypophysaire
• Sécrétion maximale au 2ème trimestre
• Agit sur: Canaux de Wolff
Sinus uro-génital
Tubercule génital

Cellule de Leydig → synthèse aromatase

jusqu’à # 35 SA
Testostérone aromatisée en oestrogènes
dans la cellule de Leydig → modulation
différenciation testicule fœtal et action
sur lignée germinale
Stéroïdogenèse testiculaire
Rôle de la LH

LH
 Nb de Récepteurs aux
LDL → disponibilité en
cholestérol
Protéine STAR→
favorise le passage du
cholestérol ds la
mitochondrie
 hyperlasie et
hypertrophie Cellules de
Leydig
 La différenciation et la stéroïdogenèse testiculaire
nécessitent l’expression du récepteur LH/hCG sur la
membranes de cellules de Leydig.
• L’hypophyse foetale→ début de sécrétion de la LH après
12 SA
• 1er et 2ème trimestre : rôle +++ de l’hCG produite par le
placenta
• 3ème trimestre: production testiculaire d’androgènes
régulée par la LH fœtale → croissance du pénis,
descente des testicules

L’absence de gonadotrophines hypophysaires ne

s’accompagne pas d’anomalies de la différenciation
sexuelle
Mais, en cas de micropénis + cryptorchidie → rechercher
hypogonadisme hypogonadotrope congénital

Sertoli → ABP = grande affinité
pour la testostérone et la
dihydrotestostérone. Sécrétée
dans la lumière des tubes
séminifères, elle permet
l'obtention de concentrations
intratesticulaires élevées
d'androgènes. L'ABP est libérée
sous l'influence de la FSH et de la
testostérone.
La testostérone, liposoluble,
est prise en charge par une
protéine de liaison (BP ou
binding protein) pour son
transport sanguin et sera
véhiculée vers les organes
cibles dans l'ensemble de
l'organisme (à gauche).
Elle diffuse également
localement à travers la lame
basale directement dans les
tubes séminifères (à droite).
La testostérone liée (H-
BP=Hormon Binding Protein)
diffuse à travers la
membrane de la cellule cible
où elle se lie à une protéine
réceptrice cytoplasmique
(H-R) qui la conduit jusqu'au
noyau. Suite au passage de
la membrane nucléaire elle
se lie à un récepteur
nucléaire et le complexe
«hormone récepteur» va
finalement se lier à l'ADN
→ transcription de gènes
androrégulés
Mode d’action des androgènes dans les tissus cibles
Testostérone / Dihydrotestostérone

T-R T-R Transcription

Gènes cibles
R

DHT-R
Différenciation
T DHT DHT-R
5R V.G.I.
O.G.E
Testostérone
(T)

Affinité DHT 10 fois > Affinité testostérone

Amplification du signal dans tissus contenant 5
réductase
Mode d’action des androgènes dans les tissus cibles
Testostérone / Dihydrotestostérone

TESTOSTERONE DHT
5 réductase de type II

Canaux de Wolff Sinus Urogénital

Tubercule génital
 Régions du système génital chez l'homme dont la
différenciation dépend de la testostérone (en rouge) ou
de la dihydrotestostérone (en bleu).

www.embryology.ch/francais/ugenital/plan modgenital.html
 Récepteur aux androgènes

- Codé par un gène du bras court du chromosome X

- Famille des récepteurs nucléaires, avec 3 domaines
fonctionnels

Liaison hormone Liaison ADN Régulation expression

COOH 2 Zn gènes NH2
Androhéno-régulés

• Liaison à l’ADN sous forme de dimères

• Séquence cible ARE (Androgen Responsive Element)
• Dans les promoteurs des gènes androgéno-régulés
• RA: facteur de transcription
 La 5 réductase
Enzyme de la bicouche lipidique
• 2 isoformes:
– Type 1(chromosome 5):
• Exprimée dans foie et peau non génitale (DHT
circulante)
– Type 2 (gène SRD5A2, chromosome 2):
• Exprimée dans OGE
• Embryon : production de testostérone minime. La
conversion en DHT est cruciale pour le
développement sexuel.
 (2) Hormone anti-Müllerienne

• Glycoprotéine de 560 acides aminés membre de la

famille des TGF-
• Gène unique (19p)
• Sécrétion (7ème sem) dans les cordons séminifères par
les Cellules de Sertoli
• Lors de la puberté, baisse du taux d'AMH en raison de
l'inhibition exercée sur l'expression du gène de l'AMH
par la testostérone, dont le taux augmente fortement.
• «Hommes à utérus» ou syndrome de persistance des
canaux de Müller (PMDS) : maintien des canaux de
Müller chez des hommes présentant des organes
génitaux internes et externes normaux→anomalie
structurelle ou un déficit de l'AMH ou de son récepteur
• Régulation gène AMH: SF1, WT1, Sox9, SRY
 Physiopathologie
• Anomalies à chaque étape

• Rares

• Génératrices de stress

• Urgence
 Gènes non spécifiques
• Smith-Lemli-Opitz
• VACTERL
• CHARGE
• Wili-Prader
• G syndrome
• Wolff Hischorn
• …
 Sexe chromosomique
• Erreurs de méiose

• 45X
• 47 XXY
• 48 XXXY
– Dysgénésie gonadiques
 Sexe gonadique
• Gène SRY
• autre gène de différenciation
testiculaire
 Sexe phénotypique
• Insuffisance de virilisation
• Excès de virilisation
– Hyper androgénie maternelle
 Exemple clinique
Excès de virilisation
• Anomalie de la stéroidogénèse par déficit
enzymatique
– Stéroidogénèse surrénalienne
– Le plus souvent déficit en 21 hydroxylase
(90%)
– Avec hyperplasie congénitale des surrénales
 Déficit en 21 Hydroxylase
• CYP21 sur le chromosome 6
• Autosomique récessif
• 1/14000 naissances
• 1/120 hétérozygote
• Plusieurs phenotypes
• Déficit en mineralocorticoides
• Deficit en glucocorticoides
• Augmentation de la production de Pg et de
la Testosterone

HYPERANDROGENIE
Virilisation des OGE chez le fœtus
feminin
• Stade de Prader
• IàV
 Anomalie des tissus cibles
• Insensibilité aux androgènes
– Anomalies des gènes des récepteurs aux
androgènes

– NON VIRILISATION des OGE

– Due à une mutation ponctuelle du gène (250)
– 1/100 000 naissances de garçon
Différents phénotypes
 Forme complète
• Phénotype féminin
• 46XY
• Sécrétion d’AMH et de testosterone
• Régression des OGI féminins
• Puberté
– Dvpt mammaire
– Absence de pilosité
– Aménorrhée primaire
 Insensibilité partielle aux
androgènes
• Anomalie de diff sexuelle variable
– Micropénis/Hypospade
– 46XY
– AMH et Testosterone
– Régression des OGI feminins
– Persistance de OGI masculins
– Puberté
• Testicules
• OGE
• Pilosité
• DG MOLECULAIRE
Hypospadias
Attention au vocabulaire