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M MICHEL MORANGE

Georges Canguilhem et la biologie du XXe sicle/ Georges Canguilhem and twentieth-century biology
In: Revue d'histoire des sciences. 2000, Tome 53 n1. pp. 83-106.

Rsum RSUM. Georges Canguilhem a rserv dans ses crits une place limite l'tude des transformations intervenues au XXe sicle en biologie et, en particulier, la rvolution molculaire. Le grand intrt qu'il a port aux modles cyberntiques et aux mtaphores informationnelles de la biologie molculaire l'a empch de percevoir que la nouvelle vision du vivant qui commenait se mettre en place tait proche du vitalisme rationnel qu'il avait vis travers toute son oeuvre. L'tude des maladies gntiques ou les rsultats obtenus par la technique d'inactivation gnique illustrent bien ces nouvelles conceptions biologiques et leur rsonance profonde avec les crits de G. Canguilhem. C'est parce qu'il a cherch laborer une philosophie de la vie et non une philosophie de la biologie que G. Canguilhem a pu anticiper les transformations futures de cette science. Abstract SUMMARY. Georges Canguilhem devoted only limited place in his various writings to the transformation of biology during the XXth century, in particular to the molecular revolution . He was fascinated by the models of cybernetics and the informational metaphors of molecular biology : this prevented him from realizing that the new vision of life which was being progressively constructed was very close to the rational vitalism that he was trying to outline throughout his life. The study of genetic diseases as well as the results obtained by the gene inactivation technology illustrate these new biological conceptions and their deep resonance with the major works of G. Canguilhem. The latter did not elaborate a philosophy of biology but a philosophy of life : this explains how he was able to anticipate the future transformations of this discipline.

Citer ce document / Cite this document : MORANGE MICHEL. Georges Canguilhem et la biologie du XXe sicle/ Georges Canguilhem and twentieth-century biology. In: Revue d'histoire des sciences. 2000, Tome 53 n1. pp. 83-106. doi : 10.3406/rhs.2000.2076 http://www.persee.fr/web/revues/home/prescript/article/rhs_0151-4105_2000_num_53_1_2076

Georges et la biologie

Canguilhem du xxe sicle

Michel Morange (*)

RSUM. Georges Canguilhem a rserv dans ses crits une place limite l'tude des transformations intervenues au xxe sicle en biologie et, en particul ier, la rvolution molculaire. Le grand intrt qu'il a port aux modles cyberntiques et aux mtaphores informationnelles de la biologie molculaire l'a empch de percevoir que la nouvelle vision du vivant qui commenait se mettre en place tait proche du vitalisme rationnel qu'il avait vis travers toute son oeuvre. L'tude des maladies gntiques ou les rsultats obtenus par la tech nique d'inactivation gnique illustrent bien ces nouvelles conceptions biologiques et leur rsonance profonde avec les crits de G. Canguilhem. C'est parce qu'il a cherch laborer une philosophie de la vie et non une philosophie de la bio logie que G. Canguilhem a pu anticiper les transformations futures de cette science. MOTS-CLS. Vitalisme ; information ; biologie molculaire ; maladies gntiques ; cyberntique. SUMMARY. Georges Canguilhem devoted only limited place in his various writings to the transformation of biology during the xxth century, in particular to the molecular revolution . He was fascinated by the models of cybernetics and the informational metaphors of molecular biology : this prevented him from realizing that the new vision of life which was being progressively constructed was very close to the rational vitalism that he was trying to outline throughout his life. The study of genetic diseases as well as the results obtained by the gene inactivation technology illustrate these new biological conceptions and their deep resonance with the major works of G. Canguilhem. The latter did not elaborate a philosophy of biology but a philosophy of life : this explains how he was able to anticipate the future transformat ions of this discipline. KEYWORDS. Vitalism ; information ; molecular biology ; genetic diseases ; cybernetics.

(*) Michel Morange, cole normale suprieure, Dpartement de biologie, Unit de gntique molculaire, 46, rue d'Ulm, 75230 Paris Cedex 05. Rev. Hist. ScL, 2000, 53/1, 83-105

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Confronter l'uvre de Georges Canguilhem la nouvelle forme de biologie, qui s'est mise en place pendant la seconde moiti du xxe sicle et pour laquelle nous adopterons, dfaut d'un meilleur terme, celui de biologie molculaire, semble tche ingrate. Non seu lement cette science s'est dveloppe apparemment dans une direc tion rductionniste, en totale opposition avec la philosophie du vivant dont les principales caractristiques avaient t labores par G. Canguilhem ds ses premiers travaux (1), mais l'tude de la bio logie contemporaine occupe dans l'uvre du philosophe une place limite, mineure, tant par l'extension des travaux qu'il lui a consac rs, que par la nature des jugements qu'il a ports sur son volution. Notre objectif dans cette contribution est, au contraire, de mont rer qu'au-del des rflexions souvent discutables de G. Canguil hem sur les transformations que subissait la biologie, la confronta tion entre sa pense la plus fondamentale sur le vivant et la nouvelle vision du monde biologique qui s'est progressivement mise en place est passionnante. G. Canguilhem a su dfinir les contraint es auxquelles toute explication du vivant devait se plier et, en cela, comme nous le montrerons, anticip certaines des transformations rcentes de la biologie molculaire. G. Canguilhem : une philosophie de la vie en raction contre l'volution de la mdecine et de la biologie contemporaines Claude Debru a trs justement fait remarquer que malgr son intrt pour la biologie, l'identit fondamentale de G. Canguilhem tait plutt du ct de la mdecine (2) . Le premier ouvrage de G. Canguilhem, Le Normal et le pathologique, visait replacer le patient au centre de la mdecine, redonner la clinique la place que, peu peu, le laboratoire lui avait drobe. Les volutions conjointes de la mdecine et de la biologie ont t apparemment dans un sens oppos celui souhait par G. Canguilhem : la bio logie contemporaine n'a fait qu'enrichir encore plus les moyens d'objectivation de la maladie, depuis la dtermination en nombre toujours croissant des caractristiques biochimiques des individus jusqu' celle, plus rcente, mais en dveloppement trs rapide, de (1) Canguilhem, 1966, 1965. (2) Debru, 1995, 7.

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leurs caractristiques molculaires - la lecture directe de l'info rmation contenue dans les gnes (3). De mme, le projet de nature rductionniste des biologistes contemporains - expliquer le fonctionnement du vivant par les pro prits de ses constituants molculaires - heurte de front l'ambition de G. Canguilhem de redonner aux caractristiques propres aux tres vivants une place centrale en biologie (4). Mme si G. Can guilhem acceptait, la suite de Claude Bernard, que l'tude physico-chimique du vivant soit possible et mme souhaitable, sa philosophie de la vie, d'inspiration holiste, s'opposait celle des biologistes molculaires (5). Un intrt limit pour la biologie contemporaine Cela explique sans doute la faible part qu'occupent les travaux sur la biologie du xxe sicle dans l'uvre de G. Canguilhem : quel ques allusions dans La Connaissance de la vie, un article seulement parmi les tudes d'histoire et de philosophie des sciences, une tude galement dans Idologie et rationalit, quelques allusions aux dve loppements rcents dans d'autres tudes du mme ouvrage, enfin quelques mentions des travaux de gntique biochimique dans la rdition de 1966 de l'ouvrage Le Normal et le pathologique (6). Mme lorsque les tudes historiques sont, selon G. Canguilhem lui-mme, suscites par le renouveau scientifique de la problmat ique comme Du dveloppement l'volution au XIXe sicle ou Le cerveau et la pense (7), bien peu est dit de ces travaux les plus rcents. Sans doute l'pistmologie historique que dveloppe G. Canguilhem demande-t-elle un cart dans le temps pour pouvoir se dployer et la mise en place de nouvelles rationalits ne peut-elle (3) Avec la possibilit de prvoir, plusieurs annes l'avance, la survenue d'une maladie gntique comme la chore de Huntingdon. (4) Dagognet, 1997. (5) Du moins la philosophie apparente des biologistes molculaires. Une tude plus attentive montre que le rductionnisme des biologistes molculaires n'a toujours t que part iel : Morange, 1987. En outre (voir infra), la nouvelle biologie molculaire qui s'est mise en place entre les annes 1960 et 1980 est beaucoup moins rductionniste que celle labore par les pionniers de cette discipline. (6) Les deux seuls textes consacrs directement la nouvelle biologie sont dans : La nouvelle connaissance de la vie : Le concept et la vie, in Canguilhem, 1968, 335-364, et dans : Sur l'histoire des sciences de la vie depuis Darwin, in Canguilhem, 1977, 101-119. (7) Canguilhem, Le cerveau et la pense, in Georges Canguilhem, Philosophe, historien des sciences, 1993, 11-33.

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tre apprcie qu'avec un certain recul. Il reste nanmoins tonnant que, par exemple, le dveloppement de la gntique - mise part l'attention porte par G. Canguilhem aux erreurs innes du mta bolisme sur laquelle nous reviendrons - ait si peu suscit l'intrt de l'historien. Sans doute les liens de cette discipline avec la mdec inetaient-ils, part le cas prcdent, trop lches : en quoi l'ana lyse gntique pouvait-elle aider le malade ? De la gntique, G. Canguilhem retient une leon quasi unique, la mise en vidence des caractres fondamentaux de l'individualit (8). De mme, si on trouve dans les crits de G. Canguilhem plusieurs rfrences l'em bryologie exprimentale (9), rien n'est vu du renouveau, dans les annes soixante, de la biologie du dveloppement. Seuls les rsul tatsrcents de l'immunologie sont pris en compte par G. Canguil hem (10), peut-tre parce que certaines descriptions proposes par la nouvelle immunologie sont en rsonance avec ses conceptions philosophiques : la notion de rseau immunitaire, la distinction du soi et du non-soi sont par leur apprhension holiste du fonctionne ment de l'tre vivant en dcalage avec la conception rductionniste dominante de la biologie contemporaine. Il tait cependant impossible G. Canguilhem d'ignorer que la biologie avait t transforme de manire radicale entre les annes 1940 et 1960. Ignorance d'autant plus difficile que parmi les quipes dont les travaux engendrrent cette rvolution figuraient en bon rang des groupes franais et que leurs leaders, non seulement diffusrent largement les nouveaux rsultats, mais les replacrent dans l'histoire gnrale de la biologie et en examinrent les cons quences philosophiques (11). G. Canguilhem n'a le plus souvent de ces dcouvertes qu'une connaissance indirecte : l'histoire rapide qu'il en esquisse comporte des erreurs, tant de dates que de noms (12). Il n'utilise d'ailleurs (8) Canguilhem, 1966, 210 ; Canguilhem, 1984, 122. Pour l'importance du concept d'individualit dans la philosophie de G. Canguilhem, voir Gayon, 1998. (9) La formation du concept de rgulation biologique aux xviif et XIXe sicles, in Canguilhem, 1977, 83-99, notamment 83 ; Aspects du vitalisme, in Canguilhem, 1965, 83100, notamment 89-90; Machine et organisme, in ibid., 101-127, notamment 119-120. (10) Canguilhem, 1988, 23-24. (11) Lwoff, 1969; Monod, 1970; Jacob, 1970. (12) Par exemple, dans La nouvelle connaissance de la vie : Le concept et la vie, in Can guilhem, 1968, la dcouverte de la structure en double hlice de ADN est date de 1954 (au lieu de 1953) et attribue Wattson (au lieu de Watson) et Crick. Petites erreurs, mais rcur rentes, qui soulignent le dsintrt de G. Canguilhem pour ces travaux et l'absence de consultation des sources primaires. De manire plus grave, l'histoire qu'il esquisse de la bio-

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qu'une seule fois le terme de biologie molculaire et lui prfre en gnral celui, plus limit la sphre d'influence franaise, de biochimie macromolculaire (13). Par ailleurs, la description qu'il donne de ces rsultats - les notions fondamentales de code gn tique, de programme ou d'information - rvle des incomprhens ions importantes (14). De manire plus gnrale, le biologiste contemporain peut demeurer perplexe quant la signification que G. Canguilhem confre la rvolution molculaire. Lui qui avait su si bien distin guerla succession de rationalits diffrentes dans le champ de la mdecine, a projet sur la nouvelle biologie les rationalits ant rieures, a lui-mme adopt ce classicisme de la rationalit qu'il avait pourtant critiqu (15). Les deux erreurs d'interprtation les plus graves concernent le concept d'information. La premire est de survaluer l'importance de la cyberntique et de la modlisation des phnomnes rgulateurs. Canguilhem a - juste titre - attribu une place majeure au concept de rgulation dans l'histoire de la biologie, ralisant une tude sur sa formation aux xviiie et xixe sicles (16), qu'il a prolonge dans l'article rgulation crit pour Encyclopaedia universalis : [...] le concept de rgulation recouvre aujourd'hui la quasi-totalit des oprations de l'tre vivant : morphogense, rgnration des parties logie molculaire dans Sur l'histoire des sciences de la vie depuis Darwin, in Canguilhem, 1977, est caricaturale : par exemple, Avery, Mac Leod et Mac Carthy (au lieu de McCarty) sont censs avoir dmontr que les molcules d'ADN purifi transmettent d'une bactrie une autre ses caractres hrditaires . En 1971, lorsque ce texte est pour la premire fois rendu public, et plus encore en 1977 lorsqu'il est publi, la place de cette exprience dans l'histoire de la biologie molculaire a dj t rvalue (voir Morange, 1994, chap, in, pour une mise en perspectives de cette exprience). (13) Voir par exemple Canguilhem, 1977, 24 et 130. Le terme de biologie molculaire n'est utilis notre connaissance par G. Canguilhem qu'une seule fois, in Canguilhem, 1989a, 552. (14) Deux exemples suffiront illustrer notre propos : dans Le Normal et le patholo gique (Canguilhem, 1966), Canguilhem crit, p. 208, que les enzymes sont les mdiateurs par lesquels les gnes dirigent les synthses intra-cellulaires de protines . Cette phrase est doublement incorrecte : elle distingue, de manire inutile dans ce contexte, les protines et les enzymes ; elle introduit, de manire errone, un intermdiaire (les enzimes) entre les gnes et les protines. Dans Sur l'histoire des sciences de la vie depuis Darwin, in Canguilhem, 1977, 1 17, il est dit que le code gntique est la conservation d'une information retenue aprs l imination d'erreurs . Georges Canguilhem confond - ce qui est assez courant mais, de sa part, plus tonnant - l'information gntique et le code gntique qui, lui, n'est qu'une rgle de correspondance. (15) Canguilhem, 1984, 112. (16) La formation du concept de rgulation biologique aux XVlir* et XIXe sicles, in Canguilhem, 1977, 81-99.

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mutiles, maintien de l'quilibre dynamique, adaptation aux conditions de vie dans le milieu. La rgulation, c'est le fait biologique par excel lence (17). L'volution actuelle de la biologie ne dment en rien cette affi rmation : l'tude des rseaux rgulateurs - que nous dcrirons rap idement plus loin - est un des domaines les plus actifs de la recherche biologique contemporaine. De cette observation, G. Canguilhem tire deux conclusions que nous considrons comme inexactes. La premire est historique : que la conjonction des disciplines - gntique, cytologie, microbiol ogie, biochimie - qui a engendr la biologie molculaire a t rendue possible par l'ascendant exerc sur la pense scientifique par la thorie de l'information et la cyberntique (18). Des travaux his toriques, rcents il est vrai, ont montr que les contacts entre sp cialistes des sciences de l'information, cybernticiens et biologistes molculaires avaient t limits, souvent difficiles, et que l'usage - tardif - par ces derniers des termes informationnels tait rest mtaphorique (19). D'ailleurs certains de ces concepts avaient leur origine dans les travaux des biochimistes du mtabolisme et des physiologistes. Leur introduction en biologie molculaire n'tait qu'un retour la maison mre , aprs un emprunt et une mise en forme par les cybernticiens (20). La deuxime conclusion errone selon nous est de voir le devenir de la biologie dans l'ut ilisation toujours croissante de modles formels, issus en partie de la cyberntique (21). Qu'est devenu le principe d'ordre partir du bruit, propos par Henri Atlan, dans lequel G. Canguilhem esp rait trouver la solution au problme de l'origine de l'information biologique (22) ? Contrairement ce que pensait G. Canguilhem, l'interprtation des processus de rgulation biologique ne cherche - pas plus aujourd'hui qu'hier - ses modles les plus expressifs dans la thorie de l'information et dans la cyberntique. La biologie n'est toujours pas mise en forme mathmatique, mme, comme (17) Canguilhem, 1989&, 712. (18) Canguilhem a plusieurs fois refait cette mme analyse, dans Sur l'histoire des scien ces de la vie depuis Darwin, in Canguilhem, 1977, 1 10 ; Canguilhem, 1966, 208, et 1989e, 552. (19) Kay, 1995, 1997. (20) Holmes, 1995. (21) Sur l'histoire des sciences de la vie depuis Darwin, in Canguilhem, 1977, notam ment110-111 et 118-119; Canguilhem, 1989A, 712. (22) Atlan, 1972, cit par G. Canguilhem, 1989a, 552.

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l'avait propos Ren Thom, en utilisant cette branche de la math matique qu'est la topologie (23). Que penser de cette erreur d'apprciation de la part de G. Can guilhem ? S'agit-il d'un simple retard dans l'volution de la biologie et G. Canguilhem aurait-il, malgr tout, raison? Rien, dans l'histoire rcente de cette discipline, ne le montre. Il semble que G. Canguilhem ait oubli ce qu'il avait lui-mme crit de la ratio nalit et qu'il ait cherch dduire le dveloppement de la biologie partir du chemin que les sciences physiques avaient suivi : Cette rvolution dans l'objet et cette rvolution dans l'optique n'eussent pas t possibles si les sciences physiques n'avaient commenc par donner l'exemple. Parce que les physiciens et les chimistes avaient, en quelque sorte, dmatrialis la matire, les biologistes ont pu expliquer la vie en la dvitalisant (24). Interprtation d'autant plus regrettable que l'volution para doxale de la biologie, cette transformation profonde sans formalis ation, sans utilisation de l'outil mathmatique, dmontre ce que G. Canguilhem a affirm dans tous ses crits : que la biologie n'est pas une science comme les autres, a une originalit profonde qui la distingue des autres disciplines (25). Dans ses derniers crits, il a cru trouver les racines de cette ori ginalit dans la dcouverte d'un texte au cur du vivant. Dcouv erte aux connotations aristotliciennes, permettant de comprendre comment le concept peut apprhender la vie puisqu'il est nich au cur de celle-ci (26). Cette vision est sduisante, mais nave, car elle repose sur une conception errone de ce que sont les gnes, et de la nature du texte gntique. Il peut paratre injuste de reprocher G. Canguilhem une erreur d'interprtation qui fut et demeure encore celle de nombreux biologistes. Cette erreur est double : elle est d'abord de ne pas avoir compris la nature du code gntique. Celui-ci est une relation par faite entre l'enchanement des constituants lmentaires de I'adn, (23) La nouvelle connaissance de la vie : Le concept et la vie, in Canguilhem, 1968, et notamment 362-363 ; Thom, 1972. (24) Sur l'histoire des sciences de la vie depuis Darwin, in Canguilhem, 1977, 119. (25) Voir par exemple La question de la normalit dans l'histoire de la pense biolo gique, in Canguilhem, 1977, 121-139, notamment 124 ; Canguilhem, 1989a et La nouvelle connaissance de la vie : Le concept et la vie, in Canguilhem, 1968, 335-364. (26) Canguilhem, 1966, 209 ; La nouvelle connaissance de la vie : Le concept et la vie, in Canguilhem, 1968, 335-364.

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les nuclotides, et celui des constituants de base des protines, les acides amins. De cette correspondance, il ne faudrait pas dduire que la structure des protines, leur activit, est contenue dans le message cod par I'adn. Cette structure rsulte du repliement, guid par les lois de la physique et de la chimie, d'une longue chane polypeptidique. Le codage de la structure des protines est le rsultat de la slection naturelle qui a tabli une relation forte entre une squence d'ADN et une structure protique particulire et a limin toutes les protines mal replies, peu actives. Cette rela tion - entre la structure d'un gne et celle, tridimensionnelle, de la protine - est donc historique et non logique. L'adn n'est pas le support d'une information qui dfinirait la structure des compos ants lmentaires du vivant : il est simplement l'information qui permet aux cellules de reproduire la structure de ces composants. Les gnes n'ont pas non plus prcd les tres vivants, n'ont pas permis la vie (27). Le texte gntique a suivi l'invention de la vie, comme l'criture a suivi la parole. La vie serait possible sans texte gntique : l'invention du code gntique a simplement dcupl ses possibilits d'volution. Les gnes ne sont pour les tres vivants qu'une mmoire. Pourquoi G. Canguilhem a-t-il adopt si facilement la vision nave des biologistes et identifi I'adn un texte ? Comme nous l'avons vu, cette identification semblait pouvoir expliquer pourquoi une connaissance du vivant tait possible. Elle rvle, de la part de G. Canguilhem, une incomprhension de la nature de la rvolu tion qui s'est opre dans la biologie contemporaine. Il existe une branche entire de cette dernire que G. Canguilhem ne mentionne jamais, la biologie structurale, l'tude de la forme des molcules. Pour elle, les remarquables proprits des tres vivants reposent sur la forme lmentaire de leurs molcules, qui permet leurs fonctions et conditionne leurs interactions. Son reprsentant le plus important pour l'histoire de la biologie molculaire est Linus Pauling (28). A la dcharge de G. Canguilhem, il faut reconnatre que la place de cette biologie structurale et de Linus Pauling dans le dve(27) Les biologistes s'accordent aujourd'hui penser- que I'adn a t une invention tar dive de la vie. Le premier monde vivant ne contenait qu'un type de macromolcules, les molcules d'ARNs, capables la fois de s'autorpliquer et d'avoir des fonctions structurales et catalytiques, in Maurel, 1997. (28) Hager, 1995.

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loppement de la nouvelle biologie n'a pas t suffisamment reconnue (29), particulirement en France o, pour des raisons his toriques complexes, cette branche de la biologie molculaire s'est dveloppe avec beaucoup de retard. Cette mconnaissance du rle fondamental de la biochimie structurale explique en grande partie l'attention disproportionne porte - par G. Canguilhem avec beaucoup d'autres - aux mtaphores informationnelles. Notre regard sur l'uvre de G. Canguilhem, l'issue de cette premire partie, peut sembler svre : G. Canguilhem n'a pas t un observateur attentif et perspicace des dveloppements de la biologie molculaire. Heurt sans doute par le rductionnisme parfois brutal de ses premiers partisans, il n'a pas su deviner les signes annonciat eurs d'une transformation beaucoup plus complexe de la biologie. Un de ses principaux handicaps tait de ne pas se rfrer direct ement aux publications des biologistes molculaires et de se content er de la vision atypique qu'en donnaient ses divulgateurs. En cela, G. Canguilhem tait l'hritier et le prisonnier d'une tradition pistmologique franaise, trop ferme sur elle-mme et peu encline se pencher directement sur les travaux rcents des scientifiques. Peut-tre, simplement, G. Canguilhem a-t-il vrifi ses dpens les mots mmes qu'il avait emprunts, dans Le Normal et le patholo gique, la suite de Koyr, Whitehead : Les sciences se font des emprunts mutuels mais ne s'empruntent gnralement que des choses vieilles de trente ou quarante ans. Ainsi les prsuppositions de la physique de mon enfance exercent aujourd'hui une influence profonde sur la pense des physiologistes (30). Le philosophe G. Canguilhem n'a pas su emprunter la nouv elle biologie ce qui aurait confort ses intuitions : c'est la biologie du dbut du sicle qui lui a servi de modle. Quel dommage que G. Canguilhem n'ait pas port sur l'histoire de la toute jeune biologie molculaire le mme regard critique que celui qu'il a su porter sur celle du concept de rflexe (31). Car il y aurait trouv une confirmation clatante de beaucoup de ses tudes antrieures. Par exemple, c'est dans les conceptions vitalistes de Bohr et de son lve Max Delbriick (32) que, travers la formation du groupe du phage, la biologie molculaire a trouv le moteur (29) (30) (31) (32) Sauf dans l'ouvrage de Kay, 1993. Canguilhem, 1966, 65. Canguilhem, 1955. Kay, 1992 ; Fischer and Lipson, 1988.

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principal de son dveloppement. Existe-t-il meilleur exemple de ce que les vitalistes ont t plus importants pour le dveloppement de la biologie que les mcanistes (33) ? Notre ambition dans la suite de cet article sera de montrer que, par-del l'apprhension discutable que G. Canguilhem a eue de la biologie molculaire, celle-ci n'en a pas moins commenc dessiner une nouvelle rationalit du vivant, en l'occurrence trs proche du vitalisme rationnel que G. Canguilhem avait vis travers toute son uvre.

Vers une nouvelle rationalit du vivant Si la biologie contemporaine a si profondment transform la vision du vivant, c'est d'abord parce qu'elle a su mettre au point des techniques lui permettant de modifier en douceur ce dernier. G. Canguilhem avait stigmatis les expriences, souvent traumatis antes, de la physiologie - telle l'ablation d'organes - et montr tout l'intrt des expriences - plus douces - de dplacement d'organes pour connatre la fonction de ceux-ci (34). Les biologistes molculair es font mieux encore : ils peuvent pntrer jusqu'au cur des tres vivants, altrer un seul gne, substituer la copie en place, exacte ment la mme position, une copie lgrement modifie, l'activit altre. Nul doute que de telles techniques ont largement contribu faonner le nouveau rationalisme du vivant. Dans l'article vie de Y Encyclopaedia universalis, G. Canguilhem avait montr que, pour ses besoins techniques, l'homme avait toujours contrl les tres vivants de manire diffrente des objets inertes, en respectant la vie (35). En consquence, toute explication analytique de la vie s'en trouvait inconsciemment censure. La transgense permet de lever cet obstacle pistmologique et psychologique une connaissance analytique de la vie : cette technique permet de respecter la vie, tout en altrant les molcules qui permettent cette vie. Un bon point de dpart pour dcouvrir la nouvelle vision du vivant propose par les biologistes - et montrer combien elle est en (33) Aspects de vitalisme, in Canguilhem, 1965, 83-100, notamment 89-94. (34) Pathologie et physiologie de la thyrode au XIXe sicle, in Canguilhem, 1968, 274-294. (35) Canguilhem, 1989a, 549.

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rsonance avec les intuitions de G. Canguilhem - est de se pencher sur le problme des maladies gntiques, ces erreurs innes du mtabolisme comme les avait baptises leur dcouvreur, Archibald Garrod (36). G. Canguilhem a port sur ces maladies un regard attentif (37). La dmonstration du fait qu'elles rsultaient trs sou vent d'une modification ponctuelle d'un gne, du remplacement d'un nuclotide par un autre, confirmait de manire clatante sa thorie que la maladie ne provient pas d'un excs ou d'un dfaut du fonctionnement normal, mais consiste en un mode diffrent de fonctionnement de l'organisme. En mme temps, l'existence de ces maladies posait G. Canguilhem un redoutable dfi : car elles sem blaient exister de manire indpendante de l'individu qui en tait affect. La maladie trouvait son objectivit non, comme l'avait tou jours pens G. Canguilhem, dans la conscience du malade, mais dans la structure d'une macromolcule prsente au cur des cel lules de l'organisme. G. Canguilhem n'eut de cesse de dissocier le dfaut molculaire et la maladie : une mme mutation peut engen drer des troubles d'intensit trs variable chez des individus diff rents. Le fait qu'une mutation gnique conduira ou non une maladie dpend des autres gnes, mais aussi de l'environnement, du milieu, du mode de vie : bel exemple que l'anomalie n'est pas en soi une maladie et que l'anormalit n'apparat que dans les relations avec un milieu particulier. Cette leon de G. Canguilhem est tou jours actuelle. Aujourd'hui o les biologistes disposent de moyens de plus en plus puissants pour reprer des altrations mineures du gnome, le risque est grand de faire d'individus bien-portants des malades objectifs (38). La gntique des populations permet mme d'aller plus loin et d'liminer le terme d'anomalie gnique : il n'existerait que des for mes gniques diffrentes qui, dans un milieu particulier, donnent, aux individus qui les portent, un avantage ou un dsavantage reproductif. G. Canguilhem refusa cependant cette version panglossienne du nodarwinisme, selon laquelle il n'existerait pas de for mes gniques anormales et l'unicit de notre composition gnique serait toujours bienvenue . Bel exemple de courage intel(36) Garrod, 1909, rd. 1963. (37) Canguilhem, 1966, 207-218 ; La question de la normalit dans l'histoire de la pense biologique, in Canguilhem, 1977, 121-139, notamment 135. (38) Franois Gros, Hommage Canguilhem, in Georges Canguilhem, Philosophe, histo riendes sciences, 1993, 104-109.

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lectuel de sa part, car en acceptant l'ide qu'il existe de mauvais es formes des gnes, G. Canguilhem remettait en cause la gnr alit de son interprtation de la maladie. S'il y a donc erreur objective, il y a possibilit de correction, et l'espoir d'une gurison complte. Il est difficile, et mme danger eux, de soigner des maladies qui correspondent un nouvel qui libre, un nouvel ordre de vie : il est par contre possible et souhai tablede soigner des troubles rsultant de la simple erreur d'un copiste. Lorsque G. Canguilhem dcrivait les maladies gntiques dans addendum la nouvelle dition de l'ouvrage Le Normal et le pathologique, la correction de telles erreurs restait de l'ordre du vir tuel. Tel n'est plus le cas aujourd'hui : les outils existent - ou exis teront d'ici peu - pour liminer les erreurs du texte gntique. Quelle attitude avoir face ces nouvelles possibilits ? Le conseil que donne G. Canguilhem reste toujours aussi pertinent : On n'en conclura pas cependant l'obligation de respecter un "laisser-faire, laisser-passer" gntique, mais seulement l'obligation de rappel er la conscience mdicale que rver de remdes absolus c'est souvent rver de remdes pires que le mal (39). II est trs intressant de voir comment l'lucidation des mca nismes responsables de plusieurs centaines de maladies gntiques - l'poque o G. Canguilhem crivait, seules quelques maladies, dont la phnylctonurie et l'anmie falciforme, avaient trouv une explication molculaire - a entirement confirm le point de vue de G. Canguilhem que la maladie est un nouvel tat, une nouvelle manire d'tre des organismes vivants, le rsultat d'un processus dynamique et non une simple altration quantitative de l'tat normal. Il suffira d'un seul exemple pour illustrer notre propos, celui de la chore de Huntington. Cette maladie gntique, dite dominante - car il suffit qu'une seule des deux copies du gne soit altre pour que les individus porteurs en soient atteints -, entrane, en gnral aprs l'ge de quarante ans, des anomalies graves du comporte ment, lies une dgnrescence du systme nerveux central, et la mort. L'isolement du gne, dont la modification conduit la maladie, a t particulirement long et difficile, mais le rsultat s'est rvl trs instructif. La maladie rsulte de l'insertion dans la huntingtine, (39) Canguilhem, 1966, 212.

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protine code par ce gne, d'un nombre variable de rsidus d'un mme acide amin, la glutamine. Plus ce nombre est grand, plus la maladie a une incidence prcoce. L'erreur la base de la maladie gntique est bien une erreur de copiste, une sorte de bgaiement pathologique. Qu'en est-il du lien entre la maladie et la fonction normale du gne ? L'inactivation, chez l'animal, de ce gne engendre des ano malies de dveloppement du systme nerveux, mais ne mime pas la maladie. A l'inverse, la production, l'intrieur de cellules nerveus es saines, du seul fragment de la protine contenant les rptitions de glutamine sufft faire apparatre la maladie (40). Le chemin qui va de la modification gnique la maladie est long : on pense aujourd'hui que les insertions monotones de l'acide amin glutamine perturbent les fonctions cellulaires. Ces dysfonc tionnements provoquent la mise en route d'un programme de mort cellulaire dont le rle est d'liminer les cellules anormales ou en surnombre (41). La maladie est le rsultat de la disparition des neu rones dans des zones particulires du cerveau o la protine huntingtine est normalement exprime. La maladie n'est donc pas une consquence directe de la mutat iondu gne, mais la consquence nfaste de la lutte que l'orga nisme a entreprise contre la modification protique qui rsulte de cette mutation gnique. Comment comprendre la maladie sans connatre le fonctionnement des neurones, l'organisation du cer veau et ce mcanisme adaptatif, du moins habituellement adaptatif, que constitue la mort cellulaire ? G. Canguilhem, partir des exemples de l'anaphylaxie et des maladies de l'adaptation, ractions dmesures de l'organisme face une agression, en avait dduit que toute maladie est un processus dynamique (42), la rponse de l'organisme aux changements aux quels il a d faire face. Il et trouv, dans les maladies gntiques, de multiples confirmations de cette vision. L'tude des maladies gntiques n'est qu'une loupe grossissante permettant de voir combien la nouvelle biologie est plus holiste que ne l'tait l'ancienne. Paradoxe, puisque cette nouvelle biologie est (40) Mangiarini et al, 1996. (41) Morange, 1998a. (42) Canguilhem, 1966, 138, 204-206.

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en grande partie ne de la recherche d'une explication des phno mnes du vivant au niveau des molcules qui les constituent, et donc d'une approche rductionniste (43). La transformation de la biologie molculaire, son retour vers une vision plus intgre des phnomnes vivants, s'est opre sile ncieusement pendant les annes 1960-1980. Cela s'est traduit du point de vue institutionnel par la survie ou mme le dveloppement de disciplines, telle la physiologie ou la biologie cellulaire, qui avaient paru menaces par la croissance rapide de la biologie molc ulaire dans les annes 1960 (44). Ds 1971, G. Canguilhem avait pressenti que l'tude, par les physiologistes, des processus d'int gration nerveux ou hormonaux conservait toute sa signification spcifique et n'tait nullement menace par l'essor de la biochimie et de la gntique (45). Nous avons montr, dans une tude ant rieure (46), que cette transformation de la biologie est venue de l'tude, par les biologistes molculaires, des organismes suprieurs, aprs celle des bactries. Elle correspond au renoncement une idologie molculaire (47) : les biologistes molculaires ont dcouvert, souvent leur corps dfendant, qu'ils ne pouvaient expliquer les phnomnes physiologiques ou pathologiques comp lexes, comme le dveloppement embryonnaire ou la formation de tumeurs, directement partir de la structure des molcules. Car le vivant a une organisation hirarchise qui donne chaque niveau son pouvoir et son autonomie. Comment expliquer le dveloppe ment embryonnaire si on ne comprend pas que ce sont les cellules - et non les gnes qu'elles portent - qui vont interprter les signaux de l'environnement, se diviser, migrer ou se diffrencier ? De mme, si la mutation d'un gne peut entraner la formation d'une tumeur, c'est parce que les cellules qui portent la forme mute de ce gne ont acquis des proprits de mobilit, d'interaction avec leurs voisi nes, qui les distinguent des cellules normales. (43) Voir par exemple Kay, 1993. Tous les fondateurs de la biologie ne partageaient cependant pas cette vision rductionniste (cf. supra, n. 32). (44) La place de la biologie molculaire parmi les autres disciplines biologiques, in Morange, 1994, chap. XXI, 320-332 ; id., 19986. (45) Sur l'histoire des sciences de la vie depuis Darwin, in Canguilhem, 1977, 101-119, notamment 117-118. (46) Morange, 1998c. (47) Le rductionnisme dogmatique des premiers biologistes molculaires est un bel exemple d'idologie dans les sciences contemporaines : G. Canguilhem, Qu'est-ce qu'une idologie scientifique ?, in Canguilhem, 1977, 42-43.

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L'tude au niveau cellulaire n'est pas non plus suffisante pour dcrire des phnomnes aussi complexes : c'est au niveau de l'organisme entier que les processus biologiques prennent leur sens, trouvent leur explication. Le dveloppement d'une tumeur n'est pas seulement la mutation d'un ou de quelques gnes, ni mme la fo rmation de cellules individuelles aux proprits nouvelles, mais sur tout l'apparition d'une masse de cellules capables de se nourrir en attirant les vaisseaux sanguins et d'chapper ou de repousser les attaques du systme immunitaire. Le dveloppement embryonnaire est l'assemblage complexe d'un ensemble de cellules, la prolifra tion de certaines, la disparition d'autres. La mort cellulaire, active, programme , bien que dcrite depuis le xixe sicle (48), n'a vu son importance reconnue que ces dernires annes. Les gnes impli qus dans le programme de mort cellulaire ont t isols et caractr iss. Leur description molculaire n'est cependant pas suffisante car le phnomne lui-mme ne trouve sa raison d'tre qu'au niveau de l'organisme entier. Seul ce dernier peut se permettre de sacrifier certaines cellules, lorsqu'un organe entre dans une phase de ralen tissement de son activit, ou encore lorsqu'il s'agit de sculpter la forme que prendra l'organisme adulte. Par exemple, les cellules situes entre les doigts qui donneraient nos mains, si elles n'taient limines, la forme de palmes, sont soumises au phno mnede mort cellulaire programme (49). L'attention que ce phnomne reoit aujourd'hui de la part des biologistes molculaires est emblmatique de la nouvelle biologie. Le fonctionnement de l'organisme - et ses dysfonctionnements ne trouve pas son sens seulement dans la hirarchie de structures qui forme l'organisme. Toute cellule possde dj de nombreuses voies de signalisation et des rseaux rgulateurs : elle est ainsi construite pour rpondre aux sollicitations du milieu extrieur. Un organisme aussi simple que la levure consacre au codage des com posants de ces rseaux une part importante de son gnome. Ce sont ces mmes voies que les organismes suprieurs utilisent pour se btir. Le concept de rseau rgulateur occupe aujourd'hui une place centrale. Il est un des composants de cette nouvelle rational it du vivant que l'tude molculaire a engendre. Il permet de rconcilier l'unit de l'organisme avec la division de ce dernier en (48) P. Clarke and S. Clarke, 1996. (49) Morange, 1998a.

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cellules indpendantes. La solution propose par la biologie contemporaine est plus satisfaisante que celle avance par G. Canguilhem dans la thorie cellulaire, inspire - trop inspire par les recherches effectues en Union sovitique (50). Dans ce cas-l comme dans beaucoup d'autres, le mrite de G. Canguilhem n'est pas d'avoir trouv les solutions aux paradoxes poss par la recherche en biologie mais d'avoir mis en vidence ces paradoxes, souvent occults par les chercheurs ; excellente dmonstration que le travail du philosophe est important quand il ne se substitue pas celui du scientifique. Quels ont t, en plus de l'tude des organismes suprieurs, les dterminants de la mise en place de cette nouvelle biologie molcul aire ? G. Canguilhem disait que les occasions des renouvellements et des progrs thoriques sont rencont res par la conscience humaine dans son domaine d'activit non tho rique, pragmatique et technique [...] Si la tmrit d'une technique, igno rante des obstacles qu'elle rencontrera, n'anticipait constamment sur la prudence de la connaissance codifie, les problmes scientifiques, qui sont des tonnements aprs avoir t des checs, seraient bien peu nombreux rsoudre (51) . Une technique - que nous avons dj voque - a en effet con tribu, plus que toute autre, la mise en place de cette nouvelle rationalit du vivant et l'abandon du rductionnisme primaire, celle de l'inactivation gnique, encore appele knockout. Sous sa forme la plus gnrale, appele recombinaison homologue, cette technique avait pour ambition initiale de permettre la correction des erreurs gntiques. Cependant, les trs nombreuses expriences ralises d'abord sur l'animal ont rserv un nombre considrable de surprises. Un gne que l'on croyait essentiel pouvait tre inac tiv sans que l'organisme n'en semble aucunement affect. Ou bien l'inactivation des gnes rvlait des fonctions jusqu'alors inconnues. Il existe mme des cas o les animaux muts se rvlent plus pe rformants que les animaux sauvages. Sans doute ne faut-il pas oublier dans l'interprtation de ces rsultats que, comme l'avait soulign G. Canguilhem, le laboratoire constitue un milieu bien particulier et que les animaux muts ne sont normaux ou mme meilleurs que dans cet environnement artificiel (52). (50) La thorie cellulaire, in Canguilhem, 1965, 43-80, notamment 75-78. (51) Canguilhem, 1966, 62. (52) Ibid, 94, 119.

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Malgr tout, le recul de quelques annes montre l'importance des observations faites. Grce cette technique, trois phnomnes distincts ont t dcouverts, qui tous renvoient l'organisation en rseau des constituants lmentaires des tres vivants : la compl mentation fonctionnelle, qui masque l'action dfaillante d'un gne par l'activit compensatrice d'autres gnes, la redondance - l'orga nisme fait appel plusieurs gnes en parallle pour assurer la mme fonction -, qui a aussi pour consquence que la dficience d'un seul gne sera efface par l'action des autres, et la convergence fonctionnelle, qui conduit, partir d'altrations diffrentes des composants lmentaires du rseau, une mme altration phnotypique : le mme tat final du rseau, son nouvel quilibre, peut tre atteint par des modifications diffrentes de l'tat initial. Les trois phnomnes dcrits prcdemment conduisent bien la mme conclusion : par sa structure mme, le rseau rgulateur du vivant amortit les variations qu'il subit, et canalise ainsi le fonctionnement des organismes. Pour utiliser une image propose pour la premire fois par le gnticien Conrad Waddington, le paysage fonctionnel du vivant, ses valles et ses montagnes, ne dpend que de manire indirecte de l'action des composants lmentaires cods par les gnes (53). Une question revient de manire rcurrente dans les crits de G. Canguilhem : si ce qui caractrise les tres vivants est la possibil it de ragir des situations nouvelles en trouvant un autre quil ibre, comment imaginer que cette capacit d'adaptation n'inter vienne pas dans l'volution des tres vivants? Mais comment restaurer un rle de l'adaptation sans retomber dans les ornires du lamarckisme et sans renoncer la rigueur du nodarwinisme ? G. Canguilhem a beaucoup hsit, manifestant dans plusieurs de ses crits une certaine sympathie pour les tentatives de rhabilitation des thories de l'hrdit des caractres acquis. En 1943, dans sa thse, G. Canguilhem se permettait de demander si la thorie de l'action du milieu sur le vivant ne serait pas la veille de se relever d'un long discrdit . Dans une note, rajoute en 1972, G. Canguilhem recti fiait : Nous ne nous permettons plus de nous le demander aujourd'hui (54). Entre-temps, dans Le vivant et son milieu , il (53) Waddington, 1939. (54) Canguilhem, 1966, 117.

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avait parl du retour en crdit de l'hrdit des caractres acquis et port un regard neutre sur la querelle du lyssenkisme (55). Enfin, dans un texte de 1971, G. Canguilhem affirmait que les mutations des gnotypes, mme quand elles se sont rvles imperti nentes, n'taient pas simplement des carts partir d'une rgle interne, elles taient aussi une rponse, une raction sous l'action du milieu . Et d'ajouter : S'il y a aujourd'hui une quasi-unanimit pour en liminer le recours la finalit, nombreux sont encore ceux qui pensent que le recours au hasard n'en est pas une explication pleinement satisfaisante. Ni finalit, ni hasard, qu'est-ce donc que l'opportunisme des tres vivants (56) ? Depuis quelques annes, se dessine une rponse cette ques tion : sans renier le nodarwinisme, elle a largi le champ d'adaptabilit des tres vivants, leur opportunisme . A la suite de Bar bara McClintock qui avait fait l'hypothse que les rarrangements du gnome pouvaient tre stimuls par des situations de stress (57), les gnticiens ont montr que les tres vivants taient capables de moduler leur taux de mutation et, en particulier, d'augmenter celui-ci dans les situations anormales (58). Ainsi, face un danger, un organisme vivant peut entamer la recomposition de son propre paysage gntique en mme temps qu'il augmente les changes de matriel gntique avec ses partenaires (59). D'autres pistes sont actuellement suivies par les biologistes pour tenter d'expliquer l'extraordinaire adaptabilit des tres vivants. Certaines protines pourraient exister sous des formes diffrentes - le passage de l'une l'autre de ces formes rsultant, l encore, de conditions de stress (60). D'autres protines pourraient, l'inverse, masquer les mutations. L'inhibition de l'activit de ces protines - dans de nouvelles conditions de milieu - permettrait (55) Le vivant et son milieu, in Canguilhem, 1965, 129-154, notamment 148-149. (56) Sur l'histoire des sciences de la vie depuis Darwin, in Canguilhem, 1977, 101-119, notamment 117. (57) McClintock, 1992. (58) Observations discutes in Fox Keller, 1992. (59) Ces dernires observations sont le fruit du travail ralis par le groupe de Miroslav Radman, voir par exemple Matic, Radman, Rayssiguier, 1995. (60) La possibilit, pour des protines, d'exister sous des formes diffrentes peut mal heureusement avoir aussi des effets pathognes. Des maladies neurodgnratives, comme la maladie de la vache folle, rsulteraient de l'action de telles protines, appeles dans ce cas prions. Voir Lindquist, 1997.

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l'organisme de rvler brutalement une diversit gntique jus qu'alors occulte (61). Ces hypothses demandent encore tre confirmes et leur gnralit dmontre. L'existence, chez les tres vivants, de solu tions aussi lgantes pour faire face aux brutales altrations du milieu et utiliser au mieux la diversit des formes gniques aurait probablement ravi G. Canguilhem. Ce long parcours, qui nous a conduit de l'attitude de G. Can guilhem face la biologie molculaire naissante jusqu'aux profon des transformations de cette discipline pendant les dernires annes a mis en vidence un paradoxe. Si G. Canguilhem a eu du mal apprcier le changement de rationalit qui se droulait sous ses yeux, il a su, partir d'une rflexion sur les notions de normal et de pathologique, de milieu et d'organisme, dessiner un cadre pistmologique pour les sciences du vivant dans lequel la nouvelle bio logie molculaire se moule avec aisance. Les rsultats rcents de la biologie viennent ainsi justifier le rapprochement propos ds 19461947 par G. Canguilhem entre machine et organisme (62). D'une part, ils ont fait du finalisme un compagnon indispensable pour les biologistes : aussi bien le retour en force d'une vision hirarchise du vivant, dans laquelle le niveau suprieur d'organisation impose ses rgles au niveau infrieur, que la redcouverte - travers les expriences d'inactivation gnique - de adaptabilit du vivant aux variations qu'il subit conduisent tout naturellement prter l'organisme un projet qui dpasse l'assemblage mcanique de ses composants lmentaires. D'autre part, en expliquant les remar quables proprits du vivant par l'existence de rseaux de rgula tion et de transfert d'information, les biologistes abolissent la dis tance entre le fonctionnement des organismes vivants et celui des machines construites par l'homme, et justifient a posteriori la dfi nition de la technique comme une extension de l'organisme. La biologie a progress sans que les biologistes aient choisir - du moins ouvertement - entre mcanisme et finalisme. Le mcanisme est toujours l, sous sa forme molculaire bien particulire. Le fina lisme aussi, justifi plus ou moins bien par le jeu de la slection naturelle. (61) Rutherford, Lindquist, 1998. (62) Machine et organisme, in Canguilhem, 1965, 101-127.

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A la suite de Georges Cuvier et de Claude Bernard, G. Canguilhem avait bien vu que ce qui caractrise la vie, c'est l'organi sation (63). Les thories biologiques explorent des structures, non des forces (64). C'est ce qui donne la biologie sa forme trs parti culire. Bien mieux que dans les derniers crits de G. Canguilhem, qui reprsentent une tentative maladroite pour suivre les change ments en cours - et n'chappent pas une valorisation indue des observations la mode (65) -, ce sont les premiers travaux de G. Canguilhem, Le Normal et le pathologique et les recherches ra ssembles dans La Connaissance de la vie, qui apparaissent les plus profondment novateurs. Le paradoxe n'est qu'apparent : c'est parce que G. Canguilhem a cherch laborer une philosophie de la vie plus qu'une philosophie de la biologie qu'il a pu anticiper, et non pas suivre, les transformations de cette science. Beaucoup d'auteurs ont dj soulign l'importance de l'ouvrage, Le Normal et le pathologique, pour juger de l'volution rcente de la mdecine. Nous avons essay de montrer comment la philosophie du vivant qui y est dessine est aussi en troite rsonance avec celle qui se dgage des travaux rcents des biologistes molculaires.

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