Réponse Immunitaire Innée

II. Introduction
II.3.1.3. Les cellules NK et cytotoxicité innée
II.1-La
réponse immunitaire innée
II.1.1. Les PAMPs II.3.2. Les facteurs humuraux
II.1.2. Les DAMPs II.3.2.2. Le complément
II.1.3. Les Récepteurs de l’immunité innée (PRR) II.3.2.1. Les anticorps dits naturels
II.1.3.1. Toll- like receptor II.3.2.3. Les interférons
II.1.3.1.1. Structure des TLRs
II.1.3.1.2. Signalisation TLR
II.3.2.4. Les
II.3.2.4.1. Laprotéines
C réactivede la phase(CRP)
protéine aigüe de
II.1.3.2. RIG-like
receptor l’inflammation
II.1.3.3. NOD-like receptor II.3.2.4.2. La mannone binding protein (MBP)
II.1.3.3.1. NOD 1 et NOD2
II.1.3.3.2. NLRP (Inflammasome)

II.2. Les moyens de défense innée externe

II.2.1. Les
barrières physiques et mécaniques
II.2.2. Les barrières chimiques

II.2.3. Les barrières microbiologiques

II.3. Les
moyens de défense innée interne
II.3.1. Eléments cellulaires

II.3.1.1. Récepteurs de l’immunité innée

II.3.1.2. Réaction
inflammatoire est phagocytose
 Réponse Immunitaire innée
II. La réponse immunitaire innée
Introduction

L’homme est constamment exposé à des pathogènes et a développé un système immunitaire extrêmement
complexe pour s’en défendre. Le système immunitaire inné constitue la première ligne de défense de
l’organisme. Il a évolué pour reconnaître des motifs microbiens conservés (pathogen-associated molecular
pattern, PAMP) grâce un ensemble de récepteurs (pattern recognition receptor, PRR).

Certains PRR reconnaissent aussi des molécules endogènes relarguées ou produites par les cellules en cas de
dommage ou de stress cellulaire. Ces molécules sont appelées DAMP (danger- ou damage associated
molecular patterns).

La reconnaissance de la plupart des PAMP par les PRR entraîne une réponse transcriptionnelle qui se traduit
par la néosynthèse de centaines de protéines, En réponse à la détection de motifs microbiens ou de signaux
de danger par certains PRR, un complexe de l’immunité innée est formé, l’inflammasome.

Notre système immunitaire met également en place une immunité adaptative afin d’éliminer
spécifiquement l’agent pathogène et d’assurer une protection à long terme contre cet agent (mémoire
immunitaire et vaccination). Pour ce faire, ce sysyème met en œuvre des récepteurs spécifiques, BCR (B cell
receptor); TCR (T cell receptor).

En vue de reconnaître l’ensemble des agents étrangers (bactéries, virus, parasites, molécules toxiques), le
système immunitaire utilise des récepteurs dont l’efficacité de reconnaissance repose sur leur diversité, leur
affinité et leur spécificité.
 Réponse Immunitaire Innée
II.1-La réponse immunitaire innée

L’immunité innée est la première ligne de défense vis-à-vis des agents infectieux et pathogènes qui nous
entourent, et ceci chez tous les organismes pluricellulaires. Elle est mise en jeu immédiatement et est
fonctionnelle 4 jours (96 heures).

Elle repose sur une distinction globale du soi et du non-soi. Elle est induite par un signal danger émis suite
à l’interaction spécifique entre des récepteurs du soi appelés PRR (pour « Pattern Recognition Receptors »)
et des molécules du non-soi appelées PAMP (pour « Pathogen Associated
ARN Molecular Patterns ») présent au
niveau des microorganismes qu’ils soient pathogène ou non.

GPI glycosylphosphatidylinositol
II.1.1. Les PAMPs
Les PAMPs sont des motifs moléculaires conservés au sein de différents types de micro-organismes
(signatures des micro-organismes) Bactéries, virus, parasite et champignon.

(ex : Les lypopolysccahrides (LPS) des bactéries à Gram négative

et les Protéoglycanes (PG) des bactéries à
Gram+), le flagelle et les acides nucléiques (ADN ou ARN).

Les PAMPs sont caractérisés par les trois propriétés suivantes, ils sont :

-Caractéristiques des micro-organismes mais sont absents dans les cellules de l’hôte.
-Communs à de nombreuses espèces de micro-organismes.
-Essentiels à la survie des micro-organismes, ce qui limite l’apparition de mutants échappant
à leur reconnaissance.
 Réponse Immunitaire Innée
II.1.2. Les DAMPs
Damage-associated molecular patterns (DAMPs) ou motifs moléculaires associés aux dommages,
sont des molécules endogènes (intracellulaire (cytosoliques ou protéines nucléaires) ou
extracellulaire (Matrice extracellulaire), libérées lors d’un stress cellulaire ou des lésions
tissulaire. Ils sont considérés comme des signaux de danger endogènes, car ils induisent de
puissantes réponses inflammatoires en activant le système immunitaire inné lors d’une
inflammation non infectieuse.
Ils varient considérablement en fonction du type de cellule et du tissu lésé.

De nombreux DAMPs ont été décrits : il s’agit de composants intra-cellulaires libérés lors de la
nécrose : HMGB1 (High Mobility Group Box Protein1), ATP, Protéines S 100, histone, HSP 60/70
(Heat Shock Proteins), ADN non méthylé riche en CPG, Acide urique ... Il peut s’agir aussi de
fragments de membrane libérés et ceux issus de la dégradation de la matrice extracellulaire
(Héparane sulfates, hyaluronane, fibrinogène). Il peut aussi s’agir de cytokines, telles que l’IL-1
α et l’IL-33.
 Réponse Immunitaire Innée
II.1.3.Rrécepteurs de l’immunité innée
Les PRR : molécules de surfaces, secrétées ou intracellulaires, sont Conservées et Invariantes
Reconnaissance du « Non soi microbine » PAMPs ex: LPS. (A)
Reconnaissance du « soi altéré ou induit » ex: cas d’infection, transformation, mort cellulaire
(DAMPs) Damage Associated Molecular Pattern), Cancer. (B)
 Réponse Immunitaire Innée
Les ligands de PRRs ont deux origines :
• exogène : molécules nécessaires au développement ou à la
survie du pathogène,

• endogène : molécules dont la présence correspond à un signal

de danger pour la cellule

PRRs PRRs

Activation de la réponse innée

Inflammation, Cytokines pro-inflammatoires/chimiokines, recrutement

cellulaire, immunité adaptative
 Réponse Immunitaire Innée
II.1.3.Rrécepteurs de l’immunité innée
Les PRR sont des groupes de récepteurs, dont les gènes ne sont pas polymorphes, ils sont tous les mêmes
au sein d’une espèce. Ces récepteurs sont exprimés au niveau de différentes cellules immunitaires
(macrophages, Cellules dendritiques (CD), cellules NK, polynucléaires, mastocytes) et les cellules non
immunitaires (fibroblastes, cellules musculaires, cellules épithéliales).
NLR: NOD like receptor,
RLR RIG-1 like receptor,
PRR TLR toll like receptor
Sécrétés
(solubles) Intracellulaires Surface
(membranaires)
Sérum /fluides (opsonines) Endosomaux
TLR activation NF-kB
Complément C3b, C1q TLR toll like receptors
Cytoplasmiques Récepteur du complément CPT
NLR (NOD) (PG) (activation du CPT, opsonisation,
MBL (manna-binding lectin Phagocytose, (Macro, CD)
(activation du complément Apoptose (inflammasone
Par la voie des léctines) NLRP3),
Activation pro-IL-1β Récepteur au Mannose
Et pro- IL-18 (macro, CD) phagocytose
CRP (C-reactive protein) CLR C-type lectin receptor
Opsonisation, activation RLRs RIG-1 et MDA5
Du Complément par la voie ADN viral, production Récepteur scavenger (éboueur)
classique Des IFN-type I (Macro, CD)
 Réponse Immunitaire Innée
II.1.3. Récepteurs de l’immunité innée
Les principales fonctions des PRR sont de stimuler la phagocytose et la l'inflammation en détectant divers
agents pathogènes et molécules cellules endommagées. En conséquence, les PRR activent les voies de
signalisation inflammatoires pour induire l'immunité innée.

II.1.3.1. Toll-like receptor (TLR)

Les TLR sont des récepteurs transmembranaires glycoprotéines localisés, soit au niveau de la membrane
plasmique (TLR 1,2, 4, 5, 6) soit dans les endosomes (TLR 3, 7, 8, 9) et qui reconnaissent par les domaines
LRR (Leucin-Rich Repeats) des PAMPs ou des DAMPs. Ces récepteurs très conservés par l'évolution jouent
un rôle important dans l'immunité innée et notamment dans les défenses contre les microorganismes. 

Les TLR extracellulaires (TLR 1, 2, 4, 5, 6) reconnaissent les motifs de pathogènes (PAMPs) extracellulaires ;
les TLR intracellulaires endosomaux (TLR 3, 7, 8 et 9) reconnaissent les motifs de pathogènes intracellulaires.

Ils reconnaissent par leur domaines LRR (Leucin-Rich Repeats) des structures appartenant aux bactéries à
Gram positif et négatif, aux mycobactéries, aux virus à ADN et à ARN, aux champignons et aux protozoaires.
Ces récepteurs très conservés par l'évolution jouent un rôle important dans l'immunité innée et notamment
dans les défenses contre les microorganismes
 Réponse Immunitaire Innée
II.1.3.1. Toll-like receptor (TLR)

Tableau : quelques DAMPS et leurs récepteurs (TLRs)

TLRs DAMPs Extracellulaire

TLR 4 Heparane sulfate
TLR 4 Fibrinogène
Intracellulaire
TLR 2 TLR 4 Protéine S 100 Cytoplasme
TLR 2 TLR 4 HSPs heat shoc proteins

TLR 2 TLR 4 TLR 9 Histones Noyau

TLR 9 ADN
TLR 3 TLR 7 TLR 8 ARN
TLR 2 TLR 4 HGMG B1
TLR 9 ADN Mitochondrie
TLR 4 Défensines Granule
TLR 4 Syndecans Membrane plasmique
 Réponse Immunitaire Innée
II.1.3.1.1. Structure des TLRs
 Réponse Immunitaire Innée
II.1.3.1.2 Signalisation Toll-like receptor (TLR)
L’activation des TLRs par les PAMPs ou les DAMPs induit la production des cytokines pro inflammatoires et
les interférons de type I (IFNs).

Les TLRs induisent des réactions inflammatoires par l’activation des voies de signalisation dépendante des
protéines adaptatrices MyD88 (myeloid differentiation factor 88) et TRIF (Toll/IL-1-receptor domain-
containing adapter inducing IFN).

 IFN-α,INF-β TNF-α
IL-6
IL-1B
 Réponse Immunitaire Innée
II.1.3.2. RIG-like receptor (RLR)

Les RLRs comprennent les, RIG-I (Retinoic acid inducible gene-I), MDA5 (Melanoma
differentiationassociated gene-5), et LGP2 (Laboratory of genetics and physiology 2),

II.1.3.2.1. structure des (RLR)

 Réponse Immunitaire Innée
II.1.3.2.2. signalisation (RLR)
Ils détectent les ARN viraux et les ARN du soi dans le cytoplasme (Récépteurs intracellulaires des ARNs
viraux). Ils induisent la production des INFs en interragissant par les domaine CARD avec la protéine
adaptatrice mitochondriale MAVS. Cette liaison va aboutir à l’activation du facteur de de transcription Nf-
kB (production des cytokines inflammatoires) et à l’activation, homo-dimérisation et translocation des
facteurs de transcription IRF- 3 IRF-7 (production des IFNs) types I.

ds: double- stranded = double brin

CARD
État antiviral
CARD (résistance)

ISG

NF-kB

)Cytokines proinflammatoire
 Réponse Immunitaire Innée
II.1.3.2.2. signalisation (RLR)

Virus

Inhibition de la réplication virale

État antiviral
ISG

Cellules productrice Cellule voisine

 Réponse Immunitaire Innée
II.1.3.3. NOD-like recepteur (NLR) (NOD) : Nucleotid-binding Oligomerization Domain proteins

NOD-like receptors (NLRs) sont des PRR cytoplasmiques qui comprennent, les familles NODs et
les NLRPs (NALPs). NOD1 et NOD2 initient la signalisation proinflammatoire par l’activation du
facteur de transcription NF-Κb. Le NLRP3 stimulé par les DAMPs (ex :DAMPs extracellulaires :
ATP, hyaluronane, et l’acide urique) active la caspase-1 et induit la libération des cytokines IL-1β
et IL-18 à partir de la formation de l’inflammasome,
Les NLRs détectent les PAMPs qui entrent dans la cellule par phagocytose.
Ils détectent les DAMPS qui sont associés à un stress cellulaire. Ils sont présents au niveau des
cellules dendritiques, macrophages, les lymphocytes et des cellules non immunitaires telles que
les cellules épithéliales.
II.1.3.3.1. Structure des NLRs
Briévement, les NLRs sont des protéines constituées de la tripartite suivante: un domaine central
(NBD, NACHT ou NOD) un domaine C-terminal riche en LRR (leucine) comme celui des TLRs et
un domaine effecteur N-terminal qui contient les motifs de liaison suivant (CARDs, PYD
(pyrin domaine).
NLRP3
 Réponse Immunitaire Innée
II.1.3.3.2. Signalisation NLRs
NOD1 et NOD2 reconnaissent les peptidglycanes (PG)
essential dans la composition de la paroi
bactérienne. NOD1 détectent le DAP (D-γ-glutamyl-
meso-DAP dipeptide) un PG de la paroi des bactéries
Gram negative. NOD2 reconnait le MDP (muramyl
dipeptide que l’on trouve au niveau de des bactéries
positives.

Les bactéries portant le DAP et le MDP doivent

pénétrer à l’intérieur de la cellule pour qu’ils soient
détectées par les NODs par le domaine LRR.

Une fois actives, NOD 1 et NOD 2 recrutent la protéine

adaptatrice RIP2 (RIPK2) par le domaine CARD pour
activer la voie du NF-𝜅B et recrute la protéine
adaptatrice CARD9 pour activer la voie des MAP
Kinase (facteur de traiscription, AP-1). L’activation des
deux voies aboutit à la production des cytokines
proinfammatoire (réponse innée),
 Réponse Immunitaire Innée
NLRP ou NALP impliqués dans la formation de l’inflammasome
Un inflammasome est un complexe protéique oligomérique impliqué dans l’immunité innée.
Il est constitué de plusieurs protéines : la caspase 1, ASC (CARD), NALP (un type récepteur de type NOD
(NLR).
L'inflammasome est formé à la suite de la reconnaissance de divers signaux inflammatoires (LPS, composantes
virales et bactériennes diverses) par des protéines de la famille NLRP. La composition exacte d’un
inflammasome varie selon l’activateur qui a déclenché son assemblage. Par exemple, l'ARN double brin
(ARNdb) déclenchera l’assemblage d’un certain inflammasome alors que les cristaux déclencheront une
autre forme d’inflammasome (figure de la diapo suivante). L’inflammasome favorise la maturation
des cytokines inflammatoires interleukine 1-β et interleukine 18, en les clivant via l’activation de sa
caspase 1.
L'inflammasome est responsable de l’activation des processus inflammatoires, et peut induire un phénomène
de pyroptose, programme de mort cellulaire différent de l’apoptose,

IL-1β /IL-18
Inflammation

NF-kB
 Réponse Immunitaire Innée

Le type d’inflammasome dépend du motif stimulant

Les DAMPs activant le NLRP3: acide urique, ROS (espèces réactives de l’oxygène), aluminium,
hyaluronan (MEC), amyloide Béta,

PAMPs: RNA bactérien

S aureus
DAMPS
Toxines bactériennes

Inflammasome
Réponse Immunitaire Innée

macrophage
 Activation de l’IL-1β et IL-18

IL-1β participe à la génération de réponses locales et systémiques en réponse à des infections

ou à des lésions tissulaires, elle génère de la fièvre, active les lymphocytes et induit le
recrutement et l’infiltration des leucocytes au niveau des sites infectieux ou lésés.
Elle active une voie de signalisation qui mène à l’activation du facteur de transcription NF-κB et
à l’activation de la voie des MAPkinases menant à la sécrétion des cytokines inflammatoires.

IL-18 induit la production de l’IFN-γ et contribue à la polarisation de cellules Th1 et NK.

Ces deux cytokines, ont un mécanisme de maturation commun qui requière la caspase-1. Cette
dernière est synthétisée sous forme d’un zymogène (pro-caspase inactive), elle est activée par
un complexe multiprotéique appelé inflammasome.

L’inflammasome est un large complexe protéique multimérique constitué de NLR

((NOD-like receptor), qui ont un rôle important dans l’immunité innée, comme des senseurs
intracellulaires des composés microbiens (PAMPs, acides nucléiques microbiens) et des cellules
Lesées (DAMPs), il est aussi constitué d’une protéine adaptatrice ASC (apoptosis-associated
speck-like protein containing a carboxy-termianal CARD) et de la pro-caspase-1 afin de l’activer.

Les voies de l’inflammasome coopèrent avec celles des TLR (toll-like receptor) afin de médier
des réponses rapides et appropriées aux pathogènes.
 Réponse Immunitaire Innée

La pyroptose est restreinte aux macrophages infectés par des

pathogènes bactériens.

Elle a pu être observée en présence de plusieurs pathogènes

comme Salmonella typhimurium, Listeria monocytogenes ou Bacillus
antracis. La pyroptose nécessite l’activation de la caspase-1 par une
plateforme multiprotéique composée, soit de récepteurs NOD-
like (NLR) ou de la protéine censeur de l’ADN cytosolique AIM2
associée à la protéine adaptatrice ASC, soit de dimères d’ASC
correspondant au pyroptosome.

Une fois activée, la caspase-1 induit la maturation et la sécrétion des

interleukines pyrogènes IL1β et IL18,

Les mécanismes qui relient cette signalisation à la mort de la cellule

demeurent encore non élucidés. Les caractéristiques morphologiques de
la pyroptosis peuvent rappeler à la fois l’apoptose et la nécrose.
Réponse Immunitaire Innée
 Réponse Immunitaire Innée

Schéma général de la signalisation des TLRs, RLRs et NLRs

Inflammasome

MAVS mit

Cytokines proinflammatoires
Réponse Immunitaire Innée
 Réponse Immunitaire Innée

La réponse immunitaire innée, met en jeu différents modules de défense :

-Des modules constitutifs comme la barrière peau-muqueuse.
-Des modules induits comme la phagocytose et la réponse inflammatoire, qui nécessite les
cellules phagocytaires (polynucléaires neutrophiles, macrophages) et certaines cytokines en particulier
l’interféron α.
 Réponse Immunitaire Innée
La réponse inflammatoire est déclenchée par des
interactions entre composants infectieux et
récepteurs cellulaires TLR (Toll Like Receptor) ou
solubles (complément). Les cytokines pro-
inflammatoires libérées et l’activation du complément
vont permettre le recrutement des cellules
immunitaires (monocytes, lymphocytes,
polynucléaires neutrophiles) au site inflammatoire et
la production de molécules qui vont assurer une
phagocytose plus efficace (opsonines). D’autres
cellules à la frontière de l’immunité spécifique
participent également à la réponse innée : les cellules
NK «Natural killer ». Ces derniers ont un rôle majeur
dans l’immunité innée, en exprimant une activité
cytotoxique spontanée, sans sensibilisation préalable.
Elles se distinguent des deux autres lignées
lymphoïdes par l’absence de réarrangement des
gènes des immunoglobulines et du TCR. Elles ont un
rôle majeur dans la reconnaissance et l’élimination
immédiate des cellules n’exprimant pas les marqueurs
du soi (missing self), des cellules infectées par des
agents pathogènes (non soi pathogènes) et des
cellules cancéreuses (soi altéré), tout en préservant
les cellules normales du soi (tolérance du soi). Ainsi,
les cellules NK représentent des messagers entre
l’immunité innée et adaptative.
Réponse Immunitaire Innée
II.2. Les moyens de défense innée externe
II.2.1. Les barrières physiques et mécaniques
La barrière cutanéo-muqueuse : constitue la première ligne de défense non
spécifique. La couche cornée de la peau et l’épithélium des muqueuses
forment une enveloppe cellulaire continue séparant l’organisme du milieu
extérieur et s’oppose à la pénétration des micro-organismes.

La peau est normalement imperméable à la plus part des agents infectieux. Le

risque d’infection survient quand cette barrière est lésée (plaie, piqûre,
morsure, brûlure).

La barrière épithéliale muqueuse, plus fine donc a priori plus exposée que la
peau, s’équipe de moyens supplémentaires, ainsi la sécrétion de mucus, les
turbulences de l’air au niveau du nez, les mouvements des cils vibratiles qui
tapissent l’arbre respiratoire, le balayage de la muqueuse oculaire par les
paupières s’opposent à l’implantation des micro-organismes.
II.2.2. Les barrières chimiques
Des composés chimiques ayant des activités microbicides ou limitant la croissance et la division
des micro-organismes sont présents à la surface de nombreux épithéliums. Ils regroupent :
Les acides gras présents sur la peau, les enzymes à activité antibactériennes comme les
lysozymes (salive, larme, transpiration) ou les pepsines (intestins),
Les peptides antimicrobiens comme les α- défensines, les β- défensines sécrétées par les
cellules épithéliales de la peau et des poumons. Ces molécules sont de petits peptides
cationiques dont l’action est de perméabiliser la paroi des bactéries.
Le sébum secrété par les glandes sébacées et la sueur sécrétée par les glandes sudoripares ont
une action antifongique et antibactérienne. Il faut ajouter à ces composés la présence de pH
acide dans certaines parties du tube digestif et de l’estomac.

II.2.3. Les barrières microbiologiques

Il existe une compétition pour les nutriments ou l’adhésion aux surfaces cellulaires entre la flore
intestinale classique et les pathogènes de l’intestin. De plus certains types de bactéries
commensales sécrètent des peptides antibactériens afin de limiter la prolifération des bactéries
commensale elles-mêmes, ou des bactéries pathogènes lorsque celles-ci apparaissent.
La flore commensale défend son territoire et s’oppose à l’implantation de bactéries virulentes.
Un traitement antibiotique agressif, en détruisant la flore intestinale normale, peut favoriser le
développement de germes pathogènes (diarrhées post-antibiothérapies).
II.3. Les moyens de défense innée interne
Lorsque les micro-organismes ont franchi le revêtement cutanéo-muqueux, ils sont
exposés aux éléments cellulaires (cellules phagocytaires) et aux facteurs humoraux.

II.3.1. Eléments cellulaires

Les cellules impliquées dans l’immunité innée sont principalement les cellules
phagocytaires (polynucléaires neutrophiles, monocytes et macrophages), les
éosinophiles, les basophiles, les mastocytes, les cellules NK (Natural Killer) et les
plaquettes.

II.3.1.1. Récepteurs de l’immunité innée

Les monocytes/ macrophages et les neutrophiles sont des phagocytes les plus
efficaces. Ils possèdent des récepteurs membranaires de type PRR « pattern
recognition receptors » capables de se lier à des molécules de surface des micro-
organismes tels que LPS, les peptidoglycannes, les mannanes mais aussi à l’ADN
bactérien. Ces motifs sont appelés PAMP « Pathigen Associated Molecular Patterns »
II.3.1.2. Réaction inflammatoire et phagocytose
Un des moyens dont dispose l’organisme pour augmenter sa
résistance lors de la pénétration d’un agent pathogène est
l’inflammation :

- Inflammation systémique
La détection d’un agent pathogène ou d’une lésion par les récepteurs
PRR, conduit à la libération de molécules par les cellules
inflammatoires. Les molécules essentiellement Il-1 et IL-6, passent
dans la circulation sanguine pour agir sur le système nerveux central
et induisent la fièvre. Elles agissent également sur le foie pour induire
des molécules qui facilitent l’élimination des pathogènes.

Ces protéines, appelées protéines de la phase aigue de

l’inflammation, passent dans la circulation sanguine et agissent au
niveau local.
- Inflammation Locale

La réaction inflammatoire provoque l’apparition au site de l’infection des

effecteurs sériques ainsi qu’un grand nombre de cellules phagocytaires activées
par les produits de la réaction inflammatoire. Le but final consiste à capter et à
éliminer les agents étrangers grâce à un phénomène appelé phagocytose.

Une agression tissulaire, qu’elle soit produite par un traumatisme, par des agents
infectieux, certaines radiations ou l’injection de certaines substances ou autre
entraîne :

1- Une vasodilatation des vaisseaux sanguins avec une augmentation du débit

local et une modification de la perméabilité vasculaire. Cette dernière est
souvent associée à une altération des cellules endothéliales des capillaires, à
l’origine de l’adhésion des cellules phagocytaires à l’endothélium : c’est la
migration

L’augmentation locale du diamètre des capillaires sanguins conduit à une

accélération du flux de leucocytes au site de l’infection qui se traduit par la
chaleur et la rougeur observées de façon caractéristique lors de l’inflammation.
2- Une diapédèse au cours de laquelle les leucocytes s’infiltrent
entre les cellules endothéliale et perforent la membrane basale.
Après avoir adhéré à la paroi vasculaire, les polynucléaires
neutrophiles passent à travers les vaisseaux dans les espaces
extravasculaires (tissus conjonctif avoisinant)

Ce processus met en jeu des interactions entre les neutrophiles et

les cellules endothéliales réalisés grâce à des molécules dites
d’adhésion comme ELAM-1 (endothelial leucocyte adhesion
molecule -1), ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), ce qui va
accentuer les phénomènes d’extravasation et de la migration des
cellules et des protéines plasmatiques vers les tissus lésés.

La distension des tissus va induire la formation d’un œdème et

provoque une hyperpression sur les terminaisons nerveuses locales.
Ainsi, s’explique les sensations de douleur.
Diapédèse (inflammation)
3- Chimiotactisme

Aux polynucléaires neutrophiles, arrivés par diapédèse à

partir des vaisseaux sanguins, vont se joindre les
macrophages. Les cellules phagocytaires seront attirées
ensuite vers le site de l’inflammation : c’est le
chimiotactisme.
Cette attraction est due à des molécules d’origines
tissulaires (leucotriènes) libérées par les membranes
cellulaires lésées, d’origine microbienne
(lipopolysaccharides, polysaccharides) ou encore d’origine
sérique, essentiellement certaines fractions du
complément en particulier les fractions C3a et C5a et
certaines chimiokines comme IL-8.
4- La phagocytose : se déroule dans les tissus. Elle comporte quatre étapes :
 
Une phase de reconnaissance : les cellules phagocytaires via leurs récepteurs membranaires
PRR reconnaissent les PAMP présents à la surface des micro-organismes.
 
Une phase cellulaire, au cours de laquelle les phagocytes adhérent fortement à l’agent
 
étranger, se déformant et émettant des prolongements, les pseudopodes, qui emprisonnent
la particule.

La particule étrangère peut être exceptionnellement phagocytée directement. Elle est

recouverte par les opsonines, substance qui facilitent la phagocytose (CRP, C3b) et pour
lesquelles les phagocytes disposent de récepteurs.

Une phase d’ingestion, pendant laquelle la particule est progressivement incluse dans le
phagocyte. Elle est enfermée à l’intérieur du cytoplasme, dans une vésicule de phagocytose,
le phagosome.
 
Une phase de digestion qui correspond à la fusion du phagosome avec des lysosomes,
formant ainsi le phago-lysosome. La digestion sera réalisée par différents mécanismes :
acidification, hydrolyse par les enzymes hydrolytique (lysozyme, protéase), production de
dérivés toxique de l’oxygène (ions superoxydes) et dérivés nitrés.
 II.3.1.2.1. Les médiateurs de l’inflammation
La réaction inflammatoire se développe suite à la libération de médiateurs par
différentes cellules. Elles sont déclenchées par le signal « danger ».

II.3.1.2.1. 1.Médiateurs pré-formés

Certains médiateurs, stockés au niveau cellulaires, sont libérés immédiatement en réponse au

signal « danger ». Les médiateurs les plus importants sont :

•L’histamine, stockée dans de nombreuse cellules (basophiles, mastocytes, monocytes, plaquette)

, est libérée après stimulation par les anaphylatoxines (C3a, C5a) et par certains produits bactériens
(LPS). Elle augmente la perméabilité vasculaire par contraction des cellules endothéliales. Elle a aussi
un effet chimiotactique sur les neutrophiles.

•La sérotonine, stockée dans les plaquettes, au niveau du système nerveux central, augmente
la sensibilité des macrophages aux facteurs chimiotactiques.
•Les kinines interviennent dans les phases précoces de l’inflammation en induisant une
vasodilatation et une augmentation du débit sanguin et de la perméabilité vasculaire.

•La bradykinine, responsable de la douleur par interaction avec les récepteurs spécifiques sur les
neurones sensoriels.
 II.3.1.2.1.2. Médiateurs néo-formés
A- Les médiateurs lipidiques dérivés des phospholipides
Des médiateurs lipidiques d’origine membranaire sont libérés lors des phénomènes
inflammatoires. Sous l’action de la phospholipase A2, les produits du métabolisme de l’acide
arachidonique sont libérés :

•Soit par la voie de la cyclo-oxygénase (thromboxane A2, prostacycline Prostaglandines). La

synthèse de prostaglandines va augmenter la perméabilité vasculaire, la sensibilité à la douleur
et la température corporelle.

•Soit par la voie de la lipo-oxygénase (leucotriènes LTB4). Les leucotriènes constituent des
médiateurs à action chimiotactique puissante.

Un autre médiateur cellulaire le PAF (platelet activating factor) est produit. Tout en étant le plus
puissant des agrégants plaquettaires connus, il a aussi une action chimiotactique pour le
polynuclaires neutrophiles et active les phagocytes.
 PLA2

PROSTAGLANDINES
THROMBOXANES

CYCLOOXYGÉNASES

COOH acétyltransférase

ACIDE ARACHIDONIQUE
Platelet activating factor (PAF)

LIPOXYGÉNASE-5

LEUCOTRIÈNES

43 MP070802
B- Les cytokines

Les cytokines sont de petites molécules secrétées par les cellules, en réponses à un signal
d’activation. Elles jouent un rôle dans la communication intercellulaire.

Les cytokines pro-inflammatoires (IL-1, TNF-α et Il-6) jouent un rôle prépondérant dans la
régulation des fonctions des cellules phagocytaires. Elles interviennent en particulier dans les
phénomènes d’adhérences à l’endothélium, du chimiotactisme, de la phagocytose. Elles sont
capables d’induire la production de nombreux facteurs pro-inflammatoires, tels que, les
prostaglandines, les leucotriènes, le PAF, des protéases et des radicaux libres
(anion superoxyde, monoxyde d’azote), qui en retour peuvent moduler la production de
cytokines pro-inflammatoires).
 Les radicaux libres

NADPH oxydase
Anions superoxydes O2 -O2

La production de radicaux libres toxiques par les Polynucléaires Neutrophiles, les -

monocytes, macrophages, les cellules endothéliales et les fibroblastes stimulés par les
.cytokines contribue à l'activité microbicide des cellules
La production d'anion superoxyde exerce aussi un environnement toxique pour les tissus -
.environnants
iNOS
Monoxyde d'azote L-arginine NO + citruline
.cytokines inflammatoires comme l'IFNγ, l'IL-1, le TNF alpha, IL-17…..active la iNOS

NOSynthases: inductible = iNOS (inflammatoire) et constitutuve (eNOS= endothélilales et nNOS=

.neuronale)
•Les chimiokines
La chimiokine IL-8 intervient aussi dans la réponse inflammatoire et essentiellement en attirant
des neutrophiles. L’IL-8 est produite par de nombreuses cellules (épithéliales, endothéliales,
monocytes hépatocytes, NK) sous l’action de l’IL-1, du TNF-α, du PAF ou du LPS. Elle induit
l’adhérence des neutrophiles aux cellules endothéliales en induisant l’expression des β2
intégrines sur les neutrophiles. L’Il-8 induit aussi la dégranulation des neutrophiles, permettant
ainsi une activité enzymatique amplifiée et un rôle phagocytaire accru. Elle augmente la
perméabilité vasculaire et co-stimule la sécrétion des leucotriènes LTB4.
 II.3.1.3 .Les cellules NK et cytotoxicité innée

La cellule NK peut tuer les cellules cibles de manières spontanée, en faisant intervenir les
molécules de classe 1 du CMH, et sont capables de faire la différence entre une cellule saine et
une cellule « malade ». Pour se faire elle présente deux grands types de récepteurs :

•des récepteurs activateurs ayant comme ligand le « ligand activateur » présent à la surface des

cellules de l’organisme.

•des récepteurs inhibiteurs ayant comme ligand les molécules de classe 1 du CMH qui sont
exprimées par toutes les cellules saines nucléées de l’organisme.
La cellule NK est donc une cellule tueuse envers toutes les cellules, mais inhibée par la présence
de molécule de classe 1 du CMH.

La cellule NK exprime également :

•Un dimère DAP-12 associé au récepteur activateur et présentant des motifs ITAM nécessaire à

la transmission du signal intracellulaire, le récepteur activateur ne présentant pas de régions
intracellulaires.

•Un récepteur RFc qui reconnait les fragments constants (Fc) des anticorps Ig-G. En effet ces
anticorps jouent le rôle d’opsonines, qui sont reconnus par la cellule NK permettant la lyse de la
cellule cible. Le récepteur RFc n’est autre que le cluster de différenciation CD16.
Mécanismes d’action des cellules NK

Les cellules NK agissent de deux manières différentes afin de jouer leur rôle de cellule tueuse :
-Par une réaction d’activation-inhibition qui suit la théorie du « missing self ».

-Par reconnaissance des anticorps suivant le mécanisme ADCC (pour « Antibody Dependant Cell
mediated Cytotoxicity ») qui procure à la cellule NK une cytotoxicité dépendante des anticorps.

-Théorie du « missing self »

Les cellules NK sont activées suivant la « théorie du missing self. On est face à deux situations
Dans les conditions normales la cellule cible présente à sa surface le ligand activateur et les
molécules du CMH-I. Le récepteur activateur est donc activé de manière permanente. Mais la
transmission du signal par DAP-12 est inhibée par la liaison des molécules du CMH-
I au récepteur inhibiteur.

Lorsqu’on est en présence de cellule anormale (cellule infectée, cellule tumorale …), très
souvent l’infection ou cancérisation d’une cellule entraine une modification de l’expression des
molécules de classe 1 du CMH afin de ne pas être reconnu par les LT. De cette manière
l’inhibition des cellules NK va être levée et le signal est transmis par DAP-12 permettant la lyse
de la cellule cible.
Cytotoxicité dependante des anticorps (ADCC)

» Théorie du « missing self-

II.3.2. Les facteurs humuraux
II.3.2.1. Les anticorps dits naturels
II.3.2.2. Le complément
II.3.2.3. Les interférons
II.3.2.4. Les protéines de la phase aigue de l’inflammation
II.3.2.4.1. La C réactive protéine (CRP)
II.3.2.4.2. La mannone binding protein (MBP)
II.3.2. Les facteurs humuraux
II.3.2.1. Les anticorps dits naturels

Ce sont des anticorps existant dans le sérum d’individus normaux en dehors de toute
immunisation spécifique d’origine infectieuse ou vaccinale. Les anticorps naturels (IgM) sont
produits par l’individu lui-même en nombre et en concentration croissante pour atteindre un
maximum à la fin de la période de croissance. Leur synthèse peut résulter de la résorption
intestinale d’antigène de la flore bactrienne normale ou des aliments ingérés.

II.3.2.2. Le complément
Le complément regroupe un grand nombre de protéines plasmatique (~ 30) distinctes
réagissant les unes avec les autres en une cascade protéolytiques complexe. Ces protéines
médient la protection contre l’infection microbienne. Ce complexe humoral joue un rôle
essentiel dans la défense de l’organisme, favorisant l’initiation de l’inflammation par l’activation
directe des mastocytes, le chimiotactisme des polynucléaires, l’opsonisation des pathogènes, la
phagocytose. Il intervient surtout dans les phénomènes de cytolyse ou de bactériolyse.
•Fonction du complément

•Activité lytique du complément grâce au complexe d’attaque membranaire responsable de la

lyse des bactéries et des cellules infectées.

•Opsonisation a pour but d’éliminer les microorganismes par des phagocytes qui possèdent des
récepteurs CR1 pour les composant du complément.

•Activation des leucocytes par la production d’anaphylatoxines. C3a et C5a qui stimulent le
chimiotactisme des neutrophiles, la dégranulation des mastocytes et des basophiles entrainent
une augmentation de la perméabilité vasculaire ainsi qu’une migration des neutrophiles au site
inflammatoire.

•Clairance des complexes immuns Ag-Ac : ils sont opsonisés par le C3b qui est reconnu par un
récepteur CR1 présent à la surface des érythrocytes qui les transportent vers le foie et la rate oû
ils sont ensuite éliminés par des phagocytes. Au cours de l’immunité innée, les bactéries sont
phagocytées lentement. Cependant, si elles sont opsonisées par des anticorps et le compliment
C3b, la cinétique d’élimination dans le sang gagne en rapidité (immunité acquise).
À connaitre
 II.3.2.3. Les interférons

Ils constituent une famille de glycoprotéines, synthétisées par les cellules eucaryotes en réponses à une
infection virale ou à des inducteurs divers. A l’intérieur d’une même espèce, il existe une variété d’IFNs.
On distingue deux types d’IFNs : IFN de type I (IFN-α et IFN-β) et IFN de type II(IFN-γ). Ces protéines sont
capables de conférer à toutes les cellules d’espèce homologue, une protection contre la multiplication
des virus. Une fois synthétisé, l’IFN est excrété dans le milieu extracellulaire ou il va interagir avec les
cellules non encore infectées et induire chez celle-ci une résistance à l’interféron virale.
II.3.2.4. Les protéines de la phase aigue de l’inflammation
Ce sont des protéines sériques dont la concentration augmente fortement lors des réactions
inflammatoires. Elles jouent un rôle important dans la protection non spécifique contre les
micro-organismes. Les principales protéines de la phase aigue sont : la protéine C réactive (CRP),
la protéine amyloide A sérique (SAA) et la mannose binding protein (MBP).
Cette production accrue des protéines de la phase aigue est la conséquence de la
stimulation des hépatocytes par la libération d’IL-1, d’Il-6 et du TNF-α par les
macrophages et les cellules NK. L’IL -6 est la principale cytokine de la production des
protéines de la phase aigue
L’interféron, qui est produit par les cellules infectées suite à la détection d’agents pathogènes
(virus ou bactéries), est la première ligne de défense contre les infections. L’interféron régule
l'expression de plusieurs centaines de gènes, les gènes dits stimulés par l'interféron (ou ISG), à la
fois dans les cellules infectées et dans les cellules avoisinantes. Cette reprogrammation
transcriptionnelle induit la mise en place d’un état dit antiviral. La plupart des virus sont
sensibles à cet état antiviral et incapables de se répliquer efficacement lorsque leurs cellules
cibles ont prélablement été exposées à de l'interféron. C'est le cas notamment du virus de
l'immunodéfience humaine de type 1 (VIH-1) et du virus influenza A
II.3.2.4.1. La C réactive protéine (CRP)
La CRP fait partie des PRR solubles. Elle joue le rôle d’opsonine et d’activateur du complément
en se fixant sur les différents germes. Elle est utilisée en tant que marqueur de l’inflammation
aigue. En effet, sa concentration augmente de 1000 fois lors d’une inflammation. Le taux de CRP
se normalise dés que le processus inflammatoire est contrôlé.

II.3.2.4.2. La mannose binding protein (MBP)

Elle a aussi un rôle d’opsonine en se fixant sur les résidus mannose présent à la surface des
bactéries, et permet ainsi l’activation du complément.