COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

AVIS
14 mars 2012

XARELTO 15 mg, comprims pelliculs

B/14 (CIP: 34009 219 225 1 6)
B/28 (CIP: 34009 219 226 8 4)
B/42 (CIP: 34009 219 227 4 5)
B/10 (CIP: 34009 219 228 0 6)
B/100 (CIP: 34009 581 416 7 6)
XARELTO 20 mg, comprims pelliculs
B/14 (CIP: 34009 219 229 7 4)
B/28 (CIP: 34009 219 230 5 6)
B/10 (CIP: 34009 219 231 1 7)
B/100 (CIP: 34009 581 419 6 6)
Laboratoire BAYER SANTE
Rivaroxaban
Code ATC : B01AX06
Liste I
Date de l'AMM (europenne centralise) : 9 dcembre 2011
(Pays rapporteur : Sude)
Motif de la demande : inscription Scurit sociale (B/14, B/28 et B/42 pour le dosage 15
mg/comprim et B/14 et B/28 pour le dosage 20 mg/comprim) et Collectivits (B/10 et
B/100 pour les deux dosages) dans lextension dindication : prvention des accidents
vasculaires crbraux (AVC) et des embolies systmiques chez les patients adultes atteints
de fibrillation atriale non valvulaire et prsentant un ou plusieurs facteur(s) de risque, tels
que : insuffisance cardiaque congestive, hypertension artrielle, ge 75 ans, diabte,
antcdent dAVC ou daccident ischmique transitoire .

Direction de lvaluation mdicale, conomique et de sant publique

1/24

1.

CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

1.1. Principe actif

Rivaroxaban1
1.2. Indications
Prvention des accidents vasculaires crbraux (AVC) et des embolies systmiques
chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire et prsentant un
ou plusieurs facteur(s) de risque, tels que : insuffisance cardiaque congestive,
hypertension artrielle, ge 75 ans, diabte, antcdent dAVC ou daccident
ischmique transitoire.
Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et prvention des rcidives sous
forme de TVP et dembolie pulmonaire (EP) suite une TVP aigu chez ladulte.
Cette extension dindication fait aussi lobjet dune demande dinscription.
NB. XARELTO 10 mg, comprim est indiqu en Prvention des vnements
thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bnficiant d'une intervention
chirurgicale programme de la hanche ou du genou (prothse totale de hanche ou du
genou).
1.3. Posologie
Prvention des AVC et des embolies systmiques : la dose recommande, qui est
galement la dose maximale recommande, est de 20 mg en une seule prise par jour. Le
traitement par XARELTO doit tre poursuivi aussi longtemps que le bnfice en termes de
prvention des AVC et des embolies systmiques prvaut sur le risque de saignement. En
cas doubli dune dose, le patient doit prendre immdiatement le comprim oubli et
poursuivre son traitement normalement ds le lendemain, la dose recommande. La dose
ne doit pas tre double un mme jour pour compenser une dose oublie.
Populations/situations particulires :
Sujets gs
Aucun ajustement posologique .
Insuffisance rnale
Aucun ajustement posologique nest ncessaire chez les patients atteints dinsuffisance
rnale lgre (clairance de la cratinine de 50 80 ml/min). Chez les patients atteints
dinsuffisance rnale modre (clairance de la cratinine de 30 49 ml/min) ou svre
(clairance de la cratinine de 15 29 ml/min), la posologie recommande pour la prvention
des AVC et des embolies systmiques est de 15 mg en une seule prise par jour.
Chez les patients atteints dinsuffisance rnale svre, les donnes cliniques sont limites
mais montrent une augmentation significative des concentrations plasmatiques du
rivaroxaban. Chez ces patients, XARELTO doit donc tre utilis avec prudence. L'utilisation
nest pas recommande chez les patients dont la clairance de la cratinine est < 15 ml/min .

1 Le rivaroxaban est un anticoagulant inhibiteur direct (il nagit pas par lintermdiaire de lantithrombine),
comptitif, rversible et spcifique du facteur Xa. Il est actif aprs administration par voie orale en une seule prise
quotidienne, dose fixe.

2/24

Insuffisance hpatique
Lutilisation de XARELTO est contre-indique chez les patients prsentant une atteinte
hpatique associe une coagulopathie et un risque de saignement cliniquement
significatif, y compris chez les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou
C .
Poids
Aucun ajustement posologique.
Sexe
Aucun ajustement posologique.
Relais des anti-vitamine K (AVK) par XARELTO
Chez les patients traits en prvention des AVC et des embolies systmiques, le
traitement par AVK doit dabord tre interrompu. Le traitement par XARELTO peut tre
instaur une fois que lINR est 3,0.
Lors du passage des AVK XARELTO, les valeurs de lINR seront faussement leves suite
la prise de XARELTO. LINR ne convient pas pour mesurer lactivit anticoagulante de
XARELTO et ne doit donc pas tre utilis.
Relais de XARELTO par les anti-vitamine K (AVK)
Il existe un risque danticoagulation inadquate lors du relais de XARELTO par les AVK.
Une anticoagulation continue adquate doit tre assure lors du relais par un autre
anticoagulant. Il est noter que XARELTO peut contribuer llvation de lINR.
En cas de relais de XARELTO par un AVK, lAVK doit tre administr conjointement jusqu
ce que lINR soit 2,0. Lors des deux premiers jours du relais, lAVK doit tre utilis sa
posologie initiale standard, puis tre adapte sur la base des mesures de lINR. Lorsque les
patients reoivent simultanment XARELTO et lAVK, lINR doit tre mesur au moins 24
heures aprs la dernire dose de XARELTO et avant la dose suivante. Une fois le traitement
par XARELTO interrompu, des mesures fiables de lINR peuvent tre obtenues 24 heures au
moins aprs la dernire dose de XARELTO.
Relais des anticoagulants parentraux par XARELTO
Chez les patients recevant un anticoagulant parentral, le traitement par XARELTO doit
tre dbut 0 2 heures avant lheure prvue pour ladministration suivante du mdicament
parentral (HBPM, par ex.) ou au moment de larrt du mdicament parentral en cas
dadministration continue (hparine non fractionne en intraveineuse, par ex.).
Relais de XARELTO par les anticoagulants parentraux
La premire dose danticoagulant parentral doit tre administre lheure laquelle la
dose suivante de XARELTO aurait d tre prise.
Mesure du degr danticoagulation
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement slectif du facteur Xa. Il ninhibe pas la
thrombine (facteur II activ) et aucun effet sur les plaquettes na t dmontr. La
biodisponibilit orale est leve (80 100 %) pour le comprim de 10 mg, quil soit pris au
cours ou en dehors des repas. En raison dune absorption moins importante, la
biodisponibilit orale du comprim 20 mg pris jeun est de 66 %. Lorsque les comprims
de 20 mg de XARELTO ont t pris avec des aliments, des augmentations de 39 % de lAUC
moyenne ont t observes par comparaison la prise des comprims jeun, ce qui indique
une absorption presque totale et une biodisponibilit orale leve. Les comprims de
XARELTO 15 mg et 20 mg doivent tre pris au cours des repas.
Il nest pas ncessaire de surveiller en routine les paramtres de coagulation pendant le
traitement par rivaroxaban. Cependant, si cela est cliniquement indiqu, lhmostase du

3/24

patient peut tre value en effectuant des tests tels que dcrits ci-dessous. Une inhibition
dose-dpendante de lactivit du facteur Xa a t observe chez ltre humain
- Le temps de Quick (TQ) est influenc par le rivaroxaban de faon dose-dpendante et
troitement lie la concentration plasmatique en rivaroxaban (r = 0,98), lorsque la
Neoplastin est utilise comme ractif. Le rsultat du TQ doit tre exprim en secondes car
lINR (International Normalized Ratio) est talonn et valid uniquement pour les
coumariniques et ne peut pas tre utilis avec les autres anticoagulants. Chez les patients
atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant reu du rivaroxaban en prvention des AVC
et des embolies systmiques, les percentiles 5/95 du TQ (Neoplastin) 1 4 heures aprs la
prise du comprim (c.--d. au moment o leffet est maximal) ont t compris entre 14 et 40
secondes chez les patients traits 20 mg une fois par jour et entre 10 et 50 secondes chez
les patients atteints dinsuffisance rnale modre traits 15 mg une fois par jour. Par la
suite (16 36 heures aprs la prise du comprim), les percentiles 5/95 ont t compris entre
12 et 26 secondes chez les patients traits 20 mg une fois par jour et entre 12 et 26
secondes chez les patients atteints dinsuffisance rnale modre et traits 15 mg une fois
par jour.
- Les valeurs du temps de cphaline activ (TCA) et du HepTest sont galement allonges
de manire dose-dpendante ; leur utilisation nest toutefois pas recommande pour valuer
les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
- Lactivit anti-facteur Xa est galement influence par le rivaroxaban ; aucune norme
dtalonnage nest cependant disponible.

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2.

2.1.

Classement ATC (2011)

B
B01
B01A
B01AX
B01AX06
2.2.

MEDICAMENTS COMPARABLES

Sang et organes hmatopotiques

Antithrombotiques
Antithrombotiques
Autres agents antithrombotiques
Rivaroxaban
Mdicaments de mme classe pharmaco-thrapeutique

Autre inhibiteur direct du facteur Xa : nant.

2.3.

Mdicaments mme vise thrapeutique

Autre anticoagulant oral non antivitamine K, inhibiteur direct de la thrombine : dabigatran

etexilate : PRADAXA 110 et 150 mg, glules. (SMR important, ASMR V, Avis du 18 janvier
2012).
Son indication est dans la Prvention de l'accident vasculaire crbral (AVC) et de
l'embolie systmique (ES) chez les patients adultes prsentant une fibrillation atriale non
valvulaire associe un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : antcdent d'AVC,
d'accident ischmique transitoire ou d'embolie systmique, Fraction d'jection ventriculaire
gauche < 40 % ; insuffisance cardiaque symptomatique, classe 2 New York Heart
Association (NYHA) ; ge de plus 75 ans ; ge de plus de 65 ans associ un diabte de
type 2, une coronaropathie ou une hypertension artrielle .
- Anticoagulants oraux antagonistes de la vitamine K (AVK) :

DCI

acnocoumarol

acnocoumarol

fluindione

warfarine

Spcialit

SINTROM
MINISINTROM
PREVISCAN

COUMADINE

Forme
pharmaceutique
Voie
dadministration
Comprims
quadriscables
4 mg
Voie orale
Comprims 1 mg
Voie orale
Comprims
quadriscables
20 mg
Voie orale
Comprims
scables
2 et 5 mg
Voie orale

Indications

Cardiopathies embolignes : prvention des

complications thromboemboliques en rapport
avec certaines FA, certaines valvulopathies
mitrales, les prothses valvulaires

Toutes ces spcialits ont un SMR important

- Acide actylsalicylique la posologie de 75 325 mg/j.

5/24

3.

ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

Lvaluation du rivaroxaban (XARELTO) en prvention des accidents vasculaires crbraux

(AVC) et des embolies systmiques (ES) chez des patients ayant une fibrillation atriale
repose sur les rsultats dune tude clinique internationale de phase III The Rivaroxaban
Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for
Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF2) versus
warfarine, un antivitamine K. Une comparaison indirecte des rsultats des tudes ROCKET
AF (rivaroxaban versus warfarine) et RELY (dabigatran etexilate versus warfarine) a t
faite.
Les rsultats dune seconde tude de phase III, J-ROCKET ne seront pas analyss : il sagit
dune tude de tolrance, ralise uniquement chez des patients japonais et une posologie
du rivaroxaban diffrente de celle recommande par lAgence europenne du mdicament
ce qui pose des problmes de transposabilit.

3.1. Efficacit
Etude ROCKET AF
Objectifs de ltude :
- Dmontrer lefficacit du rivaroxaban la posologie de 20 mg en 1 prise quotidienne (ou 15
mg/j en cas dinsuffisance rnale modre) en prvention de la survenue dun dAVC ou
dune dembolie systmique par comparaison la warfarine prescrite une posologie
ajuste lINR (International Normalised Ratio) chez des patients adultes ayant une
fibrillation atriale non valvulaire et au moins un autre facteur de risque dAVC et aprs 32
mois de traitement au maximum.
- Dmontrer la supriorit du rivaroxaban par rapport la warfarine en termes de tolrance.
Plan dtude :
Etude comparative, randomise en 2 groupes parallles, en double-aveugle et double
placebo : rivaroxaban versus warfarine. Si la non infriorit tait dmontre, la supriorit
tait teste.
Critres dinclusion :
- patients gs dau moins 18 ans ayant une fibrillation auriculaire non valvulaire
diagnostique sur la base de deux pisodes symptomatiques de FA paroxystique ou
persistante dont un document par un lectrocardiogramme ralis moins de 30 jours avant
la randomisation.
- antcdent dAVC, dAIT ou dembolie systmique hors systme nerveux central (SNC) ou
au moins deux des facteurs de risques suivants :
- ge 75 ans,
- insuffisance cardiaque et/ou fraction djection ventriculaire gauche 35%,
- diabte trait,
- hypertension artrielle.

2 The Executive Steering Committee, on behalf of the ROCKET AF Study Investigators. Rivaroxaban - Once
daily, oral, direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism
Trial in Atrial Fibrillation: Rationale and Design of the ROCKET AF study Am Heart J 2010;159:340-347.e1.
. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, et al. Rivaroxaban versus warfarine in non valvular atrial fibrillation. N
Engl J Med 2011:365(10):883-91.

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Parmi les critres de non-inclusion :

- sur-risque hmorragique, notamment en cas dantcdent dhmorragie intracrnienne,
intra-oculaire, spinale ou intra-articulaire, hmorragie gastro-intestinale dans les 6 mois
prcdant linclusion,
- insuffisance rnale svre (clairance de la cratinine < 30 mL/min),
- pathologie hpatique volutive (ALAT > 3 N ; hpatite A, B, ou C active),
- antcdent dAVC svre invalidant dans les 3 derniers mois ou un AVC rcent,
- patients porteurs de valve cardiaque mcanique ncessitant une anticoagulation.
Posologie des traitements anticoagulants :
- rivaroxaban : 20 mg/j (15 mg/j en cas dinsuffisance rnale modre avec une clairance
comprise entre 30 et 49 mL/min/1,73 m2).
- warfarine : administre en une seule prise par jour, la dose visait atteindre un INR cible
de 2,5 ou dfaut compris entre 2 et 3.
La coagulation a t surveille dans les deux groupes afin de maintenir laveugle : les doses
de warfarine et du placebo ont t ajustes selon les rsultats des INR rels ou factices,
gnrs selon un algorithme refltant la distribution des valeurs dINR dans une population
de sujets traits par warfarine similaire la population de ltude. La qualit du contrle de
lINR, dont la surveillance3 a t estime sur la base du pourcentage de temps pass dans la
zone cible 2,0 3,0 (TTR : Time in Therapeutic Range calcul selon la mthode de
Rosendaal).
Autres traitements :
La prescription dantiagrgants plaquettaires (aspirine < 100 mg/j) et danti-inflammatoires
non strodiens (prescription de lAINS< 2 semaines) tait permise.
Les inhibiteurs et les inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 ntaient pas autoriss
dans les 4 jours prcdant la randomisation et en cas de traitement prvu pendant la priode
de ltude.
Critre principal de jugement :
Incidence de survenue du premier des deux vnements suivants : accident vasculaire
crbral (AVC ischmique ou hmorragique) ou embolie systmique hors SNC.
Plusieurs analyses en sous-groupes, prvues au protocole et valeur exploratoire, ont t
ralises sur le critre principal, notamment sur les paramtres suivants : sexe, ge, poids,
contrle ou non de lINR, antcdent ou non dAVC/AIT ou dembolie systmique, niveau de
risque thromboembolique initial, score CHADS24, forme clinique de la fibrillation auriculaire,
patients ayant une insuffisance cardiaque, hypertension ou diabte, tat de la fonction
rnale, patients nafs ou non dAVK.
Parmi les critres secondaires defficacit :
- dlai de survenue du premier des vnements suivants :
- AVC, embolie systmique ou dcs de cause vasculaire (critre secondaire majeur 1)
- AVC, embolie systmique, infarctus du myocarde ou dcs de cause vasculaire
(critre secondaire majeur 2)
- incidence de survenue :
- de chacun des vnements du critre principal de jugement et des critres
secondaires majeurs defficacit 1 et 2

3 Les centres de ltude taient quips dun dispositif dautomesure de lINR (INRatio) modifi pour afficher un
code la place de la valeur de lINR. Ce code ainsi que le numro didentification du sujet taient ensuite
enregistrs dans un systme de serveur vocal interactif. Le systme dcodait le code et rapportait la valeur relle
de lINR ou une valeur factice.
4 Le score de CHADS2 prend en compte : ge 75 ans, insuffisance cardiaque congestive, diabte de type 2,
HTA permanente, antcdent dAVC/AIT. Ce score peut varier de 0 6, un antcdent dAVC/AIT comptant pour
2 points, les autres lments pour 1 point.

7/24

- AVC invalidants5
- mortalit globale
Mthode et stratgie danalyse des rsultats :
Pour le calcul du nombre de sujets ncessaires, le nombre total de sujets randomiss pour
cette tude devait tre denviron 14 000 afin dobserver 405 vnements du critre principal.
Ce nombre requis dvnements a t dtermin en fonction des hypothses suivantes :
Une marge de non-infriorit de 1,466,7 pour le hazard ratio (HR)
(rivaroxaban/warfarine) avec un niveau de significativit bilatral de 0,05 et une
puissance >95% quand le vritable HR est de 1,
Une distribution exponentielle des temps entre la randomisation et lvnement.

Le nombre total de sujets randomiser pour atteindre 405 vnements dans la population
per protocole a t fond sur les hypothses suivantes :
Une dure totale du recrutement denviron 1,5 an
Un taux dvnements dans le groupe warfarine denviron 2,3% par patient-anne
Un taux de sortie dessai annuel de 14%.
A noter quil ny a pas eu de stratification effectue selon que les patients aient ou non t
prtraits par AVK ou selon la posologie prescrite de rivaroxaban (15 ou 20 mg/j).
Conformment au plan danalyse statistique8 de ltude, aprs lanalyse de non-infriorit sur
le critre principal defficacit (population per protocole), des tests successifs ont t raliss
selon un ordre hirarchique prdfini jusqu ce que la significativit statistique ne soit plus
atteinte (test bilatral avec un seuil de significativit de 0,05 pour chaque test), comme suit :
Figure 1 : Procdure de tests squentiels
Supriorit sur le critre principal defficacit
(Population de tolrance)
er

Supriorit sur le 1 critre secondaire majeur defficacit

(Population de tolrance)
me

Supriorit sur le 2
critre secondaire majeur defficacit
(Population de tolrance)

Supriorit sur la mortalit globale

(Population de tolrance)

Supriorit sur la mortalit toutes causes confondues

(Population ITT)

La supriorit a t teste galement dans la population ITT (analyse de sensibilit).

5 LAVC tait considr comme invalidant sil avait un score de 3 5 lchelle de Rankin modifie. Cette chelle
dvaluation globale du handicap 6 niveaux (de 0 = aucun symptme 5 = incapacit svre).
6 La dtermination de cette marge sest fonde sur les rsultats dune mta-analyse de 6 essais cliniques. Elle
correspondant la prservation de 50% de leffet de la warfarine tait de 1,82 (IC95% 1,46-2,29). Lapproche la
plus conservatrice a t choisie en retenant la limite infrieure de cet intervalle de confiance.

7 Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients
with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492-501.
8 The Executive Steering Committee, on behalf of the ROCKET AF Study Investigators. Rivaroxaban - Once
daily, oral, direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism
Trial in Atrial Fibrillation: Rationale and Design of the ROCKET AF study Am Heart J 2010;159:340-347.e1.

8/24

Rsultats :
Cette tude sest droule entre dcembre 2006 et septembre 2010. Elle a concern 45
pays et 1 178 centres (dont 17 centres, soient 90 patients en France).
Trois populations danalyse ont t dfinies :
- population ITT : patients randomiss.
- population de tolrance dite ITT ICH : patients randomiss ayant pris au moins une dose du
traitement,
- population per protocole (PP) : patients randomiss ayant respect le protocole9.
Tableau 1 : Effectifs des patients selon les populations danalyse
Population ITT
Population ITT ICH
Population PP

Rivaroxaban
7 131
7 111 (99,7)
7 008 (98,3)

Warfarine
7 133
7 125 (99,9)
7 046 (98,8)

Total
14 264
14 236 (99,8)
14 054 (98,5)

Caractristiques de la population value :

L'tude a concern 14 264 patients randomiss (population ITT). Les caractristiques
dmographiques des patients linclusion et leurs antcdents mdicaux ont t similaires
entre les deux groupes.
Les patients ont t majoritairement des hommes (60,32 %), caucasiens (83,28 %) avec un
ge moyen de 71 ans sachant que 43,67 % dentre eux avaient plus de 75 ans. La majorit
des patients avait dj t traite pour AVK (62,42 %) et 36,49 % avaient prcdemment
reu de laspirine. Une insuffisance rnale modre a t rapporte chez 20,90 % des
patients de ltude.
Parmi les patients de ltude ROCKET AF, leur inclusion :
- 54,76 % avaient un antcdent dAVC, dAIT ou dembolie systmique,
- 62,46 % des patients avaient une insuffisance cardiaque congestive,
- 90,51 % taient hypertendus, 40 % avaient un diabte et 17,30 % un antcdent dIDM.
Le niveau de risque thromboembolique a t valu partir du score de CHADS24 : il peut
tre considr comme lev avec un score moyen de 3,47 : 43,58 % avaient un score de 3
et 43,37% un score 4. Seulement 1 859 patients (13,03 %) avaient un risque
thromboembolique avec un score CHADS2 de 2.
Autres traitements reus :
Avant la randomisation, les patients (98,31%) recevaient des antihypertenseurs et des
mdicaments permettant de maintenir le rythme sinusal. Les traitements les plus
frquemment utiliss taient des bta-bloquants (65,45%), des diurtiques (59,97%) et des
inhibiteurs de lenzyme de conversion (54,51%). Lutilisation de ces traitements a t
comparable entre les 2 groupes et lest rest tout au long de ltude. Aprs linclusion, les
traitements les plus frquemment utiliss ont t des bta-bloquants (70,86%), des
diurtiques (68,22%) et des inhibiteurs de lenzyme de conversion (58,82%). Laspirine a t
utilise chez 34,93% des patients sous rivaroxaban et chez 36,21% de ceux sous warfarine.
Lutilisation des AINS, des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A4, des inhibiteurs de la
pompe protons (IPP), des inhibiteurs et des inducteurs de la glycoprotine P et des
thinopyridines a t galement similaire entre les 2 groupes de traitement avant et aprs
linclusion.

9 La violation au protocole a t dfinie notamment par une observance infrieure 60%, un score CHADS2 = 0
ou 1 au moment de linclusion dans ltude, un myxome auriculaire document, une endocardite active
documente, un thrombus ventriculaire gauche document, ladministration dun traitement diffrent de celui
assign par le systme de serveur vocal interactif pendant la priode en double aveugle ou aucune administration
du traitement ltude pendant la priode en double aveugle (soit 28 sujets, 0,29% des patients randomiss).

9/24

Aprs ladministration de la dernire dose du mdicament ltude, les traitements

antithrombotiques administrs ont t des AVK dans 78% des cas, des antiagrgants
plaquettaires (principalement de laspirine) dans 28% des cas et dautres anticoagulants
dans 6% des cas.
Contrle de lINR dans le groupe warfarine :
Le pourcentage de temps moyen pass par les patients recevant la warfarine dans
lintervalle thrapeutique (TTR) a t de 55,16% et le temps mdian de 57,83%. Le TTR a
t de 70,18 % pour lintervalle dINR compris entre 1,8 et 3,2.
Rappel : Le pourcentage moyen de temps pass dans la zone cible dans ltude RELY
(PRADAXA) avait t de 64,4 % (mdiane 67 %) ce qui tait proche des prcdentes tudes
o les patients avaient t traits par warfarine [SPORTIF-V (59%), SPORTIF III (66%),
ACTIVE-W (64%), AMADEUS (63%) et AFFIRM (62%)].
Dans ltude ROCKET AF, les patients nafs des AVK linclusion ont eu un moins bon
contrle de leur INR et un temps pass dans lintervalle plus faible. Le TTR a aussi t plus
faible en cas dinsuffisance cardiaque congestive (soit chez 62% des patients avec un
pourcentage moyen de 52,9% vs 59,6% en labsence de ce facteur de risque). De plus, des
diffrences rgionales importantes ont t notes avec un temps mdian dans lintervalle
plus lev en Amrique du Nord (64,13%) et en Europe de lOuest (60,62%). Dans les
autres rgions, le TTR a t plus bas quattendu (avec INR <2) :
Tableau 2 : Pourcentage de temps pass dans lintervalle par rgion Population ITT ICH
Rgion
N
Intervalle
<1,5
1,5 <1,8
1,8 <2
23
>3 3,2
>3,2 5
>5

AN
1327

AL
924

EO
1033

EE
2705

AP
1036

Total
7025

3,54
7,22
9,15
64,13
5,50
9,87
0,59

7,73
9,84
9,85
55,19
5,05
10,96
1,39

4,61
8,11
9,16
60,62
5,73
10,90
0,87

11,98
12,19
10,98
49,73
4,24
9,82
1,05

10,10
12,48
11,28
52,38
3,96
8,44
1,35

8,47
10,38
10,26
55,16
4,76
9,94
1,03

AN : Amrique du Nord ; AL : Amrique Latine ; EO : Europe de louest ; EE : Europe de lest ; AP : Asie pacifique

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Rsultats defficacit :
Critre principal de jugement
La non-infriorit du rivaroxaban par rapport la warfarine a t dmontre, en termes de
survenue dun AVC ou dune embolie systmique.
En effet, dans la population per protocole, le taux dvnement a t de 1,71/100 patientannes dans le groupe rivaroxaban et de 2,16/100 patient-annes dans le groupe warfarine ;
soit un HR de 0,79 (IC 95% [0,66 0,96], p<0,001). Ce rsultat parait solide avec une limite
suprieure de lintervalle de confiance (0,96) qui est distance de la marge de noninfriorit prdtermine (1,46).
Critres secondaires defficacit
Conformment la procdure hirarchise des tests statistiques prvus au protocole dans la
population de tolrance (ITT ICH), les diffrents critres secondaires defficacit suivants ont
t tests :
Analyse de supriorit sur le critre principal de jugement : le taux dvnement a t plus
faible dans le groupe rivaroxaban (1,70/100 patient-annes) que dans le groupe warfarine
(2,15/100 patient-annes), soit un HR 0,79 (IC 95% [0,65 0,95], p=0,015) et une rduction
de 21% du risque relatif de survenue dun AVC ou dune embolie systmique.
Cependant, selon une analyse de sensibilit, dans la population ITT, la non-infriorit est
confirme mais pas la supriorit du rivaroxaban par rapport la warfarine. Le taux
dvnements du critre principal de jugement a t de 2,12/100 patient-annes dans le
groupe rivaroxaban versus 2,42/100 patient-annes dans le groupe warfarine (HR 0,88 ;
IC95% [0,74-1,03]) avec un rsultat statistiquement significatif pour le test de non-infriorit
(p<0,001) mais pas pour celui de supriorit (p = 0,117). Si la dmonstration de noninfriorit du rivaroxaban par rapport la warfarine parait robuste, en revanche, il nest pas
tabli clairement que le rivaroxaban soit plus efficace que la warfarine puisque la supriorit
nest pas dmontre dans la population ITT de ROCKET AF.
Selon le laboratoire, deux facteurs notamment pourraient expliquer labsence de dmonstration de la
supriorit dans la population ITT :
- Lorsque les patients arrtaient de prendre le traitement ltude (rivaroxaban ou warfarine),
linvestigateur dcidait de les traiter soit par AVK, soit par antiagrgants plaquettaires, soit de ne pas
les traiter. Un nombre similaire dvnements thromboemboliques a t observ pendant cette
priode hors traitement chez les patients provenant du groupe rivaroxaban et chez ceux provenant
du groupe warfarine. Laddition du nombre dvnements survenus pendant cette priode ceux
survenus pendant la priode sous traitement aurait dilu leffet du rivaroxaban (perte de
puissance).
- Les patients du groupe rivaroxaban, en comparaison au groupe warfarine, auraient t exposs un
risque accru dvnements thromboemboliques durant quelques semaines aprs larrt du
rivaroxaban. Du fait dun plan dtude en double-aveugle, la transition entre le traitement ltude et le
traitement en ouvert na pas autoris la ralisation dINR ouvert pendant une priode de 3 jours. Le
plan dtude ne prvoyait pas un passage rapide et efficace aux anticoagulants ou antiagrgants
plaquettaires pendant la priode hors traitement et la mesure de lINR na pas t faite pendant au
moins 3 jours pour maintenir laveugle. Le temps mdian pour atteindre une valeur dINR
thrapeutique a t de 13 jours chez les patients prcdemment assigns dans le groupe rivaroxaban
versus 3 jours seulement chez ceux assigns dans le groupe warfarine.

- Survenue dun AVC, dune embolie systmique ou dun dcs de cause vasculaire (critre
secondaire majeur n1) : le taux dvnement a t plus faible dans le groupe rivaroxaban
(3,11/100 patient-annes) que dans le groupe warfarine (3,63/100 patient-annes), soit un
HR 0,86 (IC 95% [0,74 0,99], p = 0,034).
- Survenue dun AVC, dune embolie systmique, dun infarctus du myocarde ou dun dcs
de cause vasculaire (critre secondaire majeur 2) : le taux dvnement a t plus faible
dans le groupe rivaroxaban (3,91/100 patient-annes) que dans le groupe warfarine
(4,62/100 patient-annes), soit un HR : 0,85 (IC 95% [0,74 0,96], p = 0,010).
11/24

Mortalit globale : il y a eu 208 dcs dans le groupe rivaroxaban et 250 dcs dans le
groupe warfarine ; ils ont t principalement dorigine vasculaire (170 dans le groupe
rivaroxaban et 193 dans le groupe warfarine). Sur la base du dlai jusqu la survenue dun
dcs, le taux dvnement a t plus faible dans le groupe rivaroxaban (1,87/100 patientannes) que dans le groupe warfarine (2,21/100 patient-annes), HR : 0,85 (IC 95% [0,70
1,02], p=0,073). La rduction de la mortalit globale par rivaroxaban par rapport la
warfarine nest pas tablie dans cette tude.
Autres critres secondaires defficacit :
Tableau 3 : Taux dvnement. HR et IC 95% pour le temps jusqu la 1re survenue dun
vnement des critres secondaires defficacit Population ITT ICH sous traitement
Autres critres
secondaires :

-------Rivaroxaban ------Taux
N=7061
dvnement
n (%)
(100 p-a)
184 (2,61)
1,65
29 (0,41)
0,26
149 (2,11)
1,34
7 (0,10)
0,06

Type dAVC
Hmorragique
Ischmique
Inconnu
Consquences de
184 (2,61)
lAVC
Dcs
47 (0,67)
AVC invalidant
43 (0,61)
AVC non
88 (1,25)
invalidant
Embolie
5 (0,07)
systmique
Infarctus du
101 (1,43)
myocarde
Mortalit globale
208 (2,95)
Dcs
170 (2,41)
vasculaire
Dcs non
21 (0,30)
vasculaire
Dcs de cause
17 (0,24)
inconnue
* Statistiquement significatif

------- Warfarine -------Taux

N=7082
dvnement
n (%)
(100 p-a)
221 (3,12)
1,96
50 (0,71)
0,44
161 (2,27)
1,42
11 (0,16)
0,10

Rivaroxaban vs. Warfarine

HR (IC 95%)

0,85 [0,70-1,03]
0,59 [0,37-0,93]
0,94 [0,75-1,17]
0,65 [0,25-1,67]

0,092
0,024*
0,581
0,366

1,65

221 (3,12)

1,96

0,85 [0,70-1,03]

0,092

0,42
0,39

67 (0,95)
57 (0,80)

0,59
0,50

0,71 [0,49-1,03]
0,77 [0,52-1,14]

0,075
0,188

0,79

87 (1,23)

0,77

1,03 [0,76-1,38]

0,863

0,04

22 (0,31)

0,19

0,23 [0,09-0,61]

0,003*

0,91

126 (1,78)

1,12

0,81 [0,63-1,06]

0,121

1,87

250 (3,53)

2,21

0,85 [0,70-1,02]

0,073

1,53

193 (2,73)

1,71

0,89 [0,73-1,10]

0,289

0,19

34 (0,48)

0,30

0,63 [0,36-1,08]

0,094

0,15

23 (0,32)

0,20

0,75 [0,40-1,41]

0,370

Lexamen des vnements thromboemboliques et de leurs consquences montre quil y a eu

moins dAVC hmorragiques (p=0,024) et dembolies systmiques (p=0,03) dans le groupe
rivaroxaban. Le nombre de dcs, dAVC invalidants, dinfarctus du myocarde a t similaire
entre les deux groupes (NS). Les AVC non invalidants ont t moins nombreux dans le
groupe warfarine (NS).
Linfluence du temps pass dans lintervalle de lINR cible (TTR) semble avoir eu un impact
mimine sur les rsultats :
Bien quil y ait eu des diffrences en termes de TTR entre les rgions, la magnitude de leffet
du traitement (quantit deffet) a t cohrente entre les rgions. Les effets du traitement les
plus importants ont t observs en Amrique du Nord et en Asie-Pacifique, rgions qui
avaient eu des valeurs de TTR respectivement les plus hautes et les plus basses. Selon
lanalyse valuant les effets du traitement par centre (class en fonction du contrle du TTR),
les patients du groupe warfarine dans les centres avec les TTR les plus faibles ont eu les
taux dvnements les plus importants et ceux dans les centres avec les TTR les plus levs
les taux dvnements les plus bas. Mais un bnfice du rivaroxaban compar la warfarine
a t retrouv dans tous les sous-groupes et aucune interaction statistique na t mise en
vidence.
12/24

Tableau 4 : Comparaisons des traitements sur le critre principal defficacit en fonction du temps
pass dans lintervalle cible dans les centres Population ITT ICH sous traitement
-------Rivaroxaban ------TTR dans le
centre
0,00 - 50,62%
50,71%-58,54%
58,63 - 65,71%
65,74 - 100,0%

N=7061
n/J (%)
45/1735
(2,59)
53/1 746
(3,04)
54/1 734
(3,11)
37/1 676
(2,21)

Taux dvt
(100 p-a)
1,77
1,94
1,90
1,33

------- Warfarine -------N=7082

n/J (%)
62/1 689
(3,67)
63/1 807
(3,46)
62/1 758
(3,53)
55/1 826
(3,01)

Taux dvt
(100 p-a)

Rivaroxaban vs. Warfarine

P
HR (IC 95%)
interaction
(a)
(b)

2,53

0,70 (0,48-1,03)

2,18

0,89 (0,62-1,29)

2,14

0,89 (0,62-1,28)

1,80

0,74 (0,49-1,12)

0,736

n = nombre de sujets avec des vnements, J = nombre de sujets dans chaque sous-groupe, vt = vnement
(a) Hazard ratio (IC 95%) du modle hasard proportionnel de Cox avec le traitement comme covariable
(b) p-value pour linteraction du groupe de traitement et du groupe contrle de lINR bas sur le centre sur la base du
modle hasard proportionnel de Cox incluant le groupe de traitement, le groupe contrle de lINR bas sur le centre et
leur interaction

Critre principal de jugement selon des sous-groupes :

Dans le sous-groupe des patients ayant une insuffisance rnale modre (avec une ClCr 3049 ml/mn), lefficacit chez les patients recevant 15 mg/j de rivaroxaban a t similaire
celle observe chez les patients recevant 20 mg/j de rivaroxaban.
Les rsultats sur le critre principal defficacit dans les autres sous-groupes prdfinis sont
cohrents avec ceux obtenus dans la population globale. Aucune interaction quantitative a
t observe avec lge (p=0,107), le poids (p=0,778), la clairance de la cratinine
(p=0,715), le score CHADS2 (p=0,739) ou lutilisation pralable dIPP (p=0,113).
Le test dinteraction a atteint la significativit dans le seul sous-groupe des patients ayant un
antcdent dAVC, dAIT ou dembolie systmique hors SNC (p=0,039).
Rsultats de la comparaison indirecte
Le laboratoire a prsent les rsultats dune comparaison indirecte par mta-analyse en
rseau. Elle avait pour objectif destimer, en tenant compte du biais possible li la
ralisation dun essai en ouvert plutt quen double-insu, lefficacit du rivaroxaban par
rapport celle dautres anticoagulants rcemment valus en prvention des vnements
thromboemboliques (AVC ou embolies systmiques) dans la fibrillation atriale.
Mthodologie :
Une estimation empirique du biais li la procdure ouverte a t faite sur la base dtudes
mta-pidmiologiques ayant compares, pour une mme question (mme traitement dans
une pathologie donne), les rsultats dessais en ouvert avec ceux dessais en double
aveugle. Le biais moyen empirique (et sa distribution) a t obtenu en faisant le rapport de
lOdds ratio estimant la taille de leffet obtenu par des essais en ouvert divis par lOdds ratio
obtenu dans des essais en double aveugle (les essais en ouvert surestiment les effets si le
rapport des Odds ratio est infrieur 1). Lintrt de cette mthode est de tenir compte de la
taille du bais et de lincertitude avec laquelle on le connait (par sa distribution). Deux
estimations empirique ont t utilises, lune est issue dune mta-analyse des tudes de
mta-pidmiologie quantifiant ce biais (la surestimation serait en moyenne de 14%), la
seconde se fondant sur les essais raliss avec le ximlagratran (dans cette indication)
(surestimation des effets de 25%). Les donnes utilises provenaient dessais de phase III,
randomiss et avec un traitement contrle permettant la connexion dans le rseau des
comparaisons aux essais du rivaroxaban. Sur les douze essais identifis, seuls trois ont
13/24

rempli ces critres. Lun deux a t exclu car il concernait un mdicament non
commercialis (ximlagratran). Les deux autres sont les essais RELY et ROCKET AF. Les
calculs ont t effectus partir des donnes de lanalyse en intention de traiter de ces deux
essais et ont tenu compte du faible nombre dtudes pris en compte.
Rsultats des comparaisons indirectes :
Alors que, sans correction du biais, le rivaroxaban savre moins efficace que le dabigatran
150mg/j en termes de prvention des vnements thromboemboliques, aprs correction du
biais :
- la supriorit du dabigatran 150mg/j en comparaison la warfarine nest plus tablie :
OR=0,89 IC 95% [0,64 ; 1,24].
- les comparaisons indirectes corriges ne montrent pas de diffrence statistiquement
significative en termes dvnements thromboemboliques aussi bien entre le
rivaroxaban et le dabigatran 110mg OR=0.86 IC95% [0.64 ; 1.15] quentre le
rivaroxaban et le dabigatran 150mg OR=1.18 IC 95% [0.87 ; 1.60].
Commentaires :
Ce travail, tend confirmer que la ralisation dun essai en ouvert biaise lestimation de la
quantit deffet. Cependant, les hypothses retenues pour quantifier ce biais sont
discutables. Des tudes ralises dans dautres contextes cliniques ont t prises en compte
et les donnes dun nouvel essai de phase III ayant compar lapixaban la warfarine ont
t publis (rcemment). La question du choix de lestimation quantitative du biais aux
essais dans la FA se pose.

14/24

Synthse des rsultats des tests squentiels :

La figure et le tableau ci-aprs synthtisent les rsultats des analyses defficacit pour la
hirarchie de tests statistiques prdfinie :
Figure 4 : Rsultats des analyses defficacit
Non-infriorit sur le critre principal
(Population PP)
N = 13 962 (6 958 rivaroxaban, 7 004 warfarine)

Non-infriorit du rivaroxaban dmontre (p<0,001)

Taux dvnement : rivaroxaban 1,71/100 p-a ; warfarine 2,16/100 p-a
Hazard ratio : 0,79 (IC 95% 0,66 0,96)

Supriorit sur le critre principal

(Population de tolrance)
N = 14 143 (7 061 rivaroxaban, 7 082 warfarine)

Supriorit du rivaroxaban dmontre (p=0,015)

Taux dvnement : rivaroxaban 1,70/100 p-a ; warfarine 2,15/100 p-a
Hazard ratio : 0,79 (IC 95% 0,65 0,95)

Supriorit sur le 1er critre secondaire majeur

defficacit
(Population de tolrance)
N = 14 143 (7 061 rivaroxaban, 7 082 warfarine)

Supriorit du rivaroxaban dmontre (p=0,034)

Taux dvnement : rivaroxaban 3,11/100 p-a ; warfarine 3,63/100 p-a
Hazard ratio : 0,86 (IC 95% 0,74 0,99)

Supriorit sur le 2me critre secondaire majeur

defficacit
(Population de tolrance)
N = 14 143 (7 061 rivaroxaban, 7 082 warfarine)

Supriorit du rivaroxaban dmontre (p=0,010)

Taux dvnement : rivaroxaban 3,91/100 p-a ; warfarine 4,62/100 p-a
Hazard ratio : 0,85 (IC 95% 0,74 0,96)

Supriorit sur la mortalit toutes causes

confondues sous traitement
(Population de tolrance)
N = 14 143 (7 061 rivaroxaban, 7 082 warfarine)

Supriorit du rivaroxaban non dmontre (p=0,073)

Taux dvnement : rivaroxaban 1,87/100 p-a ; warfarine 2,21/100 p-a
Hazard ratio : 0,85 (IC 95% 0,70 1,02)

Supriorit sur la mortalit toutes causes

confondues
(Population ITT)
N = 14 171 (7 081 rivaroxaban, 7 090 warfarine)

Taux dvnement : rivaroxaban 4,58/100 p-a ; warfarine 4,92/100 p-a

Hazard ratio : 0,93 (IC 95% 0,84 1,04)

p-a = patient-annes

Dans la population ITT, le test de supriorit sur le critre principal de iugement ne met pas
en vidence de diffrence entre les deux groupes. Dans la mesure o les rsultats du test de
supriorit ne sont pas homognes entre les populations ITT et PP, la supriorit du
rivaroxaban par rapport la warfarine nest pas dmontre.

15/24

3.2. Effets indsirables

3.2.1 Etude ROCKET AF
Lvaluation des effets indsirables du rivaroxaban en prvention de lAVC et de l'ES chez
les patients adultes ayant une fibrillation atriale repose principalement sur les donnes de
ltude ROCKET AF durant laquelle les patients ont t traits pendant une dure moyenne
de prs de 18 mois avec une dure moyenne de traitement de 572 jours dans le groupe
rivaroxaban (mdiane : 589 jours) et de 580 jours dans le groupe warfarine (mdiane : 593
jours). Il y a eu 14 236 patients randomiss ayant reu au moins une dose de traitement
pendant la priode double aveugle (population de tolrance dite ITT ICH) : 5 637 patients ont
reu 20 mg/j de rivaroxaban 20 mg x1/j et 1 474 patients (soit prs de 21% des patients du
groupe rivaroxaban) ont reu 15 mg x1/j.
Arrts de traitement lis aux effets indsirables :
Le taux darrt de traitement a t important et similaire entre les deux groupes : sur 14 236
patients (population ITT ICH), 2 520 dans le groupe rivaroxaban (35,44%) et 2 468 dans le
groupe warfarine (34,64%) ont arrt prmaturment le traitement ltude au cours de la
phase en double aveugle. Le taux darrts de traitement cumuls estim par la courbe de
Kaplan-Meier 1 an a t de 21,83% dans le groupe rivaroxaban et de 21,12% dans le
groupe warfarine. A 2 ans, ce taux a t de 34,72% dans le groupe rivaroxaban et 33,52%
dans le groupe warfarine. La principale cause darrt prmatur a t associe la survenue
dun effet indsirable, soit 2 200 patients : 1 118 (15,72%) dans le groupe rivaroxaban et 1
082 (15,19%) dans le groupe warfarine.
Tableau 5 : Rpartition des patients ayant arrt prmaturment le traitement pendant la priode en
double aveugle Population ITT ICH

Patients ayant termin la priode de traitement

Patients ayant arrt prmaturment le
traitement
En raison deffet indsirable
- Saignements
- Hors saignements
Pour dautres raisons
- Non observance
- Retrait du consentement
- Dcision de linvestigateur, non li au
protocole
- Perdu de vue
- Violation du protocole
- Atteinte du critre clinique defficacit
- Etude termine par le sponsor
- Donnes manquantes/incompltes

Rivaroxaban
(n = 7 111)

Warfarine
(n = 7 125)

Total
(n = 14 236)

4 591 (64,56)

4 657 (65,36)

9 248 (64,96)

2 520 (35,44)

2 468 (34,64)

4 988 (35,04)

993 (13,96)
304 (4,28)
689 (9,69)
1 527 (21,47)
134 (1,88)
671 (9,44)

919 (12,90)
219 (3,07)
699 (9,81)
1 549 (21,74)
164 (2,30)
673 (9,45)

1 912 (13,43)
523 (3,67)
1 388 (9,75)
3 076 (21,61)
298 (2,09)
1 344 (9,44)

191 (2,69)

178 (2,50)

369 (2,59)

6 (0,08)
142 (2,00)
300 (4,22)
82 (1,15)
1 (0,01)

8 (0,11)
124 (1,74)
332 (4,66)
69 (0,97)
1 (0,01)

14 (0,10)
266 (1,87)
632 (4,44)
151 (1,06)
2 (0,01)

Les donnes sont exprimes en nombre de patients (%)

Lincidence et le type deffets indsirables ont t globalement similaires entre les groupes
de traitement. Les effets indsirables considrs comme frquents ( 1/10) sous rivaroxaban
ont t : pistaxis (10,14%), dme priphrique (6,12%) et vertiges (6,09%) et pour la
warfarine : pistaxis (8,55%), rhinopharyngites (6,39%) et vertiges (6,30%).

16/24

Des effets indsirables graves pendant le traitement ont t rapports chez 2 489 (35%)
patients du groupe rivaroxaban et chez 2 598 (36,46%) patients du groupe warfarine.
Risque hmorragique :
Lincidence du critre combinant les hmorragies majeures10 et celles qualifies de non
majeures mais cliniquement significatives11 a t similaire entre les deux groupes :
incidence de 20,74% dans le groupe rivaroxaban et de 20,34% dans le groupe warfarine
(HR=1,03 (IC 95% : 0,96 - 1,11, p=0,442) et taux de survenue de 14,91/100 patient-annes
sous rivaroxaban et de 14,52/100 patient-annes sous warfarine.
Tableau 6 : Hazard ratio et IC 95% pour le temps jusqu la 1re occurrence saignement
Population de tolrance sous traitement
Rivaroxaban vs.
-------Rivaroxaban ------------- Warfarine -------Warfarine
Taux
Taux
N=7 111
N=7 125
HR (IC 95%)
P
dvnement
dvnement
n (%)
n (%)
(100 p-a)
(100 p-a)
Critre principal de
1 475
1 449
14,91
14,52
1,03 (0,96-1,11) 0,442
tolrance
(20,74)
(20,34)
Hmorragies majeures
395 (5,55)
3,60
386 (5,42)
3,45
1,04 (0,90-1,20) 0,576
Perte en hmoglobine (
305 (4,29)
2,77
254 (3,56)
2,26
1,22 (1,03-1,44) 0,019*
2g/dL)
Transfusion ( 2 culots)
183 (2,57)
1,65
149 (2,09)
1,32
1,25 (1,01-1,55) 0,044*
Saignements concernant
91 (1,28)
0,82
133 (1,87)
1,18
0,69 (0,53-0,91) 0,007*
des organes critiques
Dcs
27 (0,38)
0,24
55 (0,77)
0,48
0,50 (0,31-0,79) 0,003*
Hmorragies
55 (0,77)
0,49
84 (1,18%)
0,74
0,67 (0,49-0,91), 0,019*
intracrniennes
Hmorragies non
1 151
majeures mais
1 185 (16,66)
11,80
11,37
1,04 (0,96-1,13) 0,345
(16,15)
cliniquement significatives
Hmorragies mineures
258 (3,63)
2,35
226 (3,17)
2,03
1,16 (0,97-1,39) 0,102
* Statistiquement significatif

Les hmorragies majeures concernant des organes critiques (HR de 0,69 (IC 95% : 0,530,91) ; p=0,007) ou fatales (HR de 0,50 (IC 95% 0,31-0,79) ; p=0,003) ont t moins
frquentes dans le groupe rivaroxaban que dans le groupe warfarine.
Les hmorragies intracrniennes ont t moins frquentes dans le groupe rivaroxaban
(0,77%) que dans le groupe warfarine (1,18%) avec un taux dvnements de 0,49/100
patient-annes dans le groupe rivaroxaban versus 0,74/100 patient-annes dans le groupe
warfarine (HR de 0,67 (IC 95% 0,49-0,91) ; p=0,019).
Le critre principal de tolrance a t analys dans plusieurs sous-groupes. Il existe une
interaction (p dinteraction <0,05) entre leffet du traitement et lge (p=0,009), le sexe
(p=0,004), lindice de Masse Corporelle (p=0,002), le score CHADS2 (p=0,030), lutilisation
pralable dun AVK (p=0,044) et lexistence dun antcdent dinfarctus du myocarde
(p=0,035).
Aucune interaction suggrant une augmentation du risque hmorragique sous rivaroxaban
ou warfarine na t observe selon les co-traitements reus.

10 Les hmorragies majeures ont t dfinies comme toute hmorragie fatale, toute hmorragie manifeste
associe une chute dhmoglobine 2 g/dl ou ncessitant une transfusion de 2 culots sanguins ou plus, ou
concernant un organe critique (hmorragies intracrniennes, intraspinales, intraoculaires, pricardiques, intraarticulaires, intramusculaires avec un syndrome des loges ou rtropritonaux).
11 Les hmorragies non majeures mais cliniquement significatives , qualifies par linvestigateur, ont t
dfinies comme toutes hmorragies manifestes causant une gne pour le patient, ncessitant un contact avec un
professionnel de sant ou une adaptation de dosage du mdicament tudi.

17/24

Le risque hmorragique a t plus lev dans le sous-groupe des patients ayant une
insuffisance rnale modre et recevant 15 m/j de rivaroxaban (taux dvnements du critre
principal de tolrance de 17,82/100 patients-anne) que chez ceux ayant une insuffisance
rnale lgre ou une fonction rnale normale et recevant 20 mg/j de rivaroxaban (taux de
14,24/100 patients-anne). Mais, chez les patients ayant une insuffisance rnale modre, le
risque hmorragique a t similaire quel que soit le traitement reu : rivaroxaban la dose
de 15 mg/j ou warfarine (18,28/100 patients-anne). Lincidence des hmorragies
intracrniennes a t similaire entre ces 2 sous-groupes (0,71/100 versus 0,88/100 patientsanne ; p=0,54) et le risque dhmorragies fatales a t plus faible sous rivaroxaban 15 mg/j
(0,28/100) que sous warfarine (0,74/100 patients-annes, p=0,047.
Tableau 7 : Incidence des saignements pour les sujets recevant du rivaroxaban 20 mg ou 15 mg et
pour les sujets recevant de la warfarine avec une clairance initiale de la cratinine <50 et 50 ml/min
population de tolrance sous traitement
Rivaroxaban
20 mg

Paramtre

Rivaroxaban
15 mg

Warfarine
(<50 ml/min)

Warfarine
(50 ml/min)

N=5 637 Taux dvt N=1474 Taux dvt N=1476 Taux dvt N=5 640 Taux dvt
n (%)
(100 p-a)
n (%)
(100 p-a)
n (%)
(100 p-a)
n (%) (100 p-a)

Critre principal de
tolrance
Hmorragies majeures
Chute en hmoglobine
( 2g/dL)
Transfusion
( 2 culots)
Saignements
concernant des
organes critiques

1 145
(20,31)
302
(5,36)
227
(4,03)
134
(2,38)

14,24
3,39
2,54
1,49

330
22,39)
93
(6,31)
78
(5,29)
49
(3,32)

17,82
4,49
3,76
2,34

342
(23,17)
100
(6,78)
70
(4,74)
43
(2,91)

18,28
4,70
3,28
2,00

1 107
(19,63)
286
(5,07)
184
(3,26)
106
(1,88)

13,67
3,17
2,03
1,16

75
(1,33)

0,83

16
(1,09)

0,76

30
(2,03)

1,39

103
(1,83)

1,13

21
(0,37)

0,23

6
(0,41)

0,28

16
(1,08)

0,74

39
(0,69)

0,43

Hmorragies non
majeures cliniquement
significatives

926
(16,43)

11,35

259
(17,57)

13,77

260
(17,62)

13,63

891
(15,80)

10,86

Hmorragies mineures

200
(3,55)

2,25

58
(3,93)

2,80

44
(2,98)

2,07

182
(3,23)

2,02

Dcs

Lincidence des saignements a t similaire entre les deux groupes de traitement :

rivaroxaban (32,32%) et warfarine (31,66%). Des saignements, tous types et toutes svrits
confondues, ont t rapports un taux de 28 pour 100 patient-annes, et des anmies un
taux de 2,5 pour 100 patient-annes. Les saignements les plus frquemment rapports dans
le groupe rivaroxaban ont t les pistaxis (10,14% vs 8,55% sous warfarine) et les
hmaturies (4,16% versus 3,40% sous warfarine).
Lincidence des hmorragies graves a t similaire dans les deux groupes de traitement :
rivaroxaban (7,24%) et warfarine (6,85%). Mais on notera que lincidence des hmorragies
gastro-intestinales a t de 1,13% sous rivaroxaban et de 0,84% sous warfarine (0,84%).
Tolrance hpatique : elle a t similaire dans les deux groupes dans ltude ROCKET AF.
3.2.2

Donnes de pharmacovigilance

Cf. Avis XARELTO dans le traitement la phase aigu des thromboses veineuses profondes
et la prvention des rcidives.

18/24

3.3. Conclusion
Le rivaroxaban (20 mg/j ou 15 mg/j en cas dinsuffisance rnale modre) a t compar la
warfarine ajuste sur un INR cible compris entre 2 et 3 dans une tude randomise en
double aveugle (ROCKET AF) qui avait pour objectif de dmontrer la non-infriorit (puis
ventuellement la supriorit) du rivaroxaban par rapport la warfarine chez des patients
adultes ayant une fibrillation auriculaire non valvulaire associe au moins un autre facteur
de risque dAVC. Le critre principal de jugement tait sur la survenue dun AVC
hmorragique ou ischmique ou dune embolie systmique. Les 14 264 patients randomiss
dont seulement 90 en France ont t traits pendant au moins 18 mois pour la majorit
dentre eux (dure moyenne de 572 jours et mdiane de 589 jours dans le groupe
rivaroxaban).
La mthodologie de cette tude ne soulve pas de problme particulier.
Les caractristiques des patients ont t comparables dans les deux groupes, en particulier
en termes de formes cliniques de fibrillation auriculaire, dge (43,67% avaient plus de 75
ans) et de niveau de risque thromboembolique (risque considr comme lev avec un
score moyen CHADS2 de 3,48). La majorit des patients avait dj t traite par un AVK
(62,42%). Le pourcentage moyen de patients du groupe warfarine ayant un INR rest dans
la zone cible a t de 55,16% (mdiane 57,83%) ce qui est suprieur ce que lon observe
en pratique courante. Le taux darrt prmatur de traitement pendant la phase en doubleaveugle a t lev (35,04%) mais similaire dans les deux groupes. Moins de 2% des
patients randomiss ont t perdus de vue ou considrs comme non observants.
Efficacit, taille deffet
La non-infriorit du rivaroxaban par rapport la warfarine a t dmontre sur le critre
principal de jugement (survenue du premier AVC ou embolie systmique hors SNC) dans la
population per protocole (1,71/100 patients-anne dans le groupe rivaroxaban versus
2,16/100 patients-anne ; hazard ratio (HR) 0,79 IC 95% [0,66 0,96].
Dans la population en ITT (patients randomiss), le critre principal de jugement est survenu
chez 2,1% patient-annes dans le groupe rivaroxaban versus 2,4% patient-annes dans le
groupe warfarine ; HR 0,88 IC95% [0,74-1,03] ; p<0,001 pour la non-infriorit ; p = 0,12
pour la supriorit. La supriorit nest donc pas dmontre.
Il ny a eu pas de diffrence significative entre les deux groupes sur la mortalit globale.
Ces rsultats defficacit dans la population globale de ltude ont t cohrents avec ceux
dans diffrents sous-groupes, notamment selon lge, le niveau de score CHADS2, le niveau
de TTR par centre et la clairance de la cratinine (Cl Cr >30ml/mn).
Effets indsirables
Le pourcentage darrts de traitement lis aux effets indsirables a t similaire entre les
deux groupes (de lordre de 15%).
Risque hmorragique :
Dans ltude ROCKET AF, le risque hmorragique na pas t plus lev dans le groupe
rivaroxaban par rapport au groupe warfarine. Lincidence des hmorragies majeures ou
non majeures mais cliniquement significatives a t similaire : 14,91 patients-anne dans
le groupe rivaroxaban versus 14,52/100 patients-anne dans le groupe warfarine. De mme
lincidence des composants individuels de ce critre combin de tolrance a t similaire
entre les deux groupes.
Dans le groupe rivaroxaban il y a eu moins dhmorragies fatales (0,24 vs. 0,48/100 patientsanne ; HR 0,50 ; p=0,003), intracrniennes (0,49 vs. 0,74/100 patient-anne ; HR 0,67 ;
p=0,019) et concernant des organes critiques (0,82 vs. 1,18/100 patients-anne ; HR 0,69 ;
p=0,007) que dans le groupe warfarine. Par contre, dans le groupe rivaroxaban il y a eu plus
19/24

de saignements principalement du tractus gastro-intestinal ncessitant des transfusions

et/ou avec chutes dhmoglobine que dans le groupe warfarine.
Autres effets indsirables :
La tolrance hpatique a t similaire entre rivaroxaban et warfarine aprs un suivi mdian
de 2 ans.
Le bnfice clinique net valu par exemple laide dun critre combinant mortalit globale,
AVC, embolie systmique et hmorragies majeures na pas t valu.
Mise en perspective des rsultats disponibles pour les deux anticoagulants oraux non
antivitamine K le dabigatran (PRADAXA) et le rivaroxaban (XARELTO) ayant lAMM en
prvention de lAVC et de lembolie systmique en cas de FA.
Ces deux mdicaments nont pas dmontr de rduction de la mortalit globale par rapport
la warfarine. Tous deux sont susceptibles de rduire le risque dhmorragies graves
(intracrniennes notamment) sans perte defficacit par rapport la warfarine. Ils ont les
mmes avantages thoriques par rapport aux AVK (notamment moindre variabilit de leffet
anticoagulant) et partagent les mmes inconvnients : absence de possibilit de surveillance
de lefficacit biologique en routine qui peut compliquer la prise en charge de certains
patients, non observants par exemple et absence dantidote en cas d'hmorragie. La
comparaison indirecte des rsultats des tudes RELY (dabigatran) et ROCKET AF
(rivaroxaban) est hasardeuse, la comparaison du dabigatran la warfarine ayant t ouverte
dans ltude RELY ce qui a pu conduire une surestimation de son efficacit et une sousestimation du risque hmorragique. Sans tenir compte de ce biais difficile quantifier, le
rivaroxaban (20 ou 15 mg/j en cas dinsuffisance rnale modre) par rapport au dabigatran
(300 mg/j en 2 prises quotidiennes) pourrait tre moins efficace pour prvenir la survenue
dun AVC mais gnrateur de moins dhmorragies graves gastro-intestinales.
Le dabigatran fait lobjet dune surveillance attentive par lEMA et la FDA, du risque
hmorragique car des hmorragies graves et/ou fatales ont t notifies depuis sa
commercialisation dans cette nouvelle indication. LEMA a dcid de le contre-indiquer en
cas dinsuffisance rnale svre et de nouvelles prcautions demploi en particulier
valuation de la fonction rnale avant de dbuter le traitement puis au moins une fois par an
et posologie plus faible chez les patients fragiliss (grand ge, insuffisance rnale modre,
petit poids).
Le rivaroxaban dans ltude ROCKET AF ne semble pas exposer les patients fragiliss un
risque accru de saignements par rapport aux autres patients. Par contre, il y a eu un excs
d'AVC lors de la substitution du rivaroxaban par la warfarine.
La prise unique quotidienne de rivaroxaban pourrait faciliter ladhsion au traitement au long
cours par rapport celle du dabigatran qui requiert 2 prises par jour.
Le risque accru dinfarctus du myocarde associ au dabigatran et par le pass avec le
ximlagratran de la mme classe pharmacothrapeutique ne semble pas tre associ au
rivaroxaban.
Seules des tudes en conditions relles dutilisation permettront de confirmer ces
observations. Une comparaison directe serait aussi souhaitable pour mieux prciser lintrt
respectif du dabigatran et du rivaroxaban.

20/24

4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

4.1. Service mdical rendu

La fibrillation auriculaire (FA) est le plus frquent des troubles du rythme cardiaque. Elle
augmente avec lge. Premire cause d'embolie crbrale d'origine cardiaque, elle est
responsable d'environ 50 % des AVC ischmiques. La FA engage le pronostic vital du
patient immdiatement ou par suite de complications, lAVC qui complique la FA se
caractrise par sa svrit et altre le plus la qualit de vie.
Le rapport efficacit/effets indsirables du rivaroxaban est important.
Intrt de sant publique
Le fardeau de sant publique reprsent par les accidents vasculaires crbraux et les
embolies systmiques est important du fait de leur frquence et/ou des consquences
souvent invalidantes quils entranent.
Pouvoir disposer dun traitement prventif de ces vnements, en particulier chez les
sujets risque, constitue un besoin de sant publique qui sinscrit dans le plan national
AVC 2010-2014.
Au vu des donnes disponibles, il nest pas attendu dimpact supplmentaire du
rivaroxaban (XARELTO) sur la morbi-mortalit des patients traits par rapport la prise en
charge actuelle. Limpact sur la qualit de vie nest pas document. Un impact sur
lorganisation des soins est attendu, du fait notamment de labsence de ncessit de
surveillance biologique spcifique, contrairement aux AVK, mais cet impact nest pas
document.
La transposabilit des donnes exprimentales nest pas assure, en particulier du fait des
lments suivants : la dmonstration de lefficacit repose sur un essai randomis en
double aveugle versus warfarine qui nest pas le comparateur le plus utilis en France (o
la fluindione est la plus frquemment prescrite), leffectif de patients franais inclus dans
cet essai est rduit et la persistance de ce traitement moyen et long terme nest pas
garantie.
En consquence, le rivaroxaban (XARELTO) reprsente une rponse supplmentaire,
partielle, au besoin de sant publique identifi.
Au total, il nest pas attendu dintrt de sant publique pour le rivaroxaban (XARELTO) en
traitement prventif des AVC et des embolies systmiques chez les patients adultes
atteints de FA non valvulaire et prsentant un ou plusieurs facteur(s) de risque.
XARELTO est un traitement prventif de 1re ou de 2me intention (en cas de mauvais
contrle de lINR sous AVK) chez les patients risque thromboembolique modr
important tel que dfini dans lindication AMM.
Il existe des alternatives mdicamenteuses la prescription du rivaroxaban : les
anticoagulants oraux antivitamine K et le dabigatran etexilate (PRADAXA).
En conclusion, le service mdical rendu par XARELTO est important.
4.2. Amlioration du service mdical rendu
Seule la non-infriorit du rivaroxaban a t dmontre par rapport la warfarine. Labsence
de possibilit de surveillance de lhmostase en routine avec rivaroxaban ne doit pas
conduire privilgier systmatiquement sa prescription par rapport celle dun AVK en
particulier chez les patients les plus gs (au-del de 75-80 ans) et/ou risque
hmorragique lev (insuffisance rnale, traitement concomitant par aspirine ou clopidogrel
21/24

du fait dune coronaropathie). Or, ce sont ces patients qui reprsentent une part substantielle
des patients ligibles un traitement anticoagulant dans la prvention des accidents
vasculaires crbraux et dembolie systmique chez des patients adultes ayant une
fibrillation atriale
En consquence, la Commission considre que XARELTO napporte pas damlioration du
service mdical rendu (ASMR V) par rapport aux anticoagulants antivitamine K.
4.3. Place dans la stratgie thrapeutique
Les anticoagulants oraux antivitamine K (AVK) sont le traitement antithrombotique de
rfrence en cas de fibrillation auriculaire chez des patients haut risque dAVC. Chez les
patients risque modr dAVC (avec un seul facteur de risque), laspirine est aussi
recommande. Chez les patients sans facteur de risque, laspirine est un traitement de 1re
intention12,1314.
Les AVK sont efficaces pour prvenir le risque thromboembolique associ la fibrillation
auriculaire (FA) mais au prix dun risque accru dhmorragie majeure (notamment
intracrnienne). Ils sont, selon lAFSSAPS, une cause majeure de iatrognie
mdicamenteuse lorigine de 13 % des hospitalisations et seraient responsables de prs
de 4 000 dcs par an. Ces mdicaments ont par ailleurs une rponse individuelle variable :
peut-tre explique par lexistence dinteractions avec de nombreux mdicaments (AINS,
des antibiotiques et des antimycosiques, statines, antipileptiques, glucocorticodes ) et
avec les aliments riches en vitamine K (choux, asperges par exemple) ou tre lie un
polymorphisme gntique.
Les AVK ncessitent une prise rgulire heure fixe de lAVK, une surveillance rgulire du
niveau danticoagulation par la mesure de lINR (International Normalized Ratio) avec tenue
dun carnet de suivi de lINR.
Les difficults et contraintes inhrentes lutilisation des AVK expliqueraient pour partie que
la prescription de ces mdicaments et son suivi ne sont pas optimales. En France, jusqu
50 % des patients ayant une FA et relevant dun traitement anticoagulant ne recevraient pas
dAVK.
Alternative aux AVK dans la prise en charge de la fibrillation atriale : place du dabigatran
PRADAXA (dabigatran) est indiqu chez les patients adultes ayant une FA non valvulaire
associe un ou plusieurs des facteurs de risque suivants :
- Antcdent d'AVC, d'accident ischmique transitoire ou d'embolie systmique
- Fraction d'jection ventriculaire gauche < 40 %
- Insuffisance cardiaque symptomatique, classe 2 New York Heart Association (NYHA)
- Age 75 ans
- Age 65 ans associ l'une des affections suivantes : diabte de type 2,
coronaropathie ou hypertension artrielle .
Le dabigatran se caractrise par une activit anticoagulante dose-dpendante prdictible.
On ne dispose pas de possibilit de surveillance biologique de lhmostase (pas de contrle
de lINR) et il ne ncessite pas dajustement posologique. Il est contre-indiqu en cas de
clairance de la cratinine < 30 ml/min et son utilisation doit tre prudente en cas de clairance
de la cratinine comprise entre 30 et 50 ml/min. La fonction rnale doit tre surveille
attentivement (mesure de la clairance de la cratinine) notamment chez les patients
12 Hirsh J et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy: American College of Chest Physicians evidence-based

clinical practice guidelines (8th edition). Chest 2008;133:547S-548S.

13 Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial
Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2010;31::2369
2429. doi:10.1093/eurheartj/ehq278.
14 Oral Anticoagulant Therapy. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed:
American College of Chest Physicians. Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012;
141(2)(Suppl):e44Se88S.
22/24

fragiliss (grand ge, existence de co-morbidits importantes, risque hmorragique lev

notamment).
On ne dispose pas dantidote en cas d'hmorragie.
La co-administration avec les inhibiteurs puissants de la P-gp (amiodarone, vrapamil et
quinidine) doit faire lobjet dune surveillance attentive, il existe un risque de surdosage en
dabigatran mme si aucune adaptation de la dose nest ncessaire en cas dadministration
concomitante avec lamiodarone ou la quinidine (cf. RCP).
Comme avec tout anticoagulant, le dabigatran doit tre utilis avec prudence chez les sujets
risque hmorragique, en particulier chez les patients ayant une insuffisance rnale
modre (ClCr 30-50 mL/min), un ge 75 ans, un faible poids < 50 kg ou en cas
dassociation avec un inhibiteur puissant de la P-gp. Il est contre-indiqu en cas
dinsuffisance rnale svre (ClCr < 30 mL/min). Chez les patients de plus de 75 ans et chez
ceux sur-risque hmorragique, la posologie recommande est de 110 mg x2/j.
Lassociation antiagrgant plaquettaire + dabigatran augmente le risque hmorragique.
Place du rivaroxaban (XARELTO) dans la prise en charge de la fibrillation atriale
Le rivaroxaban est une nouvelle alternative la prescription des AVK ou du dabigatran
(PRADAXA). Comme le dabigatran,
- son activit anticoagulante est dose-dpendante mais davantage prdictible que celle
des AVK,
- on ne dispose pas de possibilit de surveillance biologique de lhmostase (pas de
contrle de lINR)
- on ne dispose pas dantidote ce qui pose problme en cas dhmorragie et dans les
situations cliniques o leffet anticoagulant doit tre interrompu rapidement.
- en cas dinsuffisance rnale modre, il peut tre prescrit, mais en 1re intention, le
rivaroxaban la posologie de 15 mg/j parait prfrable. De plus le rivaroxaban nest
pas recommand en cas de clairance de la cratinine < 15 ml/min, alors que le
dabigatran est contre-indiqu en cas de ClCr < 30 mL/min).
- expose un risque dinteraction mdicamenteuse : son utilisation nest pas
recommande chez les patients traits les mdicaments inhibiteurs puissants du
CYP3A4 et de la glycoprotine P (P-gp) du fait du sur-risque de saignement. N
- na pas t valu chez les patients porteurs de prothses valvulaires cardiaques ; ils
ne doivent pas tre utilises chez ces patients.
- les patients qui seraient le plus susceptibles de bnficier du rivaroxaban comme du
dabigatran sont ceux ayant un risque thromboembolique important ou chez lesquels
le contrle de lINR (zone cible : INR compris entre 2 et 3) nest pas obtenu sous
AVK. Mais ces patients requirent une surveillance clinique troite et le degr de
lanticoagulation nest pas mesurable en pratique courante

4.4. Population cible

La population cible de XARELTO 15 mg et 20 mg est dfinie par les patients adultes ayant
une fibrillation atriale non valvulaire et un ou plusieurs facteur(s) de risque, tels que :
insuffisance cardiaque congestive, hypertension, ge 75, diabte, antcdents dAVC ou
daccident ischmique transitoire (score CHADS2 1).
La prvalence de la FA est estime entre 1 et 2 % de la population gnrale adulte. Appliqu
la population gnrale franaise, il y aurait entre 490 000 et 980 000 personnes atteintes
de fibrillation auriculaire en France.
Daprs une enqute observationnelle Cegedim (tude non publie), parmi les 60 328 037
patients ayant consult au moins une fois un mdecin gnraliste en 2009 et ce quel qu'en
23/24

soit le motif, 569 298 patients ont eu au moins un diagnostic de fibrillation auriculaire, soit
0,9% des patients ayant consult en 2009.
Selon cette enqute, parmi les 569 298 patients diagnostiqus avec une FA, 88 % soit
501 097 patients avaient au moins un facteur de risque (CHADS2 1).
Sur ces bases, la population cible de XARELTO est estime environ 500 000 personnes.
4.5. Recommandations de la commission de la transparence
Avis favorable linscription sur la liste des mdicaments remboursables aux assurs
sociaux et sur la liste des mdicaments agrs lusage des Collectivits et divers services
publics dans lindication prvention des accidents vasculaires crbraux (AVC) et des
embolies systmiques chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire et
prsentant un ou plusieurs facteur(s) de risque, tels que : insuffisance cardiaque congestive,
hypertension artrielle, ge 75 ans, diabte, antcdent dAVC ou daccident ischmique
transitoire et la posologie de lAMM.
La Commission rvaluera ces spcialits lissue de lvaluation des autres nouveaux
anticoagulants indiqus dans la prvention des AVC secondaires une fibrillation atriale non
valvulaire.
Demande de donnes complmentaires et justification :
Eu gard aux rsultats de ltude ROCKET-AF et des questions quelle pose, la Commission
de la transparence souhaite disposer de donnes complmentaires documentant lintrt
thrapeutique du rivaroxaban (XARELTO) en conditions relles dutilisation par rapport la
prise en charge habituelle des patients risque ayant une FA non valvulaire. Ces donnes
concernent :
- les caractristiques des patients traits, en particulier ge, sexe, antcdents et
facteurs de risque cardio-vasculaires,
- les conditions dutilisation de XARELTO : motifs de mise sous traitement (notamment
prescription de 1re ou de 2me intention et facteurs de risque associs la FA),
traitement anticoagulant antrieur ventuel et niveau de contrle alors obtenu,
traitements concomitants (en particulier antiagrgants plaquettaires et mdicaments
risque dinteraction), posologie prescrite (dosage, quantit administre
quotidiennement et dure de prescription), frquence et motifs des arrts ventuels
de traitement et traitements instaurs en relais,
- limpact sur la morbi-mortalit (vnements vits et effets indsirables, en particulier
hmorragiques), ladhsion au traitement et la qualit de vie, moyen et long termes.
Au cas o les tudes prvues ou en cours, notamment dans le cadre du Plan de Gestion de
Risque europen, ne pourraient rpondre lensemble des questions poses par la
Commission de la Transparence, une tude spcifique devra tre ralise.
4.5.1. Conditionnements : ils sont adapts aux conditions de prescription.
4.5.2. Taux de remboursement : 65%.

24/24