JFormHygiene Grall JAI2011

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ANTINF-16; No. of Pages 16

Journal des Anti-infectieux (2011) xxx, xxxxxx
INFECTIONS BACTERIENNES - ANTIBIOTIQUES
Rsistance aux carbapnmes : vers une nouvelle

impasse ?
Carbapenem resistance: Towards a new dead end?
N. Grall a,b, A. Andremont a,b, L. Armand-Lefvre a,*,b
a
riologie, centre national de re

fe
rence associe
Re
sistance dans les flores commensales , ho
pital Bichat
Laboratoire de bacte
Claude-Bernard, APHP, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France
b
sistance bacte
rienne in vivo , universite
Paris DiderotParis 7, site Bichat, 16, rue Henri-Huchard,
EA3964 Emergence de la re
BP416, 75870 Paris cedex 18, France
MOTS CLS
Carbapnmes ;
Carbapnmases ;
Rsistance ;
pidmiologie
KEYWORDS
Carbapenems;
Carbapenemases;
Resistance;
Epidemiology
Rsum Lmergence de la rsistance aux carbapnmes chez les bacilles Gram ngatif
constitue un vritable dfi en cela quelle conduit des impasses thrapeutiques. Cette rsistance
peut tre due des mcanismes chromosomiques (altration de la porine OprD chez
Pseudomonas aeruginosa), lassociation de mcanismes de rsistances (b-lactamase spectre
tendu [BLSE] et/ou cphalosporinase associe une perte de la permabilit membranaire chez
les entrobactries) ou la production denzymes hydrolysant les carbapnmes. Ce dernier
mcanisme est le plus inquitant par le fait que les gnes codant pour ces enzymes sont
habituellement situs sur des lments gntiques mobiles (plasmides, transposons, intgrons)
permettant une dissmination rapide. Les carbapnmases constituent un groupe htrogne
denzymes dont le point commun est dhydrolyser au moins un des carbapnmes. Les plus
frquentes sont KPC (classe A dAmbler), VIM, IMP, NDM (classe B), OXA-48 et OXA-23 (classe D). Ces
enzymes sont retrouves dans une grande varit despces bactriennes (entrobactries,
P. aeruginosa et Acinetobacter baumannii). Les carbapnmases ont une distribution gographique
mondiale, mais certains pays semblent plus spcifiquement touchs. En France, lisolement de
telles souches reste un vnement rare qui correspond presque toujours une importation. Il est
ainsi ncessaire dappliquer les rcentes recommandations du Haut Conseil pour la sant publique
et de dpister activement les patients en provenance de zones endmiques.
# 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
Summary Carbapenem resistance in Gram-negative bacilli poses a serious threat as it leads to
therapeutic dead-end. It might be achieved through selective loss of external membrane
permeability (such as OprD porin loss in Pseudomonas aeruginosa), combination of impermeability with various wide-spectrum b-lactamases (extended-spectrum b-lactamase [ESBL] and/
or cephalosporinase) or carbapenem-hydrolyzing enzymes i.e., carbapenemases. The latter are
of concern as their respective encoding genes are carried by transmissible genetic elements that
leads to a wide and rapid dissemination. Carbapenemases encompass heterogeneous enzymes of
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : laurence.armand-lefevre@bch.aphp.fr (L. Armand-Lefvre).
2210-6545/$ see front matter # 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
doi:10.1016/j.antinf.2011.03.005
Pour citer cet article : Grall N, et al. Rsistance aux carbapnmes : vers une nouvelle impasse ?. Journal des Antinfectieux (2011),
doi:10.1016/j.antinf.2011.03.005
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N. Grall et al.
which denominator is to hydrolyze at least one carbapenem. The most prevalent are KPC (Ambler
class A), VIM, IMP, NDM (class B), OXA-48 and OXA-23 (class D). They have been described in a
large
subset
of
bacterial
species
(Enterobacteriaceae,
P.
aeruginosa
and
Acinetobacter baumannii). Carbapenemases have been isolated worldwide, yet some countries
appear to be specifically stricken. In France, isolation of carbapenem-producing bacteria is still
uncommon and most cases are imported. In order to prevent in-hospital dissemination of such
superbugs, recently published recommendations from the French High Committee of Public
Health have to be applied.
# 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction
Les b-lactamines (pnicillines, cphalosporines, carbapnmes et monobactames), constituent la famille dantibiotiques la plus prescrite dans le monde [1]. Ds le dbut de leur
utilisation extensive, dans les annes 1940, ces antibiotiques
ont t confronts au contre-point de la rsistance, avec
lapparition ds 1942 de la premire souche de S. aureus
rsistante la pnicilline par production de pnicillinase.
Ds lors, sest engage une course permanente entre rsistance bactrienne dune part, et dveloppement de nouvelles molcules dautre part.
Lmergence puis la dissmination de nouvelles b-lactamases, premier mcanisme en cause dans la rsistance des bactries Gram ngatif (BGN) aux b-lactamines, sont
strictement parallles la squence dintroduction dans
larsenal thrapeutique et la consommation des diffrentes
b-lactamines. Ainsi, lintroduction des cphalosporines de
troisime gnration (C3G) en pratique clinique au dbut
des annes 1980, permettant de lutter contre les infections
germes producteurs de pnicillinases, a t suivi, ds 1983,
de la description de la premire b-lactamase spectre largi
(BLSE) chez Klebsiella pneumoniae en Allemagne [2]. Plus de
200 BLSE ont maintenant t dcrites et leur diffusion travers
le monde pose un vritable problme de sant publique [3].
Les BLSE sont des enzymes large spectre, confrant une
rsistance la quasi-totalit des b-lactamines, except les
cphamycines (difficiles utiliser en thrapeutique) et les
carbapnmes. Les gnes codant pour ces enzymes sont
principalement situs sur des lments gntiques mobiles
(plasmides, transposons. . .), expliquant la rapidit de leur
diffusion. Jusqu la fin des annes 1990, les entrobactries
productrices de BLSE taient principalement des espces
dites hospitalires , K. pneumoniae ou Enterobacter
spp., productrices denzymes de type TEM et/ou SHV et
diffusant de faon clonale entre patients hospitaliss. Depuis
le dbut des annes 2000, lmergence et la dissmination
explosive de nouvelles BLSE (type CTX-M) sont observes
au niveau mondial, avec un changement radical de lpidmiologie. En effet, la diffusion des CTX-M au sein de lespce
Escherichia coli a boulevers lpidmiologie classique des
BLSE, avec une dissmination de telles souches dans la
communaut [4,5]. De plus, les mcanismes de diffusion
des CTX-M sont plus complexes que ceux des BLSE de type
TEM ou SHV, mettant en jeu non seulement une diffusion
clonale de bactries mais aussi une diffusion des enzymes via
les plasmides et/ou dautres lments gntiques mobiles
[6]. Par ailleurs, toutes ces souches productrices de BLSE
sont galement le plus souvent rsistantes aux autres familles dantibiotiques alternatives aux b-lactamines, que sont
les fluoroquinolones, le cotrimoxazole, les aminosides ou

encore les ttracyclines. Les carbapnmes constituent
alors bien souvent la seule alternative thrapeutique.
Dans ce contexte, la prescription des carbapnmes devient
de plus en plus frquente, dans le cas dinfection documente
germe producteur de BLSE, mais galement en traitement
probabiliste en cas dinfection nosocomiale svre. Cette
augmentation de la consommation des carbapnmes est
trs sensible depuis quelques annes et est facilite, dune
part, par lapparition des gnriques bon march de la plus
ancienne dentre elles (imipnme) et, dautre part, la mise
sur le march de plusieurs autres carbapnmes
(mropnme, ertapnme, doripnme) dont la promotion
commerciale par lindustrie pharmaceutique est trs active.
lhpital BichatClaude-Bernard lvolution de la consommation des carbapnmes est totalement superposable lvolution de lincidence des BLSE au sein de ltablissement (Fig. 1).
Les carbapnmes
Les carbapnmes, derniers antibiotiques de la classe des
b-lactamines, ont un trs large spectre antibactrien et
Figure 1 A. volution de lincidence des entrobactries

productrices de BLSE pour 100 admissions lhpital Bichat
Claude-Bernard (APHP, Paris) entre 1991 et 2008. B. volution
du nombre de prescriptions renouveles de piperacilline/tazobactam (bleu), imipnme (rose) et ceftazidime (marron)
lhpital BichatClaude-Bernard entre 2001 et 2008.
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Rsistance aux carbapnmes

possdent une grande stabilit vis--vis de la quasi-totalit
des b-lactamases. Comme les autres b-lactamines, elles
exercent leur activit bactricide en inhibant la synthse
de la paroi bactrienne par fixation aux protines de
liaison des pnicillines (PLP). Quatre molcules sont
actuellement disponibles sur le march : limipnme
(Tinam1, et spcialits gnriques) depuis 1986, le
mropnme (Mronem1) depuis 1997, lertapnme
(Invanz1) depuis 2002, et tout rcemment le doripnme
(Doribax1), commercialis en France en mars 2009.
Les carbapnmes possdent un large spectre dactivit
in vitro contre les bactries Gram positif et Gram ngatif,
arobies et anarobies [7]. Le spectre daction est pratiquement identique pour les quatre molcules. La diffrence la
plus notable concerne lertapnme, dont lactivit sur
P. aeruginosa et Acinetobacter baumannii est trop limite
pour une utilisation clinique. Les quatre molcules restent en
particulier actives sur les entrobactries productrices de
BLSE et/ou de cphalosporinases de haut niveau. En revanche, les carbapnmes sont tous inefficaces sur
Stenotrophomonas maltophilia (production naturelle
dune mtallo-b-lactamase [MBL]) et les staphylocoques
rsistants la mticilline. Concernant les entrocoques,
aucun carbapnme nest actif sur Enterococcus faecium,
et seul limipnme conserve une certaine activit vis--vis
dEnterococcus faecalis.
Comme pour toutes les b-lactamines mises sur le march,
des souches rsistantes sont rapidement apparues. La rsistance aux carbapnmes avait en effet t dcrite depuis
longtemps chez Enterobacter ssp., espce plus spcifiquement nosocomiale, surexprimant une b-lactamase de type
cphalosporinase associe lacquisition dune impermabilit aux b-lactamines et, en particulier, aux carbapnmes.
Toutefois, le phnomne restait assez marginal et relativement peu inquitant car il ne sagissait que de mcanismes de
rsistance non transmissibles. La nouveaut est la description
de plus en plus frquente de souches rsistantes aux carbapnmes par acquisition de carbapnmases. Ce dernier
phnomne, support par des structures gntiques mobiles
donc transmissibles entre souches, est ainsi bien plus inquitant. Contre de telles souches, seule la colistine, voire la
tigcycline constituent une alternative mais leur activit est
inconstante. notre connaissance, aucune autre molcule
nest lheure actuelle un stade de dveloppement assez
avanc pour rpondre ce vide dans notre arsenal thrapeutique dans les annes venir. Les carbapnmes sont donc des
molcules prcieuses quil convient de prserver.
Lobjectif de cette revue est de faire le point sur les
mcanismes et lpidmiologie actuelle de la rsistance aux
carbapnmes, dernire classe dantibiotique utilisable dans
les infections germes producteurs de BLSE. Limpact des
carbapnmes sur la flore commensale intestinale est galement discut.
Mcanismes de rsistance aux

carbapnmes
Les carbapnmases
La production denzymes hydrolytiques est le mcanisme de
rsistance prdominant vis--vis des b-lactamines chez les
3
BGN. Selon la classification dAmbler, il existe quatre catgories de b-lactamases [8] : la classe A (pnicillinases de type
srine protases, inhibes par lacide clavulanique et le
tazobactam) ; la classe B (mtallo-enzymes, dont le site
actif contient un ion zinc, rsistantes lacide clavulanique
mais inhibes par lEDTA) ; la classe C (cphalosporinases
insensibles lacide clavulanique mais inhibes par la cloxacilline) et la classe D (oxacillinases hydrolysant la cloxacilline et peu inhibes par lacide clavulanique).
Les carbapnmases constituent une famille trs composite, dfinie sur la base dun spectre enzymatique (hydrolyse
dau moins un carbapnme disponible) et non sur une base
structurale. Ces carbapnmases sont ainsi retrouves au
sein des classes A, B et D dAmbler (Tableau 1).
Carbapnmases de classe A
Dcrites au milieu des annes 1980, les carbapnmases
de classe A ont tout dabord t rapportes dans
des espces dentrobactries nosocomiales comme
Enterobacter cloacae, Serratia marcescens ou Klebsiella
spp., de faon sporadique ou lors de petites pidmies
[9,10].
Il existe des carbapnmases de classe A chromosomiques
(SME, NMC et IMI) et dautres de support plasmidique (KPC,
GES) [9].
SME-1 fut identifie en 1982 en Angleterre chez
deux souches de S. marcescens [10]. Puis les enzymes
SME-2 et SME-3 ont t rapportes de faon sporadique
aux tats-Unis [11,12], tandis que IMI et NMC-A lont t
dans de rares isolats cliniques dE. cloacae aux tats-Unis, en
France et en Argentine [1315]. Ces trois gnes de carbapnmases nont t que rarement dcrits, probablement
du fait de leur localisation chromosomique, sans association
vidente avec un lment gntique mobile. Cependant, le
gne codant pour IMI-2 a t rcemment retrouv sur un
plasmide dans une souche dEnterobacter asburiae aux
tats-Unis, et dans une souche dE. cloacae en Chine [17,18].
Les enzymes de type GES sont initialement des BLSE dont
seuls quelques variants touchent les carbapnmes. Ces
carbapnmases de type GES (GES-2, -4, -5 et6) ont t
identifies dans le monde entier de faon sporadique ou lors
de petites pidmies chez P. aeruginosa, K. pneumoniae,
E. coli et E. cloacae. Leur structure est trs similaire la BLSE
GES-1. Llargissement du spectre aux carbapnmes, quelles hydrolysent relativement faiblement, ne sexplique que
par des changements ponctuels dacides amins [16].
Les carbapnmases de classe A les plus frquentes et les
plus menaantes, du fait de leur pouvoir de dissmination
important, sont les KPC. La premire souche productrice de
KPC (KPC-1 = KPC-2) a t identifie en 1996 en Caroline du
Nord aux tats-Unis dans une souche de K. pneumoniae [17].
Cette dcouverte fut rapidement suivie par la description de
9 autres variants (KPC-3 KPC-11) (http://www.lahey.org/
Studies/). Ce sont des enzymes plasmidiques, ce qui leur a
permis de diffuser dans de nombreuses espces comme
K. pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter spp., Salmonella spp., et mme P. aeruginosa et A. baumannii [18
21]. Le spectre dhydrolyse des KPC comprend toutes les blactamines (pnicillines, cphalosporines, carbapnmes et
monobactames), mais les activits des cphamycines et de la
ceftazidime sont peu modifies. Parmi les cphalosporines
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N. Grall et al.
Tableau 1
Symbole
Classe A
GES
IMI
KPC
Principales carbapnmases acquises chez les bacilles Gram ngatif.

Nom
Guiana
Spectrum
Extended
Imipenem-hydrolyzing
b-lactamase
Klebsiellapneumoniae
carbapenemase
NMC
Not metalloenzyme
carbapenemase
SME
Serratia
enzyme
Classe B
GIM
marcescens
Importance
de la
diffusion
Diffusion
gographique
Support
gntique
Rfrences
Entrobactries,
Pseudomonas
C, P
[9,16,40,109]
Entrobactries
C, P
[9,16,40,109]
Entrobactries,
Pseudomonas,
Acinetobacter
Entrobactries
+++
[9,16,40,48,109]
[9,16,40,109]
Entrobactries
Europe, Amrique
du Sud, Asie,
Afrique
Amrique du Nord,
Asie
Europe, Amrique
du Nord, Amrique
du Sud, Asie
Europe, Amrique
du Nord, Amrique
du Sud
Europe, Amrique
du Nord
[9,16,40,109]
Europe
[16,34,40,109]
++
Europe, Amrique
du Nord, Amrique
du Sud, Asie, Australie
Europe, Amrique
du Nord, Asie,
Australie, Afrique
Asie
Amrique du Sud
[16,34,40,109]
[37,40,41,109]
?
P
[16,34,40,109]
[16,34,40,109]
IMP
Active on imipenem
Pseudomona,
Acinetobacter
Entrobactries,
Pseudomonas,
Acinetobacter
NDM
New Delhi
metallo-b-lactamase
Entrobactries,
Acinetobacter
++
SIM
SPM
Seoul imipenemase
Sao Paulo
metallo-b-lactamase
Verona integronencoded
metallo-b-lactamase
Acinetobacter
Pseudomonas
Entrobactries,
Pseudomonas,
Acinetobacter
+++
Europe, Amrique
du Nord, Amrique
du Sud, Asie,
Australie, Afrique
C, P
[16,34,40,109]
Classe D
OXA-48
Oxacillinase
Entrobactries
++
[16,40,46,109]
OXA-23
Oxacillinase
Entrobactries,
Acinetobacter
++
Europe, Amrique
du Sud,
Asie, Afrique
Europe, Amrique
du Nord, Amrique
du Sud, Asie,
Australie, Afrique
C, P
[16,40,46,109]
VIM
German imipenemase
Espces
impliques
P : support plasmidique ; C : support chromosomique.
de troisime gnration, les KPC hydrolysent le plus efficacement le cfotaxime. Lactivit des KPC est partiellement
inhibe par lacide clavulanique et le tazobactam, ce dernier
tant le plus efficace [22]. En labsence dautres mcanismes
de rsistance associs, les KPC confrent un degr de rsistance variable aux carbapnmes, et peuvent tre confondues avec les BLSE, surtout lors de lanalyse dun
antibiogramme en diffusion.
Carbapnmases de classe B
Les MBL ont un large spectre dactivit et hydrolysent toutes
les b-lactamines en dehors de laztronam. Les niveaux de
rsistance aux carbapnmes sont assez variables. Leur
activit nest inhibe ni par lacide clavulanique ni par le
tazobactam, mais par lEDTA, qui chlate les ions zinc

prsents au niveau du site actif.
Les premires MBL identifies (BCII, CcrA, CphA et L1)
taient des enzymes chromosomiques prsentes chez des
bactries de lenvironnement ou des pathognes opportunistes comme Bacillus cereus, Aeromonas spp.,
S. maltophilia ou Bacteroides fragilis [2327]. Ces gnes
chromosomiques de MBL ne semblent pas transfrables, et
leur prvalence est directement lie celle des espces
productrices [16].
Lisolement de MBL transfrables est, en revanche, de
plus en plus frquent. Il existe de nombreuses varits de
MBL regroupes dans plusieurs familles : VIM, IMP, GIM, SIM,
SPM ou NDM.
doi:10.1016/j.antinf.2011.03.005
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IMP-1 a t isole pour la premire fois au Japon en
1990 sur un plasmide conjugatif dans une souche de
P. aeruginosa [28], puis a rapidement diffus chez les
entrobactries et A. baumannii partout dans le monde
[2934]. Actuellement, prs dune trentaine de variants
dIMP ont t dcrits travers le monde (http://www.
lahey.org/Studies/).
VIM-1 a t isole pour la premire fois en 1997 en Italie
Vrone dans une souche de P. aeruginosa [35]. La famille VIM
est actuellement constitue de 27 membres (http ://
www.lahey.org/Studies/). Ces MBL sont principalement
retrouves chez P. aeruginosa, mais ont galement t
dcrites chez de nombreuses entrobactries, en particulier
K. pneumoniae. Lenzyme VIM-2 est la MBL la plus frquemment isole dans le monde [34].
Les autres familles de MBL, comme SPM, GIM ou SIM ont
galement t dcrites de faon sporadique, mais ne semblent pas avoir diffus au del de leur pays dorigine [16].
Rcemment, une nouvelle MBL transfrable, NDM-1, a t
dcrite chez les entrobactries, principalement E. coli et
K. pneumoniae, en Inde et au Pakistan, mais galement en
Europe (Sude, Royaume-Uni, France, Pays-Bas, Allemagne),
aux tats-Unis, au Canada, en Australie, au Kenya, au sultanat dOman, et Hong-Kong [3640]. En Inde, NDM-1 a t
rcemment dcrite chez A. baumannii [41].
Carbapnmases de classe D
Les oxacillinases sont des pnicillinases dont le spectre sest
entendu dans certains cas aux C3G et dans dautres aux
carbapnmes. La premire carbapnmase de type OXA a
t dcrite en 1993, dans une souche dA. baumannii multirsistant isol en 1985 en Ecosse [42]. Cette enzyme plasmidique fut nomme Acinetobacter resistant to
imipenem (ARI-1), puis renomme OXA-23 aprs squenage [43].
Il existe neuf sous-groupes de carbapnmases de classe
D, bass sur lhomologie des squences protiques (OXA-23,
OXA-51, OXA-24, OXA-58, OXA-48, OXA-55, OXA-50, OXA62 et OXA-60).
OXA-48, dcrite pour la premire fois en Turquie chez
K. pneumoniae [44], a pour rservoir naturel les espces
environnementales du genre Shewanella [45]. linverse des
autres carbapnmases de type OXA, principalement retrouves chez Acinetobacter spp, le groupe OXA-48 na t
dcrit que chez les entrobactries.
Les carbapnmases de type OXA prsentent une grande
diversit de squences protiques, mais ont un spectre
dactivit assez proche. Ces enzymes hydrolysent les aminopnicillines, les carboxypenicillines, et seulement partiellement limipnme malgr une grande affinit de lenzyme
pour ce substrat. Leur activit nest pas inhibe par lacide
clavulanique ou le tazobactam. En labsence dautres mcanismes de rsistance (autres b-lactamases de type BLSE ou
AmpC plasmidique, perte de porines, ou pompes efflux),
elles nentranent quune lgre diminution de la sensibilit
aux carbapnmes. De plus, lhydrolyse des cphalosporines
est quasi-inexistante [46].
Support molculaire des gnes de carbapnmases
Les vecteurs de la diffusion des carbapnmases (KPC, VIM,
IMP, NDM-1 ou OXA principalement) peuvent tre soit les
5
souches, soit les gnes eux-mmes. En effet, la plupart des
gnes codant pour ces enzymes ont t isols sur des structures gntiques mobiles (transposons, plasmides) et/ou de
type intgrons, leur confrant un important pouvoir de
dissmination. Les gnes blaKPC ont t retrouvs sur une
grande varit de plasmides, mais toujours associs un
transposon de type Tn3, Tn4401, dont trois isoformes ont t
caractrises. Ce transposon, dcrit dans de nombreuses
souches dorigines gographiques trs diverses, est probablement associ la dissmination de cette enzyme travers
le monde [47]. Les plasmides portent galement le
plus souvent dautres gnes de rsistance, notamment aux
aminosides, aux fluoroquinolones (gnes qnr) et/ou
dautres b-lactamines (CTX-M15, DHA-1, par exemple),
entranant une multirsistance de ces souches et offrant
la possibilit de co-transfert de gnes de rsistance
dautres antibiotiques [48].
Les gnes des MBL de type VIM ou IMP peuvent prsenter
des localisations plasmidiques ou chromosomiques. Ils sont
habituellement dcrits sous forme de gnes cassettes au sein
dintgrons de classe 1, ou plus rarement de classe 3.
Lassociation de ces intgrons des structures mobiles de
type plasmide ou transposon permet la mobilit de ces gnes
de rsistance. La prsence dautres gnes cassettes associs
au sein de lintgron, comme des gnes de rsistances aux
aminosides [49] ou dautres b-lactamines (OXA-30) [50],
confrent ces souches un important degr de multi rsistance. Le gne blaNDM 1 a t retrouv sur une grande
varit de plasmides mais galement insr sur le chromosome bactrien dans quelques cas [37]. Le plus souvent, ce
gne se trouve sur un plasmide transfrable et enclin aux
rarrangements, faisant craindre un fort potentiel de transmission et dadaptation.
Parmi les gnes de carbapnmases de type OXA, seuls les
gnes blaOXA 23, blaOXA 40 et blaOXA 58 chez A. baumannii et
blaOXA 48 chez les entrobactries sont de support plasmidique et prsentent un important potentiel de dissmination
[46]. Le gne codant pour OXA-48 est situ sur un transposon
et encadr par deux squences dinsertion identiques jouant
un rle dans la mobilit et lexpression du gne [46]. Le gne
OXA-23, chez A. baumannii, a t dcrit sur plusieurs types
de transposons (Tn 2006, Tn2007 et Tn2008) localiss au sein
du chromosome ou sur diffrents plasmides, dmontrant
la grande diversit des voies de dissmination de
lenzyme [51].
Associations de mcanismes
Contrairement A. baumannii, chez qui la production de
carbapnmases est le mcanisme de rsistance aux carbapnmes le plus rpandu [52], chez les entrobactries et
P. aeruginosa, la rsistance aux carbapnmes est majoritairement due des associations de mcanismes de rsistance, associant frquemment la production de b-lactamase
un dficit ou une altration des porines.
AmpC et/ou BLSE et altration de porines chez les
entrobactries
La production denzymes large spectre (cphalosporinase
hyperproduite ou BLSE) associe une impermabilit par
altration de porines est la cause la plus frquente de
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N. Grall et al.
rsistance limipnme en France chez les entrobactries. En effet, la sensibilit des BGN aux b-lactamines
dpend en partie du nombre de porines fonctionnelles.
Laltration des porines par mutation (modification structurale dune porine essentielle ou plus frquemment diminution quantitative des porines) est donc lorigine de
rsistances acquises aux b-lactamines [53].
Bien que les souches hyperproductrices dAmpC et/ou
productrices de BLSE restent sensibles limipnme, les
CMI aux carbapnmes de ces souches sont augmentes.
Lorsquune altration des porines est associe, ces souches
peuvent alors devenir de sensibilit intermdiaire ou rsistantes aux carbapnmes. Ce phnomne est plus vident chez les
producteurs dAmpC dont les enzymes possdent intrinsquement une affinit suprieure pour les carbapnmes.
Ce phnotype de rsistance composite a t observ chez
des souches hyperproductrices de cphalosporinase chromosomique comme E. aerogenes [54], E. cloacae, P. rettgeri
[55] et C. freundii [56], ainsi que chez des souches ayant
acquis une cphalosporinase plasmidique comme E. coli
(CMY-2) [57], K. pneumoniae (ACC-1, ACT-1) [58,59] et
S. enterica srovar Wien (CMY-4) [60].
Ce phnotype de rsistance a galement t dcrit chez
des souches dE. coli [61] et de K. pneumoniae [62] productrices de BLSE, respectivement de type CTX-M-2 et SHV-2.
Il a galement t montr quune rsistance
lertapnme par perte de porine mergeait facilement in
vitro chez des souches de K. pneumoniae ou dE. coli productrices de CTX-M et exposes des concentrations croissantes dertapnme [63]. Plusieurs cas dans la littrature
rapportent des checs sous traitement par ertapnme ou
imipnme avec mergences de souches rsistantes ces
antibiotiques [6467]. Ces mcanismes, peu inquitants
dun point de vue pidmiologique global, peuvent cependant aussi conduire des pidmies de souches [68].
Perte de la porine D2 chez P. aeruginosa
Le principal mcanisme par lequel P. aeruginosa acquiert une
rsistance aux carbapnmes est la rduction de la permabilit par perte de la porine OprD, voie prfrentielle de
pntration des carbapnmes. Ce mcanisme de rsistance
est stable depuis plusieurs annes et est prsent en France
chez 15 20 % des souches. Cette perte de porine est en effet
responsable dune augmentation de la CMI, rendant la souche
intermdiaire ou rsistante aux carbapnmes. Lorsquelle
saccompagne de lhyperproduction de la cphalosporinase
AmpC, ou de lhyperexpression du mcanisme defflux
mexAB-oprM, les CMI peuvent tre encore plus leves
[6971]. La frquence de mutation du gne de la porine OprD
est de 10 710 8 et les CMI des carbapnmes sont multiplies par un facteur de 8 32. Selon le niveau atteint des CMI,
les souches sont rendues I/R pour limipnme et S/I/R pour le
mropnme et le doripnme. La rsistance est gnralement croise entre les molcules, mais il convient de le
vrifier au cas par cas car des souches rsistantes une
molcule peuvent savrer sensibles une autre en fonction
des mcanismes de rsistances en cause [7].
Chez Acinetobacter baumannii
Bien que le mcanisme de rsistance aux carbapnmes le
plus rpandu chez A. baumannii corresponde lacquisition
de carbapnmases, ou lhyper-expression de lOXA51 chromosomique par insertion dISAba1 [72], des mcanismes de rsistance non enzymatiques existent. Ainsi, le
rle de labsence ou de la modification de porine dans la
rsistance aux carbapnmes est fortement probable et
semble lie linactivation dun gne codant pour une porine
dnomme CarO [52,73]. Par ailleurs, la surexpression du
systme defflux AdeABC semble pouvoir affecter lactivit
des b-lactamines, en particulier en association dautres
mcanismes [74].
Modifications de protines de liaison des

pnicillines (PLP)
Chez les entrobactries, des souches de Proteus mirabilis
rsistantes limipnme et au mcillinam ont t observes suite une perte daffinit de la PLP2 et une diminution de la quantit de PLP1a [75]. Cependant, ce type de
mcanisme reste trs rare chez cette espce bactrienne.
Chez A. baumannii, le rle de la perte ou de la diminution
dexpression de la PLP2 dans la rsistance aux carbapnmes
a t suggr [76].
pidmiologie de la rsistance
Jusqu la fin des annes 1990, les carbapnmases dcrites
taient spcifiques despce et de dterminisme chromosomique [16]. La prvalence des souches productrices, responsables dinfections sporadiques et de quelques petites
pidmies, restait alors limite [77]. De faon plus proccupante, des carbapnmases de support plasmidique ont
ensuite t dcrites : IMP-1 chez P. aeruginosa [28], OXA23 chez A. baumannii [78], ou KPC-1 chez K. pneumoniae
[17]. Ce qui tait considr comme un problme de diffusion
clonale est donc devenu un problme plus global de diffusion
interespces.
En parallle, le rpertoire des carbapnmases acquises
est devenu de plus en plus complexe, du fait des nombreux
types de MBL (IMP, VIM, SPM, GIM, SIM et NDM), de srinecarbapnmases de classe A (KPC, GES, NMC/IMI et SME) et
doxacillinases de classe D (OXA-23, OXA-24, OXA-48 et OXA58) dcrits. Certaines enzymes ont diffus une vitesse
alarmante dans certaines rgions, o elles ont atteint de
hauts niveaux dendmicit [77].
Entrobactries
Toute rsistance aux carbapnmes chez les entrobactries, indpendamment du mcanisme, est un problme
clinique et thrapeutique. Mais les souches productrices de
carbapnmases portes par des structures gntiques
mobiles sont un problme plus inquitant encore par le
risque de dissmination quelles leur confrent.
Le systme europen de surveillance de la rsistance aux
antibiotiques (EARSS) surveille les taux de rsistance aux
carbapnmes chez les souches de K. pneumoniae isoles de
bactrimies (Fig. 2). En France, la prvalence de cette
rsistance est trs faible, avec seulement 0,1 % de souches
rsistantes en 2008. linverse, en Grce, on observait
27,8 % de souches rsistantes ds le dbut de la surveillance
en 2005, et ce taux est pass 43,5 % en 2009. En Isral, la
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+ Models
Figure 2 Proportions de souches de Klebsiella pneumoniae isoles de bactrimies rsistantes aux carbapnmes en 2009 en Europe
(rseau EARSS, www.ecdc.europa.eu).
rsistance, quasiment nulle (0,3 %) en 2005, na cess

daugmenter depuis, avec 11,1 % de souches rsistantes
en 2006, 21,8 % en 2007, puis une stabilisation avec 19,3 %
en 2008. Cette trs forte progression des taux de rsistance
chez K. pneumoniae en Isral et en Grce est due principalement la diffusion de deux types denzymes, KPC et VIM ;
et constitue un trs bel exemple de la rapidit de dissmination des souches productrices de carbapnmases.
Les enzymes KPC sont les carbapnmases de classe A les
plus frquemment rapportes et sont retrouves majoritairement chez K. pneumoniae. Leur diffusion actuelle travers le monde est inquitante [48]. Depuis la dcouverte de
KPC-1/2, lincidence des souches de K. pneumoniae productrices de KPC na cess daugmenter dans plusieurs rgions
du globe, notamment aux tats-Unis, en particulier dans
ltat de New-York, en Grce et en Isral [48,7980]. Dans
la rgion de New-York, la dissmination de K. pneumoniae
productrices de KPC a t responsable dune augmentation
impressionnante des taux de rsistance aux carbapnmes.
En 2006, 38 % des souches de K. pneumoniae taient productrices de KPC, contre 3,3 % en 2003 [80,81]. La premire
pidmie de K. pneumoniae productrices de KPC en dehors
des tats-Unis a t dcrite en Isral, o la situation semble
maintenant endmique [48,82]. Un clone unique de
K. pneumoniae productrice de KPC-3 et plusieurs clones
de K. pneumoniae productrices de KPC-2 sont responsables
des pidmies actuelles dans les hpitaux de Tel Aviv. La
souche productrice de KPC-3 dIsral, gntiquement lie
celles rapportes aux tats-Unis, suggre un change de
souches par le biais des voyages et des transferts de patients.
Il a galement t montr que certains clones de
K. pneumoniae, tels le ST258, jouaient un rle important
dans la diffusion des enzymes de type KPC, mme au niveau

international [83]. En Europe, en dehors de la Grce, les cas
dcrits restent rares, souvent sporadiques et imports. En
France, une dizaine de souches productrices de KPC ont
actuellement t dcrites : il sagissait dans tous les cas
de souches productrices de KPC-2 ou 3 (K. pneumoniae,
E. coli et E. cloacae). Toutes taient dorigine importe
et isoles chez des patients prcdemment hospitaliss
New York, en Grce ou en Isral [8486]. Rcemment, une
petite pidmie de quatre cas de K. pneumoniae productrices de KPC-2 et de SHV-12 a t dcrite dans un hpital
parisien, le cas index tant un patient venant de Crte [87].
Dans le reste du monde, comme en Chine, en Amrique du
Sud, les enzymes KPC sont de plus en plus rapportes [88
91].
Lenzyme VIM est la seconde carbapnmase en
frquence rencontre chez les entrobactries. Cest galement en Grce que lon retrouve principalement des souches
de K pneumoniae productrices de VIM-1 [92,93]. Leur diffusion massive depuis les annes 2000 constituent la cause
principale de laugmentation impressionnante des taux de
rsistance aux carbapnmes parmi les souches de
K. pneumoniae isoles dans cette rgion, qui dpassent
maintenant les 40 %. Des souches ont galement t dcrites
en Espagne [94] et en France [95] lors dpidmies hospitalires. Des cas dinfections communautaires P. mirabilis
porteurs de VIM-1 ont t rapports en Grce [96], illustrant
le caractre persistant de telles enzymes. La dissmination
des K. pneumoniae productrices de VIM et de KPC dans les
hpitaux grecs semble diffrente. Le caractre monoclonal
des souches KPC-2 voquerait plutt une pidmie de souches alors que le caractre polyclonal des souches VIM serait
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N. Grall et al.
en faveur dune diffusion de plasmides ou dautres lments

gntique mobiles [77]. Rcemment, la dissmination pidmique dune souche clonale produisant simultanment KPC2 et VIM-1 a t rapporte [97].
Lexemple du Royaume-Uni est galement reprsentatif
de lmergence des carbapnmases : jusquen dcembre
2007, le UK Antibiotic Resistance Monitoring and Reference
Laboratory (ARMRL) avait reu huit souches cliniques
dentrobactries productrices de carbapnmases, contre
21 pour la seule anne 2008, ce qui reprsente plus du double
de toutes les annes prcdentes combines [98]. Les carbapnmases retrouves taient principalement des KPC,
OXA-48, NDM-1 et VIM.
Concernant les carbapnmases de classe D chez les
entrobactries, lenzyme OXA-48 est la plus frquemment
observe. Des souches de K. pneumoniae productrices
dOXA-48 ont surtout t dcrites en Turquie, o elles ont
diffus dans de nombreux hpitaux [99,100]. Sa prvalence
semble leve dans dautres pays du pourtour mditerranen (Liban, Tunisie, Maroc) et des cas ont galement t
rapports en France et en Belgique [101103]. La difficult
didentifier cette enzyme par les mthodes phnotypiques et
labsence de culture sur les milieux classiques de dpistage
des bactries multi-rsistantes (BMR) font craindre une dissmination risquant de passer travers les mailles des
recommandations [104].
Trs rcemment, il a t montr que des entrobactries
productrices de NDM-1, principalement des K. pneumoniae
et des E. coli, diffusaient largement en Inde et au Pakistan
[37]. De telles souches ont galement t isoles en Europe
(Royaume-Uni, Belgique, Hollande, Sude, Autriche,
France), aux tats-Unis, au Canada, en Australie, au
Moyen-Orient, en Asie et en Afrique chez des patients ayant

t hospitaliss pour la plupart dans le sous-continent indien
[3739,105108]. En France, deux cas imports ont t
dcrits au cours de lanne 2010, chez deux patients ayant
t hospitaliss en Inde. Des donnes de prvalence dans les
hpitaux, voire dans la communaut, seraient ncessaires
pour valuer lampleur de la dissmination de cette enzyme,
notamment dans le sous-continent indien. Il est trs probable que ce gne de rsistance, retrouv chez E. coli, ait
dj diffus dans la communaut. Il a dailleurs t suggr
que NDM-1 pourrait devenir une nouvelle CTX-M-15 [109].
Bactries Gram ngatif non fermentants

Pseudomonas aeruginosa
En 2006, le rseau Mystic, regroupant 40 centres europens,
montrait un taux de 24,6 % des souches de P. aeruginosa
rsistantes limipnme, et 18 % au mropnme [110].
Selon le rseau EARSS, en France, la rsistance aux carbapnmes chez les souches de P. aeruginosa isoles
dhmocultures tait relativement stable, oscillant entre
12,2 % en 2006 et 17,4 % en 2009. Cependant, en Europe,
une importante disparit existe entre certains pays : en
2009, 44 % des P. aeruginosa taient rsistants en Grce
contre 3 % seulement aux Pays-Bas. (Fig. 3). Dans la majorit
des pays europens, notamment en France, la prsence des
carbapnmases reste sporadique et ne semble pas modifier
les taux globaux de rsistance. Deux tudes multicentriques
franaises ont observ que seulement 0,2 0,5 % des souches
isoles taient productrices dune carbapnmase. Il sagissait pour la quasi-totalit dentre elles de souches productrices de VIM-2 [111,112].
Figure 3 Proportions de souches de Pseudomonas aeruginosa isoles de bactrimies rsistantes aux carbapnmes en 2009 en
Europe (rseau EARSS, www.ecdc.europa.eu).
doi:10.1016/j.antinf.2011.03.005
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En effet, de rares pidmies P. aeruginosa producteurs
de VIM-1 ou 2 ont t dcrites dans des hpitaux franais
[113,114]. Les MBL VIM-2 ont galement t dcrites dans
des isolats cliniques de P. aeruginosa dans de nombreux pays
disperss sur lensemble du globe, et reprsente actuellement la carbapnmase la plus frquente chez P. aeruginosa
[115,116]. Au Canada, 43 % des souches cliniques de
P. aeruginosa rsistants limipnme produisaient une
VIM en 2005 [117]. Des pidmies de P. aeruginosa multirsistants, dans des hpitaux grecs et italiens, montraient
que les gnes blaVIM 1 ou blaVIM 2 taient retrouvs chez
62 et 70 % des souches [118,119].
Au Japon, les carbapnmases de type IMP restent les MBL
les plus frquentes [16]. Deux tudes grande chelle
disolats cliniques isols en 1994 et 2002 ont montr que
0,4 1,9 % des P. aeruginosa taient porteurs dune carbapnmase et quil sagissait dans presque tous les cas de
lenzyme IMP-1 [120,121].
Au Brsil, une tude rtrospective ralise sur des souches de P. aeruginosa isoles dhmocultures dans un hpital
universitaire en 2005 a montr que 19,5 % des souches
produisaient une MBL, dont la majorit tait SPM [122].
linverse des VIM et IMP disperses dans le monde entier, les
MBL de type SPM paraissent rester confines au Brsil.
Peu de carbapnmases de classe A ont t retrouves
chez P. aeruginosa. GES-2 a t identifie chez des souches
provenant dAfrique du sud [123] et rcemment KPC-2 a t
isole chez trois souches colombiennes [20].
Acinetobacter baumannii
Jusquen 2000, la rsistance aux carbapnmes restait rare
chez A. baumannii, alors que la rsistance aux autres antibiotiques tait trs rpandue. Les tudes de surveillance
indiquent que les isolats dA. baumannii rsistants aux carbapnmes ont augment brutalement au cours des dix
dernires annes travers le monde en raison de la diffusion
de souches productrices de carbapnmases de classe D
[98,124].
Ainsi, aux tats-Unis, les donnes du National Nosocomial
Infection Surveillance System collectes de 1986 2003 ont
montr une augmentation significative des souches dAcinetobacter spp. rsistantes limipnme de 0 20 %
(P < 0,001) [125]. Une tude plus rcente portant sur des
souches collectes entre 2004 et 2005 montraient que 39,8 %
des souches taient rsistantes limipnme [126].
Des taux de rsistance limipnme de prs de 30 % sont
rapports en Amrique Latine, en Afrique ou en Asie
[125,127] et de 40 % en Europe [110]. De nombreuses pidmies A. baumannii rsistants aux carbapnmes ont t
rapportes dans des hpitaux du monde entier [124].
Laugmentation brutale de la rsistance limipnme
chez A. baumannii est due la diffusion clonale de souches
avec une hyperproduction des enzymes chromosomiques du
groupe OXA-51 mdie par ISAba-1, ou ayant acquis des
carbapnmases des groupes OXA-23, OXA-24, OXA-40 ou
OXA-58 [98,124]. Lenzyme OXA-23, la plus frquemment
dcrite, a largement diffus travers le monde [51]. Diffrents clones scrteurs dOXA-40 ont dissmin dans le
nord de lEspagne, autour de Chicago aux tats-Unis, en Asie,
en Iran, en Belgique ou en Rpublique Tchque ; pendant que
des clones hyperproducteurs dOXA-51 ont t rapports au
Royaume-Uni et aux tats-Unis la suite de rapatriements de
9
militaires du Moyen-Orient. Les clones scrteurs dOXA58 ont, eux, t plus frquemment retrouvs en Europe.
Recommandations pour le dpistage et

dtection des entrobactries productrices
de carbapnmases
Recommandations pour le dpistage
Les bactries productrices de carbapnmases, considres
comme hautement rsistantes , font lobjet dune surveillance particulire en France, afin de limiter leur mergence et leur diffusion. En raison de leur prvalence leve
dans les hpitaux de certains pays trangers, le Haut Conseil
de sant publique a mis des recommandations en mai
2010 concernant le dpistage du portage des bactries
commensales multirsistantes aux antibiotiques importes
en France loccasion du rapatriement de patients en
provenance de ltranger (www.hcsp.fr). Ces recommandations concernent tout particulirement les entrobactries productrices de carbapnmases, du fait du
caractre mergent de leur rsistance en France, de leur
pouvoir de diffusion pidmique et de leur pathognicit.
Elles ont pour objectif de diminuer le risque potentiel
dmergence et de diffusion de bactries hautement rsistantes importes de ltranger, et nayant pour linstant
diffus en France que sous la forme de cas sporadiques ou de
petites pidmies.
Lors de ladmission dun patient rapatri de ltranger
dans un tablissement de soins franais, il est recommand
de mettre immdiatement en place des mesures de prvention complmentaires de type contact selon les dernires
recommandations de la Socit franaise dhygine hospitalire, et de raliser un dpistage digestif la recherche
dentrobactries productrices de carbapnmases et
dentrocoques rsistants aux glycopeptides. Les couvillons
rectaux, condition dtre bien raliss, et les prlvements
de selles restent les prlvements les mieux adapts cette
recherche.
Concernant la recherche dentrobactries productrices
de carbapnmases, il nexiste pas actuellement de milieu
qui soit la fois trs sensible et trs spcifique. Dans ltat
actuel des connaissances, il est donc recommand densemencer le prlvement sur un milieu slectif utilis pour
lidentification de souches productrices de BLSE, puis de
raliser une identification et un antibiogramme sur les colonies obtenues. Ce milieu permet la dtection des souches
produisant une carbapnmase de classe A (KPC, GES. . .) ou
de classe B (VIM, IMP, NDM. . .), car ces enzymes hydrolysent
les cphalosporines de troisime gnration. En revanche, il
ne permet pas la dtection des souches produisant une
carbapnmase de type OXA-48, cette enzyme nhydrolysant
pas les cphalosporines de troisime gnration. La dtection de ces souches sur ce milieu nest possible que si elles
produisent galement une BLSE ou une cphalosporinase
plasmidique.
Un milieu chromogne CHROMagar KPC (Chromagar,
France) a t dvelopp pour le dpistage des entrobactries productrices de KPC. Cependant, la sensibilit de ce
milieu ne permet pas la dtection des souches prsentant un
faible niveau de rsistance aux carbapnmes [104].
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+ Models
10
N. Grall et al.
Quelle soit isole dans des prlvements vise diagnostic ou vise dpistage, toute souche de sensibilit
diminue aux carbapnmes doit bnficier dune analyse
phnotypique, puis molculaire des mcanismes de rsistance. En cas de difficult didentification de tels mcanismes de rsistance, il est conseill denvoyer la souche pour
identification prcise dans un laboratoire spcialis.
Lors de la dtection dune souche productrice de carbapnmase en dehors dun contexte pidmique, un dpistage large et systmatique doit tre mis en place aprs
identification prcise de la souche et de lenzyme produite.
Lidentification de telles bactries doit galement faire
lobjet dun signalement. ce jour, 29 souches productrices
de carbapnmases ont t signals lInVS, chiffre en
augmentation croissante (deux en 2004 contre 13 entre le
1er janvier 2010 et le 30 octobre 2010). Les bactries en
cause taient majoritairement des K. pneumoniae productrices de KPC (42 %). Les autres enzymes identifies taient
OXA-48 (n = 7), VIM (n = 5), NDM-1 (n = 4) et IMP (n = 1). Dans
83 % des cas un cas index rapatri dun pays tranger a t
retrouv (www.invs.sante.fr au 15 dcembre 2010).
Dtection des carbapnmases

La dtection des bactries productrices de carbapnmases
au laboratoire est un problme dimportance majeure pour
le choix dun schma thrapeutique appropri et la mise en
place des mesures de contrle de la dissmination. Cependant, cette dtection reste difficile, car devant la multitude
de phnotypes, elle ne peut pas tre uniquement base sur le
profil de rsistance. En effet, les CMI vis--vis des carbapnmes des souches productrices de carbapnmases sont trs
variables et peuvent rester dans la zone de sensibilit selon
les bornes actuelles du CA-SFM, de lEUCAST (Tableau 2) ou
du CLSI. De plus, aucun test spcifique na encore t bien
standardis [128]. De nombreux algorithmes ont t proposs pour rechercher la production de carbapnmases sans
quaucun ne soit satisfaisant.
Pour les BGN non fermentants, il a t propos que la
production de carbapnmases soit recherche chez les
souches de sensibilit diminue aux carbapnmes
(imipnme et/ou mropnme) et rsistants soit la ticarcilline, soit la ceftazidime [128,129].
Chez les entrobactries, en se basant sur les critres de

lEUCAST, lertapnme, dont les valeurs seuils sont les plus
basses, semble tre le marqueur le plus sensible pour dtecter les carbapnmases [130]. Cependant, un certain nombre
de faux positifs sont observs, en particulier chez les isolats
hyperproducteurs de cphalosporinases de type AmpC ou
producteurs de BLSE de type CTX-M, associs des altrations des porines [128,131].
Tests phnotypiques pour la dtection de la
production de carbapnmase
Le test de Hodge modifi (MHT) (ou clover leaf method) a t
trs utilis comme mthode phnotypique gnrale de
dtection de la production de carbapnmase, et cest pour
le moment la seule mthode recommande par le CLSI [128]
(Fig. 4). Ce test est sensible pour la dtection des carbapnmases, mais ne fournit pas dinformation sur le type de
carbapnmase mis en cause. Des faux-positifs ont t
dcrits, en particulier chez des souches productrices de
CTX-M et prsentant une altration de porines. Des difficults dinterprtation de ce test chez des faibles producteurs de carbapnmases ont galement t mises en
vidence [128].
Plusieurs tests ont ainsi t dvelopps, bass sur les
caractristiques propres de chaque classe denzyme.
Pour la dtection spcifique des producteurs de MBL, ces
tests sont bass sur la synergie entre les inhibiteurs de MBL
comme lEDTA, et les carbapnmes. Ce test peut tre
ralis a partir de disques (test de synergie sur doubles
disques ou test de disque combin) ou en utilisant les bandelettes E-test MBL (Biomrieux, France) commercialises.
Cependant, ces tests doivent tre interprts avec prudence
et il est fortement recommand dinclure un contrle de
lactivit intrinsque de linhibiteur. Selon les recommandations des groupes dexperts de lEUCAST et de lEARSS, la
dtection des enzymes de classe B chez les entrobactries
doit tre base sur le test de disque combin mropnme et
mropnme plus EDTA (0,25 M). Le test est considr positif lorsquil existe une augmentation de la zone dinhibition
de 5 mm ou plus [128].
La dtection de souches productrices de KPC ou autres
carbapnmases de classe A est base sur leffet inhibiteur
de lacide boronique. Le mcanisme dinhibition nest pas
Tableau 2 Valeurs des concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques (mg/L) pour les carbapnmes selon les recommandations franaises (CA-SFM) et europennes (EUCAST).
Imipnme
Mropnme
Ertapnme
Doripnme
2
8
2
8
0,5
1
1
4
Pseudomonas aeruginosa
S ()
4
R (>)
8
2
8
1
4
Acinetobacter spp.
S ()
R (>)
2
8
1
4
Entrobactries
S ()
R (>)
2
8
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Figure 4 Test de Hodge modifi. Le test est bas sur linactivation dun carbapnme par un organisme producteur de
carbapnmase, qui permet une souche indicatrice sensible aux carbapnmes de crotre proximit dun disque de carbapnme
(ici le mropnme) le long dune strie de la souche productrice de carbapnmases. A. Escherichia coli sauvage (souche indicatrice).
B. Klebsiella pneumoniae productrice de OXA-48 (tmoin positif). C. Enterococcus faecium (tmoin ngatif). D. souche teste
(Pseudomonas aeruginosa rsistant aux carbapnmes par perte de la porine D2 et hyperproduction de cphalosporinase).
connu, mais il semble que les mthodes bases sur lacide

boronique montrent une trs bonne sensibilit dans la dtection des producteurs de KPC [128]. Toutefois, ce test est peu
pratiqu en routine dans les laboratoires franais.
Enfin, les proprits enzymatiques des carbapnmases
de classe D nont pas permis le dveloppement de tests
phnotypiques spcifiques pour leur dtection. Ainsi, lidentification spcifique de tels organismes ncessite des techniques molculaires (PCR spcifiques des gnes dintrt).
Il est aussi important de noter que les tests phnotypiques
sont non contributifs pour les souches co-produisant diffrentes classes de carbapnmases [132].
Dtection des gnes de carbapnmases par mthodes
molculaires
Seules les mthodes molculaires (PCR squenage ou
hybridation sur puces ADN) permettent, lheure actuelle,
de caractriser de faon prcise les enzymes produites. Ces
mthodes sont ralises en routine dans certains laboratoires cliniques spcialiss ou non, pour pallier aux problmes
de la dtection phnotypique des micro-organismes producteurs de carbapnmase. Des kits commerciaux existent et
permettent la dtection des gnes codant les carbapnmases, y compris directement partir des chantillons cliniques
[128,133134].
mergence de la rsistance dans la flore

commensale intestinale
ct de la slection directe de bactries rsistantes au sein
des foyers infectieux eux-mmes, la consommation danti-
biotique slectionne le plus efficacement les mcanismes

de rsistance par le biais de la pression de slection
quelle impose aux flores commensales des individus
traits [135]. Leffet des diffrentes carbapnmes sur
la flore commensale intestinale et lmergence de la
rsistance na t que peu tudi et de nombreuses
incertitudes persistent. Si quelques tudes, ralises en
modle exprimental ou chez des volontaires sains, semblent montrer que limipnme et le mropnme
nentranent que peu ou pas de modifications de la flore
intestinale [136139], la prescription dimipnme est, en
clinique, un facteur de risque majeur dinfection BGN qui
lui rsistent, ce qui suggre un impact rel sur la rsistance la colonisation des patients en dpit de la modicit
de son limination intestinale [140142]. Par ailleurs,
lertapnme, dont llimination fcale reprsente 10 %
de la dose administre, entrane, en modle exprimental
ou chez des volontaires sains, des modifications plus
importantes de la flore commensale intestinale, avec
une diminution importante de la flore anarobie et du
nombre de E. coli, une augmentation du nombre dentrocoques et une colonisation par des entrocoques rsistants
la vancomycine facilite [136,143]. notre connaissance, limpact des carbapnmes sur la rsistance la
colonisation des patients traits na pas t estim de
faon systmatique. De rares tudes ont valu limpact
de lexposition limipnme sur le portage digestif de
P. aeruginosa. La prise pralable dimipnme semble
multiplier par 6,3 7,8 le risque dacquisition dune
souche de P. aeruginosa rsistante limipnme dans
la flore intestinale [144,145]. Cependant, aucune tude ne
sest intresse lmergence dentrobactries, ni
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mme limpact dautres carbapnmes. Il reste donc de
nombreuses incertitudes quand limpact de ces carbapnmes sur la flore intestinale.
Conclusion
La rsistance aux carbapnmes des BGN, en particulier par
production de carbapnmases transmissibles, est un problme majeur de sant public. En effet, les infections
bactries productrices de carbapnmases entranent de
vritables situations dimpasse thrapeutique et sont directement responsables dune surmortalit [146,147]. En
France, la prvalence de la rsistance enzymatique aux
carbapnmes chez les BGN reste encore faible. Il convient
videmment de tout mettre en uvre pour que cette situation reste la plus immuable possible. Pour cela, les stratgies
de dpistage et de matrise de la diffusion doivent tre
appliques rigoureusement. Il convient galement de limiter
au maximum la pression de slection et donc de matriser la
prescription des carbapnmes, grce la rdaction de
recommandations dune part, et la prsence de rfrents
antibiotiques dans les hpitaux, dautre part [148]. Les
carbapnmes sont des molcules indispensables pour le
traitement des infections germes producteurs de BLSE,
surtout dans le contexte actuel de diffusion massive des BLSE
de type CTX-M, mais sont des antibiotiques quil est ncessaire de prserver. Ce dautant quil nexiste actuellement
pas de perspective proche de mise sur le march de nouveaux
antibiotiques.
Dclaration dintrts
Les auteurs dclarent ne pas avoir de conflits dintrts en
relation avec cet article.
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INFECTIONS BACTERIENNES - ANTIBIOTIQUES

Rsistance aux carbapnmes : vers une nouvelle

riologie, centre national de re

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les fluoroquinolones, le cotrimoxazole, les aminosides ou

Figure 1 A. volution de lincidence des entrobactries

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Rsistance aux carbapnmes

Mcanismes de rsistance aux

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Principales carbapnmases acquises chez les bacilles Gram ngatif.

P : support plasmidique ; C : support chromosomique.

tazobactam, mais par lEDTA, qui chlate les ions zinc

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Rsistance aux carbapnmes

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Modifications de protines de liaison des

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Rsistance aux carbapnmes

rsistance, quasiment nulle (0,3 %) en 2005, na cess

dans la diffusion des enzymes de type KPC, mme au niveau

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en faveur dune diffusion de plasmides ou dautres lments

Moyen-Orient, en Asie et en Afrique chez des patients ayant

Bactries Gram ngatif non fermentants

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Rsistance aux carbapnmes

Recommandations pour le dpistage et

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Dtection des carbapnmases

Chez les entrobactries, en se basant sur les critres de

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Rsistance aux carbapnmes

connu, mais il semble que les mthodes bases sur lacide

mergence de la rsistance dans la flore

biotique slectionne le plus efficacement les mcanismes

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Rsistance aux carbapnmes

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Rsistance aux carbapnmes

among imipenem-nonsusceptible Pseudomonas aeruginosa

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