Cardiologie

tude FIELD : Le fnofibrate rduit de 25 %

les vnements coronariens des diabtiques
en prvention primaire
Il sagit du meilleur rsultat de lanalyse en sous-groupe post-hoc de cette trs vaste tude.
En revanche, la rduction de 11 % du critre principal de ltude nest pas significative.
Ces rsultats mitigs posent autant de questions quils ouvrent de perspectives.

La plus grande tude

dintervention avec
un fibrate
On attendait avec impatience les
rsultats de la plus grande tude
dintervention ralise avec un fibrate chez les patients diabtiques : prs de 10 000 patients sen
prvention primaire ou secondaire,
traits en double aveugle par une
dose quotidienne de fnofibrate ou
un placebo pendant une dure mdiane de 5 ans. Les tudes ralises
par les statines avaient inclu au total prs de 19 000 diabtiques et
montr que la rduction du LDL se
traduisait bien par une baisse des
vnements cardiovasculaires. Mais
aucune tude de grande envergure
navait encore montr lintrt
dagir avec un fibrate sur la dyslipidmie particulire du diabtique. La triade dyslipidmique le plus souvent lie au
diabte consiste en effet, on le sait,
en :
- Un LDL normal ou peu lev
mais qualitativement diffrent (des lipoprotines plus petites et plus
denses, plus athrognes),
- Un HDL rduit
- Des triglycrides levs, trois
paramtres sur lesquels agissent les
fibrates par lintermdiaire de leur effet agoniste sur les PPAR .
Lobjectif de FIELD tait donc
dapporter des preuves issues dune
tude randomise (la premire !) sur

Source :
- Congrs annuel de lAmerican Heart association, nov
2005, Dallas, USA.

2005 - A.I.M. 110

les effets du fnofibrate sur le risque

daccidents coronariens majeurs
(IDM non mortels, dcs coronariens)
chez les diabtiques.
Le critre primaire tait dfini
comme la premire survenue dun
IDM non mortel ou le dcs coronarien. De nombreux critres secondaires et tertiaires taient prdfinis (voir encadr).
Au total, 9 795 patients ont t
randomiss.
Ces patients taient gs linclusion de 62 ans en moyenne, 37 %
taient des femmes. Ils avaient un diabte de 5 ans, une HbA1c 6,9 %.
57 % taient des hypertendus (traits), 22 % avaient un antcdent cardiovasculaire. Le diabte tait trait
par rgime seul dans 26 % des cas,
6 % taient sous insuline, les autres
sous ADO (antidiabtiques oraux),
8 % sous ADO + insuline.
la fin de lessai, 80 % des patients taient encore sous traitement
(ou placebo).

Les rsultats ont t prsents au

Congrs de lAHA en sance plnire
et publis simultanment on line sur
le site du Lancet.
Sur le critre principal, dcs
coronariens et infarctus non mortels, les patients traits par le fnofibrate ont prsent une rduction de
ces vnements de 11 % par rapport au placebo. Lamplitude de
cette rduction est dcevante et natteint pas le seuil de significativit
(p = 0,16). Elle se dcompose en une
baisse significative de 24 % des infarctus non mortels (p = 0,01) et une
augmentation, non significative, de
la mortalit coronarienne (p > 0,2).
Une analyse post-hoc montre
une rduction de 25 % du critre
principal chez les 78 % de patients
en prvention primaire.
Sur le critre secondaire (totalit des vnements cardiovasculaires : mortalit cardiovasculaire,

IDM, AVC, revascularisations coronaires et carotidiennes), une baisse

de 11 % significative (p = 0,035),
est due principalement la rduction
des IDM non mortels (-24 %
p = 0,01) et celle des angioplasties
coronaires et pontages (-21 %,
p = 0,003).
Cette baisse est de 19 %
(p = 0,004) chez les patients en prvention primaire.
La mortalit cardiovasculaire et
la mortalit totale sont moins fortes
dans le groupe placebo, de manire
non significative, compatible, selon les auteurs, avec les alas statistiques .

Un bnfice sur le risque

microvasculaire
Le besoin dun traitement par laser des rtinopathies est rduit de

FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes)

CRITERES DINCLUSION :
Diabte de type 2 (critres OMS)*dbut du diabte aprs
35 ans
Age entre 50 et 75 ans
Cholestrol total entre 3,0 et 6,5 mmol/l, soit entre 1,165
et 2,51 g/l plus :
- soit rapport CT/HDL-C 4,0
- soit TG > 1,0 mmol/l (> 0,89 g/l)
CRITERES DEXCLUSION :
TG > 5,0 mmol/l (4,43 g/l)
Traitement associ un autre hypolipmiant au moment
de lentrevue initiale
Cratininmie > 130 micromoles/l
Pathologie hpatique connue
Accident CV au cours des 3 mois avant la premire entrevue en vue de FIELD
SCHEMA DE LETUDE
13 900 patients ont t examins (avec conseils dittiques) dans 63 centres (Australie, Nouvelle-Zlande et Finlande), puis ont t soumis 6 semaines de placebo suivies de 6 semaines de traitement actif.
Ensuite 9 795 diabtiques de type 2 ont t randomiss : placebo ou fnofibrate micronis 200 mg/jour.

Le suivi prvu a t de 5 7 ans, soit jusqu obtenir

au moins 500 dcs coronariens ou IDM non mortels (critre primaire).
Les sujets taient contrls tous les 6 mois.
LE CRITERE PRIMAIRE tait dfini comme la premire
survenue dun IDM non mortel ou le dcs coronarien.
CRITERES SECONDAIRES :
Nombre total daccidents cardiovasculaires : IDM, AVC,
dcs CV, revascularisation coronaire, carotidienne
Revascularisation coronaire ou priphrique
AVC
Dcs coronaires
Dcs cardiovasculaires
Mortalit totale
CRITERES TERTIAIRES :
Progression de la pathologie rnale
Traitement au laser pour rtinopathie diabtique
Cancers non mortels
Amputations de membres pour cause vasculaire ou neurogne
Admissions pour angor
Admissions

Conclusions gnrales de FIELD

manire assez spectaculaire et inattendue de 30 % (p = 0,003) dans le
groupe fnofibrate (178 patients
dans le groupe trait, 253 dans le
groupe placebo). Ce rsultat, ainsi
quun effet sur la micro-albuminurie (moins de patients avec progression et davantage avec rgression), est en faveur dune action du
fnofibrate sur latteinte microcirculatoire du diabte, effet qui
ne sexplique ni par la modification
des taux de HbAIC ni par la baisse
minime de la PA observe dans le
groupe fnofibrate.
Dautres rsultats sont galement
inattendus, comme une incidence
moindre des dialyses ou des amputations (-31 %, p = 0,04).

Une bonne tolrance

gnrale
La tolrance du fnofibrate a
t bonne : il ny a pas plus dabandons de traitement que dans le
groupe placebo et 38 patients seulement versus 24 ont pu avoir un effet
secondaire srieux li au traitement.
Les cas de rhabdomyolyse ont t
rares (3 cas contre 1 dans le groupe
placebo), rversibles larrt du traitement et nont pas concern de patients en co-prescription fnofibrate/statine.
On note cependant une incidence
plus grande des embolies pulmonaires
(53 vs 32, p = 0,22) des pancratites
(40 vs 23, p = 0,031) et des thromboses veineuses profondes (67 vs 48,
p = 0,074). Les nouveaux cas de cancers sont similaires dans les deux
groupes (393 vs 373).
Lhomocystine est augmente
dans le groupe fnofibrate, revenant
la normale la fin du traitement,
tandis que les transaminases sont davantage augmentes dans le groupe
placebo (refltant sans doute la plus
grande consommation de statines).
Diffrentes questions se posent
aprs la publication de ces rsultats
et certaines rponses ne pourront venir quaprs les analyses complmentaires de cette norme base de
donnes que reprsente FIELD et qui
ne manqueront pas dtre publies
dans les mois qui viennent.

1/ Les rsultats ont-ils t biaiss par la prise concomitante de

statines ?

Une co-prescription
de statines deux fois
plus importante dans
le groupe placebo
Il tait prvu dans le protocole
que les mdecins pouvaient librement
prescrire dautres hypolipmiants sils
le jugeaient ncessaire. Pendant le
suivi de FIELD sont sortis des rsultats dtudes, en particulier CARDS
et HPS, en faveur des statines chez le
diabtique, amenant tout naturellement les prescripteurs en tenir
compte. La co-prescription dautres
hypolipmiants (en majorit des
statines) concerne en fin dtude
32 % des malades du groupe placebo et 16 % des patients sous
fnofibrate (sur la dure de ltude
les chiffres sont en moyenne respectivement de 17 % et de 8 %). Cette
diffrence entre les deux groupes, logique compte tenu des volutions des
bilans lipidiques, a certainement masqu une partie du bnfice du fnofibrate.
Ainsi, lvolution des variables

lipidiques est rvlatrice. Pour les

patients qui ntaient pas sous statines, le diffrentiel des taux plasmatiques entre les deux bras se maintient en faveur du groupe fnofibrate
entre les mesures au 4e mois et et les
mesures la fin de ltude (sauf pour
les HDL dont, de manire non explique, laugmentation initiale sefface
avec le temps). En revanche, pour les
patients sous statines ce diffrentiel
entre les deux bras se rduit progressivement.
Dans quelle proportion cet effet
statine a-t-il pu jouer sur les rsultats
cliniques ?
Les auteurs ont fait diffrentes
hypothses pour tenter de calculer cet
effet li la plus grande proportion
de statines dans le groupe placebo.
Ils suggrent que, sans ce biais, le bnfice du fnofibrate serait une
rduction de 19 % du critre principal (p = 0,01) et de 15 % des
accidents cardiovasculaires totaux
(p = 0,004).
Notons aussi que, en dehors des
statines, les patients du groupe placebo ont galement bnfici de davantage de mdicaments cardioprotecteurs (bta-bloquants, aspirine,
IEC ou AAII, inhibiteurs calciques)
avec un peu plus de 400 traitements

Leffet du fnofibrate sur le critre principal (dcs coronariens, IDM non

mortels) na pas t statistiquement significatif.
Cependant, le fnofibrate a rduit significativement les accidents cardiovasculaires, en particulier par la rduction substantielle des IDM non mortels et des revascularisations coronaires.
Le fnofibrate a permis une volution favorable du statut microvasculaire aux plans rnal et rtinien.
FIELD napporte pas darguments en faveur du fnofibrate en prvention secondaire dans cette population.
Lassociation avec les statines semble bien tolre, le bnfice dune
telle association reste valuer (tude ACCORD).

supplmentaires. De mme, la frquence de revascularisations est significativement plus grande dans le

groupe placebo. Ces donnes runies
ont-elles pu contribuer attnuer
les diffrences dans les rsultats des
2 groupes ?
2/ Pourquoi les effets du fnofibrate se sont-ils fait sentir chez les
patients en prvention primaire
plutt quen prvention secondaire ?
Il est possible quen prvention
primaire le stade de lathrosclrose
soit moins volu et davantage susceptible dun effet thrapeutique des
fibrates.
Il est aussi possible que les
statines aient t prescrites prfrentiellement chez les sujets les plus
risque, donc en prvention secondaire. La diffrence de taux de
prescription des statines en faveur
du groupe placebo, accentue en
prvention secondaire, gommerait
davantage les effets du fibrate dans
ce groupe.

Une population initiale

bas risque
3/ Les patients taient-ils suffisamment dyslipidmiques pour que
le fnofibrate puisse mettre en valeur ses effets pharmacologiques ?

HDL en dessous de la norme, seuls

52 % ont des triglycrides levs et
moins de 40 % runissent ces deux
critres.
De fait, la rduction des vnements cardiovasculaires sous fnofibrate est accentue dans le
sous-groupe des patients HDL
bas (-14 % p = 0,02) et chez les patients ayant les deux anomalies lipidiques (-14,1 % p = 0,06) alors
que chez les patients non dyslipidmiques la rduction est de moins de
8 % (p = 0,2) (voir graphe).

Ainsi, cette premire publication

de FIELD apporte des rponses sur
lefficacit du fnofibrate sur les accidents coronariens et les atteintes microvasculaires du diabte, mais pose
aussi de nombreuses questions.
Il faudra, en particulier, attendre
les chiffres de co-prescriptions en
fonction des caractristiques patients
pour les rsoudre.
En conclusion, selon le Pr Valensi
que nous avons interrog dans une
population faible risque avec un
LDL < 1,3 g/l, la statine ne simpose
pas et le fnofibrate offre une rductiond de 25 % des vnement coronariens
Enfin, on attendra avec intrt les
rsultats de ltude ACCORD qui
comparera, chez 5 000 patients, statine seule versus statine plus fnofibrate. Rsultats dans 4 ans.
J.P. H.

Le fnofibrate lve les HDL,

modifie qualitativement les LDL et
baisse les triglycrides. Il est donc
prfrentiellement indiqu chez les
patients avec HDL bas et triglycrides levs. Or, les patients de
ltude FIELD sont bas risque
et peu dyslipidmiques : linclusion, seuls 59 % des patients ont un

Nous reviendrons dans notre

prochain numro sur les
autres faits marquants de
lAHA 2 005

A.I.M. 110 - 2005

Proportion dvnements (%)

Interraction

Placebo

Fenofibrate

Oui (n = 2131)

25,1

25,5

0,85

0,05

Non (n = 7664)

10,8

8,9

< 0,001

Femme (n = 3657) 9,5

7,7

0,04

Homme (n = 6138) 16,6

15,4

0,2

11,6

9,2

< 0,001

17,4

17,4

0,9

Bas*

15,1

13,0

0,02

lev

12,3

11,8

0,6

15,4

13,6

0,07

12,4

11,3

0,2

lev

13,3

12,1

0,1

Bas

15,2

13,4

0,1

ANTCDENTS CV

SEXE
0,3

AGE (ANNES)
< 65 (n = 5840)

65 (n = 3955)

0,02

HDL CHOLESTROL
0,3

TRIGLYCRIDE (mmol/l)
1,7

< 1,7

0,8

TOUR DE TAILLE
0,8

HYPERTENSION ARTRIELLE
Oui

14,9

13,5

0,06

Non

8,8

7,7

0,4

Oui

16,3

14,0

0,06

Non

12,6

11,6

0,2

0,8

DYSLIPIDMIE
0,6

SYNDROME MTABOLIQUE
Oui

14,5

13,1

0,07

Non

11,3

9,7

0,3

0,7

CHOLESTROL TOTAL (mmol/l)

< 4,5

12,6

9,9

0,04

4,5-5,5

14,5

13,3

0,2

> 5,5

14,0

13,1

0,48

0,5

LDL CHOLESTROL (mmol/l)

Effet du traitement par

fnofibrate sur lensemble
des vnements cardiovasculaires (critre secondaire)
(mortalit cardiovasculaire,
infarctus du myocarde, AVC,
revascularisations). Lanalyse
par sous-groupe montre
un effet prfrentiel en
prvention primaire, chez les
sujets jeunes, chez les sujets
HDL bas.

2005 - A.I.M. 110

< 3,0

13,0

11,0

0,03

3,0-3,5

15,1

14,2

0,5

> 3,5

14,3

13,3

0,5

Tous les patients 13,9

12,5

0,035

0,5
1,0
1,5
en faveur du fnofibrate en faveur du placebo

0,6