COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 19 juillet 2006

ANDROCUR 100 mg, comprim scable 3 plaquettes de 20 comprims : 340 417-5 SCHERING SA cyproterone (acetate de) liste I Dans cette indication, une dcision pluridisciplinaire de mise sous traitement est ncessaire associant par exemple psychiatre, psychothrapeute et endocrinologue. Date de l'AMM : 26/02/1996, modifie le 21 juillet 2005 (extension dindication : rduction des pulsions sexuelles). Motif de la demande : Inscription Scurit Sociale et Collectivits dans lextension dindication (EI) rduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies en association une prise en charge psychothrapeutique.

Direction de l'valuation des actes et produits de sant

1

CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

1.1. Principe actif cyprotrone (actate de) 1.2. Originalit

Premire spcialit dans cette indication.

1.3.

Indications

- Traitement palliatif du cancer de la prostate. - Rduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies en association une prise en charge psychothrapeutique. 1.4. Posologie Dans le cancer de la prostate : 200 300 mg, soit 2 3 comprims par jour sans interruption. Dans la rduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies : Il est ncessaire dassocier ce traitement une prise en charge psychothrapeutique. Le traitement sera instaur la dose de 100 mg/jour. La dose peut tre augmente 200 mg/jour et jusqu 300 mg/jour sur une courte priode. La recherche de la dose minimale efficace (qui peut tre de 50 mg/jour) sera effectue ds que possible. Lors de larrt du traitement, une rduction progressive de la dose sur plusieurs semaines est recommande. Dans cette indication, une dcision pluridisciplinaire de mise sous traitement est ncessaire associant par exemple psychiatre, psychothrapeute et endocrinologue. Chez ladolescent, une vrification de lge osseux est ncessaire avant une ventuelle instauration de traitement, ANDROCUR tant contre indiqu chez ladolescent en cours de croissance. 2 MEDICAMENTS COMPARABLES

2.1.

Classement ATC (2005) : : : : : Systme gnito-urinaire et hormones sexuelles Hormones sexuelles et modulateurs de la fonction gnitale Antiandrognes Antiandrognes non associs Cyprotrone

G G03 G03H G03HA G03HA01

2.2. Mdicaments de mme classe pharmaco-thrapeutique Sans objet

2.3.

Mdicaments mme vise thrapeutique

Sans objet

ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

Le laboratoire a dpos les rsultats de 3 tudes cliniques comparatives1,2,3 et de 34,5,6 tudes observationnelles : 3.1. Etude de Cooper (1981) Lobjectif de cette tude tait de comparer lactate de cyprotrone un placebo, chez 9 patients ayant des troubles du comportement sexuel avec consquences sociales et lgales. Ltude sest droule en 5 priodes de 4 semaines, chaque patient tant son propre tmoin. Ils recevaient successivement : absence de traitement, actate de cyprotrone (50 mg 2 fois par jour), absence de traitement, placebo 2 fois par jour et absence de traitement. Contrairement aux recommandations du RCP, la posologie tait fixe au cours de lessai. Les critres dvaluation taient : - un score dintrt sexuel : chelle visuelle analogique de 0 100, - un score dactivit sexuelle : nombre dorgasmes et jaculations dans les 7 jours prcdents - le nombre drections spontanes de jour, - les masturbations programmes : chelle visuelle analogique de 0 100, - testostronmie. Les rsultats correspondent la moyenne de la dernire semaine de chaque priode : Rsultats : n=9
Variable 1re Priode dabsence de traitement 70,7 0,70 1,03 94,4 484,9 Actate de cyprotrone 2me Priode dabsence de traitement 63,9 0,62 0,84 85,6 517,8 Placebo 3me Priode dabsence de traitement 66,9 0,67 0,95 92,2 525,1

Score d'intrt sexuel Score dactivit sexuelle

Nombre drections spontanes de jour

Excitation et plaisir pendant la masturbation programme Testostronmie (unit non prcise dans la publication)

27,9 0,25 0,35 40,0 367,5

67,7 0,60 0,91 82,8 539,1

Les tests statistiques ne sont pas ralisables du fait du faible nombre de patients et de labsence de randomisation de lordre dadministration des mdicaments. On constate une

1 2

Cooper A. J. Psychiatry 1981 ; 22 ; 5 : 458-465 Cooper A. J. Can. J. Psych. 1992 ; 37 ; 687-693 3 Bradford JMW Archives of sex. Behav. 1993 ; 2 ; 5 : 383-402 4 Bradford JMW Archives of sex. Behav. 1993 ; 22 ; 6 : 629-641 5 Laschet U Neuro. Psycho. Pharmaco. 1971 ; 2 ; 99-104 6 Mothes B Symposium Schering 1971 3

diminution des diffrents paramtres la fin de la phase de traitement par actate de cyprotrone. 3.2. Etude de Cooper (1992) Lobjectif de cette tude tait de comparer, chez des sujets pdophiles, lactate de cyprotrone lactate de mdroxyprogestrone (MPA) qui na jamais eu lAMM dans cette indication et nest plus utilis en France. Il sagissait dune tude randomise, en double aveugle, se droulant en 7 priodes de 4 semaines : placebo actate de cyprotrone ou MPA (100 mg/j) actate de cyprotrone ou MPA (200 mg/j) placebo MPA ou actate de cyprotrone (100 mg/j) MPA ou actate de cyprotrone (200 mg/j) placebo Chaque patient tait son propre tmoin. Les critres dvaluation taient : la frquence des penses sexuelles, de la masturbation, des rections matinales et le degr de frustration sexuelle. lobservation du comportement sexuel : exhibition, masturbation lvaluation phallomtrique dosages biologiques (testostronmie, FSH, LH) Sept patients ont reu le traitement. Du fait du faible nombre de patients traits (n=7), aucune analyse statistique na pu tre ralise. Une rduction du nombre de penses et de fantasmes sexuels, dpisodes de masturbation, drections matinales et du sentiment de frustration sexuelle a t observe de faon comparable pour les 2 produits. Il a t observ une diminution des taux de testostrone, de FSH et de LH au cours des phases de traitement actif, avec retour aux valeurs initiales la fin de la 3me priode sous placebo. 3.3. Etude de Bradford (1993)

Lobjectif de cette tude tait de dmontrer lefficacit de lactate de cyprotrone par rapport au placebo dans le traitement des paraphilies, sur lamlioration du comportement sexuel et sur la diminution de lexcitation. Il sagissait dune tude randomise, en double aveugle, en cross-over pendant une dure de 13 mois : un mois dobservation sans traitement : tat initial ; une priode de 3 mois o, aprs randomisation, les patients prenaient, soit 200 mg par jour dactate de cyprotrone (CPA), soit le placebo ; priodes de 3 mois chacune o les patients prenaient alternativement soit lactate de cyprotrone de 50 mg 200 mg par jour, soit le placebo. La posologie de CPA tait adapte tous les mois. Les critres dvaluation taient : la diminution du taux dhormones sexuelles (testostrone, LH, FSH et prolactine), les mesures de lexcitation sexuelle value par la mesure de la circonfrence de la verge en mm et par auto-valuation, la mesure de ltat psycho-pathologique, la mesure du dsir sexuel. Dix-neuf dlinquants sexuels ont t inclus dans ltude.

Rsultats : Effets dANDROCUR sur les fonctions endocrines, lexcitation sexuelle, la physiopathologie et le dsir sexuel n=19
Mesure Variables Etat initial Moyenne (SD) 24,81 (7,93) 12,24 (4,81) 10,78 (6,25) 11,01 (8,77) 6,66 (7,23) Placebo Moyenne (SD) aprs traitement 23,52 (6,44) 12,18 (5,15) 11,42 (7,17) 11,07 (9,71) 11,25 (8,67) CPA Moyenne (SD) aprs traitement 12,37 (6,9)* 10,78 (5,22) 7,83 (5,37)* 7,33 (9,54) 5,21 (7,84)

Endocrine

Excitation sexuelle

Psycho pathologie

Dsir sexuel

Testostrone (nmol/l) LH (UI/l) FSH (UI/l) Diapositive changement circonfrence pnis (mm) Fantasme changement circonfrence pnis (mm) Diapositive Auto-valuation Fantasme Auto-valuation Echelle psychiatrique (BPRS) Inventaire dhostilit de Buss-Durkee Score dintrt sexuel Score dactivit sexuelle

3,29 (1,36) 2,65 (1,47) 11,44 (5,24) 35,67 (10,43) 3,65 (1,09) 5,65 (4,69)

2,53 (1,81) 2,41 (1,42) 7,33 (5,91) 37,50 (9,98) 2,94 (1,11) 6,58 (8,25)

2,35 (1,62) 2,09 (1,68) 5,22 (4,59)* 35,39 (9,11) 2,78 (1,17) 3,59 (4,19)*

*p<0,05 entre le traitement actif et le placebo en fin de traitement. Malgr la faiblesse des effectifs, des tests statistiques ont t raliss et concluent une diffrence significative entre le placebo et lactate de cyprotrone en fin de traitement pour la testostronmie et la FSH, lchelle BPRS et le score dactivit sexuelle.

3.4.

Etude de Bradford (1993)

Lobjectif de cette tude tait de dmontrer lefficacit de lactate de cyprotrone dans le traitement de paraphilies, sur les envies sexuelles caractre pdophile. Il sest agi dune tude non comparative au cours de laquelle les patients ont t traits par 50 200 mg/jour de CPA pendant 9 12 semaines. Les critres dvaluation taient lvolution de la testostronmie et lvaluation de la conduite sexuelle par ltude de la tumescence pnienne conscutive laudition denregistrements. Vingt patients ont t inclus. Rsultats : La testostronmie a diminu au cours du traitement, dautant plus que les valeurs avant traitement taient leves. Il a t difficile de se prononcer sur lefficacit du CPA sur la conduite sexuelle qui variait selon le type denregistrements cout. De plus, la mthodologie de ltude (non comparative, faibles effectifs) na pas permis pas de conclure quant lefficacit.

3.5.

Etude de Lashet (1971)

Il sest agi du suivi de 110 patients traits pour troubles sexuels par CPA (voie orale ou parentrale) dans un centre de psycho-endocrinologie en Allemagne. Les dures de traitement ont t de 6 50 mois et la moiti des patients taient des agresseurs sexuels. Rsultats : Une rduction de la sexualit a t note dans 80% des cas la dose de 100 mg/jour. Du fait de la mthodologie non comparative de ltude, il est difficile de conclure lefficacit du CPA.

3.6.

Etude de Mothes (1971)

Il sest agi du suivi de 352 patients traits pour dviation sexuelle par CPA pendant un maximum 3 ans la posologie de 100 300 mg par jour. Du fait de la mthodologie non comparative de ltude, il est difficile de conclure lefficacit du CPA.

3.7.

Effets indsirables/Scurit

Lashet a dcrit une fatigabilit accrue, des troubles du sommeil, une humeur dpressive, une prise de poids, une modification de la pilosit et aprs 6 8 mois de traitement chez 20 % des patients, une gyncomastie. Daprs le rapport public dvaluation de lAfssaps (avril 2005), des cas de dyspne, daccidents thrombo-emboliques, et dostoporose ont t rapports. Aucun cas de toxicit hpatique na t not dans cette indication. Au total, dans cette extension dindication, le profil de tolrance dANDROCUR ne diffre pas de ce qui est dj connu.

3.8.

Conclusion

Le laboratoire a dpos les rsultats de 3 tudes comparatives versus placebo et/ou actate de mdroxyprogestrone, mdicament nayant pas lAMM dans cette indication, ralises chez des patients ayant des troubles du comportement sexuel. La quantit deffet dANDROCUR dans cette extension dindication est difficile apprcier. Elle repose sur des tudes anciennes de mthodologie discutable (faibles effectifs, les patients tant leurs propres tmoins, critres de jugement ), ralises dans des conditions ne correspondant pas exactement au libell dAMM qui stipule quune psychothrapie doit tre associe. Ces tudes montrent une diminution des scores dintrt et dactivit sexuels et une diminution de la testostronmie. La Commission regrette de ne pas disposer de donnes en association une psychothrapie, correspondant au libell de lindication du RCP. Dans cette extension dindication, le profil de tolrance dANDROCUR ne diffre pas de ce qui est dj connu.

4 4.1.

CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

Service mdical rendu

Les pulsions sexuelles dans les paraphilies en association une prise en charge psychothrapeutique peuvent avoir des consquences judiciaires et sociales et peuvent engager le pronostic vital de la personne victime dagression. ANDROCUR entre dans le cadre dun traitement symptomatique Le rapport efficacit/effets indsirables dANDROCUR est difficile dterminer compte-tenu des donnes disponibles. ANDROCUR est psychothrapie. un mdicament de premire intention, en association une

Il nexiste pas dalternatives mdicamenteuses. Intrt de sant publique : La gravit des actes paraphiles tient essentiellement aux consquences potentielles (psychiques, physiques, socioprofesionnelles) sur les victimes, consquences vraisemblablement sous-estimes. Elle peut galement tenir la souffrance psychique des patients atteints. Aussi, on peut considrer que le fardeau de sant publique est, au minimum, modr. La prise en charge thrapeutique des pulsions sexuelles pouvant mener des actes sexuels dlictueux constitue un besoin de sant publique non couvert, sinscrivant clairement dans la priorit du Plan national de lutte pour limiter limpact sur la sant de la violence, des comportements risques et des conduites addictives . Les donnes disponibles sont insuffisantes pour estimer limpact dANDROCUR, notamment sur la rduction des pulsions sexuelles conduisant un passage lacte. Nanmoins, en labsence dalternatives efficaces reconnues et au regard de lexprience clinique accumule avec ANDROCUR, un impact sur la morbidit ainsi quune rponse partielle au besoin de sant publique identifi sont attendus.
7

Toutefois, dans la population des paraphiles ayant commis une infraction sexuelle, un risque dinobservance ne peut tre cart. De plus, la question de limpact dun traitement au long cours par ANDROCUR sur la minralisation osseuse (ostoporose) reste pose. Aussi, la transposabilit des rsultats nest pas assure. En consquence, compte tenu de la rponse possible apporte par ANDROCUR au besoin de sant publique, il est attendu un intrt de sant publique faible lequel devrait tre confirm par une tude de suivi des patients traits. En ltat actuel des connaissances, le service mdical rendu par ANDROCUR dans cette extension dindication est important.

4.2.

Amlioration du service mdical rendu

ANDROCUR apporte une amlioration mineure du service mdical rendu (ASMR de niveau IV) dans la prise en charge des pulsions sexuelles, en association une psychothrapie, chez les patients atteints de paraphilie. 4.3. Place dans la stratgie thrapeutique

Daprs la confrence de consensus sur psychopathologie et traitements actuels des auteurs dagression sexuelle publie en 2001 par la fdration Franaise de Psychiatrie, la prise en charge de ces patients repose sur deux types dapproches : Les psychothrapies notamment les thrapies cognitivo-comportementales, psychothrapies de groupe, ou les psychothrapies familiales et systmiques. les

Les traitements mdicamenteux : Diffrentes classes thrapeutiques ont t voques : - Les anti-andrognes, dont lactate de cyprotrone et les analogues de la GnRH qui nont pas lAMM dans cette indication. - Les psychotropes (neuroleptique, thymo-rgulateur ou inhibiteur de la recapture de la srotonine) : ils nont pas dindication en dehors des cas o ces troubles sont associs une pathologie psychiatrique avre.

Les traitements chirurgicaux ne sont quasiment pas utiliss en France, du fait de leurs consquences irrversibles. Ils consistaient : - soit dtruire certaines aires de lhypothalamus et dconnecter des lobes frontaux du cortex crbral pour limiter ainsi la production hypothalamique de gonadotrophines. - soit la castration chirurgicale ou orchidectomie. Daprs les recommandations de la confrence de consensus, le traitement par antiandrogne peut crer une situation favorable la mise en place des prises en charge psychothrapeutiques. Le traitement par anti-androgne nest pas dnu dvnements indsirables long terme (dminralisation osseuse surtout) et la prescription est rserve aux patients chez lesquels un risque de passage l'acte est lev (violeur ou pdophile), lorsque les autres traitements sont inefficaces ou encore lorsque le niveau intellectuel du patient est incompatible avec une psychothrapie.

4.4.

Population cible

Il nexiste pas de donnes pidmiologiques permettant de quantifier les patients non dlinquants atteints de paraphilie en France et demandant une prise en charge de leurs troubles. Les auteurs dinfraction sexuelle : en 2003, 8.109 personnes taient condamnes et dtenues pour des infractions en matire sexuelle7. Il nexiste pas de statistiques permettant dapprcier le pourcentage de ces condamns faisant lobjet dune injonction de soins. Des condamns pour infraction sexuelle peuvent aussi tre concerns par une prise en charge par anti-androgne aprs libration. En labsence de donnes pidmiologiques, les experts considrent quune population cible comprise entre 500 et 2000 patients est plausible.

4.5.

Recommandations de la commission de la transparence

Avis favorable l'inscription sur la liste des spcialits remboursables aux assurs sociaux et sur la liste des mdicaments agrs l'usage des collectivits et divers services publics dans lindication Rduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies en association une prise en charge psychothrapeutique . 4.5.1. Conditionnement : adapts aux conditions de prescription.

Compte tenu de la forme galnique dANDROCUR (comprims prendre quotidiennement), la commission est consciente des risques dinobservance notamment chez les dlinquants sexuels. Le dveloppement dun traitement administrable mensuellement serait justifi. Compte-tenu du contexte, la Commission de la Transparence demande la mise en place, linitiative des pouvoirs publics, dune tude auprs des patients traits par ANDROCUR pour rduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies en association une prise en charge psychothrapeutique . Cette tude aura pour objectifs de dcrire en situation relle de traitement : -le profil des patients traits (ge, type de paraphilie, comorbidits) -les modalits du traitement (posologie, dure, observance, motifs darrt) -les passages lacte et/ou rechutes -le contexte de linstauration du traitement (injonction de soins ou la demande du patient).

Rapport dinformation sur le traitement de la rcidive des infractions pnales - Assemble Nationale, 7 juillet 2004, M. Pascal Clment prsident, M. Grard Lonard, rapporteur p.55 et sq. 9