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Hpatologie

Hpatite fulminante :
le foie bio-artificiel en panne dautorisation
Un seul recours face lhpatite fulminante : la transplantation hpatique. Un seul recours dans lattente
du greffon : le foie bio-artificiel. Encore faut-il quil reoive lagrment des autorits sanitaires franaises

Une forme fulminante


pour cent hpatites B
On compte chaque anne en
France 100 150 hpatites fulminantes. Plus de 50 % sont dorigine
virale. Il sagit dune complication
trs rare de lhpatite A (1 pour 1 000
cas) et exceptionnelle de lhpatite C,
mais lhpatite fulminante frappe une
hpatite B sur cent. Le risque est le
mme que le malade ait t infect
par le virus B aprs contact sexuel ou
par contamination sanguine. Ce
risque est lune des grandes raisons
de recommander la vaccination contre
lhpatite B.
Les autres causes identifies
dhpatite fulminante sont mdicamenteuses ou toxiques : surdosage
massif en paractamol (premire
cause dhpatite fulminante en
Grande-Bretagne), poursuite du traitement par un mdicament immunoallergisant malgr lapparition dune
hpatite ou rintroduction de ce mdicament, consommation de champignons vnneux (amanite phallode).
Trente pour cent des hpatites
fulminantes restent cependant dtiologie indtermine : la faute un virus indtect ? A un mdicament non
signal ? A un autre phnomne ?

Source :
Confrence de presse avec le
Pr Henri Bismuth, Directeur
du Centre Mdico-Chirurgical
Hpato-Biliaire de lHpital
Paul-Brousse (Villejuif) et le
Pr Didier Samuel (CHB de
Paul-Brousse).

Un seul traitement :
la greffe, avec ses alas
Le pronostic de cette terrible complication de lhpatite parat dautant
plus sombre quil nexiste quun traitement actuellement disponible : la
transplantation hpatique, avec tous
les problmes que ce type dintervention implique : manque de donneurs, chirurgie lourde Mme si le
patient inscrit en liste dattente nationale de lEtablissement Franais
des Greffes (EFG) bnficie dune
priorit absolue lorsquil sagit dhpatite fulminante, le dlai dobtention dun greffon hpatique reste
en moyenne de 1,5 3 jours, dlai
qui permet laggravation de ldme
crbral, encore mal contrl par les
traitements mdicaux.
Quinze pour cent des patients
dcdent, notamment des complications neurologiques de cet dme,
avant que la transplantation puisse
tre ralise. En outre, le contexte
durgence extrme oblige accepter
des greffons de mauvaise qualit ou
de groupe sanguin incompatible, dmarche qui se solde par un nombre
lev dchecs.

Dans lattente :
le foie bio-artificiel
Cest pourquoi les travaux de ces
dernires annes ont surtout cherch
permettre au malade de survivre
durant le laps de temps sparant
les premiers symptmes de lhpatite fulminante et la greffe hpatique. Aprs de nombreuses tentatives mdicales dassistance hpatique
(plasmaphrses, exsanguino-transfusion, hmodialyse, hmofiltration
sur membrane de polyacrylonitrile,
hmoperfusion sur colonne de charbon, traitements par corticodes ou
prostaglandines), qui se sont toutes
avres dcevantes (aucune amlioration de la survie), la mise au point
de systmes de foie bio-artificiels
apparat comme un remarquable progrs. Le principe de ces systmes :
purer le plasma ou le sang du patient dans un circuit extra-corporel sur une membrane dhmodialyse ou dhmofiltration contenant
des hpatocytes.

Des rsultats probants

A lheure actuelle, il semble impossible de cultiver, de multiplier


et de maintenir viables des hpatocytes physiologiques , quils
soient dorigine humaine ou animale.
En effet, la cellule hpatique perd
ses fonctions ds lors quon la cultive, se transformant trs rapidement
en banal fibroblaste. Cette ddiffrenciation est fatale pour les fonctions de synthse et de mtabolisation du foie, dont le rle est loin de
se rsumer au filtrage et lpuration des toxines. Deux solutions soffrent alors.

Cest sur cette seconde solution


que travaille le Centre Hpato-Biliaire
de Paul-Brousse. Un foie bio-artificiel base dhpatocytes de porc a
t test dans le cadre dun protocole dtude chez les patients atteints
dhpatite fulminante en attente de
transplantation hpatique.

Burger/Phanie

ritablement foudroyante,
lhpatite fulminante correspond la lyse des neuf
diximes des hpatocytes et provoque le dcs dans 85 % des cas,
essentiellement par dme crbral,
explique le Pr Henri Bismuth, Directeur du Centre Mdico-Chirurgical
Hpato-Biliaire de lHpital PaulBrousse (Villejuif). Il sagit donc
dune vritable urgence thrapeutique, voque sur lapparition des
symptmes de lencphalopathie
hpatique, qui peut emporter le patient en moins de 48 heures.

Dvelopp partir des travaux du


Pr Achilles Dmtriou, au Cedars Sinai Hospital de Los Angeles, par la
firme amricaine Circe Biomedical,
ce circuit extra-corporel comprend
deux parties principales (voir schma) :
un systme de plasmaphrse permettant de sparer le plasma du sang
du patient ; le systme proprement dit
de foie bio-artificiel dans lequel le
plasma va traverser un filtre charbon, puis un filtre fibres creuses
(capillaires) contenant les cellules
hpatiques de porc. Ces hpatocytes
ont t prpares partir de foies de
porcs levs dans des fermes spcialises but scientifique. Ils ont subi
les tests de scurit microbiologique
et virale imposs par la Food and Drug
Administration (FDA) et par les autorits sanitaires franaises. Cryopr-

Utiliser des hpatocytes dorigine humaine mais cancreux, lesquels garantissent une multiplication
rapide (leur possibilit de croissance
tant illimite), mais avec un risque
de dissmination : chez le patient mis
au contact de ces lignes de cellules
tumorales.
Utiliser des hpatocytes de
porc, en choisissant bien sr des animaux levs sous strict contrle sanitaire dans des fermes spcialises
vise scientifique. Les craintes
taient cette fois que les cellules porcines ne pallient quimparfaitement
labsence des cellules humaines.

Le foie bio-artificiel amliore de 50 % la survie un an aprs hpatite fulminante (89 % contre 57 %).

serves (congeles) dans les services


spcialiss, elles sont prtes lemploi en cas durgence.
Lessai clinique mis en place au
Centre Hpato-Biliaire de Paul
Brousse en 1996 et 1997 tait un
protocole de phase I/II, ayant pour
objectif dtudier la tolrance et la
faisabilit de ce systme chez les patients atteints dhpatite fulminante
et en attente dune transplantation
hpatique. Dix patients ont t inclus selon ces critres. Relis six
heures par jour ce foie bio-artificiel jusqu la transplantation, 1
3 jours plus tard, ils ont bnfici chacun dune trois sances.
Tous ces patients ont t transplants, et 8 sur 10 sont encore vivants
avec un recul dun an. La tolrance
hmodynamique a t bonne, une
amlioration neurologique significative a t observe chez la plupart
des patients. Cette exprience
confirme les rsultats de ltude mene Los Angeles, o 17 patients
sur 18 sont encore vivants aprs
transplantation hpatique.

400 cm3/mn

Bioracteur

Rservoir de plasma

Hpatocytes
de porc
100 cm3/mn

100 cm3/mn

400 cm3/mn
Pompe

Sparateur
de plasma

100

cm3/mn

Ce systme reprsente donc une


avance certaine dans le traitement
de lhpatite fulminante, en attendant
que deviennent possibles les cultures
et surtout limmortalisation sans
risque des hpatocytes humains.

La DGS sinquite
dun risque thorique

que quatre centres europens (Allemagne, Belgique, Espagne et PaysBas). Mais la Direction Gnrale
de la Sant soppose la participation des centres franais, lesquels, ironie du sort, continuent former les spcialistes trangers (
Paul-Brousse du moins). Motif : linnocuit virale des foies de porc utiliss ne serait pas clairement dmontre. Cest la possibilit quun
rtrovirus soit inclus dans le gnome
porcin qui refroidit les autorits sanitaires franaises, mme si le risque
de sa transmission ne reste aujourdhui que thorique.
Valves cardiaques ou insuline,
les produits drivs du porc sont utiliss de longue date , rappelle le Pr
Didier Samuel (Paul-Brousse) : Aucun cas de contamination par ce rtrovirus porcin ou par un autre
na pu tre mis en vidence dans le
pass, pas plus que dans nos essais
rcents ou dans ceux du Cedars Sinai de Los Angeles. Pourtant, linquitude des autorits sanitaires franaises nous oblige temporiser. De
pionnier, le Centre Hpato-Biliaire
de Paul Brousse se voit donc pour
linstant rtrograd au rang de suiveur attentiste ! Jusqu ce que les autorits mesurent les risques relatifs
reprsents par lhpatite fulminante
dune part et une anthropozoonose
virtuelle dautre part
Dr Catherine Jean

Charbon

Tableau 1 Exprience du Centre Hpato-Biliaire de Paul-Brousse


entre 1987 et 1996, sans foie bio-artificiel :
malgr les transplantations hpatiques, 43 % de dcs 1 an.
Nombre
175

%
100 %

Gurison spontane

1%

Dcs avant transplantation

23

13 %

Nombre de transplants

150

86 %

Dcs malgr transplantation


(dcrbration)

13

8%

Survie 1 an

100

57 %

Survie 3 ans

86

49 %

Inscrits en liste dattente

Tableau 2 Exprience conjointe du Cedars Sina Hospital


de Los Angeles et du CHB de Paul-Brousse avec foie bio-artificiel :
11 % de dcs 1 an.
Nombre
27

%
100 %

Assistance bio-artificielle

27

100 %

Gurison spontane

4%

Dcs avant transplantation

Transplantations

26

96 %

Survie 1 mois

25

92 %

Survie 6 mois

25

92 %

Survie 1 an

24

89 %

Admis pour hpatite fulminante

Tableau 3 : Exprience du CHB de Paul-Brousse doctobre 1997


novembre 1998, aprs arrt de lutilisation du foie bio-artificiel :
39 % de dcs 8 mois.
Nombre
13

%
100 %

Gurisons spontanes

0%

Dcs avant transplantation

23 %

Dcs aprs transplantation

16 %

Survie 8 mois

61%

Admis
Patient

PRINCIPE DE FONCTIONNEMENT DU FOIE BIO-ARTIFICIEL (daprs De Rozga et al.,


Ann. Surg. 1994 ; 219 : 538). Le bioracteur est compos de fibres creuses contenant des hpatocytes de porc sur microporteurs en dextrans et billes de collagne.
A.I.M. 1998 N 55

Lutilisation de foies bio-artificiels avec en loccurrence des hpatocytes de porc aurait d faire
lobjet, en France, dune tude clinique de phase III. Dix centres amricains ont adhr cette tude, ainsi
N 55 1998 A.I.M.

Depuis octobre 1997, avec larrt de


lutilisation du foie bio-artificiel, le
chiffre de survie 8 mois au CHB de
Paul-Brousse retombe au niveau de la
priode 1987-1996.