Fait clinique

Reçu le : 
8 novembre 2009
Accepté le :


Infection à EBV révélatrice à l’âge de 3 ans

6 septembre 2010
Disponible en ligne

 d’un déficit en 3-hydroxyacyl-CoA
28 octobre 2010 



déshydrogénase des acides gras à chaı̂ne



longue (LCHAD)





EBV infection revealing a long-chain 3-hydroxyacyl-CoA
 dehydrogenase (LCHAD) deficiency in a 3-year-old boy



 A. Desbréea,*,b, L. Houdonb, G. Touatic, S. Djemilid, G. Chokerd, H. Flodropsb


 a
Service de pédiatrie, CHU de Saint-Etienne, hôpital Nord, avenue Albert-Raimond, 42055

 Saint-Etienne cedex 2, France
 b
Service de pédiatrie, CHR La Réunion, BP 350, 97448 Saint-Pierre cedex, France
Disponible en ligne sur 
 c
Centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme, hôpital Necker–Enfants-

 Malades, AP–HP, 75015 Paris, France
 d
Service de réanimation pédiatrique et néonatale, CHR La Réunion, BP 350, 97448 Saint-Pierre
www.sciencedirect.com cedex, France
Summary
Observation. We report on the case of a 3-year-old child from La
Réunion island, who presented with hypoglycemic hypoketotic coma
secondary to a primary Epstein-Barr virus (EBV) infection. The
discovery of the G1528C homozygote mutation provided the diag-
nosis of long-chain-3-hydroxyacyl-CoA-dehydrogenase (LCHAD);
an adapted dietary plan with prevention of fasting and L-carnitine
supplementation was initiated. After 2 years, a pigmentary retinopa-
thy appeared and muscle weakness increased.
Comments. Isolated LCHAD deficiency is an autosomal recessive
disorder of fatty acid metabolism. Prevalence is about 1–9/100,000
and diagnosis is often made before the age of 2 years. The late age of
revelation in our case is related to a spontaneous diet without animal
fats (disgust for meat, diet based on white rice and skimmed milk)
and nighttime breastfeeding until the age of 3 years. In an affected
fetus, heterozygous mothers are susceptible to developing a hemo-
lysis, elevated liver enzymes, low platelets (HELLP) syndrome or an
acute fatty liver pregnancy (AFLP) syndrome during the 3rd trimester
of pregnancy, which motivated us to set up a systematic neonatal
screening program and a specific monitoring of these newborns.
ß 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
* Auteur correspondant.
e-mail : aureliedesbree@hotmail.com
0929-693X/$ - see front matter ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
10.1016/j.arcped.2010.09.002 Archives de Pédiatrie 2011;18:18-22
18
Résumé
Nous rapportons le cas d’un enfant ayant présenté à l’âge de 3 ans un
coma hypoglycémique hypocétosique au décours d’une primo-infec-
tion à virus d’Epstein-Barr (EBV). La présence de la mutation G1528C
à l’état homozygote a permis d’affirmer le diagnostic de déficit en
3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaı̂ne longue
(LCHAD), de mettre en place un régime adapté avec prévention du
jeûne et supplémentation en L-carnitine. L’évolution à 2 ans du
diagnostic initial s’est faite vers l’apparition d’une rétinopathie et
l’aggravation d’une fatigabilité à l’effort. Le diagnostic de déficit en
LCHAD se fait souvent avant l’âge de 2 ans. L’âge tardif de révélation
chez notre patient était lié à un régime spontané d’exclusion des
graisses animales (dégoût pour la viande, alimentation à base de riz
blanc et de lait écrémé) et au maintien de tétées nocturnes jusqu’à
3 ans. La découverte, a posteriori, d’une cholestase gravidique en fin de
grossesse nous a incités à mettre en place un dépistage néonatal
systématique et une surveillance clinique.
ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots clés : Hypoglycémie, Virus d’Epstein-Barr, Maladies métaboli-
ques
1. Introduction
La bêtaoxydation (b-oxydation) mitochondriale des acides
gras (AG) est une voie du métabolisme énergétique qui

permet, d’une part, la fourniture directe d’énergie pour cer-
tains organes, d’autre part, la production hépatique de corps
cétoniques principalement au cours du jeûne. Le cœur, le foie,
les muscles et autres organes utilisent, outre le glucose, les AG
comme substrat énergétique. De nombreuses enzymes et
protéines interviennent pour permettre le transport des AG
vers la mitochondrie puis leur b-oxydation intramitochon-
driale afin de produire de l’énergie. Les AG stockés dans
l’organisme et donc disponibles pour la b-oxydation sont
des AG à chaı̂nes longues. Les acyl-CoA sont oxydés en
acétyl-CoA en 4 étapes successives. La 1re enzyme à intervenir
est une acyl-CoA déshydrogénase. La suite du processus est
assurée par l’enzyme trifonctionnelle. Celle-ci est composée
d’une éonyl-CoA hydratase, d’une 3-hydroxyacyl-CoA déshy-
drogénase (comprenant deux isoenzymes : une long-chain-
hydroxy-acid deshydrogenase [LCHAD] pour les AG à longues
chaı̂nes et une short-chain-hydroxy-acid deshydrogenase
[SCHAD] pour les AG à courtes chaı̂nes) et d’une 3-cétothiolase
[1].
Quel que soit l’enzyme déficitaire, l’expression clinique est
similaire, entraı̂nant, d’une part, des hypoglycémies hypocé-
totiques au jeûne, d’autre part, une atteinte des organes
utilisant cette voie métabolique : les muscles, le myocarde
et le foie. Ces maladies peuvent être considérées comme des
cytopathies mitochondriales secondaires, l’atteinte de la
chaı̂ne respiratoire mitochondriale n’étant pas directe [2].
La transmission de ces déficits est autosomique récessive.
2. Observation
Un garçon de 3 ans était amené aux urgences pédiatriques
pour une hypotonie survenue au réveil, dans un contexte de
gastro-entérite aiguë (GEA). Dans ses antécédents, on retenait
des parents d’origine réunionnaise sans consanguinité
connue ; une prématurité à 34 semaines d’aménorrhées
(SA) et j2 sur césarienne pour retard de croissance intra-utérin
(poids de naissance à 1810 kg) et stéatose hépatique aiguë
gravidique. Il y avait eu plusieurs hospitalisations : la 1re à
13 mois pour brûlure au 2nd degré, une autre à 17 mois pour
laryngite et une 3e à 26 mois pour malaise au réveil dans un
contexte de virose débutante, l’électroencéphalogramme
(EEG) était alors évocateur d’une comitialité, la glycémie était
normale.
La veille de son hospitalisation, l’enfant avait reçu un soluté
de réhydratation oral pour une GEA. Il avait été trouvé le
matin au réveil, somnolent et hypotonique. À son arrivée, le
score de Glasgow était à 10/15. Il présentait des signes de
déshydratation sévère avec pli cutané franc et bénéficiait pour
cette raison d’un remplissage par 20 mL/kg de solution de
chlorure de sodium à 9 p. 1000. Rapidement, il présentait un
accès d’hypertonie prédominant sur l’hémicorps droit évoca-
teur d’une crise comitiale, pour lequel il recevait 7,5 mg de
diazépam par voie intrarectale. Au décours de cette injection,
Infection à EBV révélatrice à l’âge de 3 ans
il présentait une désaturation brutale associée à une apnée. Le
score de Glasgow était alors à 4/15 et la glycémie capillaire à
0,21 g/L. En l’absence d’amélioration clinique malgré une
ventilation manuelle au masque, un second remplissage et
l’administration de 20 mL de solution glucosée à 30 % (gly-
cémie contrôlée à 0,9 g/L à 5 min), il était transféré en unité de
réanimation pédiatrique où son état nécessitait une intuba-
tion trachéale et une ventilation artificielle. Il se réveillait à la
8e heure sans séquelle notable.
L’ensemble des investigations donnait les résultats suivants :
2.1. Sur le plan hépatique
Il existait une cytolyse hépatique se majorant en quelques
jours avec des perturbations maximales au 3e jour :
 aspartate aminotransférase (ASAT) = 1080 UI/L ;
 alanine aminotransférase (ALAT) = 985 UI/L ;
 créatine-phosphokinases (CPK) = 3043 UI/L soit 5 fois la
valeur supérieure de la normale ;
 taux de prothrombine (TP) = 50 %.
Cette phase était suivie d’une normalisation progressive.
L’échographie abdominale montrait un foie hyperéchogène
d’allure stéatosique mesurant 10 cm et une splénomégalie de
8 cm.
2.2. Sur le plan infectieux
Une primo-infection à virus d’Epstein-Barr (EBV) : le taux des
antigènes de capside (VCA) de type immunoglobulines M
(IgM) était à 2,56 à l’entrée et à 2,09 15 j plus tard alors
que les antigènes nucléaires (EBNA) de type IgG étaient
négatifs (0,6) à l’entrée puis positifs à 1,7 à 15 j ; les sérologies
pour le cytomégalovirus (CMV), le Parvovirus B19, l’hépatite A,
l’hépatite C, le chikungunya et la leptospirose étaient néga-
tives et montraient un statut vaccinal pour l’hépatite B.
2.3. Sur le plan cardiaque
L’électrocardiogramme et l’échocardiographie étaient nor-
maux.
2.4. Sur le plan neurologique
L’examen clinique et l’EEG était normaux.
2.5. Sur le plan ophtalmologique
Le fond d’œil montrait une tortuosité vasculaire sans rétino-
pathie.
2.6. Sur le plan endocrinien
Les dosages de cortisolémie, cortisol libre urinaire, de l’hor-
mone de croissance (GH), de l’insulin growth factor (IgF1), de
l’hormone thyréotrope (TSH) et de T3 et T4 étaient normaux.
Les dosages du peptide C et de l’insulinémie étaient abaissés
respectivement à 0,93 ng/mL (normes : 1,1–5) et 0,3 m/L
(normes : 3–17).
19
A. Desbrée et al.
2.7. Sur le plan métabolique
Les dosages de lactate, ammoniémie, acide pyruvique étaient
normaux. Le dosage des acides aminés plasmatiques révélait
une hyperaminoacidémie globale. La chromatographie des
acides organiques urinaires montrait une légère augmenta-
tion des acides dicarboxyliques, contrastant avec l’absence de
corps cétonique. Les taux de carnitine libre et totale étaient
abaissés : carnitine libre à 8 mmol/L (normes : 30 à 50). Le
profil des acylcarnitines plasmatiques montrait une augmen-
tation modérée des dérivés 3-hydroxy, évoquant un déficit en
LCHAD ou en enzyme trifonctionnelle. L’étude du gène
HADHA révélait la mutation c.1528GC à l’état homozygote
confirmant ainsi ce diagnostic.
L’arbre généalogique détaillé révélait une consanguinité à la
4e génération. Par ailleurs, en reprenant l’histoire de cet
enfant on retrouvait des antécédents divers : cholestase
gravidique maternelle au 3e trimestre de la grossesse, notion
d’un malaise à l’âge de 10 mois avec perte de connaissance
brève, consultation aux urgences à l’âge de 28 mois pour une
hypotonie au réveil rapidement résolutive dans un contexte
de pharyngite. L’enfant présentait par ailleurs une faiblesse
musculaire lors d’efforts intenses et une asthénie épisodique.
À 2 ans du diagnostic, notre patient avait bénéficié de 3 nou-
velles hospitalisations pour décompensation suite à des
efforts intenses et lors d’une varicelle. À chaque fois, la
cytolyse hépatique était majeure avec des transaminases à
50 fois la normale, l’élévation des CPK était variable (à noter,
un épisode de myolyse intense avec des CPK à 175 900 UI/L). À
moyen terme, sur le plan neurologique, sont apparus un
nystagmus horizontal bilatéral, un retard de langage, des
troubles du comportement avec éviction du groupe, agressi-
vité et une rétinopathie de type pigmentaire centrale (fig.1).
3. Discussion
Cette observation rappelle l’urgence à réaliser une glycémie
capillaire chez tout enfant présentant un malaise ou une
symptomatologie neurologique aiguë inexpliquée. Toute
hypoglycémie justifie des investigations complémentaires,
même si une infection est associée. L’hypoglycémie est définie
comme un taux sanguin de glucose inférieur à 2,8 mmol/L ou
0,5 g/L. La recherche de corps cétoniques sur les 1res urines
émises après l’arrivée est un élément majeur d’orientation.
Chez notre patient, l’absence de cétose, dans ce contexte de
jeûne et de catabolisme provoqué par une GEA, était haute-
ment pathologique. Une hypoglycémie sans cétose oriente
rapidement le diagnostic vers une cause hormonale (hyper-
insulinisme ou déficit en GH) ou vers une cause métabolique
(déficit de l’oxydation des AG ou de la cétogenèse). Les
antécédents retrouvés a posteriori orientaient vers un déficit
de l’oxydation des AG. La sévérité de l’hypoglycémie avec
coma nous a incités à pousser les explorations, aboutissant au
20
[()TD$FIG] Archives de Pédiatrie 2011;18:18-22
Figure 1. Fond d’œil droit : évolution à 2 ans du diagnostic d’une
rétinopathie de type pigmentaire centrale.
diagnostic. En effet, une hypoglycémie sévère sans cétose ne
pouvait en aucun cas être expliquée par une GEA.
Les déficits de la b-oxydation des AG entraı̂nent une situation
de déficit énergétique. Ces maladies métaboliques sont rares,
autosomiques récessives, avec une prévalence de l’ordre de 1 à
9/100 000. En général, elles se révèlent soit en période
néonatale par une détresse néonatale (avec hypoglycémie,
hyperammoniémie, atteinte hépatique, manifestation car-
diaque) soit avant l’âge de 2 ans par des hypoglycémies
hypocétotiques de jeûne isolées ou associées à des manifes-
tations hépatiques (cytolyse, insuffisance hépatocellulaire,
voire syndrome de Reye), musculaires (myolyse) ou cardiaques
(cardiomyopathie).
Le 1er cas de déficit en LCHAD a été décrit en 1990 [3]. La
protéine trifonctionnelle mitochondriale (MTP) assure la 2nde
étape de la b-oxydation intramitochondriale des AG. Elle est
composée de 2 sous-unités : une sous-unité a (activité enoyl-
CoA hydratase et 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase) sous le
contrôle du gène HADHA et une sous-unité b (activité
3-ketoacyl-CoA thiolase) sous le contrôle du gène HADHB.
Ces gènes sont situés sur le chromosome 2, locus p24.1-23.3
[4,5]. Deux types de déficit en MTP sont à distinguer : le déficit
isolé en LCHAD et le déficit complexe touchant les 3 activités
enzymatiques du complexe. La mutation de la sous-unité a la
plus fréquemment observée (90 %) est G1528C (E474Q,
Glu 474 Gln) qui correspond au déficit en LCHAD. Peu d’études
ont été réalisées chez ces patients. La cohorte de 50 patients
de den Boer et al. rapporte un âge moyen au diagnostic de
5,8 mois (extrêmes : 1 j–26 mois), dont 15 % en période
néonatale [6]. En effet, le déficit en LCHAD est responsable
de nombreux symptômes : cassure de la courbe de poids,
troubles alimentaires [6–8], hépatopathie avec cholestase,
accès d’hypotonie ou de crampes, cardiomyopathie de type
hypertrophique avec risque de mort subite par trouble du
rythme cardiaque. L’évolution se complique fréquemment
d’une rétinopathie [9–11] évoluant très progressivement vers

la cécité et d’une neuropathie périphérique. Ces 2 dernières
atteintes, non observées dans les autres déficits de l’oxyda-
tion des AG, semblent secondaires à une accumulation de
métabolites toxiques.
Il y a encore quelques années, on pensait que le fœtus utilisait
exclusivement le glucose comme substrat énergétique.
L’étude in situ réalisée par Oey et al. a révélé une activité
enzymatique primordiale et précoce de la b-oxydation mito-
chondriale des AG par le fœtus. Celle-ci prédomine au niveau
du cœur, du foie et du cerveau [12]. Plusieurs études ont
montré une relation entre le déficit fœtal en LCHAD et des
complications maternelles au cours de la grossesse de type
stéatose aiguë gravidique ou HELLP syndrome [13–15]. Ces
complications seraient dues à une intoxication de la mère
par des métabolites toxiques (long-chain 3-hydroxyacyl) pro-
duits par le fœtus notamment, lorsque, celui-ci est porteur de
la mutation Glu 474 Gln [16].
Dans de nombreux pays, un dépistage néonatal systématique
des maladies héréditaires du métabolisme a été mis en place
par spectrométrie de masse sur papier buvard. Une étude
menée en Allemagne a permis de dépister en 6 ans, 11 nou-
veau-nés atteints d’un déficit de la b-oxydation des AG sur
1,2 million [17]. Ce dépistage ne distingue pas les différents
types de déficit de la b-oxydation, mais il permet la mise en
route rapide d’un régime adapté diminuant ainsi la morbidité
[18]. En France, ce dépistage systématique n’est pas encore
mis en place. Cependant, un dépistage néonatal devrait être
envisagé chez tous les nouveau-nés dont la mère a présenté
un HELLP syndrome ou une stéatose hépatique aiguë gravi-
dique. En effet, un dépistage précoce et orienté par l’histoire
maternelle permettrait la mise en place d’un traitement
rapide et augmenterait ainsi le taux de survie.
Le traitement consiste en un régime pauvre en AG à longues
chaı̂nes avec supplémentation en triglycérides à chaı̂nes
moyennes apportés par des laits spéciaux (type PortagenW)
ou des huiles (type LiprocilW). Une supplémentation en
L-carnitine est donnée pour prévenir une carence et favoriser
l’élimination des intermédiaires acyl-CoA potentiellement
toxiques. La prévention du jeûne est un élément essentiel.
Le temps de jeûne autorisé doit être évalué car variable d’un
patient à l’autre et évoluant en fonction de l’âge. La révélation
tardive de notre cas est probablement liée à l’exclusion
spontanée des graisses animales, le riz blanc et les grains
étant la base de l’alimentation réunionnaise, et aussi à la prise
régulière de lait écrémé durant la nuit. Il est essentiel de
limiter la durée de jeûne en favorisant des repas réguliers
pendant la journée et par la mise en place d’une alimentation
entérale nocturne afin d’éviter les hypoglycémies matinales. Il
existe un risque de décompensation très rapide : l’instaura-
tion d’un traitement d’urgence par alimentation entérale
continue est nécessaire dans certaines situations, telles un
jeûne prolongé, une chirurgie ou une simple virose.
Le traitement diminue la mortalité et permet la prévention de
certaines complications telles que cholestase hépatique, car-
Infection à EBV révélatrice à l’âge de 3 ans
diomyopathie, troubles du rythme cardiaque. Des douleurs
musculaires surviennent fréquemment à plus ou moins long
terme. Cependant, malgré ce traitement, le pronostic de ce
déficit reste très sévère avec apparition progressive d’une
rétinopathie et d’une neuropathie périphérique, un taux de
mortalité élevé avec des décompensations régulières au
décours d’infections.
D’autres traitements sont à l’essai. Les substrats anapléroti-
ques du cycle de Krebs, qui augmenteraient de 50 % la
concentration tissulaire en intermédiaire du cycle de Krebs
et amélioreraient la résistance au stress, semblent promet-
teurs [19]. La supplémentation du régime par des corps céto-
niques, disponibles par voie orale, est également en cours
d’évaluation.
Dans les familles à risque repérées, un diagnostic prénatal peut
être proposé. Il est réalisé par la mesure de l’activité de la LCHAD
et la recherche de la mutation à l’état homozygote dans les
villosités choriales ou les amniocytes cultivés. Pour notre part, il
semblerait que notre patient soit le 1er cas d’enfant d’origine
réunionnaise diagnostiqué. Le caractère insulaire de notre
population favorise l’émergence de nombreuses pathologies
à caractère récessif (mucoviscidose [20], protéinose alvéolaire
pulmonaire, syndrome Ravine. . .). Il n’est pas improbable que le
nombre de cas de LCHAD soit sous-estimé (mort rapide inex-
pliquée), à moins qu’il ne s’agisse d’une mutation sporadique.
Seule la meilleure connaissance de ces maladies rares permet-
tra de répondre à cette question. Dans l’attente, la chromato-
graphie des acides organiques urinaires et le profil des
acylcarnitines plasmatiques chez les nouveau-nés de mères
ayant présenté une stéatose hépatique aiguë gravidique ou un
HELLP syndrome ont été préconisés ainsi qu’une surveillance
accrue de ces nouveau-nés.
4. Conclusion
L’âge tardif du diagnostic de LCHAD dans ce cas clinique
permet de rappeler :
 l’intérêt de pousser les investigations étiologiques de toute
hypoglycémie, même si une cause infectieuse est associée ;
 le lien entre cholestase gravidique/HELLP syndrome (mère
hétérozygote) et pathologie de la protéine MTP chez le fœtus ;
 la possibilité d’un diagnostic sur spectrométrie de masse
en période néonatale qui n’augmente pas énormément les
coûts surtout s’il est ciblé aux antécédents maternels ;
 la prise en charge nutritionnelle spécifique et rapide de ces
déficits par un régime pauvre en AG à longues chaı̂nes avec
apport de triglycérides à chaı̂nes moyennes, une supplémen-
tation en L-carnitine et une alimentation entérale nocturne.
Conflit d’intérêt
Aucun pour tous les auteurs.
21
A. Desbrée et al.
Remerciements
Nous remercions l’équipe des docteurs Guy Touati et Pascale De Lonlay
(hôpital Necker, Paris) pour l’aide à la réalisation du régime spécifique
d’urgence et leurs précieux conseils sur les traitements adjuvants.
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