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Tissus composites

Dossier thmatique

Enjeux immunologiques
des greffes de tissus composites
Immunological challenges in composite tissue allotransplantation
E. Morelon*, P. Petruzzo**

ralises chez lhomme. Elles ont t rendues possibles par les


progrs de limmunosuppression, qui ont permis de contrler le
rejet aigu et dobtenir ainsi un maintien du greffon long terme.
Elles sont caractrises par la transplantation de plusieurs tissus
vasculariss, dimmunognicit diffrente, formant un tout. Deux
tissus semblent avoir un rle particulirement important dans la
rponse allo-immune aux greffes de tissus composites: la peau,
qui est un des tissus les plus immunogniques de lorganisme,
et los, source de cellules souches hmatopotiques et de leur
stroma. Les greffes de mains et de face sont caractrises par une
incidence leve du rejet aigu cutan, mdi essentiellement
par des lymphocytesT CD4 et CD8, et par une incidence trs
faible du rejet chronique 12ans (sous rserve du nombre
encore faible de transplantations ralises). Les mcanismes
immunologiques susceptibles dexpliquer ce paradoxe ne sont pas
encore compris. Ils pourraient faire intervenir les cellules souches
hmatopotiques contenues dans los greff. En effet, dans les
modles murins, la greffe de membre, qui se comporte comme
une greffe de moelle vascularise, est associe un chimrisme
mixte et induit la tolrance au membre greff. Chez lhomme,
le chimrisme na cependant pas pu tre dtect de manire
durable dans le sang circulant et la moelle osseuse des patients
chez qui il a t recherch. Les traitements immunosuppresseurs,
qui, dans la majorit des cas, associent une induction par anticorps
dpltants et une immunosuppression dentretien base
danticalcineurines, ont les mmes effets indsirables que chez
les patients transplants dorgane, et exposent les receveurs aux
mmes risques de surimmunosuppression. La comprhension des
mcanismes immunologiques de tolrance aux greffes de tissus
composites pourrait offrir des pistes thrapeutiques innovantes
en transplantation dorgane.

Summary

Rsum

Les greffes de tissus composites sont les dernires transplantations

Mots-cls: Greffes de main - Tissus composites - Greffe de face Rejet.


* Service de nphrologie, de transplantation
et dimmunologie clinique, hpital douard-Herriot,
Inserm U851, Lyon.

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Composite Tissue Allotransplantation (CTA) has been a new


clinical identity in the field of transplantation since more than
one decade. Indeed, recent progress in immunosuppression
has led to the control of acute rejection and has resulted in
long-term composite tissue graft survival.
One of the unique features of a composite tissue allograft is
that it consists of various tissue components, including skin
and bones, that are differentially involved in the immune
response. Skin tissue is highly immunogenic and elicits a
strong immune response from the host; bone tissue contains
Hematopoietic Stem Cells (HSC) and stroma cells that might
interfere with the hosts immune response. Hand and face
allotransplantations are characterized by a high incidence
of skinT-cell-mediated acute rejection episodes and a low
incidence of chronic rejection episodes. Immunological
mechanisms involved in the long-term acceptance of CTA
are still ill defined but might involve donor-derived HSC.
In rodent models of limb allograft, HSC migrate from the
donor bone to the recipient lymphoid organs inducing mixed
chimerism and long-term tolerance, establishing a model of
vascularized bone marrow transplantation. In human, hand
allotransplantation has not been associated with blood or
bone marrow chimerism so far.
Immunosuppressive regimens that combine an induction
therapy with depleting antibodies and calcineurin-inhibitorbased maintenance therapy have a similar side effect profile
as the one noted in solid organ transplantation. They also
induce a risk of over-immunosuppression.
A better understanding of the immunological mechanisms
involved in the long-term acceptance of CTA might afford
keys to develop innovative therapeutic strategies in solid
organ transplantation.
Keywords: Hand transplantation - Composite tissue - Face
transplantation - Rejection.

** Service de chirurgie de la transplantation,


pavillonV, hpital douard-Herriot,
Lyon.

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n 2 - avril-mai-juin 2011

Enjeux immunologiques des greffes de tissus composites

vec une quarantaine de patients environ


ayant pu bnficier dune transplantation
des membres suprieurs (mains, avant-bras
ou bras) et 16autres dune greffe de face, la transplantation de tissus composites reste la dernire-ne des
transplantations de tissus vasculariss, avec un recul
de 12ans pour le premier patient greff.
Les donnes accumules chez ces patients depuis1998
ont permis den caractriser le rejet aigu et de montrer
que limmunosuppression utilise en transplantation
dorgane permettait la survie des greffons. En revanche,
le recul est encore insuffisant pour que nous ayons une
ide prcise de lvolution long terme de ces greffes.
Les donnes et concepts prsents ici pourraient donc
rapidement tre mis lpreuve de faits nouveaux survenant chez les patients.
Nous verrons ici les diffrents aspects du rejet des
greffes de tissus composites, voquerons les mcanismes qui pourraient conduire la bonne acceptation
de ces greffons et terminerons par la gestion de leur
immunosuppression.

Rejet aigu dans les greffes


de tissus composites
Malgr une immunosuppression initiale forte, comprenant une induction par anticorps polyclonaux ou anticorps antircepteurs de l interleukine 2 (IL-2), associe
une triple immunosuppression de maintien base
de tacrolimus, de mycophnolate moftil et de corticode, plus de 85% des patients prsentent au moins
1pisode de rejet aigu aprs la greffe(1). Dans notre
exprience lyonnaise, tous les patients ont prsent au
moins 1pisode de rejet aigu cutan la premire anne
(tableauI). Les pisodes de rejet aigu peuvent aussi
survenir plus tardivement(1,2). Lincidence leve du
rejet aigu chez des patients recevant une forte immunosuppression pourrait tre due au fait que la peau est

un des tissus les plus immunogniques de lorganisme.


De plus, contrairement aux autres greffes, le rejet aigu
de la peau est facile diagnostiquer, car il se traduit par
une ruption cutane visible lil nu, et ne dpend pas
dun bilan biologique ou dune dysfonction de lorgane.
La prsentation clinique et histologique du rejet aigu
des greffes de tissus composites est largement traite
dans larticle de J.Kanitakis (p. 76 et suivantes), et ne
sera pas dtaille ici. Il est important de noter que,
comme pour la plupart des inflammations du tissu
cutan, la rponse immune met en jeu surtout les
lymphocytesT. En effet, les infiltrats sont composs
essentiellement de lymphocytesT CD4+, TCD8+ et
de lymphocytesT-rgulateurs CD4+CD25+FoxP3+.
Ces lymphocytesT ont une activit cytolytique spcifique du donneur, comme nous lavons montr chez
la premire patiente ayant bnfici dune greffe de
face(3).
La rponse humorale semble tre au second plan, avec,
jusqu prsent, une absence de production danticorps
anti-HLA spcifiques du donneur et un faible pourcentage de lymphocytes B dans les infiltrats cutans.
Le marquage C4d dans la peau est inconstamment
retrouv, et la valeur de sa positivit discute. Il a t
dcrit comme positif par une quipe espagnole(4). En
revanche, nous navons jamais retrouv de marquage
positif sur lensemble des biopsies de nos patients(5). La
prpondrance de la rponse lymphocytaireT au cours
du rejet des greffes de tissus composites explique probablement lefficacit de limmunosuppression conventionnelle, dirige surtout contre la rponse cellulaireT,
dans la prvention et le traitement du rejet aigu cutan.
Pour les greffes de face, nous avons utilis un greffon
sentinelle cutan vascularis du donneur, greff sous
le sein ou sur labdomen, afin de raliser des biopsies
cutanes systmatiques sur des zones o les cicatrices
disgracieuses se voient moins que sur le visage. Pour
les 2patients greffs, les pisodes de rejet ont t
constamment marqus par une atteinte simultane du

Tableau I. pisodes de rejet aigu dans les greffes de tissus composites: lexprience de Lyon.
Type de greffe

Date de transplantation

Nombre de rejets aigus

Date dapparition du rejet

Patient 1

Main unilatrale

23/09/98

J57, M15

Patient 2

Mains bilatrales

13/01/00

J53, J72

Patient 3

Mains bilatrales

30/04/03

J57, J86, 7 ans

Patient 4

Mains bilatrales

19/02/07

J16, J280, M19, 2,6 ans, 4 ans

Patient 5

Mains bilatrales

04/07/08

J64

Patient 6

Mains bilatrales

13/07/09

J9, M12

Patient 7

Face

27/11/05

J18, J212

Patient 8

Face

27/11/09

J41, J103, M6, M14

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greffon sentinelle et du greffon facial. De plus, lorsque le


deuxime patient a eu un rythme de la face li une
infection par le virus de lherps simplex de type1, la
peau du greffon sentinelle est reste normale. Le greffon
sentinelle permet donc un diagnostic positif et diffrentiel du rejet aigu, sans quil y ait biopsier la peau de
la face. Une biopsie au niveau de la muqueuse jugale
pourrait avoir la mme fonction. Il semble cependant
que les infiltrats sont plus souvent prsents au niveau
de la muqueuse quau niveau de la peau. Un infiltrat
de grade1 au niveau de la muqueuse buccale sur des
biopsies systmatiques, sans atteinte cutane clinique,
ne doit pas forcment tre considr comme un rejet
cliniquement significatif.
Le rejet aigu peut tre trait par des immunosuppresseurs en topique, corticodes ou tacrolimus, mais ncessite le plus souvent de fortes doses de corticodes par
voie intraveineuse. Pour un petit nombre de patients,
un traitement du rejet par anticorps dpltants,
Thymoglobuline ou alemtuzumab, a t ncessaire
en raison dune rsistance au traitement par corticodes
fortes doses. Le traitement est dautant plus efficace
quil est instaur tt(1).

Rejet chronique des greffes


de tissus composites
La question de lvolution long terme des greffes de
tissus composites et, par consquent, la prsentation
clinique et histologique du rejet chronique prennent
une importance croissante avec lvolution des premires transplantations. Les signes du rejet chronique
restent mal dfinis chez lhomme. La classification de
Banff2007 na pas statu sur le rejet chronique(6).
On sattend une atteinte des annexes, une atrophie muqueuse, cutane et musculaire, une atteinte
unguale et une vasculopathie dallogreffe avec
prolifration myo-intimale, comme dans les atteintes
vasculaires des transplantations dorgane.
Nous avons cherch ces lsions chez les 4 patients
transplants des 2mains Lyon ayant plus dune
anne de recul, et chez la premire patiente transplante de la face(7). Pour tous ces patients, la peau
et les phanres taient cliniquement normaux au
dernier point de suivi. Les biopsies cutanes systmatiques nont pas montr de fibrose du derme
ou de lhypoderme. Il ny a pas non plus eu de
signe radiologique en faveur dune atteinte des
nerfs, des tendons ou des muscles. Nous navons
pas retrouv datteinte vasculaire par chographie,
cho-doppler et angio-IRM. La capillaroscopie na

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pas montr datteinte spcifique, et lartriographie


ralise 10ans aprs la greffe chez le premier patient
a montr des rsultats similaires ceux observs
1an aprs la greffe. Enfin, la fonction des mains
transplantes sest amliore pendant de longues
annes et na pas sembl diminuer au cours du
temps. En conclusion, chez ces patients ayant tous
une triple immunosuppression associant tacrolimus,
mycophnolate moftil et strodes faibles doses
(5mg/j), nous navons pas pu mettre en vidence
de lsions pouvant faire voquer un rejet chronique.
Les chographies endovasculaires, qui permettent
une quantification de la prolifration intimale endovasculaire en transplantation cardiaque, ne peuvent
pas encore tre ralises en raison du diamtre des
sondes actuelles, qui entrane un risque de thrombose artrielle.
Un patient aux tats-Unis a prsent une vasculopathie
dallogreffe, qui sest traduite par une myoprolifration intimale avec une ischmie aigu ayant conduit
une amputation du membre greff(8). Ce patient
avait eu une observance thrapeutique inadapte et
avait reu un traitement par monothrapie de tacrolimus. Enfin, dans les modles murins de greffes de
tissus composites, on observe des lsions vasculaires
de rejet chronique (les dernires lsions survenir)
lorsque lon provoque une succession de rejets aigus
en arrtant et en reprenant limmunosuppression de
manire itrative(9).
Ainsi, sous une immunosuppression bien conduite et
malgr une incidence leve du rejet aigu, toujours
rversible sous traitement, lincidence du rejet chronique semble trs faible dans les greffes de tissus
composites chez les patients ayant moins de 10ans
de suivi. Ces donnes nous permettent desprer que
ces transplantations auront une dure de vie longue,
possiblement suprieure celle des transplantations
dorgane.

Mcanismes potentiels
de lacceptation long terme
des greffes de tissus composites
Le rejet des greffes de tissus composites prsente un
paradoxe apparent: une incidence leve du rejet aigu
qui contraste avec une incidence trs faible du rejet
chronique, chez des patients sous une triple immunosuppression. Les mcanismes immunologiques
lorigine de ce paradoxe ne sont pas trs clairement
identifis. Les hypothses actuelles sont discutes
ci-aprs.

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n 2 - avril-mai-juin 2011

Enjeux immunologiques des greffes de tissus composites

La greffe de tissus composites: un modle


dallogreffe de moelle vascularise
La greffe de tissus composites comprend en son sein de
los et de la moelle osseuse qui pourraient tre impliqus
dans linduction de sa propre tolrance. Les modles
murins ont montr que la greffe de membre infrieur
induisait un chimrisme mixte, thymodpendant,
associ une tolrance de la patte greffe(10-14).
Dans ces modles considrs comme une allogreffe
de moelle vascularise, la greffe de membre permet
la transplantation de la moelle osseuse du donneur
et de son environnement stromal, ncessaire linstauration de ce chimrisme, sans conditionnement
pralable du donneur. Chez lhomme, on ne retrouve
pas encore dargument permettant dextrapoler les
rsultats exprimentaux observs dans ces modles
murins. Dune part, les patients qui ont reu une greffe
de tissus composites ne sont pas spontanment tolrants. Lexprience du premier patient de lquipe de
Lyon et les patients chinois chez qui limmunosuppression a t arrte aprs la premire anne montrent que,
en labsence dimmunosuppression, les greffes de tissus
composites sont rejetes en quelques mois(15). Dautre
part, un chimrisme mixte na jamais t retrouv dans
le sang priphrique chez les patients ayant bnfici
dune transplantation de main, davant-bras, et mme
de bras. Chez le deuxime patient greff Amiens, qui
a reu une greffe de face comprenant de la mandibule,
associe une injection de cellules souches hmatopotiques, un chimrisme a t dtect uniquement
sur les cellules CD34+ de la moelle osseuse du receveur,
et de manire transitoire; il na eu aucun impact sur
lincidence des rejets aigus. Il est possible que, chez
lhomme adulte, los transplant avec le membre greff
ne contienne pas assez de cellules souches hmatopotiques pour linduction dun chimrisme mixte durable
ou que la moelle du donneur soit rejete. Une autre
explication possible est que le chimrisme nest pas
recherch au bon endroit. Les modles murins montrent
que le chimrisme induit aprs greffe de moelle vascularise est transitoire dans le sang priphrique, alors
quil est durable au niveau de la rate, des ganglions,
de la moelle du receveur et surtout au niveau de la
moelle du donneur(13). Enfin, le professeur Jean-Michel
Dubernard a mis lhypothse que des cellules souches
hmatopotiques provenant du donneur pouvaient
migrer dans les organes lymphodes du receveur, un
niveau non dtectable par les mthodes actuelles, et
participer aux mcanismes dacceptation de ces greffes
long terme(3). Ce phnomne, appel nanochimrisme ou cryptochimrisme, na cependant pas t mis
en vidence chez lhomme jusqu prsent.

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Les autres mcanismes mis en jeu


dans lacceptation des greffes
de tissus composites
Dautres mcanismes sont probablement impliqus
dans la bonne acceptation de ces greffons long terme.
Dune part, le rejet est surtout li la composante cellulaire de la rponse immune, particulirement sensible
aux immunosuppresseurs utiliss. La faible implication
de la rponse humorale, suggre par labsence danticorps anti-HLA spcifiques du donneur dans le sang
priphrique des patients, pourrait aussi contribuer
lincidence trs faible des vasculopathies dallogreffe
dcrite jusqu prsent. Des cellulesT rgulatrices
pourraient aussi tre impliques. Elles ont t mises
en vidence dans la peau dun patient greff Lyon
6 ans aprs la greffe(16), et sont souvent retrouves
dans les biopsies, mais en faible pourcentage. Leur rle
dans la tolrance des greffons ne peut cependant pas
tre tabli actuellement, ce dautant plus que la peau
des patients greffs long terme ne contient que trs
peu dinfiltrat sur les biopsies systmatiques(7). Par
ailleurs, elles ne sont pas retrouves dans la peau des
rats tolrants aprs greffe de moelle vascularise, qui
ne contient pas dinfiltrat(13). Une dernire hypothse
mcanistique a t mise quant au rle des cellules
dendritiques de la peau greffe dans le dclenchement
de la rponse immune. Nous avons montr que les cellules de Langerhans de lpiderme du premier patient
greff des 2mains en2000 provenaient toujours du
donneur, 10ans aprs la transplantation(17), ce qui
suggre que ces cellules ont une trs longue dure de
vie, ou quelles se renouvellent au niveau de lpiderme.
En revanche, il semble que les cellules dendritiques
du derme soient progressivement remplaces par des
cellules provenant du receveur. Il reste savoir si la
coexistence et les proprits de ces cellules dendritiques dorigine diffrente pourraient avoir un effet
tolrogne sur les greffes de tissus composites. Enfin,
la peau nest pas forcment le site le plus sensible au
rejet chronique des greffes de tissus composites. Le
patient amricain qui a perdu sa main transplante
en raison dune thrombose artrielle et qui avait une
vasculopathie du transplant voquant un rejet chronique vasculaire navait pas de lsion cutane de rejet
chronique lors de sa dtransplantation.
Pour finir, contrairement aux transplantations
rnales, au cours desquelles de nombreux facteurs
non immunologiques incluant la nphrotoxicit
des immunosuppresseurs, participent la perte
c hronique du greffon, les facteurs non immuno
logiques pouvant participer la perte du greffon dans
les greffes de tissus composites ne sont pas connus.

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Tissus composites

Dossier thmatique

Tableau II. Facteurs impliqus dans la survie du greffon long terme en transplantation rnale et en transplantation de tissus composites.
Transplantation rnale

Greffe de tissus composites

Faible incidence du rejet aigu


Rejet humoral aigu et chronique
Incidence leve du rejet chronique
Apparition danticorps spcifiques du donneur
N
 ombreux facteurs non immunologiques, incluant la nphrotoxicit
des inhibiteurs de la calcineurine

Le tableauII compare les facteurs immunologiques


et non immunologiques qui ont un effet sur la survie
long terme des greffes de tissus composites et des
transplantations rnales.
Enfin, les lsions dischmie-reperfusion, provoques
par une ischmie froide prolonge, doivent aussi tre
prises en considration, comme dans les greffes dorgane. Il est mme possible que ces lsions soient encore
plus importantes quen transplantation dorgane en
raison de la dure de lintervention chirurgicale et de
la masse des diffrents tissus greffs.

Immunosuppression et greffe de tissus


composites
La crainte initiale du rejet aigu et irrversible de la peau
des greffes de tissus composites a pouss les quipes
donner une immunosuppression forte, avec une induction par anticorps dpltants, dans la majorit des cas,
ou anticorps antircepteurs de lIL-2, combine une
immunosuppression de maintien reposant sur une
association de tacrolimus, de mycophnolate moftil
et de corticodes faibles doses(1). Cette immunosuppression est en gnral bien supporte, car les patients
sont le plus souvent jeunes, sans comorbidit associe.
On retrouve nanmoins les mme effets indsirables
quau cours des transplantations dorgane, et notamment le mme risque infectieux et tumoral. Le nombre
trs rduit de patients ne permet pas la ralisation
dune tude randomise et limite notre capacit optimiser de manire rationnelle limmunosuppression. La
gestion de limmunosuppression se fait par lexprience
acquise en transplantation dorgane, lobservation des
cas cliniques successifs et ltude des modles animaux,
dont on connat les limites dans lextrapolation des

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Incidence leve du rejet aigu


Pas de rejet aigu humoral
Trs faible incidence du rejet chronique
F acteurs non immunologiques?
(agression physique de la peau?)

donnes chez lhomme en transplantation. Nous


avons choisi, Lyon, de rester sur une induction par
Thymoglobuline, associe une triple immunosuppression de maintien, fonde sur les anticalcineurines,
tant que nous naurons pas le recul suffisant dans le
suivi des patients pour avoir une ide de leur volution
trs long terme et, plus particulirement, de lincidence du rejet chronique. Dautres quipes, comme
celle de Pittsburgh, ont choisi demble une induction
par alemtuzumab, avec une monothrapie dentretien
par du tacrolimus associ une injection de cellules
souches hmatopotiques. Dans tous les cas, comme
dans toutes les transplantations, limmunosuppression
initiale est module en fonction de lincidence des
rejets, des signes de surimmunosuppression et des
effets indsirables et notamment le dveloppement
dune insuffisance rnale chronique, qui peut conduire
remplacer linhibiteur de la calcineurine par un inhibiteur de mTOR.

Conclusion
La comprhension de la tolrance long terme des
greffes de tissus composites constitue un formidable
dfi immunologique. Les rsultats acquis dans la comprhension de ces mcanismes pourraient bnficier
aux autres transplantations, et notamment dans linduction dune tolrance par greffe de moelle vascularise.
Lactualit des patients reste la gestion de leur immunosuppression, similaire celle des patients greffs
dorgane, la dtection du rejet chronique et lvaluation
du rapport bnfice/risque. Les enjeux sont majeurs,
car la survie du patient est directement influence, ce
qui souligne limportance dun suivi multidisciplinaire
par des quipes rompues la transplantation.

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n 2 - avril-mai-juin 2011

Enjeux immunologiques des greffes de tissus composites

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Self-renewal capacity of human epidermal Langerhans cells:


observations made on a composite tissue allograft. Exp
Dermatol 2011;20(2):145-6.

Le s p a g e s d e l a S FT

Les prochaines Assises


de la transplantation auront lieu

Socit Francophone
de Transplantation
Prsident: J.P. Squifflet

le jeudi 22 septembre de 9h30 16h30

Elles se drouleront lamphithtre ADICARE, hpital de La Piti-Salptrire, Paris

Matin: immunosuppression et gnriques

Les pages de la SFT

sition in human composite tissue (hands and face) allograft


biopsies: an immunoperoxidase study. Transplantation
2007;84(2):265-7.

Organisation - Contacts

Dr Corinne Antoine : corinne.antoine@sls.aphp.fr


Pr Yvon Calmus : yvon.calmus@sat.aphp.fr

9 h 30 - Rglementation actuelle pour lobtention de lautorisation de mise sur le march (AMM) des mdicaments gnriques

12 h - Table ronde
- Recours aux traitements gnriques :
bnfice-risque

10 h - Impact mdico-conmique rel du recours aux traitements immunosuppresseurs gnriques

Aprs-midi: immunosuppresseurs dedemain

10 h 30 - Impact des traitements immunosuppresseurs gnriques sur lducation thrapeutique

14 h 30 - Prescription hors AMM de traitements en prvention


ou traitement du rejet aigu : prise en charge financire
et dispensation hospitalire

11 h - Rsultat de lenqute SFT sur lutilisation des traitements


immunosuppresseurs gnriques. Recommandations sur les
modalits de suivi pharmacologique
11 h 30 - tat des lieux des recommandations europennes pour
la prescription de mdicaments gnriques immunosuppresseurs

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n 2 - avril-mai-juin 2011

15 h - Plan de gestion des risques et thrapies monoclonales


15 h 30 - Les mdicaments de demain : modalits daction,
de prescription et de financement
16 h - Conclusion

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