Allergne

Ig E

Allergologie

CIBLES DES THRAPEUTIQUES

1 Corticodes
2 AINS, Aspirine
3 Inhibiteurs de la lipo-oxygnase
4 Antagonistes des rcepteurs

Phospholipase A2
PHOSPHOLIPIDES
MEMBRANAIRES

Allergies :
toujours plus

aux leucotrines

PAF

ACIDE ARACHIDONIQUE

Lipooxygnase

Cyclooxygnase

Pr Andr Pradalier,
Dr Denis Vincent
(Hpital Louis Mourier, Colombes)

neutropnies aprs greffe de moelle

ou chimiothrapie, serait responsable
de la production mdullaire et de
la maturation des osinophiles, de
leur recrutement et de leur activation dans les tissus.
Ltude de ces phnomnes est
facilite par la cration des souris
knock-out ( qui il manque un seul
gne) et des souris SCID (dpourvues dimmunit) qui sont trs utiles
en recherche fondamentale.

ARN m

Alors que la frquence des allergies continue

augmenter, la recherche sefforce de suivre
le rythme, non sans succs, comme en tmoignent
les dcouvertes dans le domaine de la gntique,
de la physiopathologie ou de la thrapeutique.

l est classique de dire, avec

Blumenthal et Bousquet, que
laugmentation de frquence de
lallergie en gnral a t de 50
100 % tous les ans au cours des
vingt dernires annes.
Cette augmentation semble

dabord rattacher aux modifications

du mode de vie :
vie de plus en plus citadine,
pollution automobile,
pollution atmosphrique dorigine industrielle,
conomies dnergie entranant
une moindre ventilation des habitations, qui favorise le dveloppement
des acariens et des blattes,
augmentation du nombre et de
la diversit des animaux au domicile
des patients,
changements alimentaires (modification de nos habitudes avec apparition dans nos assiettes de nombreux aliments exotiques),
modifications des technologies
agro-alimentaires (multiplication des
composs entrant dans la fabrication
des prparations alimentaires industrielles) (1),
enfin apparition de nouveaux
mdicaments.
Depuis quelques annes est ap-

parue lhypothse que la rarfaction

des infections bactriennes et lamlioration de lhygine conduisent
au dveloppement de latopie en
modifiant lquilibre lymphocytaire
TH1/TH2 en faveur des TH2, que
lon sait impliqus dans les phnomnes allergiques. Ce dsquilibre
de la balance TH1/TH2 est dailleurs
un mcanisme gnral commun aux
phnomnes danaphylaxie. Venant
corroborer ces donnes, des tudes
ont retrouv un excs de lymphocytes TH2 au dtriment des TH1
dans le liquide de lavage bronchoalvolaire de patients prsentant
un asthme allergique.

Des sensibilisations
in utero
A propos de linstallation de lallergie, il ne faut pas oublier de citer
les tudes suggrant le rle de la sensibilisation in utero.
Ainsi, Szepfalusi et al. (Clin Exp
Allergy 1997, 27,28) ont montr que
les sensibilisations in utero aux protines du lait de vache (lactalbumine,
lactoglobuline, casine, srum albumine) sont courantes. De mme, il
semble bien que des nouveau-ns
puissent avoir t sensibiliss in utero
par des allergnes polliniques inhals par la mre pendant la grossesse. Ce fait a t dmontr par
ltude de la ractivit des lymphocytes de nouveau-ns, isols partir
de la veine ombilicale et mis au
contact dallergnes du pollen de bouleau ou de phole, et par la corrlation des rponses lymphocytaires obtenues avec lexposition maternelle
ces pollens. Ces tudes, quil faudra
confirmer, devraient entraner un suivi
particulier de ces enfants pour tablir
une ventuelle corrlation entre la capacit de sensibilisation in utero des
pneumallergnes ou des trophallergnes et le risque de dvelopper plus
tard une allergie ces mmes molcules.

Sur la piste des

dterminants gntiques
Ces dernires annes, nos connaissances sur lallergie ont notamment
progress dans le domaine de la gntique. De nombreuses tudes ont
confirm le rle de lhrdit dans
lasthme et lallergie sous ses diffrentes formes.
La prvalence de lasthme est
de 6 % dans une tude allemande r-

PROSTAGLANDINES

HISTAMINE
et autres
mdiateurs
prforms

Des pneumallergnes
identifis et doss

LEUCOTRIENES

CYTOKINES
PG D2

Contraction des muscles lisses

bronchiques, dme des
muqueuses, scrtion de mucus

LT C4
LT D4
LT B4

Prostaglandines et leucotrines, mdiateurs

de linflammation, sont fabriqus par les cellules inflammatoires partir de lacide arachidonique, form sous laction de la phospholipase A2.
Ces mdiateurs jouent un rle central dans
lasthme, quil sagisse de la rponse immdiate ou de la rponse retarde une stimulation antignique. Ils sont aujourdhui la cible
de certaines thrapeutiques.

Rcepteur
Cellule cible

cente chez les enfants sans antcdent familial dallergie, de 9 % pour

un parent, un frre ou une sur allergique, de 16 % si les deux parents
sont allergiques, de 18 % si plus de
deux parents au premier degr sont
allergiques (Told et al., Arch Dis
Child 1992, 67 : 10-18). Selon les
groupes et les phnotypes tudis,
lexpression de lasthme ou de lallergie dpend pour 40 80 % de lhrdit, et le terrain influe sur la svrit des manifestations et les
symptmes rencontrs au sein dune
mme famille.
Lquipe de Cookson a continu ses recherches sur lensemble du
gnome humain. Six rgions particulires lies aux facteurs de lallergie ont t identifies sur six
chromosomes diffrents. Sur le
chromosome 4, le marqueur D4S 426,
li lhyper-ractivit bronchique.
Sur le chromosome 6, le D6S 276, li
au taux dosinophiles. Sur le chromosome 7, un marqueur li lhyper-ractivit bronchique. Sur le chromosome 11, le gne du rcepteur
R1 au fragment Fc des IgE, li
latopie et lhyper-ractivit bronchique. Sur le chromosome 13, le
D13S 153, li latopie. Enfin, sur le
chromosome 16, le D16S 289, li au
taux dIgE totales.

Chimiotactisme

On a pu dernirement confirmer
la relation chromosome 5 q31-33
dune part, atopie, taux dIgE totales
et hyper-ractivit bronchique dautre
part. De mme ont t confirmes la
relation entre allles HLA-DR du
chromosome 6 et rponse IgE spcifique, ainsi que la relation entre chromosome 11 q12-13 dune part, atopie et asthme dautre part.
Par ailleurs, lIL-4 joue dans

lallergie un rle important : elle dclenche la production des IgE par les
lymphocytes B et lexpression de molcules dadhrence par les cellules endothliales (ce qui permet le chimiotactisme des osinophiles et surtout
entrane la transformation des lymphocytes T0 en TH2, augmentant ainsi
la production dIL-4). Ces notions ont
incit Khurana-Herschey (N Engl J
Med 1997, 337 : 720) rechercher une
anomalie de la chane alpha du rcepteur pour lIL-4. Il a trouv ce
niveau une substitution en arginine de
la glutamine en position 576, qui augmente lexpression du CD 23 sur la
membrane du mastocyte. Lallle mutant responsable a t retrouv chez les
3 patients tests ayant un syndrome hyper-IgE et chez 50 % des patients ayant
une dermatite atopique svre, mais
elle ntait prsente que chez 15 % des
tmoins non atopiques.
A.I.M. 1998 N 51

Physiopathologie :
les molcules
de lallergie
Les molcules dadhrence
ont une part importante dans lexplication du dclenchement de linflammation allergique. Exprimes
lors du processus allergique par les
cellules pithliales et endothliales,
elles favorisent ladhrence des osinophiles aux parois vasculaires,
donc leur migration vers le foyer inflammatoire. Ces molcules sont, par
exemple, retrouves au niveau bronchique dans lasthme. Des anticorps
anti-molcules dadhrence pourraient donc tre une voie davenir
pour le traitement de lallergie.
Dautres molcules conjuguent
leurs actions pour dclencher et entretenir linflammation. Ainsi les chimiokines sont responsables du chimiotactisme des cellules de
linflammation. Enfin, les cytokines,
connues maintenant au nombre de 16
(de linterleukine 1 linterleukine
16) livrent peu peu leurs secrets.
LIL-4 (nous y reviendrons) et lIL13 sont particulirement impliques
dans la synthse des IgE. Le GMCSF, cytokine dj utilise comme
mdicament pour la correction des

N 51 1998 A.I.M.

Lapplication de techniques de
gnie gntique ltude des allergnes a permis de caractriser et
didentifier certains dentre eux de
manire beaucoup plus prcise que
les mthodes de purification conventionnelles. Ainsi, le classement des
allergnes en familles dallergnes
a beaucoup progress, avec sa consquence directe reprsente par une
meilleure comprhension des sensibilisations et des allergies croises.
De trs nombreux travaux ont
port sur les pneumallergnes et leur
caractrisation dans notre environnement. Il est en effet possible de mesurer la quantit de quelques allergnes dans lair.
Par exemple, la concentration
dallergne majeur Fel d1 est trs leve dans les habits des propritaires
de chat. Les allergnes majeurs du
chien Can f1 et Can f2 ont pu tre caractriss et clons, de mme que lallergne majeur du cheval Equ c1. Ces
allergnes animaux appartiennent
la famille des lipocalines nouvellement dcrite.
Une corrlation positive a t

retrouve entre lintensit des symptmes de rhinite ou dasthme et la

quantit dacariens prsents dans
lair de la maison de certains asthmatiques. Cest le cas en particulier
pour Der p 1 (antigne majeur de
lacarien Dermatophagodes pteronyssinus) et Der f 1 (antigne majeur de lacarien Dermatophagodes
farinae). Le seuil de sensibilisation
aux acariens a t tabli 2 mg
dallergne par gramme de poussire, et le seuil dapparition des
symptmes dasthme ou de rhinite
10 mg dallergne par gramme
de poussire.
Les allergnes polliniques ne
sont pas oublis puisque des techniques ont t dveloppes pour les
doser dans lair lors de la saison
pollinique. Ce calendrier pollinique,
consultable en temps rel par les
praticiens, est dun intrt clinique
certain.

Attention au latex
Lallergie au latex est en pleine
expansion. Elle se rencontre de plus
en plus chez les personnels de sant
utilisant du matriel en latex, et notamment des gants talqus. Elle se dveloppe en dehors des personnels de
sant avec lutilisation de gants de
mnage et de prservatifs.
Sept allergnes du latex ont t
identifis. Il est possible damliorer le mode de fabrication des objets en latex afin den diminuer lallergnicit.

Laction des corticodes

mieux connue
Sur le plan thrapeutique, de
nombreux travaux ont permis davancer dans la connaissance de lallergie mdicamenteuse, notamment
aux pnicillines, avec la dmonstration du rle important de la chane latrale dans les allergies aux pnicillines et cphalosporines.
Le mode daction des corticodes est lui aussi mieux connu.
Pour la premire fois, une rduction de laffinit du rcepteur
des glucocorticodes a t note in
vivo chez les asthmatiques au pollen lors de la saison pollinique. Ce
fait a t retrouv in vitro en prsence
du mme allergne pollinique ou dallergne de chat. Cette diminution
daffinit du rcepteur aux glucocorticodes est inhibe par lutilisation
danticorps anti-IL2 ou anti-IL4, dmontrant ainsi le rle des cytokines
dans cet tat. Ces cytokines sont en
effet largement libres par les cellules mononucles circulantes, en
prsence de lallergne auquel le patient est sensible.
A contrario, les corticodes
jouent un rle dans linhibition de
la production des cytokines mastocytaires (notamment dans lexpression du TNF alpha), dans la rduction du nombre des mastocytes
intra-parenchymateux, dans la diminution de la liaison des lymphocytes
lendothlium et dans la diminution
de ladhrence intercellulaire.

De nouveaux
mdicaments
Une innovation thrapeutique
notable est issue de la recherche pour
le dveloppement des antileucotrines. Les leucotrines sont des mdiateurs de linflammation particulirement impliqus dans lasthme
bronchique. Les antileucotrines visent donc inhiber la production de
leucotrines, ou empcher leur
liaison avec leurs rcepteurs cellu-

laires spcifiques. Le premier antagoniste des rcepteurs des leucotrines a obtenu son AMM en France
lors du premier semestre de 1998. Il
sagit du montlukast (Singulair).
Ce mdicament est indiqu dans les
asthmes lgers modrs, en addition la corticothrapie inhale quand
celle-ci ne suffit pas quilibrer le
patient.
Une avance thrapeutique intressante est aussi reprsente par
lapparition de bta-2 mimtiques
daction prolonge. La voie inhale sest enrichie du salmtrol
(Serevent) et du formotrol (Foradil),
indiqus dans le traitement de fond
de lasthme, en association avec les
corticodes inhals. Ils permettent, en
particulier, de mieux contrler les
crises nocturnes et lasthme deffort.
Par ailleurs le premier bta-2 mimtique de longue dure daction
(24 heures), administr per os en
monoprise, a fait rcemment son apparition. Il sagit du bambutrol
(Oxol).
Il faut enfin rappeler que ces
dernires annes ont vu le dveloppement de nouveaux systmes dinhalation dclenchs par linspiration, permettant dviter les
problmes de coordination mainpoumons. Il existe maintenant les
systmes Turbuhaler (poudre),
Ventodisk (poudre), Diskus (poudre),
et Autohaler (arosol). Et, toujours
pour faciliter le traitement de lasthme
chez lenfant, des chambres dinhalations pour nourrissons et enfants sont apparues, avec les systmes
Babyhaler et Nes Spacer. Elles permettent dadministrer facilement
des bta-2 mimtiques et des corticodes inhals, de manire efficace
et quasiment sans effet secondaire.

Citons enfin une avance qui

touche les personnes qui ont fait, ou
qui sont susceptibles de dclencher
un choc anaphylactique (par exemple
alimentaire ou au venin dhymnoptre). Ladrnaline en coffret portable et prte lemploi (Anahelp),
seul traitement du choc anaphylactique, administrer en urgence ds
les premiers symptmes, est maintenant rembourse par la Scurit
Sociale.
(1) Une structure originale dtude de
lallergie alimentaire a t cre linstigation du Pr Monneret-Vautrin. Il sagit du
CICBAA (Cercle dinvestigation clinique et
biologique en allergie alimentaire). Cet organisme a mis sur pied une banque de donnes concernant les allergnes alimentaires,
dont le nombre ne fait que progresser

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.

Biologie molculaire

LADN nest pas tout

Dr Pierre Sonigo
(Institut Cochin de Gntique Molculaire, Paris)
La qute du Graal de la carte gntique napportera pas les solutions tous les problmes
pathologiques Mieux vaudra se tourner vers ltude des relations de lorganisme
et de son environnement.

n collgue pdiatre, trs attach la pratique clinique, me

confiait rcemment : Si a
continue, il ne sera plus ncessaire
de recevoir ni dexaminer les patients.
Ils pourront nous expdier leur ADN
par la poste. Ce sera largement suffisant pour tablir le diagnostic et les
indications de thrapie gnique.
Grce cette dernire, on pourra leur
renvoyer un ADN guri . Cette rflexion, pleine dhumour autant que
dinquitude, traduit bien le fait que
la biologie molculaire a envahi le
champ scientifique et cr les techniques les plus prometteuses de la
mdecine de demain, pour le diagnostic comme pour le traitement.
Beaucoup de voix se sont leves,
juste titre, pour mettre en garde contre
les dangers thiques de cette mdecine des gnes . Mais ne faut-il
pas dabord se demander si ces objectifs sont solidement fonds et ralisables dun point de vue purement
scientifique ?

Linfluence de lADN
sur la recherche
est mieux connue
que sur la physiologie
Pour la biologie molculaire, le
vivant prend naissance au niveau des
gnes : ainsi, lADN de nos cellules
serait porteur dun programme capable de construire et dorganiser
toutes les grandes fonctions de notre
corps. Cependant, il faut bien reconnatre qu lheure actuelle, la faon
dont lADN rgle les fonctions physiologiques reste en grande partie
mystrieuse. Le seul lment clairement tabli du fonctionnement des
gnes concerne la correspondance
entre la squence de lADN et la
structure primaire des protines.
Cette correspondance, qui attribue
un groupe de trois nuclotides de
lADN (triplet ou codon) un acide
amin des protines, est le seul
code gntique que nous comprenons clairement. Mais nous
sommes encore bien incapables de
prdire la structure tridimensionnelle, la fonction ou la rpartition
dans lorganisme dune protine
N 51 1998 A.I.M.

partir de la squence de son gne.

plus forte raison, malgr les progrs raliss, il reste difficile de trouver les fondements molculaires de
lhomostasie (touchant la glycmie,
la pression artrielle, etc.) dans des
mcanismes de rgulation gntique
(sils existent !).
En revanche, on peroit beaucoup
mieux comment lADN a organis
les programmes de recherche ! En
effet, les thories de la gntique molculaire nous pargnent bien des errances intellectuelles. Quelle que soit
la question pose, celle-ci peut se rsumer un problme de gnes ou
dinteractions de ceux-ci. En caricaturant peine, il est actuellement
postul que pour tout phnomne,
normal ou pathologique, il doit
exister un ou plusieurs gnes responsables. Soit cest le gne luimme qui est altr, soit il est impliqu dans une interaction anormale.
Au niveau du public, cette simplification est aggrave par les mdias,
qui prfrent prsenter les progrs
scientifiques rcents comme des dcouvertes spectaculaires sexpliquant
simplement ( On a dcouvert le gne
de la folie ! ) que comme ce quils
sont en ralit : des observations techniques pointues, dont seul le recul du
temps permettra de mesurer la porte
relle et le potentiel dapplications
mdicales.

La carte gntique
a-t-elle rponse tout ?
En consquence, le programme
ultime de la biologie molculaire
consiste aujourdhui lucider la
carte gntique complte des organismes, identifier chacune des
protines produites, et, pour certains, faire le catalogue des interactions dans lesquelles chacune
de ces protines est implique. Il se
trouve que, mme si la quantit de
travail ncessaire pour raliser ce programme est norme, la technologie
qui permettra de laccomplir est disponible : le squenage permet de lire
le contenu des gnes, et dautres techniques, comme celle des doubles
hybrides par exemple, permettent

de connatre lensemble des interactions dans lesquelles est implique

une protine donne.

Le gnome attend
son Champollion

Le catalogue de ces interactions

tant tabli, la cristallographie aux
rayons X doit permettre de visualiser au niveau atomique les formes
des protines dintrt mdical et
de modliser les mdicaments susceptibles dinterfrer avec ces cibles.
La thorie est claire et lapproche
toute trace : on comprend lengouement actuel pour ces travaux.

La question prend la mme forme

en ce qui concerne linterprtation des
squences gntiques. Le gnome humain est un mot de trois milliards
de lettres crit dun alphabet ne
comportant que des A, des T, des G
et des C. Il sera trs difficile de lire
ce genre de texte couramment, mme
avec laide doutils informatiques trs
efficaces. Cela signifie-t-il que nous
ne savons pas encore lire les gnes,
ce qui justifierait dapprofondir le travail dans la ligne actuelle ? Ou cela
veut-il dire que trs peu de choses y
sont indiques, ou encore que ce que
nous y voyons ne relve pas de la lecture, ce qui justifierait dengager une
autre approche exprimentale ?

Les difficults de
la thrapie gnique
Lautre application mdicale correspondant cette recherche fondamentale est la thrapie gnique
(AIM 38). Si les processus normaux et
pathologiques prennent naissance au
niveau des gnes, il est en effet trs logique denvisager une intervention directe ce niveau afin de contrler ces
processus. De grands espoirs et de gros
moyens ont donc aussi t investis dans
les recherches en thrapie gnique.
Malheureusement, la thrapie gnique a t incapable de faire la
preuve dune efficacit gnrale et
durable, dans aucun des essais mens lheure actuelle. Les succs
remports lont t lchelle locale
et pour une priode transitoire (injections dADN de facteur de croissance vasculaire dans les membres
infrieurs ou le myocarde, par
exemple).
Les meilleurs spcialistes reconnaissent que le chemin de la thrapie
gnique des affections gntiques est
long et pav dobstacles. Ces obstacles sont-ils purement techniques
et pourront-ils tre surmonts par
lamlioration des procds de
transfert de gnes ? Ou relvent-ils
dune erreur dans notre conception
du programme gntique et des
possibilits de reprogrammation
des organismes ? La greffe de gnes
capable de modifier une bactrie ou
un ovule de souris pourra-t-elle affecter un organisme multicellulaire
adulte ?

En 1987, Walter Gilbert, prix Nobel et promoteur du programme Gnome Humain, avait crit : le squenage reprsentera un pas
monumental dans ltude de la biologie humaine. Ce sera une ultime rponse au commandement Connaistoi toi-mme . Deux ans auparavant,
en 1985, javais particip au dchiffrage de la squence gntique complte du virus du sida, organisme extrmement simple, mme en
comparaison dune seule de nos cellules. Le gnome du VIH est trois
cent mille fois plus petit que celui que
contient chacune de nos cellules. On
y dnombre peine plus dune douzaine de gnes. Depuis 1985, un trs
grand nombre de laboratoires se sont
consacrs ltude de ces gnes viraux. Pourtant, treize ans plus tard,
on ne connat clairement la fonction
que de la moiti dentre eux ! De plus,
les mcanismes physiopathologiques
qui aboutissent au sida sont encore
lobjet de multiples controverses.
Un tel constat nous invite une
grande modestie : les propos de Walter Gilbert ne sont plus tenus par personne. Nous apprhendons mieux aujourdhui ce que nous pouvons
rellement attendre des grands programmes danalyse gntique : un
outil de recherche indispensable,
un champ dexploration fascinant,
mais pas une connaissance absolue.

1b

La capside virale
est dgrade par les enzymes cellulaires et
lADN viral pntre dans
le noyau

1c LADN viral est transcrit en ARN messager

2b

Le gne est incorpor

lADN de la cellule cible,
puis transcrit en ARNm.

1a

Le virus modifi,
portant le gne manquant ou dfectueux,
pntre dans la cellule

2a

Les ribosomes fabriquent la

protine code par lARNm

Les liposomes sont

des microvsicules lipidiques pouvant transporter des substances actives,
ici un gne. Ils pntrent
dans la cellule par endocytose ou fusion.

LA THERAPIE GENIQUE CONSISTE A TRANSFERER UN GENE SAIN DANS LES

CELLULES D'UN SUJET DONT CE MEME GENE EST ALTERE.
Les maladies hrditaires en sont lindication principale. Mais on peut aussi transfrer un gne capable de produire une molcule d'intrt mdical dont l'administration exogne est problmatique : gne d'une cytokine immunostimulante ou gne
suicide codant pour une substance toxique destine dtruire des cellules cancreuses.
La thrapie gnique utilise principalement des vecteurs viraux (1, gauche de
lillustration), mais un certain nombre de travaux (2, droite) utilisent des liposomes.

Vers une mdecine

cologique
Si lADN ne contient pas un programme, comme le soulignent un
nombre croissant dauteurs, que peutil bien contenir alors, tant donn son
rle incontestable en tant que vecteur
de lhrdit ? Sans prtendre rpondre cette question, voquons
quelques pistes.
Aprs stre nourrie de la mtaphore de la machine, puis de celle
de lordinateur, aux poques marques par ces objets, la biologie
pourrait se tourner vers limage
plus actuelle des grands quilibres
et des cosystmes. Dans ce
contexte, lorganisme nest plus le
fruit dun programme qui en
contiendrait limage finale, ce qui
nest pas sans rappeler les anciennes
thories des homoncules, image r-

duite de notre organisme cach au

sein de lembryon. Lorganisme rsulterait plutt dun quilibre
construit de manire dynamique
partir du rpertoire dingrdients procurs par les gnes. Le
terme consacr est celui dauto-organisation. Un exemple naf peut
illustrer ce type de phnomnes.
Cest lhistoire de la fiente doiseau
qui construit une prairie : la premire fiente permet lherbe de
pousser, lherbe nourrit les insectes,
qui nourrissent plus doiseaux, qui
produisent plus de fientes, qui font
pousser plus dherbe, qui nourrit
plus dinsectes, etc. On obtient finalement partir dune srie de matires premires (oiseaux, herbes,
insectes, sol) un systme parfaitement organis et interactif dont la
structure finale nest code nulle
part : inutile de chercher localiser et squencer le gnome de lensemble !

Une telle conception de lorganisme pourrait fonder une approche

cologique de la mdecine. La
mdecine classique limine les insectes-maladies laide de DDT-mdicaments. La mdecine cologique
comprendra que lexcs dinsectes est
une consquence de la dforestation
qui a rduit lhabitat des oiseaux mangeurs dinsectes. Elle produira des oiseaux ou, mieux, replantera des arbres.
Un premier pas vient dtre franchi dans cette direction depuis que
lon a compris limportance de langiognse en cancrologie. On ralise maintenant que lextension dun
cancer nest pas lie une caractristique de la cellule cancreuse ellemme, mais plutt aux proprits de
prolifration de lendothlium vasculaire non cancreux. Vaisseaux et
cancer sont en symbiose : le vaisseau
vient se nourrir autour des cellules cancreuses et, ce faisant, tel le

lombric dans le terreau, lare. La

nourriture du vaisseau nen est que
plus abondante, ce qui permet la tumeur et son lit vasculaire de grossir dautant mieux (voir AIM 49).
Ces ides nouvelles pourraient ancrer dans une science plus rigoureuse
des notions rpandues mais peu exploitables, comme celle des interactions avec lenvironnement, ou encore les notions dquilibre global
souvent invoques par des mdecines traditionnelles comme lacupuncture. Ecologie, acupuncture et
biologie molculaire rconcilies pour
fonder la mdecine de demain ?
Laventure vaut certainement dtre
tente.
Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.

A.I.M. 1998 N 51

Cancrologie

Cellules tumorales
(cancer in situ)

Passage de cellules
tumorales dans
les no-vaisseaux

Il ny a plus
de cancers
incurables

Rupture
de la basale

Molcules
dadhrence
(intgrines)

Les cellules cancreuses adhrent

la basale pour la
traverser.

Cellules
invasives

No-vaisseaux
tumoraux

Elles scrtent
des enzymes
pour se frayer
un passage.

Facteurs angiogniques

Moins de cancers !
Premier point, pidmiologique.
Contre toute attente, depuis 1990,
lincidence totale des cancers a
baiss aux Etats-Unis, et depuis 1993,
la France suit la mme volution.

Les oncognes montrent

la voie dune prvention
Le deuxime point concerne les
progrs considrables effectus dans
la recherche fondamentale, en particulier dans la connaissance des mcanismes de la cancrisation.
La caractrisation de gnes de
prdisposition aux cancers a permis
de diffrencier :
dune part des gnes pntrance trs forte (probabilit suprieure 80 % pour les porteurs de la
mutation de dvelopper un cancer :
cest le cas pour les gnes de prdisposition aux cancers coliques sur polypose familiale, aux cancers familiaux du sein ou de lovaire, et aux
cancers multiples familiaux) ;
dautre part, des gnes qui servent rparer les modifications de
lADN, et dont on a montr que la
mutation prdisposait certains cancers, mais avec une pntrance beaucoup moins forte, car lie aux facteurs
denvironnement.
A terme, on peut esprer pouvoir
identifier des populations risque trs
lev de cancers et dautres risque
moins lev, mais sensibles certains
facteurs denvironnement, contre les-

quels le patient pourra tre mis en

garde. Surtout, la comprhension du
mcanisme daction de certains gnes
permet denvisager des interventions pharmacologiques de type
prventif, en reconstituant la fonction dun gne dficient par exemple.
Les mcanismes qui font que
la cellule cancreuse va chapper
son environnement sont multiples et
les progrs pour les comprendre spectaculaires.
Mise en vidence de la production et de la rception par la cellule
tumorale de facteurs de croissance
qui sont ensuite canaliss dans la cellule par des signaux de transduction.
Comprhension de la faon dont
les divisions cellulaires se rgulent
pour permettre ou non les rparations
des acides nucliques.
Connaissance non pas de
lapoptose, mais des voies apoptotiques (actuellement, au moins trois
diffrentes sont connues).
Connaissance des mcanismes
expliquant comment une cellule tumorale peut ragir comme antigne
vis--vis de son environnement, grignoter les tissus de voisinage pour
sinfiltrer dans un tissu, ou crer des
no-vaisseaux pour assurer sa survie.
Toutes ces dcouvertes sont des
cibles pharmacologiques potentielles
dont personne navait encore ide il
y a quelques annes.

Des images rvlatrices

Le troisime point concerne les
progrs des mthodes diagnostiques
(actuelles et futures), en particulier
au plan de limagerie.

que la normale, de dtecter des tumeurs infrieures 10 mm avec une

sensibilit exceptionnelle. La mthode est pour linstant trs coteuse.
Seuls deux appareils sont utiliss exprimentalement en France (contre
15 en Hollande et 40 en Allemagne),
mais cette technique sera certainement trs importante dans lavenir car
elle permet, avec un seul examen correspondant une sorte de scintigraphie, de faire un bilan complet dextension, un bilan post-thrapeutique
ou une recherche de lsions occultes.
Lendoscopie virtuelle par
scanner tridimensionnel permet,
grce des images recomposes en
informatique partir de coupes fines
faites au scanner, de visualiser lintrieur de la trache et des bronches
en allant plus loin que le fibroscope.
Cette mthode non invasive donne
des images remarquables. Elle sera
particulirement intressante pour explorer les voies digestives dont on
connat le risque potentiel de contamination par le fibroscope.
Enfin, lIRM tridimensionnelle permet ce jour la meilleure visualisation des voies biliaires.

Mais quels que soient les progrs

des mthodes diagnostiques en cancrologie, on ne pourra jamais se passer de lexamen histologique qui
donne laspect des cellules et du tissu,
indispensable au choix des protocoles
thrapeutiques.

Diagnostics
plus prcoces, gurisons
plus nombreuses

La tomographie dmission

positonique permet, en visualisant

une activit mtabolique plus leve

Le quatrime point est la constatation dun changement dans la pra-

tique mdicale qui conduit faire des

diagnostics nettement plus prcoces, en relation avec une meilleure
formation des mdecins.
Cest vrai en particulier pour le
cancer du sein, avec pour corollaire
des taux de gurison beaucoup plus
levs : 15 % des cancers du sein diagnostiqus actuellement ont une esprance de gurison de plus de 95 %,
contre 3 % il y a vingt ans, avec des
gestes chirurgicaux et une radiothrapie plus simples. On observe la
mme volution, mais plus progressive, dans les cancers coliques et
dans les cancers cutans, o les tumeurs sont adresses par les gnralistes aux dermatologues un stade
bien plus prcoce.
Malheureusement, ce nest pas
vrai dans tous les domaines. Le diagnostic prcoce des cancers ORL
nest pas suffisamment fait en raison
de la population risque concerne,
alcoolo-tabagique, mdiocrement mdicalise. De mme, on note un retard au diagnostic chez les sujets
gs, souvent insuffisamment mdicaliss, ce qui entrane la dcouverte
du cancer un stade plus avanc, plus
difficile traiter.

Thrapeutique :
du nouveau
dans tous les domaines
Enfin, cinquime point, celui des
progrs thrapeutiques.
Premier constat : lactivit des
traitements multi-modalits est
maintenant parfaitement dmontre et bien valide. On a montr trs
rcemment que la chimioradiothrapie simultane des cancers des voies

A.I.M. 1998 N 51

arodigestives suprieures permet de

contrler localement la tumeur en vitant plus de 60 % des interventions
mutilantes. Le taux de survie est galement plus lev. Cela avait dj t
prouv dans les cancers colorectaux,
les cancers bronchiques et les cancers
du sein.
En chirurgie, trois domaines
ont connu des progrs significatifs.
Grce aux progrs des techniques chirurgicales et de lanesthsie, des cancers inoprables, en
particulier en raison du terrain,
sont devenus oprables. Il ny a
plus aucune raison de priver par
exemple des personnes ges de certaines interventions sous prtexte de
leur ge.
Dans certaines localisations,
des tumeurs juges inoprables le
deviennent aprs radio- et/ou chimiothrapie. La chirurgie gagne ainsi
une place importante et obtient des
taux importants de longue survie pour
des formes considres comme incurables il y a peu dannes. Ainsi, prcdemment, aucune chirurgie ntait
propose dans les cancers digestifs
avec mtastases hpatiques multiples.
Or, si on obtient une bonne rponse
la chimiothrapie, la rsection des
tumeurs rsiduelles permet dobtenir
de longues survies sans rechute pour
ces cancers jugs jusqualors totalement incurables.
La chirurgie rparatrice, avec
lapport croissant de biomatriaux,
permet de reconstituer de faon
spectaculaire lappareil ou la fonction en cas de chirurgie mutilante
invitable (reconstitution dos, remplacement duretres par des tuyaux
en Gore-Tex).
En radiothrapie, de grands

progrs ont aussi t raliss, avec la

dosimtrie tridimensionnelle qui
N 51 1998 A.I.M.

Circulation
de cellules
tumorales
dans le sang

Dbut
de la prolifration
mtastatique

Elles mettent des

facteurs angiogniques pour crer un
systme dirrigation.

La connaissance des MECANISMES DE DISSEMINATION DES METASTASES (cidessus) permet de concevoir des mdicaments capables de les bloquer. Les travaux les plus avancs ciblent langiogense (tape 3).

inq ans, cinq points qui montrent combien la cancrologie a volu au cours de cette
priode.

pour tout recommencer dans

un autre organe.

Enzymes
lytiques

Membrane
basale

Pr Michel Marty
(Hpital St Louis, Paris)
Sans que lon en ait encore bien conscience,
dans le grand public et mme parmi les
mdecins, la cancrologie de cette fin de sicle a
fait dnormes progrs dans tous les domaines.

Les cellules tumorales passent alors dans les

vaisseaux et peuvent se dissminer

permet, en couplant un scanner avec

un simulateur et une source de radiothrapie, de faire une simulation
des champs radiothrapiques et dobtenir une dosimtrie dune trs
grande prcision. On peut dessiner
maintenant des champs qui cernent
lorgane sans utiliser de caches sur
lindividu.
Cette radiothrapie conformationnelle permet daugmenter les
doses sur la tumeur tout en conservant une irradiation acceptable
pour les organes sains de voisinage,
donc daugmenter lefficacit sans
augmenter la toxicit.
Les traitements mdicaux ont
connu le plus grand essor au cours de
ces cinq dernires annes.
De nouveaux produits de chimiothrapie classique ont fait leur
apparition : les taxanes, les inhibiteurs de la topo-isomrase 1, les
inhibiteurs mixtes topo 1/topo 2,
les nouveaux agents anti-mtaboliques. Ils ont chacun des activits
intressantes et ouvrent la voie des
associations donnant des niveaux
defficacit encore jamais atteints.
Les taxanes associs aux anthracyclines permettent dobtenir dans certains cancers du sein volus des
taux de rponse autour de 95 %. Le
5FU associ lirinotcan ou
loxaliplatine double les taux de rponse dans les cancers colorectaux
volus.
Dautres classes de mdicaments, non cytotoxiques, se sont dveloppes. Des anticorps monoclonaux humaniss peuvent tre utiliss
dans le traitement de certains lymphomes et de cancers du sein et de
lovaire, en complment la chimiothrapie.
Dune manire plus prospective, des produits vont jouer sur la
relation de la cellule tumorale

Amarrage
au niveau
dun autre
organe

son environnement.
Cest le cas
des inhibiteurs
des enzymes
qui permettent
la cellule tumorale
denvahir les tissus
environnants, des modificateurs du comportement biologique de la
cellule tumorale (certains produits sont actuellement en phase
3), ou encore des inhibiteurs de
langiogense dont trois molcules
(autres que langiostatine et lendostatine) sont en tude clinique depuis trois ans.
Enfin, la connaissance des mcanismes de la rponse immunitaire
de la cellule tumorale permet dimaginer des manipulations dans le but
de renforcer les dfenses immunitaires de lorganisme contre les cellules cancreuses. Des essais thrapeutiques sont mis en place :
manipulation des cellules dendritiques
(cellules de prsentation antignique),
charges de peptides simulant les antignes de la tumeur ; ou renforcement soit de la prsentation des antignes tumoraux aux lymphocytes T
spcifiques, soit du nombre ou de lintensit de la rponse de ces lymphocytes T. Limmunothrapie spcifique
est en cours dtude chez lhomme,
avec des rsultats intressants dans
les mlanomes malins.
Finalement, grce aux progrs
spectaculaires faits en matire de dpistage, de diagnostic prcoce et de
thrapeutique, on peut dire quen
1998, il nexiste plus un seul cancer inaccessible un traitement.
Pour des cancers diagnostiqus
suffisamment tt et traits efficacement, les taux de gurison sont actuellement autour de 60 65 %.

Lsion paritale
et traverse
du vaisseau

Laugmentation de ces taux ne

va faire que samplifier.
Des mthodes moins invasives,
des traitements moins toxiques, donns par comprims, vont permettre
dans un avenir proche de toucher des
populations ayant actuellement moins
accs aux soins, comme celle des sujets gs.
Reste amliorer encore la
qualit des soins par une augmentation des structures de cancrologie et
une meilleure formation des mdecins gnralistes. Ceux-ci seront, dans
les annes venir, amens prendre
activement en charge des patients cancreux, ce qui sera facilit par la mise
en place de rseaux et par la liaison
informatique avec les centres anticancreux.

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.

Cardiologie

Cinq ans de progrs bass sur des preuves

Pr Jean-Paul Bounhoure (Toulouse)
De limagerie linsuffisance cardiaque en passant par la prvention,
ces cinq dernires annes ont vu dans tous les domaines des innovations enthousiasmantes.

eu de disciplines mdicales
jouissent chaque anne autant
que la Cardiologie des progrs
de la recherche technologique et pharmacologique. Les cardiologues font
bien des envieux : chaque congrs,
chaque grande runion regroupe aux
Etats-Unis ou en Europe des milliers
de cardiologues et apporte son lot
dinnovations spectaculaires, de molcules efficaces, de rsultats de
grands essais contrls qui vont changer nos habitudes dans lexploration
et la prise en charge des patients qui
nous sont confis. Ces bonds en avant
touchent aussi bien le large ventail
de nos techniques dexploration que
de nos possibilits thrapeutiques.
Depuis cinq ans, des progrs sont survenus dans les diffrents bras de notre
grande discipline. Quels sont les faits
les plus marquants qui semblent reprsenter des progrs essentiels ?

Une imagerie
toujours plus fine
Dans le domaine des explorations, limagerie cardiovasculaire ne
cesse de progresser, de samliorer,
facilitant notre tache quotidienne.
Limagerie non invasive prend une
place croissante et ses perfectionnements tendent rgulirement le
champ de ses applications.
Trois techniques ont largement
progress et sont devenues essentielles
dans lexploration de nos patients.
Lchocardiographie transsophagienne (ETO) et la mise au
point de sondes Multiplan ont affin lexploration des cardiopathies
valvulaires et des prothses. La dtection du matriel thrombotique dans
loreillette et lauricule gauche dans
laorte est aujourdhui possible.
LETO est la base de lexploration
des dissections aortiques, des endocardites bactriennes, des accidents

complexes en rduisant les risques de

la procdure.
Surtout, les stents ont pris une
place essentielle. Les amliorations
du traitement anti-thrombotique
lies aux travaux des quipes franaises facilitent leur emploi. Sils
nont pas encore rgl le problme
de la restnose, ils apparaissent
comme un progrs indniable : limplantation dendoprothses la
phase aigu de linfarctus, dont les
rsultats ont t valus par divers
essais, est possible avec un faible
taux de complications.

Anvrisme de laorte sous-rnale (bilan pr-opratoire).

Traitement 3D de limagerie acquise par scanner.
Photo : Dr G. Leblanc (CMC de lEurope, 78 Le Port-Marly et Hpital Lariboisire, Paris).
Voir larticle des Drs G. Leblanc, Y. Laffy et C. Michel, AIM 36, 1997.

vasculaires crbraux. Cest une technique quotidiennement pratique,

bien supporte, un outil performant.
De mme, quoiqu un moindre
degr, lchocardiographie de stress
renforce lexploration des cardiopathies ischmiques et complte notre
panoplie dans la dtection de la maladie coronaire. Toutefois, mme si
cette technique, dans des mains exprimentes, est trs fructueuse, il faut
souhaiter la gnralisation rapide des
moyens permettant la reconnaissance
du contour endocardique et lanalyse
informatise des modifications de la
cintique segmentaire.
Le scanner faisceau dlectrons permet la tomodensitomtrie
rapide. La recherche de lsions aortiques, de thromboses intracardiaques,
de tumeurs du cur et du pricarde
est largement facilite. Dans le do-

maine de lembolie pulmonaire, le

scanner spiral semble une technique performante, facile raliser,
moins dangereuse que langiographie
et possdant une bonne fiabilit.

Stents et dfibrillateurs :
traiter de lintrieur
Depuis quinze ans, lessor de
la Cardiologie Interventionnelle ne
cesse de se confirmer.
Les progrs techniques considrables en angioplastie ont permis
llargissement de ses indications,
lamlioration des rsultats, la diminution des complications. Le matriel a progress, sa miniaturisation,
les amliorations des guides et des
ballons facilitent labord des stnoses

Linterventionnel ne concerne
pas que la maladie coronaire et la
pathologie valvulaire mitrale. En
rythmologie, les techniques ablatives se sont imposes en quelques
annes et nos choix thrapeutiques
dans diverses arythmies ont t changs par les progrs, les facilits et
linnocuit des ablations . Non
seulement elles simposent dans les
tachycardies, les rentres intra-nodales, mais elles donnent dexcellents rsultats dans les flutters auriculaires. Le taux de dcs est
quasiment nul, la morbidit est trs
faible, les rcidives sont rares.
Dans la prvention des morts subites, les espoirs soulevs par la nouvelle gnration des dfibrillateurs
implantables ont t confirms par
les essais MADIT et AVID. Les dfibrillateurs sont miniaturiss, leurs
performances diagnostiques et thrapeutiques varies, ils savrent fiables
et seul leur prix limite leur utilisation.

Les statines
et la prvention
Depuis quelques annes, les
cardiologues sintressent heureusement la prvention et lessor des statines, leur efficacit doivent les inciA.I.M. 1998 N 51

Physiopathologie de linsuffisance cardiaque et points dimpact des traitements vise neuro-hormonale

INSUFFISANCE
CARDIAQUE

Perfusion tissulaire

Aggravation

Activation
du systme
sympathique

Activation
du SRA

Catcholamines

Angiotensine

Consommation O2

Prcharge

Remplissage VG

Postcharge

Scrtion
daldostrone

Frquence cardiaque

Effet arythmogne

Down regulation
des rcepteurs bta
Effet toxique
sur les cardiomyocytes
Rcepteurs

Rcepteurs AT

Vasoconstriction
Hypervolmie
Cibles de leffet btabloquant du carvdilol
Cibles de leffet antiradicalaire du carvdilol
Cibles de leffet alphabloquant du carvdilol

Cibles des IEC

Cibles des inhibiteurs des rcepteurs de langiotensine

ter sorienter vers la prvention

primaire et secondaire. Les diffrentes tudes contrles, comportant
de trs larges effectifs, ont confirm
lintrt des diffrentes statines non
seulement dans la rduction des
concentrations des diffrents lipides
athrognes, mais sur les vnements
cliniques de la maladie coronaire, infarctus, angor instable, mortalit. Ces
rsultats essentiels doivent changer
nos comportements et nous encourager la prvention.

risque, chez les patients atteints

dangor instable rfractaire avec
thrombus intracoronaire, le lamifiban, le tirofiban, lIntegreline, en
cours de dveloppement, semblent
prometteurs. De multiples tudes
sont en cours pour prciser lintrt
ventuel de cette classe pharmacologique en complment de la thrombolyse et de langioplastie au stade
aigu de linfarctus. Nous attendons
avec impatience des molcules actives par voie orale.

Dans le domaine des antithrombotiques, en quelques annes,

les hparines de bas poids molculaire se sont imposes non seulement en prvention, mais aussi
dans le traitement de la maladie
thrombo-embolique et de langor instable. Les mdicaments bloquant
les rcepteurs membranaires
GP IIb/III a et ltape ultime de
lagrgation plaquettaire apparaissent puissants et efficaces. Si labciximab (Reopro) simpose actuellement dans les angioplasties

Les rvolutions
de linsuffisance
cardiaque

N 51 1998 A.I.M.

Dans le domaine si tendu de

lInsuffisance Cardiaque, plusieurs
constatations se dgagent.
Les inhibiteurs de lenzyme de
conversion (IEC) sont devenus et
demeurent un traitement essentiel.
Le point important est actuellement
la confirmation de lintrt des doses

leves si lon veut obtenir un effet

significatif sur la rduction de la
mortalit.
La place des antagonistes des
rcepteurs de langiotensine II,
probablement importante, est encore
mal dfinie. Les rsultats des essais
en cours sont attendus avec impatience.
Le carvdilol semble bien confirmer les espoirs quil avait soulevs,
mais linstauration du traitement nest
pas facile et on doit se plier aux rgles
strictes fixes par lAMM. Les indications typiques sont les I.C. modres, stabilises depuis plusieurs semaines par le traitement classique,
mais conservant une atteinte grave de
la fonction ventriculaire. Les formes
ischmiques, les cardiomyopathies,
les I.C. de lhypertension artrielle
semblent tirer un bnfice gal du
traitement. Les patients qui supportent llvation progressive des doses
sont nettement amliors aprs un dlai de deux trois mois.
On attend les rsultats complets
de CIBIS II avec intrt, lessai ayant

t interrompu, une rduction significative de mortalit sous bisoprolol

ayant t dmontre lanalyse intermdiaire.
La Cardiologie est une discipline enthousiasmante. Chaque anne, Actualits Innovations Mdecine
fait un bilan prcis et des mises au
point succinctes sur les progrs et les
faits nouveaux.
Comme pour lensemble de la
thrapeutique, les traitements cardiologiques doivent se conformer
aux rgles de prescription dictes par
les rsultats des grands essais contrls et respecter une mdecine base sur les preuves . Cest le gage
du progrs et la recherche de la scurit.

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.

Hpato-Gastro-Entrologie
Mucus

ULCEROGENESE
Helicobacter pylori

Il ny a pas quHelicobacter
Pr Marc-Andr Bigard (CHU de Nancy)

Produits bactriens
Protines de surface

Agression
bactrienne

Protines Cag A
(60 % des souches)

Une bactrie, deux virus Gastro-Entrologie ou Pathologie Infectieuse ?

En fait, lactualit de ces dernires annes en Gastro
donne un bon exemple de la ncessaire intrication des spcialits

Produits cytotoxiques

es cinq dernires annes, Helicobacter pylori et le virus de

lhpatite C se sont partag la
vedette sur la grande scne de lhpato-gastro-entrologie. La vaccination contre lhpatite B sest largie
des personnes risques lensemble
de la population. Et les travaux mens sur le reflux gastro-sophagien
ont fait voluer la thrapeutique, tant
mdicale que chirurgicale.

Cellule G
productrice
de gastrine

Mucus

lulcre par radication dH. pylori

est rellement entre dans la pratique
en 1995, la suite de la Confrence
de Consensus qui recommandait la
trithrapie de 7 jours : inhibiteur de
la pompe protons (ou anti-H2) et
deux antibiotiques. Il sagissait dune
transformation radicale du traitement de la maladie ulcreuse gastrique et duodnale. Ce traitement
est maintenant facilit par les conditionnements de 14 glules ou comprims proposs par les laboratoires
pharmaceutiques.
En 1995, les grandes tudes menes en Allemagne, en Angleterre et
en Europe du Nord avaient constat
une radication dH. pylori denviron 90 % sous trithrapie de 7 jours.
Depuis, les tudes internationales ont
observ un chiffre bien infrieur, descendant en France vers 70 75 %.
Cette diffrence peut sexpliquer par
la consommation dantibiotiques trs
diffrente en France, o les macrolides sont largement utiliss depuis

Enzymes
protolytiques

IL-8

LSIONS MUQUEUSES

Raction
inflammatoire

DE GASTRINE

Cellule D
productrice de
somatostatine
Lymphocyte T
Cytokines

Macrophages

Chmotaxines,
PAF

Monocytes
IL-1,
TNF,
IL-8

Anticorps
Epithlium
gastrique

Polynuclaires
neutrophiles
Radicaux libres O2 Leucotrines
(LTB4)

IL-2R
RECRUTEMENT
DE POLYNUCLAIRES
ET DE MONOCYTES
HLA-DR
Mdiateurs
(histamine)

Plasmocyte

Lymphocyte B

longtemps et ont pu susciter lapparition de souches rsistantes dHp.

La recherche a galement port

En France, la prise en charge de

Cytokines

HYPERSCRTION

La rvolution
Helicobacter
De 1993 1998, cest sans
conteste Helicobacter pylori qui a
motiv le plus de recherches et de
communications scientifiques en
gastro-entrologie. Par exemple, sur
les 4 500 travaux prsents au
Congrs amricain de Gastro-Entrologie de mai 1998, plus de 600
concernaient cette bactrie. Ces travaux activement mens stendent
de la science fondamentale la clinique la plus basique.

Lipopolysaccharides
Composants
bactriens

sur dautres indications de ce traitement. On sait ainsi depuis les annes

1992-1993 que lradication dHp
peut gurir le lymphome du MALT
(Mucosa Associated Lymphoid Tissu)
de bas grade de malignit. Linfection
H. pylori est en effet responsable de
lapparition de nodules lymphodes
(normalement absents de lestomac)
qui peuvent dgnrer en lymphome.
Lorsque ce lymphome est limit, pas
encore extensif en profondeur (cas le
plus frquent), il rpond la trithrapie de 7 14 jours. Les trois IPP
(omprazole, lansoprazole, pantoprazole), la clarithromycine et lamoxicilline ont ainsi obtenu lAMM dans
lradication dH. pylori.
En revanche, la dyspepsie non
ulcreuse ne semble pas tre une
indication de ce traitement.
Responsable de symptmes digestifs hauts sans cause vidente (absence de lsion endoscopique ou de
lithiase vsiculaire, ou existence
danomalies mineures que lon ne

peut tenir pour responsables hernie hiatale par exemple), cette affection concerne un moment ou un
autre 20 % de la population franaise.
Il sagit de troubles fonctionnels
probablement multifactoriels mais
encore mal connus, qui atteignent
plus volontiers les sujets jeunes. Or
30 % de la population adulte est infecte par H. pylori en France. Il tait
donc tentant dexpliquer lun par
lautre, mais sil apparat que les sujets souffrant de lestomac sont un
peu plus frquemment infects, les
rsultats des tudes randomises en
double insu menes depuis 1995 restent contradictoires et nencouragent
pas le traitement systmatique de ces
dyspepsies par la trithrapie.
Prvenir le risque dulcre
sous traitement par AINS au long
cours ne semble pas non plus tre
une indication de lradication
dH. pylori. Les travaux de ces dernires annes nont pas dmontr de
bnfice important, sauf peut-tre
chez les patients qui nont encore
jamais consomm dAINS. Le
risque des AINS persiste aprs lradication dH. pylori.

RPONSE
LYMPHOCYTAIRE

Capillaire
sanguin

RPONSE HUMORALE

Mastocytes

SYSTMIQUE

LE ROLE ULCEROGENE DH. PYLORI ENFIN REVELE.

Helicobacter pylori tait rest inaperu durant des sicles, camoufl dans le mucus gastrique. Puis, en quelques annes, son existence et son rle dans lulcrogense ont t
dcouverts, et en ont fait une vedette de la Gastro-Entrologie mondiale.
On sait aujourdhui que des produits bactriens dclenchent une raction inflamma-

Sur le plan fondamental, le gnome dHp est compltement squenc depuis aot 1997.
Il sagit dun atout majeur, car
cette connaissance du gnome permet dune part de mieux cerner la
transmission de la bactrie, de lautre
denvisager de nouveaux moyens
de la combattre (gnomique). On
sest en effet aperu quH. pylori disposait de multiples systmes dadaptation au milieu gastrique alors quil
ntait pas arm pour survivre dans
le milieu ambiant, ce qui explique

A.I.M. 1998 N 51

pourquoi il ne colonise ni le sol ni

leau. La recherche sapplique maintenant mettre en vidence les squences du gnome qui codent pour
les protines indispensables la survie dHp et sur lesquelles il pourrait
devenir possible dagir. Lobjectif est
de mettre au point de nouvelles
armes, pas forcment antibiotiques,
en tout cas destines lutter plus spcifiquement contre H. pylori. De
mme, cette tude fine des protines
devrait aboutir au dveloppement
dun vaccin.
N 51 1998 A.I.M.

Hpatite C : 70 80 %
de chronicisation
Lpidmiologie de lhpatite C a volu ces dernires annes.
Le virus a t dcouvert en 1989,
les tests permettant de mettre en vidence les anticorps anti-VHC datent
quant eux de 1990. Ils ont permis
de constater que 98 99 % des hpatites post-transfusionnelles relevaient du virus C. Depuis huit ans
que ces hpatites peuvent tre pr-

toire locale avec rponse lymphocytaire et recrutement de polynuclaires. Les consquences de cette raction, combines aux effets de cytotoxiques bactriens, provoquent une hypergastrinmie et des lsions muqueuses responsables de lulcrogense.
Abrviations : HLA-DR : antignes de classe II du systme majeur dhistocompatibilit, IL :
interleukine, PAF : facteur activateur des plaquettes, TNF : facteur ncrosant des tumeurs.

venues, la proportion de toxicomanes a augment parmi les sujets

infects. Si le risque de contracter
une hpatite post-transfusionnelle est
aujourdhui minime (1 2 cas sur
1 million de transfusions), il persiste
en revanche un fort pourcentage de
patients (40 % environ) dont lorigine de lhpatite C est encore inconnue. Les transmissions sexuelle
et materno-ftale restant trs rares,
il semblerait que cette contamination
soit nosocomiale, encore mal cerne,
loccasion dune effraction san-

guine (prise de sang, msothrapie,

acupuncture, endoscopie digestive,
soins dentaires).
Un pour cent de la population
franaise hberge le virus C (soit prs
de 600 000 Franais).
Le risque de passage la chronicit est denviron 70 80 % en
cas dhpatite C (contre 0 % en cas
dhpatite A et 10 % en cas dhpatite B) avec volution possible vers
la cirrhose, qui fait le lit du cancer du
foie. Ces cirrhoses C sont le plus souvent compenses et retrouves la

Protine
transmembranaire

Enveloppe

ARN monocatnaire
(10 000 nuclotides)

Protine
de nuclocapside

Le virus de lhpatite C (VHC) provoque rarement une hpatite aigu grave, mais
cette infection passe la chronicit dans 70 80 % des cas, avec le risque de cirrhose et de cancer qui en rsulte.

Pour la prise en charge des pa-

tients, deux points mritent dtre

souligns.
1. Linfection par le virus C
contre-indique la consommation
dalcool car la toxicit de celui-ci
sajoute celle du virus, avec augmentation du risque de passage la
cirrhose.
2. La cirrhose constitue doit
tre surveille tous les 3 4 mois
par une chographie et un
dosage de lalpha fto-protine, afin de dpister lapparition dun cancer du foie
un stade curable par la chirurgie dexrse ou la transplantation.
Le traitement de lhpatite C repose actuellement sur linterfron alpha, seul mdicament
dtenir lAMM dans cette indication.
Les deux protocoles existants (6 millions dunits
pendant 6 mois suivis de
3 millions dunits pendant
6 mois, ou 3 millions dunits pendant 18 mois) sont
defficacit quivalente :
20 % des patients bnficient dune rponse prolonge avec normalisation
des transaminases et disparition de la rplication virale.
Cette rponse dpend du gnotype du virus C, de la
charge virale et de ltat du
foie. Elle varie de 5 % pour le gnotype 1 (le plus frquemment rencontr chez les patients infects aprs
transfusion) 35 % pour le gnotype 3
(chez les toxicomanes). Plus il existe
de copies de virus dans le sang, moins
le patient rpond. Enfin, cette rponse
est bien meilleure (50 %) lorsque linfection est rcente ; elle est mdiocre
(moins de 5 %) en cas de cirrhose.

Les tudes de ces dernires annes

(rsultats publis en juin 1998) ont essentiellement port sur lefficacit de
lassociation interfron-ribavirine.

1. Les patients rpondeurs-rechuteurs (ARN du VHC indcelable

sous interfron, mais qui rapparat
un deux mois aprs larrt du traitement) rpondent trs bien cette
association : 47 % contre 5 % avec
linterfron seul.
2. Chez les patients nafs (jamais
traits), une grande srie prsente en
mai de cette anne a dmontr que
lassociation en premire intention
doublait la proportion de rpondeurs,
qui passe de 20 40 %.
3. Chez les patients non rpondeurs linterfron, cette association
parat ne rien apporter. Une autre so-

Hpatite B :
une extension logique
de la vaccination
Ces cinq dernires annes, la
vaccination sest largie des personnes risque lensemble de la population, dmarche motive par le fait
quil existe un trs bon vaccin, effi-

Sur le plan thrapeutique, nous

disposons maintenant, en plus de linterfron, de la lamivudine (3TC, Epivir). Cet analogue nuclosidique utilis contre le VIH est galement actif
sur le virus B et trs utile chez les patients atteints dhpatite chronique en
attente dune transplantation (sous le
rgime de lautorisation temporaire
dutilisation, nominative)

Reflux gastrosophagien : doses

faibles et chirurgie
clioscopique
Ces cinq dernires annes, le
traitement du reflux gastro-sophagien a beaucoup volu, avec lapparition des inhibiteurs de la
pompe protons (IPP) demi-dose
(par rapport celle utilise dans lulcre) : lansoprazole 15 mg et omprazole 10 mg, et celle des anti-H2
faiblement doss (cimtidine
200 mg et ranitidine 75 mg). La reconnaissance par lAgence du Mdicament de leur dlivrance sans
endoscopie pralable, comme
traitement symptomatique,
sur des priodes de 4 6 semaines ventuellement renouvelables, a permis aux mdecins gnralistes de prendre
en charge des symptmes de
reflux chez les patients dnus
de facteurs de risque (gs de
moins de 45 ans, qui ne prsentent ni vomissements sanglants ni amaigrissement).
Par ailleurs, la chirurgie
clioscopique sest dveloppe.
La reconstruction de la rgion, selon une intervention de
type Nissen, se trouve facilite par la clioscopie, puisque
les optiques sont places au
contact intime du cardia. La
dure dhospitalisation est plus
courte quaprs une intervention classique et les douleurs
post-opratoires moindres.
Lvaluation de cette chirurgie reste cependant en cours, car
la disparition des symptmes de
reflux saccompagne dans certains cas
de lapparition de squelles : digestion
plus difficile ou plus lente, diarrhe si
les pneumogastriques ont t endommags Le reflux chronique du sujet jeune qui ne souhaite pas prendre
des mdicaments toute sa vie est son
indication la plus approprie.
K. Sherman/PHOTOTAKE/CNRI

biopsie (sauf, bien sr, chez les patients qui abusent de lalcool), ce qui
laisse le temps au cancer du foie de
se dvelopper.

Actuellement, les efforts doivent surtout porter sur la rduction de la transmission nosocomiale. Il faut considrer chaque
patient comme un porteur du virus C.
Les directives de la DGS concernant la dsinfection des endoscopes
vont dans ce sens. Elles imposent un
couvillonnage immdiat du matriel pour empcher la formation de
bouchons protiques dans les canaux
biopsie, un trempage dans un dtergent suivi dune dsinfection de
vingt minutes dans le glutaraldhyde
2 %. Cette circulaire sapplique
la dsinfection manuelle, mais des
machines qui effectuent le cycle
complet en 30 minutes sont de plus
en plus utilises.

La clio-chirurgie en gastro-entrologie a vu son domaine dapplication slargir

rgulirement. Dernire extension : le traitement du R.G.O. rebelle.

lution devra donc leur tre propos

(autre molcule, trithrapie)
Il apparat que le traitement de
lhpatite C suit le mme chemin que
celui de linfection par le VIH : la bithrapie se profile (lAMM de lassociation interfron-ribavirine est attendue pour la fin de lanne), la
trithrapie va probablement simposer chez certains patients, les
traitements se prolonger
On nespre pas de vaccin dans
limmdiat car comme le VIH, le
VHC mute beaucoup.

cace et bien tolr. La France est le

seul pays o certaines rserves vaccinales ont t mises, chez les sujets
atteints de sclrose en plaque ou ayant
des antcdents familiaux de SEP.
La vaccination des enfants ds
la naissance est logique :
aucun risque de SEP, qui est une
maladie de ladulte jeune ;
efficacit maximale (plus de
99,9 %) dans cette population, tandis
quelle diminue avec lge ;
si le nourrisson na videmment
pas de risques sexuels, la stratgie
vaccinale concerne la vie entire.

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.

A.I.M. 1998 N 51

Gyncologie

Cancers de la femme :
une chirurgie plus limite
Pr Roland Taurelle (Hpital Boucicaut, Paris)

Gca/CNRI

En gyncologie, ces cinq dernires annes ont notamment t marques par lamlioration des traitements
des divers cancers de la femme. Ils sont aujourdhui mieux tolrs, pour des rsultats qui samliorent.

Cancers du sein :
les moyens dtre
plus conservateurs

thrapie vaginale aux consquences

difficiles vivre le plus souvent. Certaines quipes proposent, en cas de
lsion au stade I B petit col, une intervention par voie vaginale conservant le corps de lutrus : trachlectomie (ablation du col) largie,
toujours associe une lymphadnectomie clio-chirurgicale.

Le traitement des cancers du sein

a beaucoup volu en cinq ans, allant
notamment vers des attitudes plus
conservatrices grce aux nouvelles
techniques de diagnostic et de surveillance et aux nouveaux lments
pronostiques.
Les microbiopsies du sein
aprs reprage strotaxique permettent maintenant deffectuer de vritables prlvements histologiques
sans intervention chirurgicale. Bien
suprieures la cytoponction, elles
reprsentent un vrai progrs, en particulier dans les lsions infracliniques
o elles favorisent le choix des thrapeutiques sans avoir rpter les
interventions. Cest le cas pour les
microcalcifications des cancers intragalactophoriques, ou encore dans les
tumeurs multicentriques avec foyers
distance.
LIRM et lchodoppler du

sein se rvlent trs intressants

comme moyens de surveillance des
cancers. Ils permettent notamment
de reprer de faon fiable les zones
dhypervascularisation. Ils sont trs
utiles chez les femmes ayant conserv
leur sein sous traitement no-adjuvant ; au moment de lvaluation de
fin de traitement, quand il faut dfinir la conduite tenir ; mais aussi
aprs traitement chirurgical conservateur, si la clinique ou limagerie
font craindre une rcidive alors que
les biopsies ne sont pas concluantes.
La lymphadnectomie axil-

laire systmatique est-elle vraiment utile ? Le sujet est trs discut,

en particulier devant un cancer peu
volutif et de faible volume, car les
complications lies au curage ganglionnaire ne sont pas anodines. On
propose actuellement de supprimer
le premier ganglion de la chane
concerne, dit ganglion sentinelle,
et de sarrter l sil est sain, ce

Cette IRM (coupe sagittale) montre un volumineux cancer du sein. Mais cette remarquable technique peut tre trs utile pour le dpistage de microtumeurs.

qui reprsente une nette amlioration de la qualit de vie des femmes

concernes.
Les nouveaux marqueurs tumoraux, facteurs de croissance, facteurs de langiognse, mutation de
la P53, sont venus complter avec
grand intrt le tableau des lments
pronostiques.
Lhormonothrapie a profit
ces dernires annes de nouvelles molcules prometteuses. Les drivs du
tamoxifne sont aussi efficaces mais
assurent une protection vasculaire et
osseuse. Les anti-aromatases priphriques sont trs actives sur les rcepteurs estrogniques, mais sans action centrale et bien tolres. Ces
dernires sadressent plutt aux
femmes haut risque mtastatique ou
en rcidive distance.
Un tabou doit voluer : celui
de linterdiction du traitement hormonal substitutif (THS) aprs cancer du sein. Quoiquavec beaucoup
de prudence, car on manque encore
de recul, la question doit tre pose :
en effet, il ne semble pas que le THS
augmente le risque mtastatique.
Par contre, le risque cardiovasculaire
et ostoporotique chez les femmes
mnopauses prcocement est lui trs
prsent, autant que les signes fonctionnels lis la mnopause ellemme. Des tudes sont en cours pour
tenter dvaluer la balance entre les

risques dgnratifs dune mnopause

non traite et les risques de rechute
jusqu prsent non prouvs en cas
destrognothrapie chez une femme
traite pour cancer du sein.

Cancers de lutrus :
dveloppement de la
cliochirurgie
La prise en charge des cancers de
lutrus a elle aussi volu depuis
cinq ans.
Dans les cancers du col, la
chimiothrapie associe la radiothrapie, encore appele radiochimiothrapie concomitante, a fait la
preuve de son activit par elle-mme,
avec potentialisation des effets de la
physiothrapie. Dans les cas de cancers inoprables demble (cancer
type I B gros col avec infiltration
massive, ou stade II distal et mme
III), la rgression tumorale peut
tre spectaculaire, autorisant une intervention radicale secondaire avec
un gain de survie et une meilleure
qualit de vie.
En ce qui concerne les cancers
invasifs du col chez la femme jeune
(stade I ou II proximaux), on a tendance pratiquer de plus en plus une
chirurgie demble sans curiethrapie pralable, et en conservant
les ovaires. On vite ainsi la curie-

Ces dernires annes ont en effet t marques par le dveloppement de la cliochirurgie, notamment pour les lymphadnectomies.
Cette technique est trs intressante
dans les cancers oprs par voie
basse : vrifier ltat des ganglions
ou les supprimer ne ncessite plus une
laparotomie, ce qui constitue un trs
grand progrs, surtout en cas de radiothrapie adjuvante.
Le typage viral la recherche
dun oncogne agressif (HPV 16,
HPV 18) et la cytomtrie en flux,
qui tmoigne de lactivit mitotique,
peuvent permettre dorienter certains
traitements susceptibles dassurer une
meilleure prvention. Lapplication
aux dysplasies cervicales de bas grade
parait assez sduisante.
Une nouvelle technique dans le
dpistage des cancers du col, lanalyse automatique en couche mince
en milieu liquide, constitue un progrs notable dans lanalyse des frottis cervicaux (actuellement entre 20
et 30 % de faux ngatifs en
moyenne). Lanalyse assiste par ordinateur et la possibilit de relecture
grce cette technique dite monocouche permettent un contrle qualit jusque-l inexistant.

Cancers de lovaire :
grossesse possible
aprs traitement
Dans les cancers de lovaire, ce
sont les attitudes chirurgicales qui ont
volu.
Toutes les quipes insistent sur
labsolue ncessit du curage

A.I.M. 1998 N 51

Du ct de lobsttrique

Dans les cancers pithliaux,

la chirurgie dintervalle occupe
une place maintenant non ngligeable. Aprs une premire intervention incomplte, suivie de deux
ou trois cycles de chimiothrapie, seconde intervention, trois mois aprs
la premire. Certaines tumeurs peuvent ainsi devenir extirpables, permettant une exrse macroscopiquement satisfaisante.
Les traitements conservateurs
sont beaucoup plus souvent proposs, en particulier chez la femme
jeune qui dsire un enfant. Devant
une tumeur de lovaire au stade 1 A,
on pratique une exrse localise partielle (suppression de lovaire et de
la trompe du ct malade, possible
en cliochirurgie), puis on laisse la
femme vivre une grossesse, sous surveillance, en gardant toute la possibilit dune intervention radicale
aprs la naissance.

Endomtriose :
tout dpend de lge
de la maladie
Dans le domaine de ladnomyose et de lendomtriose, la chirurgie conventionnelle garde toute sa
place.
Concernant les mtrorragies
de la femme la quarantaine, lhystroscopie opratoire est en pleine
gloire, pourtant elle a ses limites. En
effet, les rsections endomtriales de
ladnomyose nenlvent que la partie superficielle de la muqueuse, ce
qui expose aux rcidives. Dans ce cas,
lhystrectomie reste le seul vritable
traitement, il faut savoir en convaincre
les patientes. La thermocoagulation,
alternative la rsection endomtriale, permet de dtruire la muqueuse
utrine en chauffant 80 un ballonnet introduit dans lutrus, mais elle
cote cher. Des essais sont en cours
actuellement. Les meilleures indications de ces techniques sont bien entendu les mtrorragies fonctionnelles.
Pour ce qui est de lendom-

triose externe, la vraie, lattitude thrapeutique est trs diffrente selon le

stade volutif de la maladie. Sil sagit
dune endomtriose volutive
jeune , encore relativement horN 51 1998 A.I.M.

ARFIV/CNRI

lombo-aortique, qui doit faire partie

intgrante de lacte chirurgical. Celui-ci recourt classiquement la laparotomie, permettant au pralable
une stadification la plus complte. Cependant, certaines quipes particulirement entranes proposent, dans les
stades I ou en cas de mauvaise surprise lexamen extemporan dune
tumeur en apparence bnigne, un traitement clio-chirurgical, mais les rsultats nen sont pas encore valus.

Les annes 1993-1998 ont vu

Paralllement aux progrs de la
de nouveaux progrs de la proPMA, la contraception a elle aussi
cration mdicale assiste (PMA)
volu
et notamment la technique de lIcsi
Le progrs le plus marquant a
(intracytoplasmic sperm injection),
sans doute t larrive en Europe
qui consiste injecter directement
(mais non, pour linstant, en France)
le spermatozode dans lovocyte.
des implants contraceptifs.
Tandis que le taux des grossesses
Le Norplant est un implant de ldbutantes est de 20 22 % avec la
vonorgestrel libration prolonge
Fiv, il atteint les 25 % avec lIcsi,
(sur 5 ans). Il supprime la ncessit
taux comparable la fertilit natud'acqurir un rflexe contraceptif quorelle des couples normaux. LIcsi
tidien et en cas de problme (saignepeut non seulement rsoudre cerment), son ablation immdiate est postains problmes de strilit mascusible. Par rapport aux injections
Fcondation in vitro par
line, mais aussi les checs rpts
dactate de mdroxyprogestrone-remicro-injection de spermatozodes
de Fiv. Toutes les publications sur
tard (qui ont rendu de grands services
dans le cytoplasme de lovule.
le sujet saccordent sur le fait que
mais ntaient efficaces que 12 13
La pipette arrive au centre de lovule
cette mthode naugmente pas le
semaines, sans possibilit d'interrupet va y dposer le spermatozode.
risque de malformations ftales,
tion du traitement pendant cette pqui reste identique celui de la poriode), il sagit dun apport majeur.
pulation normale. Lidentification du caryotype parenLImplanon est un implant de ktodsogestrel, plus
tal est toutefois demande avant lintervention.
simple insrer et dont la dure daction sera seulement
Par ailleurs, grce lutilisation des spermatides, de 2 3 ans ce qui est un avantage, car cinq ans est
lazoospermie excrtoire ou mme scrtoire nest plus une dure excessive pour nombre de jeunes femmes. De
un obstacle la fertilit, puisquon parvient maintenant plus, le cot annuel tant le mme, celui de la mise en
congeler, aprs recueil par biopsie testiculaire, les cel- place est moindre.
lules souches des spermatozodes, qui sont ensuite inAux Etats-Unis, premiers utilisateurs, on a dabord
jectes dans lovule par Icsi.
pens que cette nouvelle mthode sadresserait des
Mais la mise en uvre de ces considrables progrs femmes ayant dj des enfants et souhaitant tre tranrclame beaucoup de sagesse et de raison !
quilles pendant cinq ans. En ralit, le Norplant a suscit un vif engouement chez les jeunes femmes de
20 ans !
Grce aux travaux de Nicholads Londres
Le sida a ralenti le dveloppement des mthodes
(1992), le dpistage antnatal de la trisomie 21 est
maintenant facilit par lassociation de deux tech- contraceptives orales (en France au moins). Attention :
niques moins invasives que lamniocentse. La me- une femme qui abandonne la pilule pour sobliger
sure chographique de lpaisseur de la nuque du f- utiliser le prservatif doit tre consciente quelle ne
tus 11 ou 12 semaines damnorrhe permet le bnficie plus du mme indice de Pearl, lidal tant
dpistage de 77 % des trisomies 21. Normalement, ce videmment dassocier les deux.
moment de la gestation, la clart nuquale doit tre
infrieure 2,5 ou 3 mm. Le dosage dans le sang ma La mdicalisation du traitement des grossesses
ternel, entre la 15me et la 18me semaine damnorrhe, extra-utrines entre dans les murs. On sait aujourde trois marqueurs assez anciens : lHCG (appel do- dhui que les injections intratubaires ou intramusculaires
rnavant test de lHT21), lestriol libre et lalpha-fto- de mthotrexate sont aussi efficaces que la cliochiprotine, permet avec une bonne sensibilit et une bonne rurgie, avec un cot bien infrieur.
spcificit lestimation du risque trisomique. Un risque
Dr F. S. (d'aprs des textes du Pr Taurelle
lev ( partir de 1/250) est une indication lamnioet du Dr Lalau-Kraly)
centse, seul examen capable de confirmer ou non le
diagnostic de trisomie.

monosensible, on peut essayer un traitement mdical. Sil sagit dune endomtriose invtre avec fibrose extensive, responsable de douleurs
permanentes et invalidantes, le seul
traitement reste la chirurgie, toujours difficile, quelle quen soit la
technique. Elle va permettre de sectionner le tissu fibreux qui sest constitu entre le vagin et le rectum, et de
rsquer les ligaments suspenseurs atteints par le processus, responsables
de la symptomatologie douloureuse.

Prolapsus :
la clio value
La cliochirurgie sest galement
empare du traitement chirurgical du
prolapsus, avec des rsultats encore
en valuation. Il est certain cependant
que la colpopexie rtro-pubienne
sous coelioscopie est une intervention incomplte, puisquelle ne traite

pas le prolapsus gnital. Elle doit tre

complte par une suspension de
lutrus ou du vagin qui peut tre pratique en mme temps, toujours sous
clioscopie.

Imagerie : les progrs

des chographies
Les progrs de limagerie ont permis damliorer le dpistage des cancers, mais aussi dautres pathologies
de lovaire et de lendomtre.
LEVAC, ou chographie avec
accentuation du contraste par injection de srum physiologique, permet de mettre en vidence de trs
belles images de polypes et fibromes
sous-muqueux, plus rapidement
quavec une hystrographie.
Lchodoppler, dont on a vu
lintrt dans les cancers du sein, per-

met de calculer lpaisseur de la muqueuse endomtriale, mais surtout

danalyser lendomtre, le myomtre,
les ovaires et leur vascularisation dans
le mme temps. Une hypertrophie de
lendomtre suprieure 10 mm
constitue un facteur de risque et, si
elle est associe une vascularisation
anormale retrouve au doppler, une
vrification hystroscopique simpose.
Ces techniques relativement
simples et surtout rapides en mme
temps que peu invasives reprsentent
un trs grand progrs, condition toutefois dune excellente qualit la
fois de lappareillage et de lchographiste.

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.

Maladies infectieuses
Pneumocoque (en bas gauche), VIH (au centre, en
bleu, la surface dun lymphocyte) ou Helicobacter pylori ( droite) : trois vedettes de la pathologie
infectieuse ces dernires annes. Tous trois ne posent pas les mmes problmes de rsistance aux
anti-infectieux, mais ce risque doit dans tous les cas
tre prsent lesprit du prescripteur.

Infectiologie :
la menace des rsistances
Pr Claude Carbon (Hpital Bichat-Claude-Bernard, Paris)

Les nouveaux mdicaments

sont en fait des adaptations de molcules existantes pour amliorer leur
spectre et retrouver une activit perdue ou en gagner une nouvelle. La
recherche de nouvelles classes capables datteindre de nouvelles
cibles ne sest pas pour linstant
montr fructueuse.
La classe des cphalosporines
a vu lapparition dune quatrime
gnration, avec la cefpirone et le
cefpime. Leur spectre est tendu au
Pseudomonas et aux entrobactries.
Indiques dans les infections nosocomiales, elles ne doivent pas tre administres en premire intention. Il
faut les rserver la deuxime intention, aprs lecture attentive de lantibiogramme.
Dans la classe des carbapnmes, le mropnme est une nouvelle molcule mieux tolre que
limipnme, rserver au traitement
des infections svres.
Les connaissances sur la pharmacocintique des macrolides ont
beaucoup progress. Avec lazithromycine, la dirithromycine, la clarithromycine, nous avons des mdicaments dots dune demi-vie
prolonge, ce qui peut permettre un
traitement court et parfois en une prise
quotidienne des infections courantes.

Pour les fluoroquinolones, les

travaux rcents ont permis de mieux
connatre les relations structure-effet et structure-pharmacocintique.
Les nouvelles molcules sont mieux
tolres, utilisables en une seule
prise par jour et par voie orale
comme par voie intraveineuse. Elles
sont aussi plus actives sur les cocci
Gram positif. Il sagit dun gain notable mais limit.
En revanche, il existe un risque
que lutilisation sans cesse croissante
des fluoroquinolones et mme des
quinolones de premire gnration
ne compromette lactivit de cette
famille dantibiotiques. Ce risque
sest dj concrtis en Espagne, o
lactivit des fluoroquinolones sur les
colibacilles a nettement diminu.

Rsistances : le gros
des soucis est en ville

Le Synercid est une synergistine (molcule forme par la combinaison de deux molcules synergiques). Il est actif notamment sur les
entrocoques (en dehors dE. fcalis), sur les pneumocoques rsistants
aux macrolides et sur certains staphylocoques. Son utilisation devrait
tre intressante dans certaines circonstances. Le choix devra tre fait
en fonction de lantibiogramme, et en
se souvenant que leffet dun mdicament in vivo peut diffrer de celui
observ in vitro !

Le dveloppement des rsistances bactriennes aux antibiotiques est toujours inquitant.

Enfin, les oxazolidinones

constituent une nouvelle classe, active notamment sur les cocci Gram
positif. Mais il est encore trop tt pour
en dire davantage.

En effet, le gros des soucis

vient de la ville. De nombreuses rsistances apparaissent, chez les pneumocoques et les Hmophilus, mais
aussi chez les mningocoques, les sta-

Fort heureusement, lhpital,

la situation ne sest pas aggrave.
Il est assez satisfaisant de noter que
peu peu, les divers tablissements
se dotent des moyens de lutter efficacement pour prvenir la diffusion
des infections nosocomiales. Il faut
dire que la prise de conscience du
danger des rsistances microbiennes
est sans doute plus facile quen ville !

phylocoques, les entrobactries, les

salmonelles Plutt quesprer lapparition de nouvelles molcules, il
faudrait diffuser dans le corps mdical, mais aussi dans le grand public,
les rgles de lusage optimal des antibiotiques actuellement disponibles.
Il ne sagit pas l de lobservation des
RMO, et encore moins de la prescription des gnriques : ne confondons pas les versants conomique et
micro-cologique de la lutte contre
les infections !
Il faut en ralit mieux cerner
lpidmiologie des rsistances et
mieux valuer les pratiques dantibiothrapie pour comprendre les
causes de surconsommation.
Nous avons ainsi constat que
lapparition des rsistances tait
souvent lie lutilisation de trop
faibles posologies (souvent par
crainte deffets secondaires) pendant
A.I.M. 1998 N 51

trop longtemps. Il faut informer les

praticiens de l'volution des sensibilits, des situations o il est possible
dattendre avant de traiter par antibiotiques, et surtout de la ncessit
dutiliser des posologies suffisantes
et de ne pas prolonger indment une
antibiothrapie.
En virologie (en dehors de la
lutte contre le VIH), certaines molcules ont pu tre perfectionnes.
Le famciclovir et le valaciclovir
sont des drivs de laciclovir dont la
pharmacocintique est mieux adapte et facilite le traitement prolong
par voie orale, indiqu notamment
dans lherps gnital. Cependant, il
existe des variants rsistants des herps virus (HSV et VZV). Et lon sait
que ces molcules ne rsolvent pas
les problmes de rsistance parfois
rencontrs chez les immunodprims.
Cest pourquoi il faut tre prudent
et viter leur utilisation trop large.
Ainsi, ces mdicaments ne doivent pas
tre prescrits dans les varicelles non
compliques. Par ailleurs, il est exact
quils peuvent permettre de diminuer
la frquence des squelles douloureuses du zona, mais le traitement ne
doit pas tre systmatique. Lindication sera pose en fonction des facteurs de risque (ge du patient, localisation de lruption, intensit de la
douleur pendant la phase ruptive).
Dans lherps aussi, il faut savoir
limiter lutilisation de ces molcules
par voie gnrale. Mme dans lherps gnital rcidivant, le traitement
ne doit pas tre permanent.

VIH : de nouvelles
questions se posent
Le traitement de linfection par
le VIH a incontestablement t marqu par lapparition des antiprotases
et lintroduction de la trithrapie.
N 51 1998 A.I.M.

Loptimisme soulev ce moment est

un peu retomb aujourdhui, mais les
progrs ont t trs grands. La thrapeutique actuelle ne parat pas
capable dradiquer le virus, mais
de contrler la maladie long
terme si lobservance est bonne.
La diminution de la mortalit nest
pas due exclusivement la trithrapie, mais un perfectionnement de
la prise en charge dans son ensemble.
Par ailleurs, ce perfectionnement ne
se traduit pas seulement par une diminution de la mortalit, mais aussi
par une amlioration de la qualit de
vie de patients.
Pour le proche avenir, se pose
maintenant le problme des rsistances. On le sait, toute interruption
de la trithrapie se traduit par une rascension de la charge virale. Selon
certains auteurs, il est cependant possible de contrler indfiniment la maladie, condition que lobservance
du traitement permette de maintenir
une charge virale indtectable.
Faut-il donc traiter en permanence ? Quel sera dans ce cas la tolrance (trs) long terme de la trithrapie ? On pourrait constater des
complications encore insouponnes.
On a dj dcouvert le problme de
lhypertriglycridmie sous antiprotase, qui pourrait devenir dautant plus proccupante que les patients
vont prendre de lge (ventualit auparavant exclue !).

Vache folle :
moins dinquitudes
Ces dernires annes ont t
marques par la crainte de voir la
transmission lhomme de lencphalopathie spongiforme bovine.
Il est encore difficile pour linstant de bien comprendre les relations
ventuelles entre la consommation de
viande de buf et la nouvelle forme

CNRI

De nouveaux
antibiotiques
ne pas gaspiller

Malheureusement, ces molcules se

heurtent des rsistances croises
avec la vieille rythromycine.
Drivs des macrolides, les ktolides sont destins au traitement des
pneumocoques et des streptocoques
rsistants aux macrolides. Leur dveloppement actuel est prometteur,
mais nen est qu son dbut.

Pneumocoques/BSIP

n matire dantibiothrapie
antibactrienne, ces dernires
annes nont pas vu de rvolution majeure. Les nouvelles molcules commercialises ou en voie de
ltre font partie de familles dj
connues.

: Dr D. Kunkel/Phototake/CNRI

Depuis quelques annes, linfectiologie sest trouve confronte la menace

du VIH, contre lequel des points importants (si non dcisifs) ont t marqus,
mais aussi la crainte dune pidmie dencphalopathie spongiforme
d'origine bovine, et surtout la monte des rsistances bactriennes
aux antibiotiques.

dencphalopathie de Creutzfeld-Jakob qui a t dcrite chez une quinzaine de patients. Nanmoins, chaque
mois qui passe sans apparition de
nouveaux cas permet desprer que
le risque dpidmie explosive ne se
concrtisera pas.
La pratique quotidienne pourrait tre modifie par lapparition des
techniques de diagnostic rapide,
grce des techniques de biologie molculaire, de lespce bactrienne en
cause et des rsistances ventuelles.
A long terme, partir dun prlvement simple, le gnraliste pourrait savoir en vingt minutes devant
quelle bactrie il se trouve et quel est
son antibiogramme. Il serait ds lors
possible dassurer le diagnostic microbiologique et de choisir coup sr
la thrapeutique initiale.

De nouvelles
maladies infectieuses
Enfin, ces dernires annes ont
vu lapparition de nouvelles notions

physiopathologiques en infectiologie.
Cest ainsi que des maladies qui
ntaient pas considres comme
dorigine infectieuse sont aujourdhui
rattaches une tiologie bactrienne
(ulcre, voire cancer de lestomac,
lis Helicobacter pylori) ou une
tiologie virale (cancer du col li au
Papillomavirus, cancer du foie li au
VHB ou au VHC).
Et voici que plusieurs germes,
et en particulier les Chlamydia, sont
considrs comme des responsables
potentiels de la maladie athromateuse. Il existe dj des lments
assez probants pour lancer de vastes
essais thrapeutiques, notamment
chez des patients haut risque coronarien.

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.

Neurologie

Un grand cru pour la Neuro

Les stimulations crbrales

profondes ont progressivement supplant la chirurgie strotaxique.
Parce quelles provoquent une inhibition rversible (et non une destruction) de la cible anatomique vise, ces
stimulations peuvent tre appliques
des structures crbrales quon
nosait pas dtruire auparavant,
comme le noyau sous-thalamique.
Elles trouvent donc leur indication
aux stades tardifs de la maladie, chez
les patients relativement jeunes et en

Pr Jean-Marc Orgogozo
avec la participation du Pr Franois Tison et du Dr Ccile Marchal
(Hpital Pellegrin-Tripode, Bordeaux)
Larrive des premiers anti-alzheimriens dignes de ce nom est certainement linnovation la plus marquante
de ces cinq annes de Neurologie. Mais ce nest pas la seule, loin de l ! Neuroprotecteurs, anti-pileptiques,
traitements du Parkinson et de la SEP Ces cinq annes ont t bonnes pour la Neurologie.

ans le domaine de la neurologie, les grands progrs de

ces cinq dernires annes ont
essentiellement concern le traitement
daffections relativement frquentes :
Alzheimer, pilepsie, migraine, Parkinson et accidents vasculaires crbraux.

Maladie dAlzheimer :
enfin des mdicaments
(relativement) efficaces
Aprs des dcennies de nihilisme thrapeutique, est apparu en
1994 le premier traitement de la
maladie dAlzheimer : la tacrine.
Jusque-l, cette affection tait, dans
la classification de lOMS, dfinie
par son incurabilit ( maladie progressive et dvolution inluctable )
et la question de son traitement ne se
posait mme pas. Malgr quelques
difficults demploi lies sa relative
hpatotoxicit (surveillance biologique bimensuelle des transaminases),
la tacrine a permis labandon de cette
dfinition et ouvert la voie la thrapeutique symptomatique.
Elle a t suivie par le donpzil, autoris en France depuis
avril 1998, non hpatotoxique et
dadministration plus aise, en une
seule prise par jour. La rivastigmine,
actuellement en cours denregistrement, sera disponible dici lautomne,
tandis que le dossier denregistrement du mtrifonate, qui prsente
galement les avantages dune faible
hpatotoxicit et dune administration unique quotidienne, a dores et
dj t soumis la FDA et
lAgence du Mdicament.
Tous ces mdicaments possdent
le mme mcanisme daction. Ce
sont des inhibiteurs de lactylcholine estrase, qui pallient linsuffisance du systme cholinergique en
permettant lactylcholine libre
lors de la transmission synaptique
dexercer une action plus prolonge
donc plus importante.
Paralllement cette approche

symptomatique, dautres dveloppements thrapeutiques sont en

cours, pour tenter de freiner lvolution de la maladie ou de prvenir

son apparition.

AVC :
des neuroprotecteurs
lessai
Dans le domaine des accidents
vasculaires crbraux aussi (AVC),
les progrs apparaissent majeurs,
mme sils sont moins rapides.
Concernant les infarctus crbraux aigus, de nombreux mdicaments neuroprotecteurs destins
protger les zones ischmies ont
t tests. Aprs un certain nombre
dchecs, les espoirs reposent aujourdhui sur divers produits en cours
de dveloppement dans cette indication, dont le piractam, un agoniste
de la glycine, la citicoline et le magnsium.
La recherche se poursuit par
ailleurs de faon trs active avec les
fibrinolytiques, depuis la parution
fin 1995 du premier article montrant
leur efficacit thrapeutique dans
linfarctus crbral la phase aigu. Il sagissait du premier exemple
dtude franchement positive, sans
subdivision en sous groupes ni autre
condition. Elle utilisait le tPA (Tissue
Plaminogen Activator), administr
faibles doses dans les trois heures suivant linstallation de linfarctus. Cependant, cause de limportance de
ses risques hmorragiques, ce produit
nest actuellement autoris dans cette
indication quaux Etats-Unis et au
Canada. Il est mme contre-indiqu
en France en cas dAVC rcent ! Une
nouvelle tude sur le tPA se termine
en Europe, et son rsultat sera dterminant.
Les travaux concernant la pr-

vention des accidents cardio-vasculaires ont connu davantage de succs puisquaprs laspirine et la
ticlopidine, de nouveaux mdicaments sont maintenant disponibles
dans la prvention secondaire des infarctus crbraux, des infarctus du

myocarde et/ou des complications de

lartrite des membres infrieurs.
Ainsi le clopidogrel (driv de la ticlopidine, au moins aussi puissant et
avec moins deffets secondaires) et
lassociation daspirine faible dose
(50 mg) et de dipyridamole retard
(200 mg) (plus efficace que laspirine
ou le dipyridamole prescrits seuls)
ont tous les deux obtenu leur autorisation de mise sur le march.

Le boom
des anti-pileptiques
Ces cinq dernires annes ont
vu se dvelopper plus de nouveaux
anti-pileptiques que dans toute
lhistoire de la mdecine ! Ces produits reprsentent dimportants progrs, dans les pilepsies rfractaires
notamment, quelles soient sous
forme gnralise ou partielle. Ils permettent galement de traiter les patients avec autant ou plus defficacit
et moins deffets secondaires que les
antipileptiques antrieurement utiliss.
La lamotrigine est un nouveau
traitement de lpilepsie gnralise,
plutt psychostimulant et qui ne provoque pas de prise de poids. Sa mise
au point permet la prescription dune
bithrapie rationnelle, car il potentialise lefficacit de la dpakine.
Le topiramate savre trs efficace dans les pilepsies partielles,
mais il doit tre administr de faon
lentement progressive cause de ses
effets sur le systme nerveux central.
La gabapentine est trs bien
supporte et peut donc tre utilise
chez les patients gs ou fragiles atteints dpilepsie partielle.
Le felbamate na quune indication : le syndrome de Lennox-Gastaut, en surveillant tous les quinze
jours la numration formule sanguine
et le bilan hpatique
Le vigabatrin, qui a obtenu
lAMM en 1992, reste un mdicament de rfrence dans les pilepsies
partielles. Ses indications se sont rcemment largies aux spasmes infantiles (syndrome de West et sclrose tubreuse de Bourneville).

Citons galement, pour le traitement des pilepsies partielles, la

tiagabine, qui a rcemment obtenu
son AMM, et loxcarbazpine, dont
lAMM est attendue en France.
Les autres progrs du traitement

de lpilepsie concernent la chirurgie. Les techniques chirurgicales de

trans-section sous-piales sont un
procd dorigine amricaine qui prsente lavantage dtre utilisable dans
les zones fonctionnelles. Elles permettent dobtenir une rduction du
nombre de crises, voire leur disparition, sans gnrer de dficit neurologique.
Par ailleurs, la stimulation vagale
est de plus en plus utilise. Il sagit
dune intervention simple et bien tolre qui permet de rduire denviron
50 % le nombre des crises.

bon tat gnral, qui ne bnficient

plus de larsenal mdicamenteux.

Migraine : les triptans

Parmi les progrs rcents, rappelons surtout le sumatriptan. Ce premier agoniste 5HT1 a reprsent une
grande avance dans le traitement de
lalgie vasculaire de la face et des migraines rfractaires. Ses inconvnients
(cot lev et risque cardiovasculaire

ACo A

La choline
est recapte
par le neurone
prsynaptique
par un mcanisme actif (High
Affinity Choline
Uptake HACU),
qui fait intervenir
le sodium extracellulaire.

chez les coronariens) ont encourag

la mise au point de drivs injectables
ou oraux, actuellement en cours de
dveloppement ou dj disponibles
(zolmitriptan).

HACU

Choline

des pousses de sclrose en plaques.

Les rsultats sont trs intressants,
mais avec un recul encore limit.
Linterfron bta devrait tre autoris
assez rapidement dans les formes progressives de SEP.

SEP : linterfron bta

Deux formes dinterfron bta
injectables par voie sous-cutane ou
intramusculaire sont dsormais disponibles pour le traitement prventif

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.

Lactylcholine (ACh) est synthtise partir de lactyl coenzyme A (ACoA) et de la choline sous
linfluence de la choline actyl-transfrase (ChAT). Cette enzyme dtache
lactyl de lACoA et le lie la choline pour former lACh.

ChA transfrase

ACh

Maladie de Parkinson :
nouveaux mdicaments
et stimulation crbrale
profonde
Ces cinq dernires annes, de
nouveaux agonistes dopaminergiques ont t mis la disposition des
cliniciens, possdant chacun un profil un peu diffrent, ce qui a permis
daffiner le traitement de la maladie
de Parkinson. Lutilisation de ces agonistes est devenue de surcrot plus rationnelle, en particulier chez le sujet
jeune. Une apomorphine sous-cutane, qui peut tre dlivre de faon
continue laide dune pompe portable dans les stades tardifs de la maladie, sajoute aux quatre molcules
administrables per os (piribdil, lisuride, bromocriptine, ropinirole).

2
Choline

Lactylcholinestrase, qui dgrade

lactylcholine, est la cible des
traitements actuels de lAlzheimer.
Rcepteurs cholinergiques
(muscariniques ou nicotiniques)

Aprs les inhibiteurs de la pre-

mire enzyme de dgradation de la dopamine, la monoamine oxydase B,

sont ensuite apparus les inhibiteurs
de la seconde enzyme, la catcholO-mthyl transfrase. La pntration
de la L-dopa au niveau du cerveau,
ainsi que sa concentration et sa dure
de sjour lintrieur du cerveau sen
trouvent grandement augmentes.
A.I.M. 1998 N 51

Une fois libre

dans la fente synaptique, la moiti environ de lACh est tout
de suite mtabolise
en choline et actate
par lactylcholinestrase avant dagir sur
les sites post-synaptiques.

METABOLISME DE LACETYLCHOLINE ET MALADIE DALZHEIMER

Lactylcholine est la clef de nombreux mcanismes de neurotransmission essentiels aux fonctions
cognitives. Son dficit est la premire consquence de la maladie dAlzheimer. Les traitements de la
maladie actuellement disponibles (tacrine et donpzil) visent prserver le plus longtemps possible
son activit en inhibant ses enzymes de dgradation (actylcholinestrase).
N 51 1998 A.I.M.

Centre Jean Perrin/Clermont-Ferrand/CNRI

Mdecine nuclaire

Les bonnes surprises

de la mdecine
nuclaire
Pr Jean-Nol Talbot, Hpital Tenon, Paris

Des machines
plus performantes pour
des examens plus courts
Si le principe mme de la
gamma-camra (ou camra scintillation) nest pas (encore) remis en
cause, laspect de nos machines et
leurs performances ont beaucoup
chang.
La tomoscintigraphie, dj
pratique en routine au dbut de la
dcennie dans lexploration du cerveau et du myocarde, a conquis des
positions solides dans dautres explorations. Citons parmi elles :
la tomoscintigraphie du squelette, en particulier du rachis,
la tomoscintigraphie du poumon, pratique dans certains centres
en cas de suspicion dembolie,
la tomoscintigraphie au gallium,
dans le bilan dextension et lvaluation post-thrapeutique du lymphome.
Pour raliser une tomoscintigraphie, il est ncessaire de faire tourner le dtecteur autour du patient. Il
est clair que disposer de plusieurs dtecteurs rduit langle parcourir par
chacun, donc la dure de lexamen.
On a donc vu se gnraliser les
gamma-camras multidtecteurs,
essentiellement double-tte. Cette
configuration permet en outre de raliser les images planaires du corps entier simultanment en face antrieure

et en face postrieure, avec une diminution de moiti de la dure de

lexamen. Certaines gamma-camras
ont pris, chez plusieurs fabricants, des
allures de scanneur de TDM, avec un
tunnel central, le patient restant gnralement plus accessible et bien
moins impressionn que par les machines dIRM.
Toujours dans le but de raccourcir la dure de lexamen sans
nuire la qualit de limage, des innovations au niveau de la gammacamra ont vis plus spcifiquement
la scintigraphie du myocarde, qui
reprsente le tiers des examens de
certains centres. Des gamma-camras ddies cur ont t proposes, avec, pour certaines, deux dtecteurs angle droit pouvant
effectuer le mouvement de rotation
ncessaire la tomoscintigraphie.
Cette mthode de positionnement
des dtecteurs na pas tard
stendre aux camras gnralistes.
Des collimateurs en ventail, spcialement dessins pour privilgier
lactivit cardiaque, ont t galement mis au point, ainsi que dautres
pour lexploration du cerveau.

Centre Jean Perrin/Clermont-Ferrand/CNRI

l apparat que ces cinq dernires

annes ont t caractrises en
mdecine nuclaire (en particulier dans les techniques in vivo) par
une acclration marque de linnovation. Celle-ci a touch les machines,
les molcules radiopharmaceutiques
et les indications de certains examens
et radiopharmaceutiques qui existaient dj.

Pr Talbot, Hpital Tenon

Souvent peu connus du praticien gnraliste,

les apports de la mdecine nuclaire au diagnostic
comme au traitement, dj nombreux,
se multiplient avec les perfectionnements
du matriel et des techniques.
Gageons que certaines vous surprendront.

Radiopharmaceutiques :
le FDG dpiste
les tissus cancreux
Mais linnovation dans le domaine des camras a aussi t porte
par lexplosion de la demande des
scintigraphies effectues laide dun
radiopharmaceutique, pourtant dj
connu depuis plus dune dcennie :
le fluorodsoxyglucose ou FDG. Cet
analogue du glucose permet la ralisation dimages refltant la consommation du glucose au niveau des
tissus (si lon excepte larbre urinaire,
o il sagit dlimination). Les applications en routine clinique ne dpassaient pas, au dbut de la dcennie,

La thyrode est un classique de la mdecine nuclaire (en haut, adnome toxique du

lobe gauche, nodule chaud rvl par le Tc-99m). Mais la scintigraphie sattaque tous
les jours de nouveaux organes, comme le cur (au centre, reconstruction tridimensionnelle dimages de perfusion myocardique, montrant ltendue dune zone ischmique deffort et sa reperfusion au repos) ou le poumon (en bas, scinti de ventilation chez un bronchitique chronique).

A.I.M. 1998 N 51

 Les indications potentielles

sont trs vastes, puisque le type histologique du cancer nintervient

pas et que, pour chaque cancer, plusieurs applications sont possibles :
caractrisation dun nodule en
tant que tumeur maligne,
estimation pronostique de son
caractre agressif,
bilan dextension initial,
rponse au traitement (radiothrapie, chimiothrapie voir fig. 1,
caractre complet dune ablation chirurgicale),
recherche de rcidive (en particulier devant llvation de la concentration circulante dun marqueur tumoral),
recherche de cellules malignes
viables au sein de masses apparemment squellaires.
Il reste donc beaucoup dindications valuer, mais certaines sont
maintenant valides sur plusieurs centaines de patients (et ont t reconnues comme telles lors dune confrence de consensus tenue en
septembre 1997 en Allemagne).

le MIBI aide dceler

des cancers du sein,
et dautres cancers
sont traits par
radio-immunothrapie
Cette explosion de lintrt pour
la dtection des radionuclides met-

N 51 1998 A.I.M.

Du ct des anticorps monoclonaux radiomarqus utiliss in

vivo, linnovation sest poursuivie.
Un seul dentre eux, lanticorps
anti-myosine cardiaque, avait lAMM
en France il y a cinq ans. Afin dviter lapparition danticorps anti-souris (HAMA) la suite de lexamen,
on a depuis propos les anticorps intacts, puis les fragments Fab (moins
immunognes et cintique de fixation plus rapide) et tout rcemment,
des fragments danticorps obtenus sur
des cultures dorigine humaine.
Si lapport des anticorps radiomarqus reste valuer pour le diagnostic face au FDG, voire au MIBI,
la radio-immunothrapie, correspondant un renouveau de la radiothrapie interne, apparat prometteuse, par exemple dans le cancer
colorectal ou le lymphome. Le radionuclide thrapeutique, dont lobjectif est de tuer la cellule maligne,
volue, liode 131 tant peu peu
remplac par des isotopes du rhnium
par exemple. Certaines molcules introduites rcemment gardent cependant liode 131 comme agent thrapeutique, car liode est un de leurs
composants, tel le lipiodol-I 131 (disponible en injection intra-artrielle
pour le traitement par radiothrapie
interne des hpatocarcinomes) ou la

Hpital Tenon, Paris

teurs de positrons nous amne aux

nouvelles indications pour des radiopharmaceutiques dj commercialiss il y a cinq ans. Parmi eux,
pour rester dans la recherche des tumeurs, citons le MIBI.
Le MIBI marqu au 99mTc tait
au dbut de la dcennie rserv
lexploration de la perfusion myocardique, concurrenant en cela le
thallium 201. Son caractre de traceur des cellules mtaboliquement
actives (potentiel mitochondrial) a
permis de dvelopper durant ces cinq
ans deux nouvelles indications qui
viennent dtre reconnues en France
par une AMM : laide la dtection
du cancer primitif du sein et la localisation des adnomes parathyrodiens. En cas de tumeur mammaire palpable ou de dcouverte
mammographique, la scintigraphie
au MIBI ne doit pas tre systmatique. En revanche, elle constitue une
aide par exemple en cas de seins
denses, dj oprs, ou de prothse
mammaire : lhyperfixation au MIBI
est trs suspecte de cancer. Quant
la localisation des adnomes parathyrodiens en cas dhyperparathyrodie dmontre biologiquement, si
lopportunit de la scintigraphie au
MIBI est discute avant la premire
intervention chirurgicale, son apport
est dmontr en cas de rcidive aprs
chirurgie ou dantcdents de chirurgie du cou.
Deux agents techntis partageant
les indications cardiaques du MIBI,
le ttrofosmin et le Q12, ont rcemment reu leur AMM.

Figure 1 : Scintigraphie au (F-18)-FDG en ORL : coupes dans les 3 plans. Une adnopathie suspecte sous-digastrique (bien visible, gauche) fait pratiquer lexamen qui met en vidence, dans dautres plans de coupe, la tumeur primitive de
la vallcule droite, inconnue jusqualors (clich de droite).

Hpital Tenon, Paris

quelques centres trs spcialiss

(lAMM du FDG est seulement en
cours actuellement), en particulier
en cardiologie et en neurologie : sa
dtection ncessitait alors une camra
ddie, onreuse et de champ dimage
rduit. Mais la dmonstration de lefficacit remarquable de ce radiopharmaceutique pour dceler le
tissu cancreux a tout boulevers. Il
existe en effet une augmentation du
transport intracellulaire du glucose et
de la glycolyse dans la grande majorit des tumeurs malignes.
Les machines ddies (spcifiques), dites camras TEP , ont
t dotes dune facult dexamen du
corps entier (rejoignant en cela les
gamma-camras classiques) et des
modles cliniques dun prix plus
abordable ont t conus. Inversement, plusieurs constructeurs ont plus
rcemment quip les camras scintillation double-tte traditionnelles
des cristaux de dtection et des circuits lectroniques permettant de dtecter le FDG (camras dites TEDC).
Depuis un an, les camras TEDC,
comme celle dont nous sommes quips, ont permis de faire dcouvrir la
scintigraphie au FDG de nombreux
praticiens franais : cancrologues
cliniciens, radiothrapeutes, pneumologues, gyncologues, chirurgiens

Figure 2 : Scintigraphie au (F-18)-FDG en ORL ; images tridimensionnelles (comme

si lon tournait autour du patient). A gauche : fixation du radiopharmaceutique
sur la tumeur de la vallcule et les adnopathies sous-digastriques et jugulo-carotidiennes droites. A droite : rponse tumorale favorable aprs deux mois de
chimiothrapie.

MIBG-I 131 ( forte dose dans la radiothrapie interne de certaines tumeurs neuro-endocrines).
Pour le diagnostic dextension
ou de rcidive des tumeurs neuroendocrines, un analogue de la somatostatine marqu lindium 111
est venu complter larsenal diagnostique, en particulier dans les tumeurs gastro-entro-pancratiques.
A plus forte dose, cet analogue est essay en thrapeutique.
Toujours dans le cadre thrapeutique, on a vu larrive sur le march
de radiopharmaceutiques pour le traitement palliatif des douleurs osseuses mtastatiques : le strontium,
puis un ttraphosphonate marqu au
samarium. Lefficacit de ce traitement par injection unique est observe dans environ trois cas sur quatre,
et elle est parfois spectaculaire (dans
environ un quart des cas). Elle persiste plusieurs semaines.

Des marqueurs
dtectent linfection
et les foyers de rectocolite
ou dpilepsie
Dans la dtection de linfection
et de linflammation, le marquage (ex
vivo) des leucocytes par lHMPAO
technti a reu une AMM ; cette
technique permet en particulier de dceler linfection des prothses orthopdiques et de faire le bilan dextension et dagressivit des
maladies inflammatoires intestinales (maladie de Crohn, rectocolite).
Un nouveau venu dans le marquage (in vivo cette fois) des glo-

bules blancs, un anticorps monoclonal antigranulocytes, vient dobtenir

lAMM.
Parmi les nouveaux radiopharmaceutiques qui ont obtenu leur
AMM durant cette priode et que
nous navons pas encore cits, notons
un agent technti pour limage de
la perfusion crbrale, lECD. Les
caractristiques de ce dernier produit
permettent entre autres de le garder prt pour linjecter lors dune crise
dpilepsie, ce qui permet de localiser certains foyers pileptognes.
Pour faciliter ltude de la ventilation pulmonaire, en particulier
dans la dtection de lembolie pulmonaire, o la scintigraphie reste
lexamen non invasif de premire
ligne, on dispose dsormais, outre le
xnon radioactif, soit dune fume
de carbone marque au Tc, aux particules plus fines que les arosols classiques, soit de krypton radioactif,
qui permet de raliser simultanment
les images de ventilation et de perfusion, mais reste onreux.

De nombreuses autres amliorations de nos matriels sont prvues et

de nombreux radiopharmaceutiques
sont en cours de dveloppement. Certains feront sans doute lobjet de cette
chronique lanne prochaine, traduisant la vitalit de notre spcialit.

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.

GJLP/CNRI

ORL

Le scanner a considrablement
amlior lexploration des sinus (ici, TDM, coupe axiale, sinus maxillaires normaux).

Les facettes de lO.R.L.

Pr Pierre Bonfils (Hpital Boucicaut, Paris)
Les principaux changements survenus en Oto-RhinoLaryngologie depuis cinq ans ne sont pas des rvolutions,
mais plutt la poursuite dvolutions commences
auparavant, et qui suivent leur cours.

Chimiothrapie
exclusive
en cancrologie
cervico-faciale
Dveloppe depuis une dizaine
dannes dans le traitement des cancers ORL, la chimiothrapie associant
cisplatine et 5 fluoro-uracile, nagure
uniquement noadjuvante, tend aujourdhui devenir un traitement
exclusif, ou associ la radiothrapie. Une rgression clinique et radiologique complte est observe chez
30 % des patients au terme de trois
cures (6 jours de perfusion toutes les
3 semaines). La ralisation de deux
cures supplmentaires permet alors
ces patients dchapper une chirurgie traumatisante et mutilante (laryngectomie, buccopharyngectomie),
qui saccompagne encore dun taux
de mortalit non ngligeable. Lefficacit de cette chimiothrapie exclusive est dautant plus grande que la
tumeur traite est de petite taille.
Cette chimiothrapie est actuellement de plus en plus souvent ralise
en ambulatoire grce la mise en
place de systmes daccs veineux
implantables. Elle constitue une amlioration considrable tant en terme
de confort du patient que de cot de
sant publique. La surveillance dans
les suites doit malgr tout rester trs
stricte et impose une consultation par
mois pendant deux ans.

Reconstruction
du pharynx aprs
chirurgie cancrologique
La chirurgie des cancers des voies
arodigestives suprieures, lorsquelle
reste le seul recours, bnficie aujourdhui de lapport des techniques
de la chirurgie reconstructive par
lambeaux musculo-cutans et lambeaux libres. Cette chirurgie, encore
rare mais en plein dveloppement,
utilise des lambeaux prlevs au niveau de la face antrieure de lavantbras ou du jjunum.
Outre le fait quelle autorise des
rsections plus larges (pharyngectomies circulaires), cette chirurgie
lourde permet des rparations de

meilleure qualit tant sur le plan

fonctionnel questhtique.

Loto-mission
provoque dpiste
la surdit du nourrisson
On le sait, le diagnostic tardif
dune surdit expose les enfants des
troubles dacquisition du langage et
un retard scolaire souvent irrmdiables. Jusqualors, le dpistage de
la surdit en priode nonatale reposait essentiellement sur lutilisation
de mthodes comportementales qui
ne permettaient de dpister que des
surdits bilatrales et profondes, ignorant la plupart des autres. Lapparition rcente dun nouveau test, lotomission provoque, constitue une
avance majeure dans le dpistage
des surdits de lenfant.
L o t o - m i s s i o n p r ovo q u e
consiste placer, dans loreille de
lenfant, une petite sonde munie dun
metteur et dun microphone rcepteur. Lmetteur produit un son bref,
selon une large gamme de frquence,
crant au niveau des osselets et du
tympan des vibrations qui se propagent loreille interne. En rponse,
les cellules cilies externes (prioritairement atteintes dans les surdits
nonatales) gnrent de lnergie qui
gagne loreille externe et cre des vibrations tympaniques enregistres par
le microphone rcepteur. Labsence
denregistrement signe une pathologie des cellules cilies externes.
Rapide (moins de 2 minutes pour
les deux oreilles), objectif et physiologique, ce test trs sensible dpiste,
ds les premiers jours de vie, des
surdits de plus de 30 dB (seuil audel duquel la surdit est invalidante).
Reconnue par une confrence de
consensus du NIH (National Institute
of Health), loto-mission provoque
permet de dpister une surdit chez
1 enfant sur 700, contre 1 sur 2 000
avec les mthodes comportementales. Si le terme figure dsormais
dans chaque carnet de sant de lenfant la rubrique dpistage de surdit , le test nest malheureusement
pas encore suffisamment pratiqu
dans les maternits, dont seules
quelques-unes sont quipes du matriel ncessaire. Le cot de celui-ci,

150 000 francs environ, peut apparatre lev, mais le diagnostic prcoce de surdit ne constitue-t-il pas
un enjeu considrable ?

Les prothses auditives

sadaptent
Les prothses auditives sont aujourdhui mieux acceptes par les
malentendants, grce aux nombreux
perfectionnements qui y ont t apports ces dernires annes. Ces prothses numriques sont dotes de possibilits de rglage multiples pour
filtrer des frquences de faon illimite et de systmes damplification
directionnelle permettant de cibler
la parole de linterlocuteur, qui ainsi
nest plus noye dans le bruit de fond
ambiant.
Ces nouvelles prothses sont donc
beaucoup plus performantes que les
anciennes. Elles sont galement plus
onreuses, mais possdent une plus
longue dure de vie, car elles sadaptent lvolution de la surdit.

Otoneurochirurgie
contre nvralgie faciale
Lotoneurochirurgie apparat quasiment miraculeuse dans le traitement de la nvralgie du V trijumeau lorsque celle-ci rsulte dun
conflit neurovasculaire au niveau
de langle ponto-crebelleux. Une
fois le diagnostic tabli par examen
IRM et tests lectriques, le geste chirurgical consiste sparer lartre
du nerf.
Cette chirurgie de prcision ncessite bien sr une pratique exprimente de la part de loprateur. Elle
permet de traiter dfinitivement (95 %
de gurisons) des nvralgies faciales
idiopathiques trs invalidantes et rebelles toute autre thrapeutique.

Les dysfonctionnements
rhino-sinusiens
chroniques
Lapproche des dysfonctionnements rhino-sinusiens chro-

niques, qui regroupent rhinites et

sinusites chroniques, a bnfici ces
dernires annes du dveloppement
du scanner de la face (avec pratique de coupes axiales et coronales
sans injection de produit de
contraste), dont le pouvoir diagnostique est multipli par 100 par
rapport aux clichs radiographiques
standards, ainsi que de lendoscopie des fosses nasales, devenue aujourdhui un geste de routine en
consultation dORL. Grce cet
examen, ralis laide dun endoscope de petit diamtre (4 mm), il
est possible dexplorer toutes les
parois de la cavit nasale, jusquaux
choannes et au cavum.
Il est donc dsormais plus facile de diffrencier les deux entits
pathologiques que sont en fait les
rhinites (allergiques et non allergiques) et les sinusites. Cette prcision diagnostique permet de choisir la thrapeutique adapte la
pathologie considre.
Ainsi, dans les sinusites antrieures de la face, qui concernent
les sinus frontaux et/ou les sinus
maxillaires et/ou les cellules ethmodales antrieures, le traitement,
qui consiste lever lobstacle, est le
plus souvent chirurgical. Grce
la vidochirurgie endoscopique, le
chirurgien gagne par les voies naturelles les sinus atteints, quil nettoie
de faon beaucoup moins traumatisante que ne le permet la classique
intervention de Caldwell-Luc.
Les pansinusites affectent tous
les sinus, mais prfrentiellement
les sinus ethmodaux antrieurs et
postrieurs, dont les voies de drainage sont diffrentes. Le problme
est ici li une maladie de la muqueuse, le plus souvent une polypose naso-sinusienne. Le traitement, essentiellement mdical,
repose sur une corticothrapie par
spray nasal, efficace dans 70 % des
cas. En cas de recours la chirurgie, le geste pratiqu est la nasalisation ethmodale.

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.

A.I.M. 1998 N 51

Pdiatrie

Des enfants encore mieux soigns

Dr Jean-Louis Salomon (C.H. Franois-Quesnay, Mantes-la-Jolie)

DR

La pdiatrie profite, parfois avec un certain dcalage, des progrs faits dans les autres branches
de la mdecine. Mais elle nest pas sans connatre ses volutions propres.

e nombreux progrs pdiatriques ont marqu ces

dernires annes, commencer par la victoire obtenue sur
la mort subite du nourrisson. Les
vaccinations concernent de plus
en plus dagents infectieux ; la bithrapie (en antnatal) et la trithrapie ensuite, devraient pouvoir faire reculer le sida de
lenfant ; la prise en charge en
nonatalogie ne cesse de se perfectionner. Deux points noirs cependant : la recrudescence de
lasthme dans les pays dvelopps et la rsistance du pneumocoque aux antibiotiques.

Mort subite
inexplique
du nourrisson :
la victoire
du couchage dorsal
Une grande victoire a t obtenue ces cinq dernires annes sur la
mort subite du nourrisson, grce aux
nouvelles recommandations de couchage en position dorsale. Une rduction denviron deux tiers des
cas a t observe chez les enfants
gs de plus dun mois, les morts
subites prcoces nayant en revanche
pas t influences par cette mesure,
probablement parce quelles relvent
de mcanismes diffrents. Ces prcautions de positionnement de lenfant endormi ont t valides scientifiquement, lors dexpriences
menes sur lanimal : le couchage
ventral, surtout sur une literie
molle, favorise lintoxication des
nourrissons par loxyde de carbone quils exhalent.
Lincidence des accidents par
fausse route na pas augment depuis
que ces mesures sont appliques, au
point que le couchage dorsal est recommand mme aux enfants at-

au Japon, sa prescription reste limite en France aux enfants susceptibles de subir une immunodpression thrapeutique grave ;
contre le rotavirus : mis au
point dans les pays scandinaves,
il prsente lavantage dviter les
formes graves et les hospitalisations pour gastro-entrite aigu
en priode pidmique.

La rsistance
du pneumocoque
Aprs de nombreuses annes de controverses et de changements de position (au propre !),
le couchage dorsal du nourrisson sest finalement impos.
Cest sans doute lune des mesures de prvention la fois les plus efficaces
et les moins coteuses de lhistoire de la Mdecine !

teints de reflux gastro-sophagien.

Dautres moyens (orthostatisme dorsal, paississement et fragmentation
des repas) permettent aujourdhui
de se passer de la position proclive,
qui est devenue une prescription mdicale dexception.

Des vaccinations
tous azimuts

cents, elle est maintenant recommande chez le nourrisson.

Le volume de linjection a t minimis, le dosage antignique diminu, le protocole sest simplifi : on
peut aujourdhui facilement associer
ce vaccin au DTCP (diphtrie, ttanos, coqueluche, polio). En cas de retard, le calendrier des trois injections
un mois dintervalle avec rappel un
an plus tard peut tre remplac par
celui de deux injections spares dun
mois, avec un rappel six mois.

Ces dernires annes ont vu se

confirmer la disparition des infections invasives Haemophilus, grce
au vaccin maintenant largement utilis en France. La mise au point du
Pentacoq et du PentHIbest, formules
pentavalentes qui ont simplifi ladministration et amlior la compliance, est un pas supplmentaire
vers des vaccins encore plus polyvalents, puisque sont maintenant attendus les hexavalents, qui associeront
galement lhpatite B.

La mise au point du vaccin anticoquelucheux acellulaire est un

autre progrs. Le vaccin cellulaire
franais, parfaitement immunogne
et protecteur, provoque souvent lapparition de ractions locales et gnrales, et exceptionnellement de manifestations neurologiques, que ce
nouveau vaccin acellulaire peut viter. Trs utilis dans dautres pays, il
est aujourdhui propos en France
dans le cadre du rappel.

Lextension de la vaccination
contre lhpatite B est lautre point
important de ces cinq dernires annes. Dabord cible sur les adoles-

Ces dernires annes ont vu

fleurir dautres vaccins, dapplication
plus ou moins immdiate :
contre la varicelle : dvelopp

Lincidence des pneumocoques rsistants la pnicilline

est en constante augmentation.
Leur cible privilgie en
France est actuellement loreille,
puisquils sont responsables
dotites rsistantes dans 80 voire
90 % des cas (toutes souches confondues). Il sagit donc dun problme
de sant publique majeur : comment
traiter sans aggraver ce phnomne
ni prendre de risques inconsidrs,
car lutilisation des antibiotiques a
permis de voir disparatre les complications graves des otites dantan.
La dernire innovation en date
consiste proposer, chez les enfants
susceptibles de porter un pneumocoque rsistant la pnicilline (vivant en collectivit, dans une promiscuit importante et ayant reu des
antibiotiques dans les semaines prcdentes), une injection unique de
ceftriaxone, cphalosporine de troisime gnration, en monothrapie
et en monodose. Cette thrapeutique
est valide par rapport une cure
standard damoxicilline-acide clavulanique (Augmentin).
Les implications dun tel protocole mritent rflexion, ne serait-ce
qu cause du possible risque de drive dutilisation. Dautant que cette
injection unique ne gurit pas plus
vite dans le temps. Elle demande le
mme dlai que lAugmentin standard pour obtenir le mme rsultat.

A.I.M. 1998 N 51

La multiplication
des asthmatiques

Halte la transmission
mre-enfant du VIH

La recrudescence de lasthme
est constate dans tous les pays dvelopps. Sil paraissait tentant dincriminer la pollution atmosphrique,
il reste impossible de dmontrer que
celle-ci cre de nouveaux cas. Inutile
donc de paniquer la population
chaque fois que le taux de NO ou de
SO2 slve !

Le premier protocole AZT a permis de diminuer de 20 5 % le risque

de transmission materno-ftale du
VIH. Ce pourcentage peut encore
baisser, grce aux nouveaux protocoles en cours, qui associent AZT et
3TC, et au fait que les mres sont de
mieux en mieux traites.
Chez lenfant aussi, lvolution
thrapeutique suit le schma optimal
quest la trithrapie, associant deux
nuclosidiques et une antiprotase. Il
reste cependant beaucoup dincertitudes sur les effets long terme de
ces produits, nuclosidiques surtout.
Ces progrs ont t favoriss par
une amlioration de la galnique pdiatrique, la mise disposition des
produits sous forme de sirop, de comprims dispersibles et la multiplication de leurs AMM en pdiatrie.

La responsabilit de ces polluants dans le dclenchement des

crises chez lasthmatique semble indiscutable, mais la pollution domestique parat plus inquitante.
Le confinement des appartements
modernes favorise une hygromtrie
leve, qui sied au dveloppement
des acariens. Le tabagisme passif,
dorigine maternelle, influence probablement, et ce ds la vie intra-utrine, le dveloppement pulmonaire
de lenfant venir. Aprs la naissance,
il est srement gnrateur de crises
dasthme chez les asthmatiques.

La nonatalogie
arrive maturit

Sur le plan thrapeutique, de

meilleurs produits sont maintenant

disponibles, en terme de galnique,
de varit et dadaptabilit lenfant.
Pour exemple, le dveloppement des
chambres dinhalation chez le toutpetit. Ces cinq dernires annes ont
galement vu apparatre les bta 2
mimtiques de longue action (inhals ou per os) et les antileucotrines,
qui commencent tre utiliss en pdiatrie et prsentent lavantage de
sadministrer par voie orale.
La prcision des stratgies thrapeutiques, tablies lors de consensus internationaux et concernant
tant le traitement de la crise que la
gradation du traitement de fond, traduit leffort dune rflexion globale
et internationale.

Ces dernires annes, signalons les progrs de la prise en charge

thrapeutique du nouveau-n, notamment dans les dtresses respiratoires nonatales. Lvolution
sest faite vers une ventilation artificielle de moins en moins agressive,
grce aux ventilations nasales, sur
tube ou au masque, aux ventilations
en hypercapnie ou en haute frquence. Lensemble de ces moyens
a permis une diminution de la morbidit respiratoire et la prise en
charge denfants de plus petit poids
de naissance.
Ces progrs purement techniques
ont t associs lutilisation de deux
nouveaux produits : le NO, gaz utilis pour diminuer la vasoconstric-

Lallongement de lintervalle QT pourrait favoriser la

mort subite du nourrisson (peut-tre en augmentant
le risque darythmie ventriculaire). De fait, une tude
de Schartz et al. (N. Eng. J. Med., 1998 ; 338 : 170914) montre que le QTc moyen des nourrissons dcds de mort subite est plus long que celui des autres.

580
560
540
520

QTc (msec)

500
480
460
440
420
400
380
360
340

Vivants 1 an
(n = 9 725)

N 51 1998 A.I.M.

Dcds
dautres causes
(n = 10)

Dcds
de SMSN
(n = 24)

Les progrs de la ranimation nonatale permettent de prendre en charge efficacement des enfants toujours plus jeunes et plus petits. Surfactant artificiel et NO ne sont
que les plus rcents progrs effectus dans ce domaine.

tion pulmonaire, et le surfactant, inject dans les voies respiratoires par

la sonde dintubation pour compenser le dficit ou laltration du surfactant du nourrisson. Les indications
de la ventilation liquide aux perfluorocarbones restent prciser.
Autre progrs marquant : le traitement de lanmie du prmatur
par lrythropotine recombinante,
qui permet dviter les transfusions
sanguines.

Dautres progrs
En gastro-entrologie : la responsabilit dH. pylori dans lulcre
gastrique et duodnal de lenfant est
maintenant bien tablie ; les protocoles thrapeutiques dradication
sont au point.
En endocrinologie :

Les indications du traitement

par lhormone de croissance (GH
recombinante) ont t prcises : dficit en hormone de croissance, syndrome de Turner, retard de croissance
intra-utrin. Les modalits comprennent ladministration de doses optimales demble pour obtenir le maximum de gain.
Les objectifs trs stricts du
traitement du diabte insulinodpendant de lenfant sont remis en
question. Les protocoles actuels sont
effectivement responsables dhypoglycmies rptes (notamment nocturnes), qui nuisent au dveloppement
intellectuel.
En hmatologie : le traitement
prophylactique par lhydroxyure des
formes douloureuses de drpanocytose homozygote savre trs effi-

cace, malgr des incertitudes long

terme lies au fait quil sagit dun
antimitotique.
En cardiologie : la mise en vidence de lexistence chez lenfant du
syndrome du QT long (voir histogramme) impose la ncessit de pratiquer systmatiquement un ECG devant tout malaise de lenfant.
En neurologie : le dmembrement de plus en plus fin des pilepsies de lenfant et notamment du
nourrisson devrait favoriser une
meilleure utilisation des antipileptiques. Citons galement larrive en
pdiatrie de nouvelles molcules : le
vigabatrin, par exemple, prescrit en
premire intention dans les spasmes
infantiles (syndrome de West et sclrose tubreuse de Bourneville).
En gntique : les dcouvertes
sont quasi quotidiennes en gntique
et en biologie molculaire, quelles
concernent des maladies purement
mtaboliques ou des associations syndromiques particulires.
Dans toutes les spcialits

On assiste une nette amlioration de la prise en charge de lenfant

dans les tablissements de soins :
lutte contre la douleur : pommade Emla, NO2, morphiniques ;
lutte contre les infections nosocomiales : mise en place dun inter-CLIN pdiatrique sur la rgion
Ile-de-France.

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.

Angiophlbologie

Insuffisance veineuse :
des traitements moins agressifs
Les techniques thrapeutiques en Angiophlbologie font lobjet
dune permanente remise en question qui conduit des progrs
rguliers. Cette jeune spcialit a dj une longue histoire.

et anniversaire dAIM nous

donne loccasion de revenir
brivement sur lhistoire de
lAngiophlbologie.

Un peu dHistoire
Les troubles veineux et trophiques
des membres infrieurs sont connus
depuis lAntiquit. Les premires thrapeutiques utilisaient la mise en place
de bandages ou la cautrisation au fer
rouge (!).
A la fin du XIXe sicle, avec la seringue de Pravaz, les mdecins purent
traiter les varices par injection. Vers
1913, Virchow dcrivit la smiologie
de la thrombose veineuse profonde et
ses facteurs de risque. Dans les annes
1940, lAmricain Mayo dveloppa
la technique du stripping (veinage)
avec une tige mtallique. Paralllement,
lcole franaise de Phlbologie dveloppa la technique de la sclrothrapie par injection chimique capable, en brlant la paroi, de raliser
une fibrose et/ou une sclrose.
En 1947, linitiative de R. Tournay, fut cre la Socit Franaise de
Phlbologie. En 1950 eut lieu la premire runion de lUnion Internationale de Phlbologie. Les congrs successifs permettent aux spcialistes de
confronter leurs expriences et de prsenter de nouvelles techniques dinvestigation et de traitement. Ces dernires annes ont t marques par
de nombreux progrs, de limagerie
la thrapeutique.

Imagerie : des ultrasons

lendoscopie
Avec lcho-doppler puls, il
fut possible de dcrire exactement
lanatomie du systme veineux et
dtablir une cartographie des varices.
Les donnes de ces investigations ont
pu tre corrles aux constatations anatomiques per-opratoires.
Lcho-doppler couleur a permis
daffiner lhmodynamique et de
mieux localiser les perforantes incontinentes ainsi que les diffrentes communications entre le systme profond
et le systme superficiel.

N 51 1998 A.I.M.

A ct des mthodes ultrasonographiques, les techniques endoscopiques se sont galement dveloppes.

Les fibres optiques de plus petit calibre peuvent tre introduites dans le
systme veineux. Cest ainsi que la
description des valvules et la localisation des perforantes ont t ralises.
Linformatisation de la radiologie et la numrisation des images permettent dobtenir des images en 3D
tout en vitant linjection dune quantit importante de produit de contraste.
La radiologie interventionnelle
sapplique galement au systme veineux. Il est possible aujourdhui de dilater par ballonnet une stnose veineuse post-radique par exemple.

Les thrombophilies
familiales
Les thromboses veineuses profondes post-opratoires et post-partum taient facilement expliques par
le dcubitus, la stase et les mauvaises
conditions hmodynamiques. Chez un
patient ambulatoire, ltiologie restait
souvent mystrieuse et la recherche
dun cancer la suite des travaux de
Virchow tait souvent systmatique,
au prix dexamens complmentaires
lourds et coteux.
La dcouverte des thrombophilies familiales explique un
grand nombre de thromboses veineuses avec antcdents familiaux.
Le dficit en antithrombine III, protine C, protine S, la rsistance de
la protine C active, la mutation du
facteur V et du facteur II mais aussi
lexistence danticorps anticardiolipide ou dune homocystinmie sont
lorigine de thromboses veineuses
profondes et/ou superficielles.
Autre progrs dans le domaine
des thromboses veineuses profondes :
seule la chirurgie avec mise en place
dun clip cave permettait dviter lembolie pulmonaire fatale. Ce clip tait
frquemment compliqu dune thrombose secondaire. Les premiers filtres
cave de Greenfield et de Mobin-Udin
ont t amliors, avec de nouveaux

F. Vin

Dr Frdric Vin (Paris)

Injection sclrosante de la saphne interne sous
contrle choguid.

dispositifs dinterruption, dont la probabilit de permabilit long terme

est plus leve.

Etiologie de linsuffisance
veineuse :
des thories discuter
Dans le domaine de linsuffisance veineuse superficielle, la dsorganisation structurale de la mdia reste
encore quelque peu mystrieuse. Latteinte des fibres de collagne, la perte
de la structure architecturale de la paroi et le pelotonnement des fibres musculaires ont t dcrits par Niebes.
Mais la prsence de protoglycanes et
denzymes lysosomiales nexplique
pas linstallation de la maladie variqueuse. Existe-t-il une atteinte primitive des cellules endothliales, ou
bien lanoxie tissulaire dcrite par
J. Remacle est-elle lorigine de la
dysplasie veineuse ?
Dans le domaine de la microcirculation, Merlen et Curri ont publi de nombreux travaux sur lunit
histo-angique.
Plusieurs quipes anglaises :
Browse et Burnand, Dormandy, Scurr
et Coleridge-Smith ont tent dexpliquer lapparition des troubles trophiques, que ce soit dans le cadre de
lulcre de jambe ou de lhypodermite. La thorie des manchons de fibrine pricapillaire qui feraient obstacle la diffusion de loxygne dans
les tissus semble moins dactualits.
Par contre, le trapping (pigeage)
des globules blancs avec libration
de radicaux libres et les facteurs de
linflammation expliquerait la souffrance tissulaire.

Lactualit
de la sclrothrapie
Le diagnostic tant tabli plus
prcocement et avec plus de prcision,
les mthodes thrapeutiques sont devenues de moins en moins agressives.
La sclrothrapie est plus que jamais
dactualit avec la possibilit dinjecter des veines sous contrle cho-guid.

La phlbectomie ambulatoire
a galement volu grce Muller.
Ralise sous anesthsie locale au cabinet du praticien, elle permet dliminer par micro-incisions le rseau
variqueux pathologique. Lveinage
saphne peut se faire sous anesthsie
pridurale ou locale avec de petites incisions et une hospitalisation de courte
dure. Lveinage sur fils dcrit par Van
Derstricht entrane moins dhmatome.
La technique 3S (section-sclrothrapie des saphnes), ne en 1992,
rencontre beaucoup de succs la suite
des rsultats publis aprs trois ans de
suivi des patients. Ralise galement
en ambulatoire sous anesthsie locale,
elle associe la phlbectomie et la sclrothrapie, supprimant les zones de reflux, les troncs saphniens et les varices collatrales.
Dautres techniques sont en cours
dvaluation : le clip endo-saphne de
Van Cleef ainsi quun processus dlectrocoagulation endoluminale, le VNUS.
Dans lulcre de jambe, la ligature des perforantes par voie endoscopique est une technique rcente,
moins invalidante que la ligature chirurgicale par incision verticale du tiers
infrieur de la jambe. La cicatrisation
est obtenue plus rapidement, avec
moins de rcidives.
Quelles que soit les techniques
utilises, la maladie veineuse reste une
maladie chronique et volutive. Les
rcidives aprs traitement sont frquentes. Elles taient connues avec
la sclrothrapie, elles sont plus importantes que lon ne pensait aprs
chirurgie (jusqu 30 50 % 5 ans).
M. Perrin, Prsident de la Socit
Franaise de Phlbologie, a organis
une confrence internationale pour
tudier les causes possibles : erreur
technique, traitement incomplet ou
volution de la maladie ?

Bien des travaux restent mener

pour expliquer la maladie veineuse des
membres infrieurs, qui met rarement
en jeu le pronostic vital (en dehors du
risque thrombo-embolique), mais dont
le retentissement socio-conomique
est trs important.

A. POL-CNRI

CNRI

Pneumologie

Toujours le tabac
Pr Grard Huchon
(Hpital Ambroise Par, Boulogne)

Le grand public commence admettre la gravit du risque

tabagique et son comportement volue dans le bon sens.
Cest peut-tre la meilleure nouvelle de ces cinq annes
de pneumologie, mais ce nest certes pas la seule.

es cinq dernires annes ont

t caractrises par une prise
de conscience croissante, dans
le grand public, de limportance des
facteurs de risque respiratoires. Linsuffisance respiratoire chronique et
la pneumonie restent des problmes
de sant publique sur lesquels les autorits rflchissent activement. Les
thrapeutiques inhales se perfectionnent, la tuberculose ninquite
plus autant que par le pass et les
complications respiratoires lies au
sida tendent se rarfier.

Facteurs de risque
respiratoire :
linquitude du public
Le tabac

Un sens aigu du facteur de risque

quest le tabagisme commence se
faire jour dans le grand public, avec
comme corollaires une meilleure vigilance, mais aussi une sgrgation
peut-tre exagre. Ces cinq dernires
annes ont en effet vu se mettre en
place une lgislation de plus en plus
contraignante et apparatre un changement sensible de comportement
des individus.
Des substituts nicotiniques sont
maintenant proposs, dans le contexte
dune prise en charge du sevrage
tabagique qui tend se structurer
et sorganiser de faon sans doute
plus raliste. Louverture de consultations daide au sevrage, en insistant
sur le fait quil ny a pas de miracle
dans ce domaine, a permis de commencer faire rgresser un bon
nombre dapproches charlatanesques . Le parcours personnel que
reprsente le sevrage tabagique est
un peu mieux compris.

Il nen reste pas moins que de

plus en plus dadolescentes fument et que ceux et celles qui vont
fumer commencent de plus en plus
jeunes.
Cependant, globalement, la
consommation tabagique a tendance
baisser et laugmentation du cot
du tabac va dans ce sens, en dcourageant les jeunes consommateurs
sensibles au facteur conomique.
Lamiante

Lorsquune grande population est

expose un risque, mme statistiquement minime, le nombre de sujets malades peut finir par devenir important. Cest le cas de lexposition
lamiante. Certains sujets trs exposs finissent effectivement par tre
lobjet de complications respiratoires
graves (cancers pleuraux), malgr un
risque dont lamplitude nest pas
majeure. Lamiante est interdite depuis deux ans, mais le dflocage reste
une entreprise difficile et possiblement dangereuse.
La pollution atmosphrique

Ce sujet, combien mdiatique,

est loccasion de remettre les diffrents risques respiratoires leur
place respective. Entre, dune part,
les effets de la pollution atmosphrique, essentiellement lie la circulation automobile dans les grandes
villes, et, dautre part, les inconvnients du tabagisme, il ny a pas de
comparaison possible !
Les effets de la pollution atmosphrique sur la sant sont difficiles
valuer. Certains pics ont t associs de lgers symptmes (irritation des voies ariennes, des yeux, du
nez) et une augmentation du
nombre des hospitalisations dinsuffisants respiratoires chroniques et

dasthmatiques. Selon les dernires

estimations, la pollution atmosphrique, qui semble dcompenser ces
affections, serait responsable de 2 000
dcs prmaturs par an.
Mais sil faut donc srement lutter contre la pollution urbaine, ses
consquences sur la sant nont cependant pas de commune mesure
avec celles du tabagisme. La dramatisation des effets de la pollution
qui suscite nombre dinquitudes, empche les personnes ges de sortir
ou les mamans de conduire leurs enfants au square, na pas lieu dtre,
ds lors que ces sujets fument et que
leurs appartements sen trouvent plus
pollus que les carrefours des centresvilles !
Les effets du tabagisme passif
sont quant eux chiffrables long
terme : on les estime deux cent cancers du poumon par an en France.

BPCO : tenter de
prvenir linsuffisance
respiratoire chronique
La prise en charge des sujets atteints de bronchopneumopathie
chronique obstructive, BPCO (affection lie au tabagisme pour sa plus
grande part), a bnfici dun bon
nombre de progrs durant ces cinq
dernires annes, notamment des recommandations dictes par la Socit de Pneumologie de Langue
Franaise.
Il semble dabord ncessaire
dessayer didentifier la maladie
bronchique un stade plus prcoce,
afin dencourager un arrt plus prcoce du tabagisme. Cela passe par
une sensibilisation du grand public,

notamment des tabagiques, mais aussi

des mdecins gnralistes, qui trop
souvent banalisent les premiers symptmes (toux, expectoration matinale)
de leurs patients fumeurs. Or, on admet que 50 % des fumeurs dvelopperont une bronchite chronique et que
10 % dvelopperont une insuffisance
respiratoire. Sans compter les autres
complications du tabagisme : maladies cardio-vasculaires et cancers
(ORL, de loesophage, des voies digestives, broncho-pulmonaires ou urinaires)
Par ailleurs, il parat important
de mieux codifier lutilisation des
diffrentes thrapeutiques (oxygnothrapie, bronchodilatateurs, corticostrodes...) chez les bronchopathes chroniques, en insistant sur
les mfaits de la sdentarisation. Le
dconditionnement musculaire favorise en effet le mtabolisme anarobie, lequel libre de lacide lactique.
Cette acidose stimule les chmorcepteurs, ce qui renforce la dyspne.
La prise de conscience progressive
de limportance potentielle de cette
approche thrapeutique nouvelle
quest le rentranement lexercice
devrait amliorer bon nombre dinsuffisants respiratoires mme si cette
stratgie ne fait pas partie des priorits hospitalires.
La transplantation pulmonaire, sur laquelle avaient t fonds
des espoirs extraordinaires, savre
au bout du compte dcevante. Dune
part cause de la pnurie progressive
en greffons, de lautre parce que les
progrs, en terme de survie, ne se rvlent pas faramineux : 3 ou 4 ans,
rares sont les sries qui font tat de
plus de 50 % de survie. Ce, cause
de la mortalit pri-opratoire, qui a

A.I.M. 1998 N 51

comme lamiante (ci-dessus, asbestose pleurale : plaques

pleurales calcifies chez un travailleur de lamiante)

cess de diminuer, mais surtout de la

survenue distance dune complication redoutable, la bronchiolite, varit de rejet de greffe qui se manifeste par un rtrcissement progressif
des voies ariennes priphriques.
Cest pourquoi les centres chirurgicaux qui pratiquaient la transplantation sorientent de plus en plus
vers la chirurgie de rduction pulmonaire. Cette mthode, qui consiste
retirer les zones demphysme responsables de la compression du poumon sain, des organes adjacents et de
la distension thoracique, saccompagne en effet chez certains grands
emphysmateux dune amlioration
symptomatique nette.

Pneumonies : attention
au pneumocoque
Les pneumonies restent une
grande cause de mortalit dans le
monde, mme dans les pays dvelopps et surtout parmi les sujets trs
jeunes ou gs. Leur diagnostic nest
pas ais, ce qui explique la tendance
des mdecins de ville prescrire des
antibiotiques au moindre doute. Cette
large prescription non seulement
cote trs cher, mais aussi favorise
lapparition de rsistances. Rappelons que la France est le premier pays
dEurope en ce qui concerne le taux
de rsistance du pneumocoque aux
macrolides et aux aminopnicillines.
Cette antibiothrapie largement
prescrite prvient nanmoins bon
nombre de complications et donc
dhospitalisations, dautant que le traitement prcoce diminue, on le sait, la
mortalit globale : tout retard de prise
en charge augmente le risque de morN 51 1998 A.I.M.

En revanche, le risque de pneumonie mortelle due un pneumocoque rsistant (ci-dessus, pneumonie franche lobaire aigu) est certainement sous-valu !

talit de la pneumonie. Il sagit donc

dun problme la fois mdical et
conomique, sur lequel rflchissent
activement les autorits scientifiques
et administratives. Lavenir devrait
voir se dvelopper des tudes conomiques, afin dapprcier les avantages
et inconvnients de certaines stratgies par rapport dautres.
Les progrs thrapeutiques de ces
dernires annes concernent de nouveaux macrolides, actifs sur la plupart des germes incrimins (intracellulaires, Haemophilus) bien que
peu actifs sur le pneumocoque, et les
nouvelles quinolones qui se profilent.

Thrapeutiques
inhales :
5 millions de Franais
Aujourdhui, en France, cinq millions de malades au moins (2,5 millions dasthmatiques et 2,5 millions
de BPCO) utilisent des thrapeutiques
inhales avec des arosols doseurs.
De nouveaux cortico-strodes
sont apparus, qui pourraient avoir
dans lasthme une efficacit plus
grande que les prcdents.
Les thrapeutiques longue dure daction sont un vritable progrs,
car elles amliorent lobservance.
Aprs la mise au point des bta 2 mimtiques longue dure daction,
sont attendus les anticholinergiques
longue dure daction.
A cause de leurs inconvnients
(altration de la couche dozone et
participation leffet de serre responsable du rchauffement de latmosphre), les arosols doseurs qui
utilisaient les CFC sont progressivement abandonns au profit darosols-doseurs utilisant des substi-

tuts (gaz verts), ou de systmes

poudres de tailles varies.

Sida : moins
de pneumocystoses
Lvolution thrapeutique a boulevers le cours des choses avec la gnralisation des trithrapies utilisant
les antiprotases. Les complications
respiratoires dues au sida sont donc
devenues assez rares. Les pneumocystoses encore observes atteignent
le plus souvent des sropositifs qui
signorent.

ment, la frquence de la tuberculose

continue de diminuer en France. De
surcrot, le nombre de tuberculoses
rsistantes reste extrmement
faible.
Cette rgression de la maladie
peut sexpliquer par la diminution en
nombre des deux populations les plus
particulirement exposes : disparition des sujets gs infects dans lenfance et gurison des jeunes marginaux, grce aux mesures prises en
leur faveur : sensibilisation du corps
mdical, dlivrance gratuite des mdicaments et ractivation des dispensaires.

Tuberculose :
la rgression continue
La moiti des cas dclars de tuberculose se rencontrent encore en
Ile-de-France, mme si, globale-

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.

Les chambres dinhalation (ici le Nes

Spacer) facilitent
les traitements inhals chez le jeune
enfant. Le nombre
prescrit de bouffes de mdicament est pralablement pulvris
dans lappareil
laide de larosol
doseur.

DR

Les inquitudes du public ont tendance se porter davantage sur un

facteur de risque certes rel, mais concernant en ralit peu de monde,

Psychiatrie

Quand la Psy sallie la Biologie

Dr Siegfried Peretti (CHU de Strasbourg)

S.P.L./COSMOS

La psychiatrie sest ouverte ces dernires annes la neuroradiologie, la neuropsychologie

exprimentale, au concept de la qualit de vie Elle doit aussi rechercher un rapport cot/efficacit
favorable, notamment dans la rhabilitation des patients svrement handicaps.
Les volutions les plus marques ont t observes dans le domaine des schizophrnies.

De nouveaux outils
dtude du
psychisme
Contrairement la TEP
qui a atteint certaines limites,
lIRM fonctionnelle est
maintenant capable de localiser des modifications du signal pendant lactivit mentale (formation dimages
mentales ou idation). Elle
permet denregistrer plus aisment des activations discrtes, comme par exemple
celles de la partie infrieure
du lobe frontal (rgion suppose tre une zone associative pour le langage) pendant
lpreuve de gnration de
mots, ou celles de laire de
Broca et du cortex visuel dans
une preuve de lecture de
mots isols. On peut ainsi voir
comment le cerveau entend !
Des recherches plus fondamentales, menes notamment dans le
domaine cognitif, permettent, en utilisant les outils de la psychologie exprimentale, dapprhender les
dsordres cognitifs des pathologies
psychiatriques et par l, de mieux
comprendre le fonctionnement du
cerveau normal. Cest en particulier
le cas dans la dpression et la schizophrnie.

La dpression, flau
du prochain sicle ?
Des tudes pidmiologiques
amricaines (New York) ont abouti
la conclusion que prs de 15 % de
lensemble des incapacits sont
dues des troubles mentaux spcifiques, au quatrime rang des-

tonine et de la noradrnaline
(IRSN), qui sont actifs la fois
sur laxe noradrnergique et sur
laxe srotoninergique. Ils
savrent aussi efficaces que les
antidpresseurs tricycliques et
bnficient dune bonne tolrance. Les premiers apparus
dans cette classe sont le milnacipran (Ixel) et la venlafaxine
(Effexor).
Par ailleurs, la dysthymie, les cyclothymies, les
troubles de ladaptation avec
humeur dpressive sont de
plus en plus considrs
comme relis la dpression.
On peut ds lors envisager leur
traitement par les antidpresseurs.
Cette TEP a t prise chez un schizophrne pendant des hallucinations : le patient croyait voir
des visages lui parler. Or, la TEP montre (zones orange) une activit temporale (auditive)
et occipitale (visuelle), objectivant la ralit (pour le patient !) des hallucinations.

quelles figurent les dpressions majeures unipolaires. Par extrapolation, en lan 2020, les dpressions
majeures unipolaires occuperaient le
deuxime rang.
Les dpressions engendreront des
besoins croissants en sant publique,
la grande enqute amricaine longitudinale prospective sur la dpression,
dbute en 1974, a montr que la tendance la chronicisation de cette
pathologie tait loin dtre anecdotique. En effet, plus de 50 % des dprims sont en rmission aprs 6 mois
de traitement, 70 % aprs un an, 81 %
aprs 2 ans et 88 % 5 ans dvolution. Plus dun patient sur dix restera donc dprim durant plus de
5 ans ! Les sujets en rmission ne sont
pas pour autant labri : le risque de
rcidive est trs lev, estim entre
15 et 22 % sur un an. Enfin, en cas de
comorbidit avec dautres affections

psychiatriques, le taux de rechute pour

la dpression slve 67 % ! Ces
donnes devraient relancer le dbat
sur la ncessit dun traitement antidpresseur au long cours et dun suivi
psychothrapique long terme chez
ces patients.
Dpression et schizophrnie
sont frquemment associes. Des
chiffres particulirement frappants
ont t publis dans tous les pays. Ces
donnes relancent lide dassocier
chez ces patients un traitement antidpresseur au traitement antipsychotique. Elles conduisent aussi
poser la question de leffet antidpresseur des nouveaux antipsychotiques.
Parmi les antidpresseurs, une
nouvelle classe est apparue : les inhibiteurs du recaptage de la sro-

De mme, les nouvelles

donnes saccordent sur lefficacit des antidpresseurs rcents dans le trouble panique.
Il sagit en particulier des inhibiteurs du recaptage de la srotonine. La paroxtine (Deroxat) et
le citalopram (Seropram) ont
dailleurs obtenu lAMM dans cette
indication.

La schizophrnie
visible lIRM ?
Des tudes associant limagerie
de rsonance magntique, le PETscan et la neuropsychologie exprimentale sefforcent aujourdhui
dtablir des corrlations entre
symptmes schizophrniques et
anomalies biologiques.
En particulier, les troubles cognitifs, comme laltration du traitement de linformation contextuelle
chez le schizophrne, peuvent tre
relis certaines anomalies obser-

A.I.M. 1998 N 51

WELLCOM/S.P.L./COSMOS

TEP prises chez un schizophrne (en haut) et chez un tmoin, montrant les deux hmisphres crbraux de lextrieur. Les zones actives sur ces clichs sont celles mises
en uvre par le fait de parler. Chez le tmoin, il sagit surtout des aires prfrontales
et motrices. Chez le schizophrne, le gyrus temporal est galement activ.

ves par lIRM en coupes fines au

niveau de certaines parties du cerveau et notamment de lhippocampe, qui pourraient expliquer les
troubles cliniques. Reste tablir la
cause de ces anomalies architectoniques crbrales (virose, hypoxie
nonatale, dfaut gntique ?).
Lexistence dans la schizophrnie dun dysfonctionnement dopaminergique (hyperfonctionnement
responsable des symptmes dlirants
dits productifs dans les formes paranodes, hypofonctionnement dans
les formes dficitaires) est bien dmontre. Il semble que les symptmes dficitaires primaires sont
associs une diminution de lactivit dopaminergique msocorticale et une augmentation de lactivit noradrnergique crbrale.
Ces tudes renforcent lhypothse selon laquelle les patients dficitaires
sont bien diffrents des patients trs
dlirants (paranodes).

de laffectivit), et une plus grande

rsistance la thrapeutique neuroleptique.
Les symptmes ngatifs avec
perte dautonomie, dficit de contact
relationnel professionnel et affectif,
seraient prcoces, saggravant assez
rapidement pendant les cinq premires annes. Par la suite, le syndrome dficitaire reste stable, avec
un appauvrissement gnral et invalidit long terme, do un lourd
cot socio-conomique.

Si les symptmes dlirants (ou

productifs) de la schizophrnie sont
les plus spectaculaires, lattention se
tourne davantage aujourdhui vers les
symptmes dficitaires et les troubles
cognitifs.

Les troubles cognitifs, responsables dune grande part du handicap social, sont surtout au premier
plan chez les patients institutionnaliss, probablement diffrents du
point de vue diagnostique.
Ces troubles sont en gnral indpendants des symptmes dlirants
ou dficitaires, ce qui peut paratre
surprenant mais rvle probablement
lexistence dun deuxime niveau pathologique, cognitif. Les patients les
plus atteints en terme de troubles de
la mmoire de travail et de lenteur sont
les plus handicaps sur le plan socioprofessionnel. Au contraire, les patients qui peuvent entrer dans des
programmes de rhabilitation, organiss par des structures comme les
Centres dAide par le Travail, sont parfois susceptibles daccomplir des
tches professionnelles dans la socit
actuelle. Ce sont probablement des
patients diffrents au plan cognitif.

La forme dficitaire de la
schizophrnie est de plus en plus
souvent qualifie de pathologie frontale. Elle associe des troubles des
fonctions frontales (difficults dabstraction, de planification, de rsolution de problmes squentiels et de
traitement dinformations varies, lenteur, relative indiffrence et troubles

Une approche multidimensionnelle apparat donc la plus adapte lheure actuelle pour comprendre cette pathologie complexe,
difficilement prise en charge par une
approche univoque, quest la schizophrnie.
Lutilisation doutils emprunts
la neuropsychologie exprimentale,

Il y a des
schizophrnies

N 51 1998 A.I.M.

limagerie moderne et la gntique

vont probablement permettre de la
considrer comme une entit kalidoscopique, tant au plan diagnostique
quvolutif. On pourra mettre en
uvre des programmes adapts de
rhabilitation pour des patients qui
sont peut-tre proches en ce qui
concerne les symptmes productifs
ou dficitaires, mais qui diffrent
pour dautres variables primordiales, cognitives, neuromorphologiques et peut-tre neurobiologiques.

nalien, traduite par une absence de

freinage au test la dexamthasone, serait associe une faible rponse aux neuroleptiques.
Des facteurs pharmacocintiques lis une disparit dans la biodisponibilit individuelle de certains
mdicaments seraient associs une
mauvaise rponse au traitement.
Ainsi, un taux plasmatique lev du
mtabolite rduit de lhalopridol serait rvlateur dune rponse thrapeutique faible.

Neuroleptiques :
limpact
des atypiques

Enfin, il faut insister sur linfluence sur le pronostic de la prcocit de la prise en charge chimiothrapique. Les tudes les plus rcentes
(Wadington, 1995) ont montr que la
prcocit du traitement est un facteur pronostique essentiel, tant pour
lvolution des symptmes ngatifs
et des difficults cognitives que pour
celle des symptmes positifs dlirants.

Selon lhypothse dopaminergique de la schizophrnie, les neuroleptiques classiques bloquent les rcepteurs dopaminergiques D2. Ces
dernires annes ont vu lapparition
des nouveaux neuroleptiques, dits
atypiques , ou antipsychotiques : rispridone (Risperdal), clozapine (Leponex) et olanzapine, qui
paraissent agir aussi sur dautres systmes de neurotransmetteurs, srotoninergique et glutamatergique notamment.
Les nouveaux neuroleptiques
apparaissent plus efficaces que les
neuroleptiques classiques sur les
symptmes ngatifs, mme si il
existe des formes rsistantes.
Mais les neuroleptiques atypiques semblent aussi mieux prserver les fonctions cognitives,
notamment la mmoire et les performances aux tests des fonctions
frontales pour la rispridone, le temps
de raction et le dbit verbal pour la
clozapine.

Traiter tt
est plus efficace
Autre innovation rcente : il
semble actuellement quil soit possible de prvoir la sensibilit ou la
rsistance au traitement neuroleptique.
Selon Murray, les facteurs de
rsistance au traitement seraient :
le sexe masculin, des antcdents
familiaux lourds, un quotient intellectuel bas et un largissement
de la scissure sylvienne en radioimagerie. A linverse, la survenue
dvnements de vie difficiles avant
le dveloppement patent des troubles
psychotiques et la prservation des
capacits dinvestissement socio-affectif seraient de bon pronostic.
Au plan neuro-endocrinien, un
bas taux de prolactine prdirait la
rechute chez les patients rpondeurs
(la prolactine est augmente par les
neuroleptiques).
Une mauvaise ractivit de laxe
hypothalamo-hypophysaire et surr-

Les tats
post-traumatiques,
modles de psychose
Les expriences traumatisantes
psychologiques svres peuvent entraner des tats psychotiques dlirants aigus, subaigus et mme chroniques. Le fameux PTSD (Post
Traumatic Stress Disorder des Amricains, nvrose post-traumatique des
auteurs franais) pourrait dans certains cas se manifester par des tats
psychotiques. Les classifications des
troubles mentaux tels que le D.S.M.
ou la classification de lOMS reconnaissent que face un stress extrme, lindividu peut prsenter
une raction psychotique plus ou
moins prolonge.
Ltude de ces modles pathologiques permettrait den savoir
davantage sur la gense des tats psychotiques en observant leffet sur le
psychisme dun trauma pass.

Les premiers
anti-Alzheimer
En conclusion, et bien quils intressent en premier lieu les neurologues, il faut voquer ici la tacrine
(Cognex) et le donpzil (Aricept).
Ces inhibiteurs de la cholinestrase,
premiers vrais traitements de la maladie dAlzheimer, constituent aussi
un espoir important pour les psychiatres qui ont en charge bon nombre
de ces patients, souvent un stade
avanc.
Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.

Rhumatologie

La rhumatologie claire
par la gntique
Pr Jean-Marie Le Parc (Hpital Ambroise Par, Boulogne)
Il existe dans de nombreuses affections rhumatologiques des lments qui laissent souponner
la responsabilit dun facteur gntique. Les recherches en ce sens se poursuivent, tandis quen gnral,
la comprhension de la physiopathologie de ces maladies progresse rgulirement.

omme lensemble des spcialits,

la Rhumatologie bnficie des progrs des sciences fondamentales,
mme si les questions qui se posent dans
ce domaine sont encore loin dtre rsolues.

P.R. : de nombreux
gnes en cause,
des traitements
combiner

Derrire le tableau bien connu de

la polyarthrite rhumatode (ici,
rosion des mtacarpes chez une
femme de 44 ans), on dcouvre
des susceptibilits gntiques
dune extrme complexit. La solution de ces problmes pourrait
dboucher sur la mise en route
prcoce dun traitement de fond.

SIU/Peter Arnold. Inc/CNRI

La gntique de la polyarthrite rhumatode est dune extrme complexit.

Actuellement, la liaison la plus connue
se fait avec HLA DR4. Cependant, cette
liaison est variable selon les populations
europennes et sobserve dans dautres rhumatismes inflammatoires. Ltude des soustypes DR parat plus intressante, car elle
permet de mettre en vidence des indicateurs gntiques de svrit dune polyarthrite rhumatode dbutante.
Par ailleurs, lintervention de plusieurs
gnes en dehors du systme HLA est probable. Lintervention de tels gnes est
confirme par deux tudes, lune japonaise
et lautre franaise, dirige par F. Cornlis
(Hpital Lariboisire, Paris). Ces quipes
ont mis en vidence un ou plusieurs loci de
susceptibilit pour la PR, correspondant
des gnes qui rgulent lexpression des rcepteurs cellulaires des lymphocytes T impliqus dans lauto-immunit.
Ces notions sont importantes au moins
deux titres. Elles confirment la grande
htrognit de la polyarthrite rhumatode, elles sont susceptibles de permettre
linstitution trs prcoce dun traitement
de fond.
Actuellement encore, lvaluation
de lvolutivit de la maladie manque de
prcision : chelles moyennement sensibles, index biologiques pas toujours
fiables, index radiographiques standards
trop subtils pour tre largement utiliss.
Mais dici peu de temps, les techniques
de mesure par IRM du volume du tissu
synovial inflammatoire et de sa variation
sous traitement seront une mthode objective de mesure en volume fiable et atraumatique.

Les annes 96-97 ont vu la mise au

point puis le dveloppement chez lhomme
dune thrapie gnique de la PR, avec linterleukine 1 recombinante et avec lantiTNF (Tumor Necrosis Factor). Les rsultats prliminaires semblent intressants.
Dautres voies de recherche en thrapie gnique se dveloppent actuellement ; elles
utilisent des cytokines anti-inflammatoires
dont le gne serait transfect au sein mme
du tissu synovial malade et qui seraient ainsi
administres in situ.
Dans les polyarthrites rfractaires, rebelles ou rsistant un traitement de fond,
une combinaison de deux ou trois traitements de fond (mthotrexate, ciclosporine
et/ou hydroxychloroquine) a permis de rcuprer une efficacit dans des situations
extrmement svres, tout en tant bien tolre.
Enfin, on a assist ces dernires annes au retour de lutilisation raisonne de la corticothrapie. Une tude a
montr que la corticothrapie faible dose
(7,5 mg/j) en monothrapie se comportait
comme un traitement de fond, rejoignant
en cela les observations des cliniciens.

Une forme gntique

darthrose
On connat mieux les mcanismes
physiopathologiques de larthrose. Les
modles exprimentaux sont de plus en
plus fiables et les voies de linflammation
sont biologiquement bien diffrencies de
celles mises en jeu dans la PR. On peut
concevoir maintenant un concept inflammation de larthrose et inflammation
de larthrite , et imaginer des thrapeutiques locales partir danti-cytokines spcifiques.
Dans larthrose des doigts, on a obtenu la confirmation gntique dune impression clinique. En effet, ltude dune
population de jumeaux homozygotes et htrozygotes par rapport la population gnrale permet dobserver une liaison familiale gntique trs forte dans cette
pathologie, avec une des mutations sur les
collagnes de type 1.

A.I.M. 1998 N 51

Est-ce la prsentation par

HLA-B27 qui provoque
la maladie ?
Peptide prsent

2m

Lymphocyte T CD8+

Peptide arthritogne
driv dHLA-B27

HLA-B27

Molcule dHLA-B27
Protolyse
CMH II
MECANISMES POSSIBLES DES AFFECTIONS ASSOCIEES A HLA-B27 COMME LA SPONDYLARTHRITE. HLA-B27 est une des protines codes par les gnes du complexe majeur dhistocompatibilit (CMH), situs sur le chromosome 6. Elle fait partie des protines du CMH de classe I, charges de prsenter la surface de la cellule (en
association avec une 2 microglobuline) les antignes de lorganisme lintention
des lymphocytes T CD8+ (alors que celles du CMH II prsentent aux lymphocytes
CD4+ les antignes exognes, bactriens notamment).
Il est possible que la prsentation des antignes par HLA-B27 dclenche une affection
inflammatoire. Ce phnomne a t observ chez le rat transgnique (dessin de gauche).
Selon dautres travaux, effectus chez la souris transgnique, la dgradation de HLAB27 dans la cellule produirait un peptide arthritogne, dont la prsentation aux lymphocytes CD4+ par le CMH II dclencherait la maladie (dessin de droite).
(Cf. S. Behar et S. Porcelli, AIM 42, 1997)

Arthrites ractionnelles :
notions nouvelles
Le concept darthrite ractionnelle est en train de se modifier.
Initialement, on pensait quun
contact bactrien chez un sujet prdispos (porteur du groupe HLA
B27) favorisait une altration de la
rponse immune, dclenchant des ractions auto-immunes au niveau des
membranes synoviales.
En fait, ltude systmatique de tissus synoviaux de sujets ayant fait des
arthrites ractionnelles, par exemple
Chlamydiae, a montr que ces tissus
contenaient des fragments de Chlamydiae antigniques viables (dtects
par PCR, polymerase chain reaction),
ce qui veut dire que la synoviale ellemme ragit au contact bactrien
ou viral. Les consquences seraient
intressantes en pratique, car dans une
arthrite ractionnelle post-dysentrique
ou post-vnrienne, la mise trs prcoce au traitement antibiotique pourrait raccourcir la symptomatologie.

Spondylarthropathies :
le rle dHLA B27
La liaison HLA B27 et spondylarthrite est relle : 97 % des malades sont porteurs de ce marqueur,
dautres secteurs du systme HLA devant vraisemblablement confrer une
susceptibilit la maladie.
Ltude de souris transgniques
B27, souches de souris homozygotes
pour B27, confirme le rle jou par
HLA B27. Ces souris dveloppent
une maladie complte, avec atteinte
rhumatismale, inflammation intestinale, lsions psoriasiformes et lsions

des parties gnitales. Lexpression de

la maladie chez ces animaux est dautant plus svre que les portes sont
leves dans des conditions non aseptiques, montrant le rle favorisant des
facteurs denvironnement.
Chez lhomme, les facteurs
denvironnement interviennent dans
30 % des cas, les plus suspects tant
les antignes bactriens. Mais tous
ces facteurs sont loin dtre connus.

Lombalgies chroniques :
une tiologie
psychosociale !
Un courant trs fort se dessine

afin de tenter de classer les lombalgies en groupes homognes, uniquement sur des critres cliniques.
Des tudes bien faites sur les

lombalgies, dont le but au dpart

ntait pas de rechercher des causalits directes, ont montr de faon formelle que dans la chronicit des
lombalgies, deux facteurs interviennent le plus souvent : les
troubles psychiatriques, y compris
les troubles dpressifs, et linsatisfaction au travail. Cela, quel que soit
le pays occidental tudi.
Ces intressantes donnes devraient avoir comme consquences cliniques de restreindre la part de limagerie dans la prise en charge du patient
lombalgique. En termes de diagnostic
et de pronostic, limagerie ne doit tre
utilise quen dernier recours dans
les lombalgies communes.
Des progrs ont t raliss

dans la comprhension des altrations

biochimiques du disque inter-vert-

Lymphocyte T
CD4+

Assemblage
Molcules
du CMH II

bral malade et de la physio-pathologie des douleurs.

A loccasion de pousses douloureuses, il a t montr quil existait une vritable inflammation avec
scrtion de substances inflammatoires au sein du disque et des structures environnantes.
Paralllement ont t mises en
vidence au sein des structures pridiscales des terminaisons nerveuses
nociceptives susceptibles dtre
lorigine de stimulation nociceptives
chroniques. Celles-ci expliqueraient
le passage la chronicit de certaines
lombalgies au dcours dune pousse
aigu.

Ostoporose : penser
prvenir les chutes
En matire dostoporose, trois
faits ont marqu ces dernires annes ; lun est issu de la recherche,
lautre est thrapeutique et le troisime essentiellement clinique.
Des tudes australiennes ont
montr que dans les ostoporoses familiales, on retrouvait au sein du
tissu osseux une anomalie des rcepteurs la vitamine D (VDR), expliquant ainsi la faible amplitude du
pic de masse osseuse observ la fin
de ladolescence, malgr une vitaminothrapie prventive. Les sujets porteurs dun dficit homozygote des rcepteurs VDR ont une ostoporose de
ladulte statistiquement plus svre,
explique par une acquisition moindre
de masse osseuse ladolescence.
Lamplitude du pic de masse osseuse pourrait-elle tre prdictive
du risque ostoporotique ? Il semble
bien en effet quil existe des dter-

Ou est-ce
la prsentation
de HLA-B27 ?

minants de la masse osseuse du sujet

jeune (entre 15 et 20 ans) qui puisse
tre prdictifs du risque futur dostoporose. Ces donnes ne font pas
encore lunanimit, mais sont une
voie de recherche trs intressante.
En thrapeutique, les biphosphonates de 3e gnration ont montr leur efficacit en prouvant quils
taient capables daugmenter trs significativement la masse osseuse et
de prvenir fractures des corps vertbraux et du col du fmur.
Concernant les facteurs prdisposant lostoporose, on avait coutume de retenir les facteurs intrinsques que sont la masse osseuse et
le vieillissement, et les facteurs extrinsques tels que la corticothrapie
au long cours ou la prise dalcool. De
trs nombreux travaux ont fait tat
dun troisime groupe, celui des facteurs prdisposant aux chutes des
personnes ges : troubles visuels
(cataracte), faiblesse musculaire des
membres infrieurs, hypothyrodie,
prise dhypnotiques ou de benzodiazpines, sols glissants
Traiter lostoporose cest bien,
prvenir la chute serait aussi fondamental. Ces constatations de bon
sens demandent lapplication de mesures de prvention de masse, touchant tous les sujets de plus de 75 ans,
qui se rvlent coteuses et beaucoup
plus difficiles mettre en place quil
ny parait. Et cela passera obligatoirement par une valorisation du rle
de la mdecine gnrale.

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.

A.I.M. 1998 N 51

Pharmacologie

La mutation des concepts

annonce une rvolution
Pr Jean-Robert Rapin (Centre Europen de Bioprospective, Rouen)
Pauvre enseignant de Pharmacologie, qui a d en cinq ans rviser la plupart des chapitres de son cours,
tant lvolution et les innovations sont marquantes. Car, plus encore que de nouvelles molcules, ce sont
les approches conceptuelles qui ont chang do, sans trop se tromper, la prvision dune rvolution
encore plus importante dans les annes venir.

a pharmacologie, par dfinition science du mdicament allant des tudes exprimentales

chez les animaux jusquaux tudes
cliniques chez lhomme, sest enrichie considrablement avec le dveloppement de la biologie molculaire
et de la gntique. Au point quil a
fallu redfinir nos classifications en
fonction de ces donnes nouvelles.
Quelles richesses, quels dveloppements extraordinaires qui font peur au
pharmacologue gnraliste que je
suis, qui se sent toujours dpass par
des spcialistes de plus en plus pointus ! Et pourtant, comme en mdecine
praticienne, la vue densemble doit
toujours tre prsente lesprit : le
risque de lhyperspcialisation est de
passer sans la voir ct dune dcouverte fondamentale.
Nagure, les chimistes devaient
inventer dix mille molcules pour obtenir, aprs les essais toxicologiques,
pharmacologiques et cliniques, un
unique mdicament, et la dure de ces
tudes tait de lordre de dix quinze
ans. Deux problmes se posaient : la
faible rentabilit de la recherche et la
brivet de la protection du brevet
aprs la mise sur le march (ce qui
pose maintenant un problme avec le
dveloppement, certes souhaitable,
des gnriques). Les nouveaux
concepts ns des avances en sciences
fondamentales vont bouleverser ce
tableau.

ner les facteurs de risque, aussi bien

cologiques (au sens scientifique du
mot) que gntiques. La connaissance
quasi complte du gnome humain et
de ses variantes permet (ou permettra sous peu) de prdire le risque de
dvelopper une maladie mme parmi
les plus banales. Un jour assez
proche viendra o une cartographie gntique de chaque individu
pourra permettre dviter le dveloppement de certaines affections
uniquement par la suppression du
facteur dclenchant. Par exemple,
le diabte non insulinodpendant ou
les hypertriglycridmies seront soigns par la simple hygine de vie et
notamment par une nutrition adapte
applique aux individus porteurs des
gnes de vulnrabilit la maladie.
Cest par cette voie que de relles
conomies de sant seront ralises,
sans contrainte pour le corps mdical, qui retrouvera tout son rle de
prescripteur sans crainte de peser sur
les comptes sociaux !

Quand une telle prvention nest

pas possible, la connaissance du gnome permettra de connatre exactement les altrations favorisant la
maladie, et par consquent les caractristiques des mdicaments
idaux. Au lieu de cribler des milliers de molcules avec lespoir de
trouver dans cette botte de foin laiguille en or, on aura dj une slection de produits potentiellement efficace, facilitant le choix de la molcule
mdicamenteuse.
Enfin, la recherche ne se dirigera
plus vers les mmes molcules. En
fonction de la cible seront labors
des produits proches de substances
naturelles fabriques par lorganisme, comme les ligands de tel ou
tel rcepteur. La boucle sera boucle : pendant un sicle, on a essay
dextraire des plantes leurs principes
actifs, puis de les copier en chimie
organique. Maintenant, connaissant
la cible, on va synthtiser des molcules qui auraient pu exister (ou qui

Les maladies sont mieux connues

et leurs marqueurs biologiques sont
dcels. En particulier, les tudes pidmiologiques permettent de cer-

Etudes prcliniques :
cultures de cellules
humaines et animaux
transgniques
Il fallait aussi gagner du temps
dans les tudes obligatoires de toxicologie et de pharmacologie, sans
compromettre leur fiabilit. Dans
ces domaines, lvolution est considrable. On parle de toxicognomie,

Les antisens sont un des espoirs

Le classement des rcepteurs

doit aujourdhui se faire en fonction
non seulement des capacits de liaison des agonistes ou antagonistes,
mais surtout en fonction des mcanismes de leur synthse naturelle
(expression gnique). Tout ce que lon
a appris avant 1990 est compltement
revoir !
De plus, de nouveaux rcepteurs
ont t dcouverts, et de nouveaux
mdiateurs (AIM sen est souvent
fait lcho). Citons les rcepteurs aux
endothlines, molcules qui provoquent une vasodilatation brve couple au NO, suivie dune vasoconstriction prolonge responsable dune
lvation tensionnelle. Les recherches
portent sur les antagonistes des endothlines et sur les inhibiteurs de la
NO synthase. Un autre exemple nous
est fourni par les rcepteurs langiotensine et le dveloppement dantagonistes spcifiques.
De nouveaux modles pharmacologiques animaux ont t mis
au point.
Ce sont les rats et souris transgniques qui sont lhonneur. Il
sagit de reproduire, en modifiant
lexpression dun ou de plusieurs
gnes, une pathologie proche voire
identique celle observe chez

lHomme. La transgnse permet

galement dexprimer le gne humain
en laissant en place le gne murin.
Par ailleurs, lpigntique, qui
tudie les modifications de lexpression des gnes par lenvironnement
et la nutrition, se dveloppe, ce qui
me parat important pour la mdecine
du futur.
Des mthodes dtude alternatives in vitro et ex vivo se dveloppent.
L o il fallait encore, il y a peu,
des dizaines danimaux et beaucoup
de temps, les mthodes de culture de
cellules spcifiques, si possible dorigine humaine, permettent de rpondre trs vite quant lefficacit
dune molcule, et en outre denvisager des mcanismes daction.
Lautomatisation est de rgle. On
tudie maintenant jusqu cent types
de rcepteurs simultanment, avec
diffrentes concentrations de produits.
De plus, les mthodes dimagerie
avec des analyseurs analogiques
dimages permettent de visualiser en
peu de temps la localisation des molcules au niveau des organes. Et les
dlais de contact entre le prlvement
et le film radio, nagure de 6 mois ou
plus, sont maintenant ramens 24
ou 48 heures (grce notamment aux
travaux nobliss de Georges Charpak). Toujours le souci du gain de
temps.

Les retombes cliniques

sont pour demain
Comme toujours, les avances en
Pharmacologie se rpercutent assez
tardivement en Clinique, do une

certaine frustration, qui devrait disparatre trs prochainement.

Pour linstant, les nouveaux mdicaments vraiment innovants sont
rares. On a surtout vu ces dernires
annes fleurir les gnriques, dont le
nombre par DCI (jusqu quinze dans
certains cas) nest malheureusement
toujours pas limit. Par ailleurs, de
nombreuses reformulations galniques ont multipli les mdicaments
utilisables en une prise unique par
24 heures, ce qui permet une
meilleure observance des traitements.
En dehors des nouvelles classes
de mdicaments cres partir de
lidentification de nouveaux rcepteurs identifis, et qui sont voques
dans les autres chapitres de ce numro
spcial, de nouvelles voies se sont fait
jour en thrapeutique.
Cette mthode consiste introduire un gne humain chez un malade afin dexprimer une protine absente (en raison dune mutation), ou
de moduler lexpression dune protine existante. Les maladies graves
conscutives la mutation dun seul
gne sont les premires cibles de cette
approche thrapeutique : cest bien
sr le cas de la mucoviscidose.
Mais la cancrologie devrait tre
le domaine principal dapplication de
la thrapie gnique. De nombreux
protocoles sont lessai (dans les
glioblastomes par exemple), avec en
particulier lutilisation de gnes suicides qui gnrent au niveau de la tumeur une toxine, un rpresseur de
loncogne ou une surexpression dun
facteur de contrle (p 53). Le problme actuel est le vecteur, qui doit

thrapeutiques des prochaines annes

ARNm

Protine

Anti-ARN
Ribosome
Il est possible de bloquer la fabrication excessive
dune protine en empchant la lecture de lARNm
grce un brin dARN antisens correspondant
lARNm de la protine vise.

A.I.M. 1998 N 51

N 51 1998 A.I.M.

Les anticorps monoclonaux

humaniss
Ils ont de nombreuses applications, en particulier en transplantation dorganes, et donnent de nombreux espoirs, comme le traitement
de la maladie de Crohn.
Lamlioration de la qualit des
produits (on ne conserve que la partie de lanticorps provenant de gnes
humains et non reconnue comme
trangre par notre systme immunitaire) et la recherche de vecteurs spcifiques (endosomes ou autres) devraient permettre lutilisation des
anticorps monoclonaux dans le traitement de nombreuses autres maladies (cancers du poumon ou de
lovaire, leucmie aigu mylocytaire).
Les oligonuclotides antisens
Ils sont dj en dveloppement
dans de nombreuses indications. Ce
sont des squences complmentaires
et antiparallles la squence dun
ARN messager. Leur hybridation
avec lARN messager normal empche sa traduction.

Consensus oui,
normalisation non
Toutes ces dcouvertes ont permis une meilleure connaissance des
maladies et dj les rsultats cliniques
sont prometteurs. Les Confrences
de Consensus, qui ont prolifr depuis cinq ans, ont tenu compte de ces
progrs. Lexistence de ces Confrences est dailleurs en soit une excellente chose, condition quelles
sachent se renouveler et voluer dans
leurs recommandations. Faute de quoi
leurs prescriptions risqueraient dimposer une normalisation qui ne serait
quun obstacle au progrs.
Lavenir passera par lutilisation
concomitante de stratgies classiques et de thrapeutiques rvolutionnaires. Les polythrapies anticancreuses, antidiabtiques ou
antihypertensives et la trithrapie
contre le VIH ont dj montr leur
efficacit. A quand les polythrapies
de lAlzheimer, de la sclrose en
plaques et des autres maladies ? Pour
bientt, il faut lesprer.

ARNm

La lecture de lARN messager par les ribosomes

est une tape cl de la fabrication des protines.
La fabrication dune protine peut tre excdentaire, comme cest le cas de lADN MeTase ou de
la protine kinase A dans de nombreux cancers.

assurer une transfection efficace mais

qui ne doit pas tre ni toxique, ni antignique.

La thrapie gnique

Un oligonuclotide antisens est un

court fragment d'ADN (une vingtaine
de nuclotides) produit par synthse
chimique et capable de s'associer
un gne donn.

ADN

Une recherche
mieux cible
Les longs ttonnements dune recherche livre au hasard de la chance
ou dune intuition gniale ne sont plus
de mise. Pour gagner du temps, il faut
viser une cible bien dfinie. Cest
ce niveau que les avances sont les
plus spectaculaires.

existent effectivement) dans lorganisme. Le dveloppement de cette recherche passe par llaboration de
substances comme les polypeptides,
rendue possible par lapparition de
nouveaux concepts de chimie, comme
celui de la chimie combinatoire, qui
permet de rechercher la meilleure
formule dun polypeptide en synthtisant simultanment des dizaines de drivs.

de toxicologie alternative. La plupart

des techniques sont au point, mais devront tre analyses par comparaison
aux mthodes rglementaires actuelles. Ce nest quune question de
temps.
Pour le pharmacologue, les mthodes de biologie molculaire sont
maintenant bien entres dans les
murs. Ces travaux ont dj eu une
srie de consquences importantes.

Blocage
de la synthse
protique

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne
correspondant pas aux indications de
lAMM. Se reporter au Vidal.